JP2003517997A - 急速な血液凝集及び止血に有用な止血ポリマー - Google Patents
急速な血液凝集及び止血に有用な止血ポリマーInfo
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Abstract
(57)【要約】
非荷電有機ヒドロキシル基を含む物質とハロゲン原子及びエポキシ基の少なくとも一つを含む物質とを含む新規な止血ポリマー組成物が提供され、傷又は出血部位において迅速な血液凝集及び止血を誘導することを特徴とする。新規なポリマー組成物の使用方法も提供される。
Description
【0001】
本願は、1998年11月12日出願の米国仮特許出願第60/108,18
5号及び1999年4月13日出願の係属中の米国特許出願第09/290,8
46号の優先権を主張するものであり、これらの文献は参照により本願に組み込
まれる。
5号及び1999年4月13日出願の係属中の米国特許出願第09/290,8
46号の優先権を主張するものであり、これらの文献は参照により本願に組み込
まれる。
【0002】
本発明は、非荷電有機ヒドロキシル基を有する物質と、ハロゲン原子及び/又
はエポキシ基の少なくとも一つを有する物質とを含む新規な止血ポリマー組成物
に関する。このポリマーは、傷部位又は出血部位において急速に血液凝集及び止
血を行なうのに特に有用である。また、この止血ポリマーを用いる方法も提供さ
れる。
はエポキシ基の少なくとも一つを有する物質とを含む新規な止血ポリマー組成物
に関する。このポリマーは、傷部位又は出血部位において急速に血液凝集及び止
血を行なうのに特に有用である。また、この止血ポリマーを用いる方法も提供さ
れる。
【0003】
傷の治癒には、複雑な一連の生化学的事象が細胞に生じており、その結果とし
て傷が収縮し、閉鎖し、そして治癒する。傷自体が、組織の完全性に対する外傷
性の傷害である。傷の扱いは、傷をさらなる外傷及び/又は治癒工程を遅らせる
ような環境的要因から保護することを目的としている。そのため、抗生物質の使
用と適切なドレッシングの適用等、全身性アプローチと局所的アプローチとを組
み合わせて、傷の治癒を促進することが唱えられている。
て傷が収縮し、閉鎖し、そして治癒する。傷自体が、組織の完全性に対する外傷
性の傷害である。傷の扱いは、傷をさらなる外傷及び/又は治癒工程を遅らせる
ような環境的要因から保護することを目的としている。そのため、抗生物質の使
用と適切なドレッシングの適用等、全身性アプローチと局所的アプローチとを組
み合わせて、傷の治癒を促進することが唱えられている。
【0004】
傷用ドレッシングの主要な機能は、上皮の天然バリア機能を真似ることにより
、最適な治癒環境を与えることである。従って、実際には傷用ドレッシングは少
なくとも下記のことを要する。 i)出血を抑制し、 ii)治癒が開始する前に傷又は出血部位を外部環境から隔離且つ保護し、 iii)さらに雑菌が混入したり感染したりするのを防止し、 iv)傷表面近くに湿った微小環境を保持する。
、最適な治癒環境を与えることである。従って、実際には傷用ドレッシングは少
なくとも下記のことを要する。 i)出血を抑制し、 ii)治癒が開始する前に傷又は出血部位を外部環境から隔離且つ保護し、 iii)さらに雑菌が混入したり感染したりするのを防止し、 iv)傷表面近くに湿った微小環境を保持する。
【0005】
一般に、傷又は出血部位における感染は、組織にさらにダメージを与え、炎症
を進めるため、傷の治癒を妨げるものであると言われている。このような雑菌の
混入は、感染した物に接触したり、負傷時又は後に本人自身の肌から汚れ、ほこ
り、又は細菌が侵入したりすることによって生じることがある。その結果、血管
からの漏れ、溶解酵素の放出及び活性化、フリーラジカルの発生、酸素消費、組
織の神経末端部の感作等の炎症が進行することにより、その後の傷の回復がさら
に妨げられる。よって炎症を抑える手段が、組織の感染に対する耐性及び基本的
なマクロファージ機能を低下させることがなければ、そのような手段により傷の
治癒を促進することができると考えられる。
を進めるため、傷の治癒を妨げるものであると言われている。このような雑菌の
混入は、感染した物に接触したり、負傷時又は後に本人自身の肌から汚れ、ほこ
