CN104220101B - 用于医疗用途的可生物降解的非织造织物及其制备方法 - Google Patents
用于医疗用途的可生物降解的非织造织物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及可生物降解的非织造织物，其含有（i）至少一种用于引发初级止血的聚合物，（ii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和（iii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。本发明还涉及制造可生物降解的非织造织物的方法，其中（i）将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中，（ii）旋转该容器，（iii）使该流化的纤维原料借助离心力由该容器中排出，由此形成纤维或长丝，和（iv）由该纤维或长丝形成可生物降解的非织造织物。本发明还涉及这种可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用途。
Description
本发明涉及可生物降解的非织造织物，制造所述可生物降解的非织造织物的方法以及所述可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用途。
外科手术中经常出现不能用常用的止血方法（如直接按压、缝合、夹住或烧灼）止血的软组织中的局部出血。通过有效止血可以明显减少手术处置中所需输血次数并改善手术处置位置的可视性并减少手术时间。此外，通过有效止血可降低手术处置期间和之后患者的死亡率和发病率。因此，胶原、纤维素和/或明胶制成的海绵、薄膜、纱布和粉末已经开发为局部被动止血剂。
尤其在粉末形式的情况中不利的是，它们通常会因静电作用而附着保留在进行手术的医生的手套和仪器上并因此难以操作。这种海绵以及薄膜和纱布的止血效果取决于在制成这些材料的蛋白质或纤维素的表面上的血小板聚集。由此能够形成血栓并有效地闭塞损伤。在胶原止血剂的情况中，需要考虑的是总人口的2%至4%对牛胶原过敏[A. K. Lynn,I. V. Yannas, W. Bonfield；Antigenicity and immunogenicity of collagen；JBiomed Mater Res B Appl Biomater. 2004; 71(2)；343-354]。纤维素基产品含有再生的氧化纤维素。在文献中表明，这些材料的吸收不如胶原和明胶基产品那么好。一些案例研究显示，在再次手术中（ bei erneuter Operation）能识别到氧化纤维素残余物[Y.Tomizawa；Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review；J. Artif. Organs. 2005；8(3)；137-142]。明胶的性质允许其在形成不规则的伤口几何形状的情况中使用。将这种止血剂固定在出血位置时，该材料适应于伤口并溶胀，由此在限定的空间中产生止血塞作用。溶胀的明胶减少了血液流动，并形成稳定基质，在该基质附近通过接触活化形成血栓。基本上，明胶基产品存在来自牛和猪来源的。
在手术处置期间在操作方面的缺点是浸透鲜血的产品对手术器械的高粘性[S.Srinath；Topical hemostatic agents in surgery: A surgeon’s perspective；AornJournal. 2008；88(3) 2-11]。通常通过冷冻干燥并还通过特殊的发泡工艺来制造海绵。但是，这是不利的，因为在伤口愈合范围内成纤维细胞仅能困难地或根本无法迁移到海绵和溶胀的粉末中。通常，在这种基于胶原、明胶和特别是纤维素的纯粹被动止血剂的情况中，在使用量过大时观察到并发症。产品残余物会在使用位置处引发异物反应、慢性炎症和/或感染，它们又有利于肉芽肿的形成，并阻止了最佳的愈合。在纯粹被动止血剂的情况中，已经在非常多的使用位置处观察到肉芽肿[H. E. Achneck, B. Sileshi, R. M.Jamiolkowski, D. A. Albala, M. L. Shapiro, J. H. Lawson；A comprehensivereview of topical hemostatic agents: Efficacy and recommendations for use；Annals of Surgery. 2010；251(2). 217-228]。
血液凝固细分为初级止血和次级止血。初级止血的本质步骤是血小板聚集，这导致出血的初始闭塞。次级止血是复杂的级联过程，在其结束时，通过蛋白酶凝血酶并从纤维蛋白原中释放纤维蛋白，其相互交联形成稳定的纤维蛋白网。次级止血尤其可以通过钙离子，第四因子来触发。