り、又は細菌が侵入したりすることによって生じることがある。その結果、血管
からの漏れ、溶解酵素の放出及び活性化、フリーラジカルの発生、酸素消費、組
織の神経末端部の感作等の炎症が進行することにより、その後の傷の回復がさら
に妨げられる。よって炎症を抑える手段が、組織の感染に対する耐性及び基本的
なマクロファージ機能を低下させることがなければ、そのような手段により傷の
治癒を促進することができると考えられる。
【0006】
傷の取扱においては、特に軍隊では、局所的出血の抑制もまた非常に重要であ
り、外傷の治療及び一般的に行なわれる応急処置等の一般市民の場合にも同様で
ある。出血を抑制しようとすることが提案されているものの、以下に説明するよ
うに、従来の出血抑制方法には多くの欠点がある。
り、外傷の治療及び一般的に行なわれる応急処置等の一般市民の場合にも同様で
ある。出血を抑制しようとすることが提案されているものの、以下に説明するよ
うに、従来の出血抑制方法には多くの欠点がある。
【0007】
従来の体外出血を含む局所的出血の抑制方法では、250mlの血液を吸収す
ることができるコットンガーゼパッドの使用がよいとされている。このようなパ
ッドを使用することは、軍隊や特に一般市民の外傷単位では非常に一般的である
。しかしながら、コットンパッドは血液の凝固を開始させたり促進させたりする
ことができないため、一般に消極的ドレッシングと考えられている。
ることができるコットンガーゼパッドの使用がよいとされている。このようなパ
ッドを使用することは、軍隊や特に一般市民の外傷単位では非常に一般的である
。しかしながら、コットンパッドは血液の凝固を開始させたり促進させたりする
ことができないため、一般に消極的ドレッシングと考えられている。
【0008】
出血を抑制する(つまり傷を閉鎖する)もう一つの方法としては、外科用縫糸
及びステープルの使用がよいと言われている。縫糸により傷は適切に支えられる
と考えられているが、縫合により傷部位にさらに別の外傷が生じ(針及び縫糸を
組織に通過させなければならないという理由により)、縫合には時間がかかり、
また皮膚表面に傷が閉鎖した後の傷跡が醜く残ることがある。傷の付着を早くす
るために外科用ステープルが開発され、表面的な結果は改善されている。このよ
うなステープルは傷外傷をさらに生じさせ、ステープルの配置及び適用には、付
属部品やしばしば高価な装置を使用しなければならないことが知られている。
及びステープルの使用がよいと言われている。縫糸により傷は適切に支えられる
と考えられているが、縫合により傷部位にさらに別の外傷が生じ(針及び縫糸を
組織に通過させなければならないという理由により)、縫合には時間がかかり、
また皮膚表面に傷が閉鎖した後の傷跡が醜く残ることがある。傷の付着を早くす
るために外科用ステープルが開発され、表面的な結果は改善されている。このよ
うなステープルは傷外傷をさらに生じさせ、ステープルの配置及び適用には、付
属部品やしばしば高価な装置を使用しなければならないことが知られている。
【0009】
傷の治癒は、細胞、細胞外基質(ECM)成分、及び細胞内微小環境等の要因
を含む複雑な工程である。特に、傷の治癒には、損傷した組織の修復又は交換が
必ず必要である。このような修復又は交換の詳細な性質は、関連する組織による
が、このようなプロセスは必ずある基本原理を有している。
を含む複雑な工程である。特に、傷の治癒には、損傷した組織の修復又は交換が
必ず必要である。このような修復又は交換の詳細な性質は、関連する組織による
が、このようなプロセスは必ずある基本原理を有している。
【0010】
背景を説明すると、血餅の形成は、止血の一部として、外傷に対応してしばし
ば命を救う工程であり、切断された脈管構造からの血液の流れを阻止する役割を
果たす。さらに、身体の生来の止血過程を開始させたり強化することが望ましい
場合もある。例えば重傷を負った場合、被害者は外傷によって生じた出血を止め
るつまり止血するのに補足的な補助を必要とする場合がある。
ば命を救う工程であり、切断された脈管構造からの血液の流れを阻止する役割を
果たす。さらに、身体の生来の止血過程を開始させたり強化することが望ましい
場合もある。例えば重傷を負った場合、被害者は外傷によって生じた出血を止め
るつまり止血するのに補足的な補助を必要とする場合がある。
【0011】
血液の凝集は、酵素であるスロンビンの生成を含む凝集カスケードと呼ばれる
複雑なカスケード反応によって起る。このスロンビンは、プロスロンビンから第
Xa因子、カルシウム、及び他の補助的物質の相互作用によって形成されるもの
である。血液凝集カスケードの優れた考察として、Mann, K.G.の第17回血栓症
及び止血国際学会( XVII Congress of the International Society of Thrombo
sis and Haemostasis), Medscape, 1999の論説を勧める。この文献は参照によ
りその全体が本明細書に組み込まれる。
複雑なカスケード反応によって起る。このスロンビンは、プロスロンビンから第
Xa因子、カルシウム、及び他の補助的物質の相互作用によって形成されるもの
である。血液凝集カスケードの優れた考察として、Mann, K.G.の第17回血栓症
及び止血国際学会( XVII Congress of the International Society of Thrombo
sis and Haemostasis), Medscape, 1999の論説を勧める。この文献は参照によ
りその全体が本明細書に組み込まれる。
【0012】
傷の治癒において、凝集カスケードの最終段階は、血餅の不溶性構造体を構成
する不溶性フィブリンの生成である。フィブリンは、他の血漿成分、特にスロン
ビン及び第XIII因子の存在下で、フィブリノゲンから形成されるが、その時スロ
ンビンがフィブリノゲン及び第XIII因子を反応性形態に変換する。
する不溶性フィブリンの生成である。フィブリンは、他の血漿成分、特にスロン
ビン及び第XIII因子の存在下で、フィブリノゲンから形成されるが、その時スロ
ンビンがフィブリノゲン及び第XIII因子を反応性形態に変換する。
【0013】
スロンビンは血液循環系中に活性状態では存在せず、不活性な前駆体であるプ
ロスロンビンの形態として存在している。しかしながら、スロンビンは、一般に
外因性経路及び内因性経路と呼ばれる二つの機構の一方によって活性化される。
内因性経路は、血液を試験管に入れた場合やその他の負に帯電した表面に接触さ
せた場合に見られるように、血液が体外でガラスと接触した場合にスロンビンを
活性化させる。一方外因性経路は、血液が負傷した組織と接触した場合にスロン
ビンを活性化させ、組織トロンボプラスチンを生成する。
ロスロンビンの形態として存在している。しかしながら、スロンビンは、一般に
外因性経路及び内因性経路と呼ばれる二つの機構の一方によって活性化される。
内因性経路は、血液を試験管に入れた場合やその他の負に帯電した表面に接触さ
せた場合に見られるように、血液が体外でガラスと接触した場合にスロンビンを
活性化させる。一方外因性経路は、血液が負傷した組織と接触した場合にスロン
ビンを活性化させ、組織トロンボプラスチンを生成する。
【0014】
過去10年間に、傷治癒プロセスの理解が進み、最新の外科的縫合技術が進歩
したことにより、傷の治療が飛躍的に進歩した。このような進歩により、フィブ
リン糊、封鎖材、及び接着剤等の適切な補助的材料の使用が促進され、止血が促
進されると同時に、傷閉鎖の状態及び制御が最適化された。また傷の取扱におい
てスロンビンを使用することが提案されている。
したことにより、傷の治療が飛躍的に進歩した。このような進歩により、フィブ
リン糊、封鎖材、及び接着剤等の適切な補助的材料の使用が促進され、止血が促
進されると同時に、傷閉鎖の状態及び制御が最適化された。また傷の取扱におい
てスロンビンを使用することが提案されている。
【0015】
外因性スロンビンを血餅促進剤又は止血剤として使用することは、当業界では
知られている。例えば、スロンビンは外科手術及び緊急事態に一般的に使用され
ている。スロンビンは、一般に粉末又は溶液の形態として、傷部位又は出血部位
に局所的に塗布される。しかしながら、凝固剤及び止血剤としてスロンビンのみ
を使用するのは、小さな血餅又は傷害の場合に限られ、スロンビンのみでは不充
分であることがよくあり、有効とするためには補助が必要である。
知られている。例えば、スロンビンは外科手術及び緊急事態に一般的に使用され
ている。スロンビンは、一般に粉末又は溶液の形態として、傷部位又は出血部位