已经提出了多种基于含有凝血酶的胶原海绵的活性止血剂，以在接触血液时激活由纤维蛋白原形成纤维蛋白。这种活性止血剂显示出生物活性并直接介入复杂的级联过程后期，以在出血位置处引发血栓。意在由此实现快速止住出血。用凝血酶有效止血的前提条件是在患者血液中存在纤维蛋白原，因此该方法对具有低纤维蛋白原血的患者无效。但是，应视为关键的是，尤其在使用人凝血酶时，必须对其进行处理，以能安全地排除病毒如HIV和HCV的传染。此外，已经观察到牛和人凝血酶引发抗体的潜力（在多达94%的案例中）[H.Seyedejad, M. Imani, T. Jamieson, A. M. Seifalian；Topical haemostatic agents；British Journal of Surgery；2008；95；1197-1225]。尽管许多患者在抗体开发后并未显示出临床异常，但在凝血试验中观察到了异常，在特殊情况（过敏反应，凝血功能障碍）中甚至产生致命后果[Y. Wai, V. Tsui, Z. Peng, R. Richardson, D. Oreopoulos, S. M.Tarlo；Anaphylaxis from topical bovine thrombin during haemodialysis andevaluation of sensitization among dialysis population；Clin Exp Allergy；2003；33；1730-1734；M. Pope, K. W. Johnston；Anaphylaxis after thrombin injection ofa femoral pseudoaneurysm: recommendations for prevention；J Vasc Surg；2000；32；190-191；和K. Tadokoro, T.Ohtoshi, S. Takafuiji, K. Nakajima, S. Suzuki, K.Yamamoto等人；Topical thrombin-induced IgE-mediated anaphylaxis: RAST analysisand skin-test studies；J Allergy Clin Immunol 1991；88；620-629]。此外，在牛凝血酶的情况中，在人体中使用时已经观察到严重的免疫防御反应。
在人体中存在蛋白酶纤维蛋白溶酶作为用于次级止血的拮抗剂。纤维蛋白溶酶将纤维蛋白网裂解为小的碎片。该纤维蛋白溶解过程抵消了次级止血。
迄今已知的止血非织造织物的缺点在于，在某些情况下止血不够快速和有效。具体而言，现有技术中的止血非织造织物的缺点在于次级止血效果被身体本身的蛋白酶纤维蛋白溶酶降低，并由此限制了止血非织造织物的止血效果。
本发明的目的因此是提供优选克服前述的缺点的改善的可生物降解的非织造织物。特别地，意在优选提供具有比到目前为止的止血非织造织物更强的止血效果的可生物降解的非织造织物。同时，该可生物降解的非织造织物应易于使用并尽可能廉价地制造。
具体地，要开发激活初级和次级止血的非织造织物，并且其中额外稳定化所产生的纤维蛋白网。此外，该非织造织物应具有使得人成纤维细胞可以迁移到该非织造织物中，以便可以在伤口愈合过程中形成结缔组织的性质。该非织造织物应尽可能不含从人血液中分离的蛋白质，以避免感染性病原体特别是人病毒的传染。
另一目标是优选如此设计该非织造织物，使得该非织造织物的pH-值稳定在生理中性pH-范围内，以使得伤口愈合不会受到pH值变化的不利影响。
此外，该非织造织物应当能够用抗感染剂改性，由此可实现该非织造织物对微生物定殖的局部防护。
所述目的通过提供下面所述的可生物降解的非织造织物得以实现：可生物降解的非织造织物，其含有：
（i）至少一种用于引发初级止血的聚合物；
（ii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂；和
（iii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂，其中低分子量表示所述激活剂或抑制剂的摩尔质量小于1,000克/摩尔。
因此，本发明提供可生物降解的非织造织物，其含有（i）至少一种用于引发初级止血的聚合物，（ii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和（iii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。
此外，本发明提供制造这种可生物降解的非织造织物的方法，其中（i）将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中，（ii）旋转该容器，（iii）使该流化的纤维原料通过离心力由该容器中排出，由此形成纤维（1）或长丝（1），和（iv）由纤维（1）或长丝（1）形成可生物降解的非织造织物。
此外，本发明提供这种可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用途。
目前，将可生物降解材料理解为是指降解并在体内被吸收的材料，特别是聚合物，以及组分。该材料在此经由天然代谢途径消除。这可以通过降解产物的简单过滤方法或按照其代谢进行。
该可生物降解的非织造织物含有（i）用于引发初级止血的聚合物。
所述用于引发初级止血的聚合物优选选自胶原、明胶、羧甲基纤维素、氧化纤维素、羧甲基葡聚糖及其混合物。这些聚合物容易获得，并特别适于构造该止血非织造织物和/或用于该止血非织造织物的纤维。该非织造织物含有至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂。
如果该止血激活剂不包含α-氨基酸、不包含肽和不包含寡肽，优选根本不包含肽，则该止血激活剂是非蛋白原的。
如果该激活剂的摩尔质量小于1,000克/摩尔，则该激活剂是低分子量的。优选地，该激活剂具有小于800克/摩尔、更优选小于500克/摩尔和特别优选小于200克/摩尔的摩尔质量。
如果该次级止血激活剂在25℃的温度下在水中的溶解度为至少100毫克/升、更优选至少500毫克/升、还更优选至少1,000毫克/升且特别优选至少2,000毫克/升，则该次级止血激活剂在水中优选是可溶的。