に局所的に塗布される。しかしながら、凝固剤及び止血剤としてスロンビンのみ
を使用するのは、小さな血餅又は傷害の場合に限られ、スロンビンのみでは不充
分であることがよくあり、有効とするためには補助が必要である。
【0016】
出血がもっと進んでいる場合、又は出血多量の場合には、スロンビンを所望箇
所に保持して血餅形成のための構造体を提供するマトリックスが一般的に使用さ
れている。当業界で知られているマトリックス材料としては、フィブリン泡状組
成物及びゼラチン状スポンジが挙げられる。しかしながら、このようなマトリッ
クス材料と組み合わせても、一般に動脈からの出血に対して凝集及び止血を誘発
させるには、スロンビンでは不充分であると考えられている。
所に保持して血餅形成のための構造体を提供するマトリックスが一般的に使用さ
れている。当業界で知られているマトリックス材料としては、フィブリン泡状組
成物及びゼラチン状スポンジが挙げられる。しかしながら、このようなマトリッ
クス材料と組み合わせても、一般に動脈からの出血に対して凝集及び止血を誘発
させるには、スロンビンでは不充分であると考えられている。
【0017】
凝集を誘発させるための添加物としてスロンビンを使用する別のアプローチと
して、スロンビンを分画した血漿と共に傷部位に塗布することが挙げられる。
して、スロンビンを分画した血漿と共に傷部位に塗布することが挙げられる。
【0018】
組織又は止血剤、接着剤、又は封鎖剤として使用する、フィブリノゲン及びス
ロンビンを含有する治療用組成物が知られている(Cronkite E.P. et al., J.A.
M.A., 124, 976 (1944), Tidrick R.T. and Warner E.D., Surgery, 15, 90 (19
44))。
ロンビンを含有する治療用組成物が知られている(Cronkite E.P. et al., J.A.
M.A., 124, 976 (1944), Tidrick R.T. and Warner E.D., Surgery, 15, 90 (19
44))。
【0019】
血漿とは、その名が示すとおり、血液の液状部分を指す。血漿の主成分は、タ
ンパク、アニオン、及びカチオンである。タンパクは、アルブミン及びグロブリ
ンを含む。アニオンは主に塩化物及び重炭酸塩であり、カチオンの大半はナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムである。血漿はまた、免疫グロ
ブリン及び血餅形成にとって重要な成分のいくつかを循環させる。
ンパク、アニオン、及びカチオンである。タンパクは、アルブミン及びグロブリ
ンを含む。アニオンは主に塩化物及び重炭酸塩であり、カチオンの大半はナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムである。血漿はまた、免疫グロ
ブリン及び血餅形成にとって重要な成分のいくつかを循環させる。
【0020】
分画血漿は、通常必要とされる数時間前に自家血液源若しくは非自家血液源か
ら入手し、冷凍し、寒冷沈降し、出血部位においてスロンビンと組み合わせる前
に解凍する。
ら入手し、冷凍し、寒冷沈降し、出血部位においてスロンビンと組み合わせる前
に解凍する。
【0021】
自家血液源から得た血漿の利点は、これを使用するに当たってヒトのウイルス
の伝染について心配する必要がないことである。しかしながら、このような製剤
を使用することの欠点は、付着強度を予測することができないということである
。また、入手できる製品の量が限られており、必要な時すぐに入手することがで
きない。従って、血漿を使用する数時間前、通常は一日前に入手する必要がある
ため、血液の凝固を促進させるために分画血漿をスロンビンの添加物として使用
することには、非常に限界がある。また緊急事態が発生し、血漿の分画に必要な
数時間の時間差が得られない、若しくは他の理由により実用的ではない場合、問
題はさらに大きくなる。
の伝染について心配する必要がないことである。しかしながら、このような製剤
を使用することの欠点は、付着強度を予測することができないということである
。また、入手できる製品の量が限られており、必要な時すぐに入手することがで
きない。従って、血漿を使用する数時間前、通常は一日前に入手する必要がある
ため、血液の凝固を促進させるために分画血漿をスロンビンの添加物として使用
することには、非常に限界がある。また緊急事態が発生し、血漿の分画に必要な
数時間の時間差が得られない、若しくは他の理由により実用的ではない場合、問
題はさらに大きくなる。
【0022】
非自家血漿の好ましいドナーは、ヒト以外の哺乳類である。しかしながら、最
近、患者にとって異質物である源から得た血液製品を使用することには問題があ
り、患者に感染性疾患が伝染する危険性があるため、非自家血漿を使用すること
は避けられている。
近、患者にとって異質物である源から得た血液製品を使用することには問題があ
り、患者に感染性疾患が伝染する危険性があるため、非自家血漿を使用すること
は避けられている。
【0023】
上記を鑑みて、先行技術ではフィブリノゲンを使用する治療が提案されている
が、スロンビンを使用する治療と同様、多くの欠点がある。
が、スロンビンを使用する治療と同様、多くの欠点がある。
【0024】
フィブリノゲンは、全ての脊椎動物の血漿中に見られる可溶性タンパクであり
、スロンビンと接触すると重合して不溶性のゲル状網目状構造となる。重合した
状態のフィブリノゲンはフィブリンと呼ばれる。フィブリノゲンのフィブリンへ
の転換は、脊椎動物の通常の止血において非常に重要なことである。
、スロンビンと接触すると重合して不溶性のゲル状網目状構造となる。重合した
状態のフィブリノゲンはフィブリンと呼ばれる。フィブリノゲンのフィブリンへ
の転換は、脊椎動物の通常の止血において非常に重要なことである。
【0025】
フィブリノゲンは、血漿タンパクのうち2〜4g/リットルを占めている。フ
ィブリノゲン分子はモノマーであり、分子量が約340,000であり、ロッド
型又は楕円体型の粒子である。フィブリノゲンは、循環している態様では、二つ
の同一ユニットのダイマーからなり、このユニットはそれぞれα、β、及びγと
して知られている三つのポリペプチドからなるものである。「A」及び「B」は
、それぞれフィブリノペプチドA及びフィブリノペプチドBとして知られる二つ
の小さなアミノ末端ペプチドを示す。フィブリノゲンのスロンビンによる変換に
際し、フィブリノゲンからフィブリノペプチドAが切断されると、フィブリンI
化合物が得られ、次いでフィブリノペプチドBが切断されると、フィブリンII化
合物が得られる。このようなフィブリノペプチドA及びBの切断による、フィブ
リノゲンの分子量の減少は、340,000ダルトンのうち約6,000という
非常に僅かなものであるが、重合部位が露出される。
ィブリノゲン分子はモノマーであり、分子量が約340,000であり、ロッド
型又は楕円体型の粒子である。フィブリノゲンは、循環している態様では、二つ
の同一ユニットのダイマーからなり、このユニットはそれぞれα、β、及びγと
して知られている三つのポリペプチドからなるものである。「A」及び「B」は
、それぞれフィブリノペプチドA及びフィブリノペプチドBとして知られる二つ
の小さなアミノ末端ペプチドを示す。フィブリノゲンのスロンビンによる変換に
際し、フィブリノゲンからフィブリノペプチドAが切断されると、フィブリンI
化合物が得られ、次いでフィブリノペプチドBが切断されると、フィブリンII化
合物が得られる。このようなフィブリノペプチドA及びBの切断による、フィブ
リノゲンの分子量の減少は、340,000ダルトンのうち約6,000という
非常に僅かなものであるが、重合部位が露出される。
【0026】
フィブリノゲンタンパクは、最終的なフィブリン網目構造の組みたてにとって
重要な多くの結合部位を有する。フィブリノゲン構造の詳細な検討には、Blomba
ck, B., "Fibrinogen and Fibrin Formation and its Role in Fibrinolysis" C
hapter 11, pp. 225-269, in Goldstein, J. ed., Biotechnology of Blood, Bu
tterworth-Heinemann, Boston, Mass. 1991を参照されたい。また血液凝集機構
及びフィブリノゲンの構造については、C.M. Jackson, Ann. Rev. Biochem., 49
: 765-811 (1980) 及び B. Furie and B.C. Furie, Cell, 53:505-518 (1988)を