所述次级止血激活剂优选起止血作用，即其非常适合医疗对抗患者出血。优选地，该次级止血激活剂促进身体自身止血，以使其更快速地停止出血。
根据一个优选实施方案，该次级止血激活剂是至少一种钙盐。所述至少一种钙盐优选具有在25℃的温度下超过2克/升的在水中的溶解度。优选地，该至少一种钙盐选自氯化钙、乙酸钙、二水合硫酸钙、乳酸钙及其混合物。钙盐可以特别容易地用于构造本发明的非织造织物。此外，它们可以容易地为患者的有机体转化。
基于该非织造织物的重量计，所述次级止血激活剂的比例优选在0.1至20重量%的范围、更优选在0.5至15重量%的范围和还更优选在1至10重量%的范围。
根据本发明，该非织造织物含有非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。
如果该纤维蛋白溶解抑制剂不包含α-氨基酸、不包含肽和不包含寡肽，优选根本不包含肽，则该纤维蛋白溶解抑制剂是非蛋白原的。
如果该纤维蛋白溶解抑制剂的摩尔质量小于1,000克/摩尔，则该纤维蛋白溶解抑制剂是低分子量的。优选地，该纤维蛋白溶解抑制剂具有小于800克/摩尔、更优选小于500克/摩尔和特别优选小于200克/摩尔的摩尔质量。
如果该纤维蛋白溶解抑制剂在25℃的温度下在水中的溶解度为至少100毫克/升、更优选至少500毫克/升、还更优选至少1,000毫克/升且特别优选至少2,000毫克/升，则该纤维蛋白溶解抑制剂在水中优选是可溶的。
根据本发明的一个优选实施方案，该非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是赖氨酸类似物。优选地，该非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是两性氨基羧酸。优选地，该非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是氨基羧酸。根据一个优选实施方案，该氨基羧酸的氨基和羧基之间具有至少五个碳原子和更优选恰好五个碳原子。该至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂优选选自6-氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸、反式-4-氨基甲基环己基甲酸及其混合物。所述物质已经证实特别适合于制造该止血非织造织物和/或用于制造用于该止血非织造织物的纤维。此外，所述物质从医学角度来看对患者是无害的，因此可用于医疗设备。
根据本发明还可以提供，如此选择非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂的量，使其在可生物降解的非织造织物的表面范围内具有稳定pH-值的缓冲效果，由此该抑制剂优选缓冲该pH值在6至8之间的范围内。
通过纤维蛋白溶解抑制剂产生的缓冲作用是特别有利的，因为这样就不必向该可生物降解的非织造织物中引入额外的物质作为缓冲剂。
基于该非织造织物的重量计，纤维蛋白溶解抑制剂的比例优选在0.1至20重量%的范围、更优选在0.5至15重量%的范围和还更优选在1至10重量%的范围。在纤维蛋白溶解抑制剂的该比例下足够抑制纤维蛋白溶解并将pH值保持在对止血而言优选的范围内。
根据一个优选实施方案，该可生物降解的非织造织物的纤维包含（i）用于引发初级止血的聚合物，（ii）非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和/或（iii）非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。在此优选的是（i）用于引发初级止血的聚合物，（ii）非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和/或（iii）非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂均匀分布在该非织造织物的纤维中。
该纤维可特别优选已用次级止血激活剂和纤维蛋白溶解抑制剂来制造。由此节约了构建该非织造织物时的成本，并获得易于构建的均匀止血非织造织物。
此外可提供，该止血非织造织物具有至少一种抗感染活性物质。
优选地，所述至少一种抗感染活性物质是抗生素。
优选地，所述至少一种抗感染活性物质存在于该可生物降解的非织造织物的纤维中。在此也可将所述至少一种抗感染活性物质布置在该非织造织物表面上。
优选地，所述至少一种抗感染活性物质可溶于水。如果该至少一种抗感染活性物质在25℃的温度下在水中的溶解度优选为至少100毫克/升、更优选至少500毫克/升、还更优选至少1,000毫克/升且特别优选至少2,000毫克/升，则优选该抗感染活性物质在水中是可溶的。
优选地，所述至少一种抗感染活性物质以药学有效量存在于该非织造织物中。
如果所述至少一种抗感染活性物质在该可生物降解的非织造织物的制造过程中共同并入到该非织造织物中是特别有利的。例如，该至少一种抗感染活性物质在这种情况下可以被吸收到用于制造该可生物降解的非织造织物的纤维材料中。这种非织造织物额外起到消炎作用并对抗患者感染。
根据本发明还可以提供，该可生物降解的非织造织物包含在水中溶解度小的缓冲物质。所述缓冲物质可以例如含于该非织造织物的纤维中，并在那里任选均匀分布。
优选地，如果该缓冲物质在25℃的温度下在水中的溶解度为小于10克且更优选小于5克，则缓冲物质在水中溶解度小。该缓冲物质在25℃的温度下在水中的溶解度优选在1毫克/升至1克/升的范围，更优选在5毫克/升至500毫克/升的范围。