参照されたい。
重要な多くの結合部位を有する。フィブリノゲン構造の詳細な検討には、Blomba
ck, B., "Fibrinogen and Fibrin Formation and its Role in Fibrinolysis" C
hapter 11, pp. 225-269, in Goldstein, J. ed., Biotechnology of Blood, Bu
tterworth-Heinemann, Boston, Mass. 1991を参照されたい。また血液凝集機構
及びフィブリノゲンの構造については、C.M. Jackson, Ann. Rev. Biochem., 49
: 765-811 (1980) 及び B. Furie and B.C. Furie, Cell, 53:505-518 (1988)を
参照されたい。
【0027】
過去10年間に、止血を開始させるために表面凝集剤としてフィブリンを局所
的に塗布することは、医療社会において「フィブリン糊」を使用すると表現され
るようになっている。
的に塗布することは、医療社会において「フィブリン糊」を使用すると表現され
るようになっている。
【0028】
フィブリン糊は、ヒトのフィブリノゲンとウシのスロンビンとの混合物からな
り、フィブリノゲンとスロンビンの溶液が別個のバイアルに入ったキットとして
販売されている。これらの溶液は混合され、色々な方法、例えばペースト状、ス
プレー状、又はパッチとして傷に塗布される。しかしながら、フィブリン糊は止
血に対して相反する効果の低い治療方法である。パッチをフィブリン糊と混合し
、浸漬、コーティングするのは、時間のかかる煩わしい作業である。調製工程の
一つ一つに潜在的な間違いが生じる可能性があり、よってその効力は、操作室担
当者の経験によって変わってしまう。さらに、このような溶液の調製中に、さら
なる出血が起り、溶液は激しい出血によって洗い流されてしまう。フィブリノゲ
ン組成物及び外科的技術において前進が見られるものの、止血を行なう際のこの
ような落とし穴により、適切な製品の開発に対する必要性が強調されている。
り、フィブリノゲンとスロンビンの溶液が別個のバイアルに入ったキットとして
販売されている。これらの溶液は混合され、色々な方法、例えばペースト状、ス
プレー状、又はパッチとして傷に塗布される。しかしながら、フィブリン糊は止
血に対して相反する効果の低い治療方法である。パッチをフィブリン糊と混合し
、浸漬、コーティングするのは、時間のかかる煩わしい作業である。調製工程の
一つ一つに潜在的な間違いが生じる可能性があり、よってその効力は、操作室担
当者の経験によって変わってしまう。さらに、このような溶液の調製中に、さら
なる出血が起り、溶液は激しい出血によって洗い流されてしまう。フィブリノゲ
ン組成物及び外科的技術において前進が見られるものの、止血を行なう際のこの
ような落とし穴により、適切な製品の開発に対する必要性が強調されている。
【0029】
またこのタンパクは、理学的又は化学的特性(例えば溶解度)により、実質的
に用途が限られている。米国特許第4,650,678号、ヨーロッパ特許第0
85923 B1号、ヨーロッパ特許第085923 B2号、及びヨーロッパ特
許出願公開第085923 A1号を参照のこと。これらの文献は全て、凍結乾
燥した材料(臨床的使用のために長期保存しておくのに好ましいフィブリノゲン
の形態)からフィブリノゲンを還元することの難しさを詳細に説明している。さ
らに米国特許第4,650,678号は、接着剤組成物として効果的となるフィ
ブリノゲン溶液の場合、約80mg/ml以上の凝固可能なフィブリノゲンを含
んでいなければならない、と述べている。
に用途が限られている。米国特許第4,650,678号、ヨーロッパ特許第0
85923 B1号、ヨーロッパ特許第085923 B2号、及びヨーロッパ特
許出願公開第085923 A1号を参照のこと。これらの文献は全て、凍結乾
燥した材料(臨床的使用のために長期保存しておくのに好ましいフィブリノゲン
の形態)からフィブリノゲンを還元することの難しさを詳細に説明している。さ
らに米国特許第4,650,678号は、接着剤組成物として効果的となるフィ
ブリノゲン溶液の場合、約80mg/ml以上の凝固可能なフィブリノゲンを含
んでいなければならない、と述べている。
【0030】
フィブリン糊(封鎖剤、接着剤)は、フィブリノゲンの基本的な生理学的機能
に基づいており、非生物学的接着剤よりも特に有利であることが実証されている
フィブリンベースの糊は、自然の凝集カスケードを真似ており、凝集の最終工程
を真似ることにより治癒工程を促進し、フィブリンクロットの形成を容易にする
。
に基づいており、非生物学的接着剤よりも特に有利であることが実証されている
フィブリンベースの糊は、自然の凝集カスケードを真似ており、凝集の最終工程
を真似ることにより治癒工程を促進し、フィブリンクロットの形成を容易にする
。
【0031】
従来のフィブリン糊/封鎖剤は、一般に第一成分として濃縮したヒトのフィブ
リノゲン、ウシのアプロチニン及び第XIII因子、第二成分としてウシのスロンビ
ン及び塩酸カルシウムからなるものである。カルシウムイオンの存在下で、フィ
ブリノゲン及びフィブリン安定化第XIII因子がスロンビンによって活性化される
と、安定したフィブリンクロットが形成される。フィブリン糊を調製するもっと
も一般的な方法は、溜めておいたヒトの血液から得た濃縮フィブリノゲン複合体
、ウシのスロンビン、及びイオン状のカルシウムを、使用直前に同時に混合する
ことである。若しくは、これらの成分を予め混合しておいて重合を促進すること
もできる。
リノゲン、ウシのアプロチニン及び第XIII因子、第二成分としてウシのスロンビ
ン及び塩酸カルシウムからなるものである。カルシウムイオンの存在下で、フィ
ブリノゲン及びフィブリン安定化第XIII因子がスロンビンによって活性化される
と、安定したフィブリンクロットが形成される。フィブリン糊を調製するもっと
も一般的な方法は、溜めておいたヒトの血液から得た濃縮フィブリノゲン複合体
、ウシのスロンビン、及びイオン状のカルシウムを、使用直前に同時に混合する
ことである。若しくは、これらの成分を予め混合しておいて重合を促進すること
もできる。
【0032】
一般にこれらの成分を組織に次々に塗布していく場合、フィブリノゲン溶液を
最初に組織に塗布する。その後、高濃度に濃縮された少量のスロンビン及び/又
は第XIII因子溶液を組織に支持されたフィブリノゲン溶液に塗布し、凝集を促進
する。通常は、時期尚早な溶解や、適用した組織部分の披裂を防止するために、
繊維素溶解阻害剤も添加する。しかしながら、この技術は、接着剤を構成する各
成分を別個に調製、保存、及び適用しなければならないため、非常に高価で複雑
である。さらにこの技術には時間がかかり制御も困難である。
最初に組織に塗布する。その後、高濃度に濃縮された少量のスロンビン及び/又
は第XIII因子溶液を組織に支持されたフィブリノゲン溶液に塗布し、凝集を促進
する。通常は、時期尚早な溶解や、適用した組織部分の披裂を防止するために、
繊維素溶解阻害剤も添加する。しかしながら、この技術は、接着剤を構成する各
成分を別個に調製、保存、及び適用しなければならないため、非常に高価で複雑
である。さらにこの技術には時間がかかり制御も困難である。
【0033】
非ヒト、特にウシのスロンビンを、ヒトの治療に使用するフィブリン糊製剤に
添加すると、深刻で時には致命的となるアナフィラキシー反応を示す。J. Thora
c. Cardiovac. Surg., 105:892 (1993)には、スロンビンや第V因子等のヒトの
タンパクと交差反応するウシのスロンビン等のウシのタンパクに対する抗体が引
き起こす止血異常が報告されている。同様に、このようなフィブリンウシスロン
ビン含有糊を使用した後に起る異物反応が、検出され、Eur. J. Pediatr. Surg.
, 2:285 (1992)に記載されている。ウシスロンビンが、感染性剤である狂牛病(
BSE)及び哺乳類にとって病原性である他のウイルスのキャリアであることは
、よく知られている。さらにウシスロンビンは潜在的抗原であり、ヒトに免疫反
応を生じさせる場合がある。よってウシスロンビンを使用すると、使用された人
に悪影響が生じる場合がある(D.M. Taylor, J. of Hospital Infection, 18 (S
upplement A): 141-146 (1991), S.B. Prusiner et al., Cornell Vet, 81 No.