根据一个优选实施方案，该缓冲物质选自碳酸钙、碳酸镁、碱式碳酸镁及其混合物。
额外的缓冲物质有助于在紧邻放入伤口中的可生物降解的非织造织物的患者血液中调节适于止血的pH值。
本发明的另一实施方式可以提供，该可生物降解的非织造织物包含pH-指示剂。在这种情况下，特别是该非织造织物的纤维可以包含pH-指示剂。
所述pH-指示剂优选具有在小于pH 7.4的pH值下的转变点。该pH-指示剂优选是溴甲酚紫或溴百里酚蓝。
该pH-指示剂可目视检查伤口位置处的状况如何或是否应进行进一步的治疗措施以实现快速止血。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，干燥的非织造织物的纤维之间的平均网眼宽度为至少50微米。在干燥的非织造织物的纤维之间的平均网眼宽度优选在50微米至500微米的范围，和更优选在100微米至200微米的范围。
通过该范围内的网眼宽度使得成纤维细胞的向内生长变得容易。这导致在使用本发明的可生物降解的非织造织物时更快的伤口愈合。
根据本发明还可以提供，该可生物降解的非织造织物的纤维具有在0.5微米至500微米范围的、优选在2微米至300微米范围的且更优选在5微米至200微米范围的平均纤维直径。
该纤维直径足够牢固，以防止单根纤维断裂并提供足够的可生物降解的非织造织物的表面积，以分配足够浓度的活性物质。
根据本发明的可生物降解的非织造织物可以例如用作局部止血剂。
本发明部分基于以下令人惊讶的结果：通过将次级止血激活剂与纤维蛋白溶解抑制剂结合成为可生物降解的非织造织物的水溶性组分改善了止血效果。
如上所述，人的机体中存在将纤维蛋白裂解为小碎片的蛋白酶纤维蛋白溶酶作为次级止血拮抗剂。
纤维蛋白溶解过程因此抵消了次级止血。纤维蛋白溶酶的形成是由纤维蛋白溶酶原激活剂诱导的。
纤维蛋白溶酶可以被氨基酸L-赖氨酸类似物抑制（K. Aktories, U. Förstermann, W. Forth；Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie；Elsevier, Urban&Fischer Verlag, 第9版, 2006；547）。对此尤其已知的是氨基羧酸，其中氨基和羧基之间必须具有五个碳原子。市售的含有抗纤溶物质抑肽酶的抗止血制剂具有重大缺点。牛抑肽酶会触发过敏反应[R. N. Kaddoum, E. J. Chidiac, M. M. Zestos,S. D. Rajan, A. Baraka；An anaphylactic reaction after primary exposure to anaprotinin test dose in a child with a severe milk allergy；J. Cardiothorac.Vasc. Anesth.；2007；21；243-244]。0.9%至2.6%之间的用牛抑肽酶治疗的患者在重复暴露时表现出超敏反应[W. Dietrich, A. Ebell, R. Busley, A. Boulesteix；Aprotininand anaphylaxis: analysis of 12403 exposures to aprotinin in cardiac surgery；Ann. Thorac. Surg.；2007；84；1144-1150]。
在本发明的范围内现已令人惊讶地发现，纤维蛋白溶解抑制剂，如赖氨酸类似物可以用作止血非织造织物的水溶性（由此可溶于血液）组分以改善该非织造织物的止血效果。
本发明还部分基于令人惊讶的效果，即作为低分子量纤维蛋白溶解抑制剂的赖氨酸类似物在以合适量并入非织造织物的情况下将该非织造织物表面及其紧邻位置的pH-值缓冲至近中性的生理pH-范围。
现有技术中不存在除了诱导初级和次级止血而外同时抑制形成的纤维蛋白网的纤维蛋白溶解的海绵、机织织物或非织造织物形式的局部止血材料。
通过本发明提供激活初级与次级止血并且其中通过抑制纤维蛋白溶解额外稳定所产生的纤维蛋白网的可生物降解的非织造织物。
在现有技术中也不存在针对性地通过添加缓冲液将止血材料紧邻位置的pH值调节至中性范围并且也因此通过这种措施促进止血的局部止血材料。
伤口渗出液的pH值影响伤口愈合过程。对于最佳伤口愈合而言，中性pH值是有利的（J. Dissemond；Die Bedeutung des pH-Wertes für die Wundheilung；HARTMANNwundForum 1/2006；15-19）。因此，根据本发明将pH调节在所需范围内在使用本发明的非织造织物时也是有利的。为此目的，将可溶性缓冲物质施加到该非织造织物。如果作为缓冲物质使用本来使用的低分子量纤维蛋白溶解抑制剂，则是特别有利的并实现了特别的组合效果。为此，仅需将足够量的抑制剂施加到该非织造织物表面上，以使得稳定pH-值的缓冲效果在紧邻该非织造织物表面的区域中起作用。
本发明的可生物降解的非织造织物可以优选通过如本文中所述的制造可生物降解的非织造织物的方法来制得。
在所述方法中，（i）将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中，（ii）旋转该容器，（iii）使该流化纤维原料通过离心力由该容器中排出，由此形成纤维（1）或长丝（1），和（iv）由纤维（1）或长丝（1）形成可生物降解的非织造织物。优选地，所述流化的纤维原料任选与添加剂放置于其中的容器是旋转纺纱机（Spinnrotor）。
该制造方法可以特别容易和廉价地实现。
在此可提供，将离开所述旋转的容器的制成的纤维和长丝收集为平面材料，其中在该平面材料的大量区域中形成两根或多根纤维之间的连接位点。
这一措施也用于令该制造方法简单和廉价。
此外可提供，该非织造织物，特别是该平面材料，在至少一个后处理步骤中用至少一种液体介质浸透和/或涂覆，其中作为液体介质尤其使用生物可降解聚合物材料和/或蜡状材料。
本发明的可生物降解的非织造织物可以使用旋转纺丝法，例如根据DE 10 2007011 606 A1、WO 2011/116848和DE 10 2007 044 648 A1以简单和廉价的方式制造。
由旋转纺纱机制得的纤维和/或长丝可以通过其中在该平面材料的大量区域中形成两根或多根纤维之间的连接位点。
在任选的后处理步骤中，本发明的平面材料可以以多种性质适应于特定的应用。
通过该材料的交联，可以对该可生物降解的非织造织物的机械性质和特别是化学性质进行改性。例如，可以通过该材料的交联程度预先确定用于医疗应用目的的吸收性。
本发明的平面材料可以在后处理步骤中用液体介质浸透和/或涂覆。为此目的，特别是但是非排它地，可以考虑其它可生物降解的聚合物材料或蜡状材料。
借助上述本发明的方法可以以简单的方式制造用于本发明的可生物降解的非织造织物的纤维-平面材料，所述可生物降解的非织造织物的纤维具有0.5微米至500微米的平均纤维厚度。
为了制造在纤维中部分交联的材料，优选向纺丝溶液中添加交联剂。但是，对已经纺成的纤维也可以和附加地可以通过使其与气体形式或溶液形式的交联剂接触来交联。
根据本发明，在已经制成存在的无定向稀松布上可以施以进一步交联，随后确定平面材料中的纤维的最终交联度，并由此确定其生物降解率。
可提供各种方法用于交联，其中酶促法、使用络合剂或化学方法是优选的。
在化学交联中，借助一种或多种反应物来进行交联，特别是使用选自甲醛和二醛的醛类、异氰酸酯、二异氰酸酯、碳二亚胺类、烷基二卤化物。此外，可以使用亲水性二-和三-环氧乙烷如1,4-丁二醇二缩水甘油醚、甘油三缩水甘油醚和聚乙二醇衍生物。在这种情况下，使用聚乙二醇二缩水甘油醚是特别优选的。除交联之外，聚乙二醇衍生物表现出防止不合意的粘连的有益性质，例如在心脏手术情况中的心包粘连[W. F. Konertz, M.Kostelka, F. W. Mohr等人；Reducing the incidence and severity of pericardialadhesions with a sprayable polymeric matrix；Ann. Thorac. Surg.；2003；76；1270-1274]。
特别是对于医疗应用，推荐在交联后从该平面材料和/或无定向稀松布中除去过量的交联剂。
如上所述，优选已经向纺丝溶液中添加交联剂并随后对制成的平面材料，所谓的在第二阶段中，进行进一步交联直到达到所需交联度。
本发明可以提供通过下式给出或计算可生物降解的非织造织物的孔隙率ε：
这里，ρ 非织造织物 是未压实的可生物降解的非织造织物的密度，ρ 整体 是该可生物降解的非织造织物的纤维的密度，m 非织造织物 是该可生物降解的非织造织物的质量，V 非织造织物 是该可生物降解的非织造织物的体积，ρ a 是成纤聚合物的密度，ρ b 是次级止血激活剂的密度，ρ c 是纤维蛋白溶解抑制剂的密度，m a 是非织造织物中成纤聚合物的质量，m b 是非织造织物中次级止血激活剂的质量，和m c 是非织造织物中纤维蛋白溶解抑制剂的质量。
如果在该可生物降解的非织造织物中还包含其它组分，例如附加额外的缓冲物质或抗生素，并且要确定可生物降解的非织造织物的孔隙率，则必须根据如上所述的相同模式还考虑另外的参数，即额外的组分的质量（m d 、m e …）和密度（ρ d 、ρ e …）。
根据本发明，特别优选的是根据下式计算或给出的纤维表面积O 纤维 ：
,
其中Ø 纤维 是纤维的平均直径。
在下文中借助四个示意性附图来解释本发明的实施例，但不应由此限制本发明的范围。术语非织造织物和非织造织物在实施例中用作同义词。其中：
图1：显示了具有干燥的抗微生物物质的本发明的明胶非织造织物；
图2：显示了在水中具有湿润的抗微生物物质的本发明的明胶非织造织物；
图3：显示了具有抗微生物涂层的本发明的明胶非织造织物；和
图4：显示了具有抗微生物物质和抗微生物涂层的本发明的明胶非织造织物。
实施例1：
图1和2显示了具有干燥的抗微生物物质的本发明的明胶非织造织物（图1）和具有湿润的抗微生物物质的本发明的明胶非织造织物（图2）作为第一实施例。该非织造织物包含叠置彼此交联作为无定向稀松布的纤维1或长丝1。在图2的湿润状态中可看出，由于液体的作用，湿润的纤维1比干燥状态更强烈地弯曲。
图1（干燥）和图2（湿润；在蒸馏水中六小时后）的具有抗微生物物质的明胶非织造织物通过如下的旋转纺丝法制造：
首先，制备24%的明胶溶液。可以考虑使用例如GELITA AG的A PIGSKIN类型的明胶，其用于本实施例。将该明胶搅入水中。用NaOH（产品编号：3306576，Sigma-Aldrich，Germany）将该pH值调节至7.4。将1重量%的氯化钙（产品编号：102382，Merck，Germany）、1重量%的碳酸钙（产品编号：C4830，Sigma-Aldrich，Germany）、1重量%的甘油（产品编号：01873，Sigma-Aldrich，Germany）和0.5重量%的6-氨基己酸（产品编号：800145，Merck，Germany）添加到该明胶溶液中。
随后使该溶液保持静置大约一小时以溶胀。随后，在60℃下在超声浴中溶解该明胶溶液，然后在80℃至85℃的温度下保持大约1小时。将6重量%的硫酸庆大霉素（产品编号：345814，Merck，Germany）在搅拌下溶入如此制得的热明胶溶液中。
将温度调节在80℃至85℃的明胶溶液借助注射泵作为纤维原料导入根据DE 102005 048 939 A1用于旋转纺丝的装置的容器中。同时，经由第二注射泵将聚乙二醇二缩水甘油醚（产品编号：475696，Sigma-Aldrich，Germany）导入该容器中。
该容器的温度为大约120℃，并以4,500转/min的转数旋转。在容器内部存在设计成直径为0.3毫米的孔的间隙。通过离心力挤压纤维原料通过所述间隙并纺成纤维1，所述纤维1借助抽吸设备伸张。该抽吸设备位于所述容器下方。
使用Zeiss Stemi 2000-C显微镜测量纤维直径。为此确定10次单次测量的平均值。
10×10平方厘米的非织造织物样品用于测定单位面积重量。使用Satorius的微量分析天平（型号Acculab VIC-123）测定该重量。
使用Schräder的厚度测量装置（型号厚度测量装置RAINBOW）测定该非织造织物样品的厚度。在此，为测定厚度不允许在非织造织物上施加压力，因此该非织造织物不产生不希望的压实和由此产生的体积减少。
根据下式计算样品的孔隙率ε：
这里，ρ 非织造织物 是未压实的可生物降解的非织造织物的密度，ρ 整体 是该可生物降解的非织造织物的纤维的密度，m 非织造织物 是该可生物降解的非织造织物的质量，V 非织造织物 是该可生物降解的非织造织物的体积，ρ a 是成纤聚合物的密度，ρ b 是次级止血激活剂的密度，ρ c 是纤维蛋白溶解抑制剂的密度，m a 是非织造织物中成纤聚合物的质量，m b 是非织造织物中次级止血激活剂的质量，和m c 是非织造织物中纤维蛋白溶解抑制剂的质量。如果在该可生物降解的非织造织物中还包含其它组分，例如附加额外的缓冲物质或抗生素，并且要确定该非织造织物的孔隙率，则必须根据如上所述的相同模式还考虑另外的参数，即额外的组分的质量（m d 、m e …）和密度（ρ d 、ρ e …）。根据S. J. Eichhorn, W. W. Sampson, Statisticalgeometry of pores and statistics of porous nanofibrous assemblies, J. R. Soc.Interface, 2005；2；309-318计算平均孔隙半径。为此使用第315页上的式6.1。
根据下式计算纤维表面积O 纤维 ：
,
其中Ø 纤维 是纤维1的平均直径。使用测角器G40（由Krüss制造）测定接触角。为此，在该非织造织物表面上放置一滴水并在10秒后测量润湿角。
平均纤维直径Ø 纤维 ：14±5微米
单位面积重量：200 g/m2
样品厚度：2 mm
孔隙率：0.919
平均孔隙半径：0.1094 mm
总纤维表面积：462.072 mm2
接触角：<30°。
实施例2：
图3的具有抗微生物涂层的明胶非织造织物通过旋转纺丝法如下制造：
首先，制备24%的明胶溶液。使用GELITA AG的A PIGSKIN类型的明胶。将该明胶搅入水中。用NaOH（产品编号：3306576，Sigma-Aldrich，Germany）将pH值调节至7.4。将1重量%的氯化钙（产品编号：102382，Merck，Germany）、1重量%的碳酸钙（产品编号：C4830，Sigma-Aldrich，Germany）、1重量%的甘油（产品编号：01873，Sigma-Aldrich，Germany）、0.5重量%的反式-4-氨基甲基环己基甲酸（产品编号：857653，Sigma-Aldrich，Germany）和10毫克溴甲酚紫（产品编号：114375，Sigma-Aldrich，Germany）添加到该明胶溶液中。
随后使该溶液保持静置大约一小时以溶胀。随后，在60℃下在超声浴中溶解该明胶溶液并在80℃至85℃的温度下保持大约1小时。
将温度调节在80℃至85℃的明胶溶液借助注射泵作为纤维原料导入根据DE 102005 048 939 A1用于旋转纺丝的装置的容器中。同时，经由第二注射泵将聚乙二醇二缩水甘油醚（产品编号：475696，Sigma-Aldrich，Germany）导入该容器中。
该容器的温度为大约120℃，并以4,500转/min的转数旋转。在容器内部存在设计成直径为0.3毫米的孔的间隙。通过离心力挤压纤维原料通过所述间隙并将其纺成纤维1，所述纤维1通过抽吸设备伸张。该抽吸设备位于所述容器下方。
由此获得的非织造织物用棕榈酸庆大霉素溶液（Heraeus Medical，Germany）（5克溶解在100毫升甲醇中）喷涂并在真空中干燥。
实施例3：
图4的具有抗微生物物质和防腐涂层的明胶非织造织物通过旋转纺丝法如下制造：
首先，制备24%的明胶溶液。使用GELITA AG的A PIGSKIN类型的明胶，其中也可使用其它类型的明胶。将该明胶搅入水中。用NaOH（产品编号：3306576，Sigma-Aldrich，Germany）将pH值调节至7.4。将1重量%的氯化钙（产品编号：102382，Merck，Germany）、5重量%的碳酸钙（产品编号：C4830，Sigma-Aldrich，Germany）、1重量%的甘油（产品编号：01873，Sigma-Aldrich，Germany）和0.5重量%的6-氨基己酸（产品编号：800145，Merck，Germany）和10毫克溴百里酚蓝（产品编号：114413，Sigma-Aldrich，Germany）添加到该明胶溶液中。
随后使该溶液保持静置大约一小时以溶胀。随后，在60℃下在超声浴中溶解该明胶溶液并在80℃至85℃的温度下保持大约1小时。随后将6重量%的硫酸庆大霉素（产品编号：345814，Merck，Germany）在搅拌下溶入如此制得的热明胶溶液中。
将温度调节在80℃至85℃的明胶溶液借助注射泵作为纤维原料导入根据DE 102005 048 939 A1用于旋转纺丝的装置的容器中。
该容器的温度为大约120℃，并以4,500转/min的转数旋转。在容器内部存在设计成直径为0.3毫米的孔的间隙。通过离心力挤压纤维原料通过所述间隙并将其纺成纤维1，所述纤维1借助抽吸设备伸张。该抽吸设备位于所述容器下方。
由此获得的非织造织物在室温下在36%的甲醛溶液（产品编号：F8775，Sigma-Aldrich，Germany）的存在下在干燥器中储存12小时，并随后继续抽真空72小时以完全去除过量的甲醛。
随后，用聚盐酸己双胍溶液（Hangzhou Dayangchem Co., Ltd.，China）（5克聚盐酸己双胍在100毫升乙醇/水混合物（80/20；V/V）中）喷涂该非织造织物并在真空中干燥。
关于本发明教导的另外的有利的实施方案和扩展方案一方面可参见本说明书的通用部分，另一方面可参见所附专利权利要求书。最后，应当注意，上述纯粹随意选择的实施例仅用作讨论本发明的教导，而非将本发明限于所述实施例中。
在前述说明书中和权利要求书、附图以及实施例中公开的本发明的特征单独地和以任意组合地对于以其各种实施方式实现本发明而言均是重要的。
附图标记列表
1 纤维/长丝。
Claims (36)
1.可生物降解的非织造织物，其含有：
（i）至少一种用于引发初级止血的聚合物；
（ii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂；和
（iii）至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂，其中低分子量表示所述激活剂或抑制剂的摩尔质量小于1,000克/摩尔。
2.根据权利要求1所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物具有至少一种抗感染活性物质。
3.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物具有纤维（1），其中所述非织造织物的纤维（1）包含（i）至少一种用于引发初级止血的聚合物，（ii）非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，（iii）非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂，和/或任选至少一种抗感染活性物质。
4.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物是干燥的，并且在干燥的所述非织造织物的纤维（1）之间的平均网眼宽度为至少50微米的范围。
5.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述引发初级止血的聚合物选自胶原、明胶、羧甲基纤维素、氧化纤维素、羧甲基葡聚糖及其混合物。
6.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述次级止血激活剂是至少一种钙盐。
7.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是赖氨酸类似物。
8.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于基于所述非织造织物的重量计，所述纤维蛋白溶解抑制剂的比例在0.1至20重量%的范围。
9.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物包含至少一种难溶于水的缓冲物质，所述缓冲物质具有在25℃的温度下小于10克/L水的溶解度。
10.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物包含pH-指示剂。
11.根据权利要求2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于至少一种抗感染活性物质布置在所述非织造织物的表面。
12.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物具有纤维（1），并且所述非织造织物的纤维（1）具有在0.5微米至500微米范围的平均纤维直径。
13.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于如此选择所述非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂的量，使所述抑制剂在所述非织造织物表面的范围内具有稳定pH-值的缓冲作用。
14.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物是干燥的，并且在干燥的所述非织造织物的纤维（1）之间的平均网眼宽度在50微米至500微米的范围。
15.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物是干燥的，并且在干燥的所述非织造织物的纤维（1）之间的平均网眼宽度在100微米至200微米的范围。
16.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述次级止血激活剂是具有在25℃的温度下超过2克/升的在水中的溶解度的至少一种钙盐。
17.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述次级止血激活剂是具有在25℃的温度下超过2克/升的在水中的溶解度的至少一种钙盐，其中所述至少一种钙盐选自氯化钙、乙酸钙、二水合硫酸钙、乳酸钙及其混合物。
18.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是赖氨酸类似物，其选自两性氨基羧酸。
19.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是赖氨酸类似物，其选自6-氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸和反式-4-氨基甲基环己基甲酸。
20.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于基于所述非织造织物的重量计，所述纤维蛋白溶解抑制剂的比例在0.5至15重量%的范围。
21.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于基于所述非织造织物的重量计，所述纤维蛋白溶解抑制剂的比例在1至10重量%的范围。
22.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物包含至少一种难溶于水的缓冲物质，所述缓冲物质具有在25℃的温度下小于5克/L水的溶解度。
23.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物包含至少一种难溶于水的缓冲物质，所述缓冲物质具有在25℃的温度下小于10克/L水的溶解度，其中所述缓冲物质选自碳酸钙、碳酸镁、碱式碳酸镁及其混合物。
24.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物包含pH-指示剂，所述pH-指示剂具有在小于pH 7.4的pH-值下的转变点。
25.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物包含pH-指示剂，所述pH-指示剂具有在小于pH 7.4的pH-值下的转变点，其中所述pH-指示剂选自溴甲酚紫或溴百里酚蓝。
26.根据权利要求11所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述至少一种抗感染活性物质是至少一种抗生素。
27.根据权利要求2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于至少一种抗感染活性物质布置在所述非织造织物的表面，其中所述至少一种抗感染活性物质是可溶于水的。
28.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物具有纤维（1），并且所述非织造织物的纤维（1）具有在2微米至300微米范围的平均纤维直径。
29.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物具有纤维（1），并且所述非织造织物的纤维（1）具有在5微米至200微米范围的平均纤维直径。
30.根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于如此选择所述非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂的量，使所述抑制剂在所述非织造织物表面的范围内具有稳定pH-值的缓冲作用，其中所述抑制剂具有在6至8之间的范围内缓冲pH-值。
31.制造根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物的方法，其特征在于，
（i）将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中；
（ii）旋转所述容器；
（iii）使所述流化的纤维原料通过离心力由所述容器中排出，由此形成纤维（1）；和
（iv）由纤维（1）形成可生物降解的非织造织物。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于将离开所述旋转容器的制成的纤维（1）收集为平面材料，其中在所述平面材料的大量区域中形成两根或多根纤维（1）之间的连接位点。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其特征在于所述非织造织物在至少一个后处理步骤中用至少一种液体介质涂覆。
34.根据权利要求32所述的方法，其特征在于所述平面材料在至少一个后处理步骤中用至少一种液体介质涂覆。
35.根据权利要求31或32所述的方法，其特征在于所述非织造织物在至少一个后处理步骤中用至少一种液体介质涂覆，其中作为液体介质使用生物可降解的聚合物材料。
36.根据权利要求1-30任一项所述的可生物降解的非织造织物用于制备局部止血剂的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161019 Termination date: 20220123 |
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