2: 85-96 (1991) 及びD. Matthews, J. Roy. Soc. Health, 3-5 (February 1991
))。
添加すると、深刻で時には致命的となるアナフィラキシー反応を示す。J. Thora
c. Cardiovac. Surg., 105:892 (1993)には、スロンビンや第V因子等のヒトの
タンパクと交差反応するウシのスロンビン等のウシのタンパクに対する抗体が引
き起こす止血異常が報告されている。同様に、このようなフィブリンウシスロン
ビン含有糊を使用した後に起る異物反応が、検出され、Eur. J. Pediatr. Surg.
, 2:285 (1992)に記載されている。ウシスロンビンが、感染性剤である狂牛病(
BSE)及び哺乳類にとって病原性である他のウイルスのキャリアであることは
、よく知られている。さらにウシスロンビンは潜在的抗原であり、ヒトに免疫反
応を生じさせる場合がある。よってウシスロンビンを使用すると、使用された人
に悪影響が生じる場合がある(D.M. Taylor, J. of Hospital Infection, 18 (S
upplement A): 141-146 (1991), S.B. Prusiner et al., Cornell Vet, 81 No.
2: 85-96 (1991) 及びD. Matthews, J. Roy. Soc. Health, 3-5 (February 1991
))。
【0034】
さらに、上記フィブリン糊に使用するフィブリノゲンは、ポリエチレングリコ
ール、エーテル、エタノール、硫酸アンモニウム、又はグリシン等の種々の試薬
を使った寒冷沈降及び沈降によってヒトの血漿から濃縮される場合が多い。従来
のフィブリン糊製剤のフィブリノゲン成分に対する免疫原反応の危険性が常に存
在しているということである。
ール、エーテル、エタノール、硫酸アンモニウム、又はグリシン等の種々の試薬
を使った寒冷沈降及び沈降によってヒトの血漿から濃縮される場合が多い。従来
のフィブリン糊製剤のフィブリノゲン成分に対する免疫原反応の危険性が常に存
在しているということである。
【0035】
フィブリン封鎖剤の優れた考察として、M. Brennan, Blood Reviews, 5:240-2
44 (1991); J.W. Gibble and P.M. Ness, Transfusion, 30: 741-747 (1990); H
. Matras, J. Oral Maxillofac Sura., 43: 605-611 (1985) and R. Lerner and
N. Binur. J. of Surgical Research, 48: 165-181 (1990)を参照されたい。現
在使用されているフィブリン糊に関する主な問題は、ヒトであるドナーから得た
フィブリン糊/封鎖剤による治療を受けた患者に対する、AIDSやB型肝炎及びC
型肝炎等の感染性疾患の伝染の危険性である(Opth. Surg., 23:640 (1992))。
44 (1991); J.W. Gibble and P.M. Ness, Transfusion, 30: 741-747 (1990); H
. Matras, J. Oral Maxillofac Sura., 43: 605-611 (1985) and R. Lerner and
N. Binur. J. of Surgical Research, 48: 165-181 (1990)を参照されたい。現
在使用されているフィブリン糊に関する主な問題は、ヒトであるドナーから得た
フィブリン糊/封鎖剤による治療を受けた患者に対する、AIDSやB型肝炎及びC
型肝炎等の感染性疾患の伝染の危険性である(Opth. Surg., 23:640 (1992))。
【0036】
上記のウイルス感染の危険性に対する別の解決策としては、フィブリノゲンを
ヒト以外の哺乳類源から得るのがよいとされている。ヒト以外の哺乳類種から提
供されたと思われるフィブリノゲン組成物は、例えば米国特許第4,377,5
72号及び同第4,362,567号に開示されている。しかしながら、ここに
規定されている治療用組成物は、少なくとも約70mg/ml以上のフィブリノ
ゲン(治療部位における希釈前)を含有していると記載されており、相当量の付
加的な抗原性タンパク不純物が存在している可能性があることになり、これと関
連して深刻な免疫応答の危険性があるということになる。
ヒト以外の哺乳類源から得るのがよいとされている。ヒト以外の哺乳類種から提
供されたと思われるフィブリノゲン組成物は、例えば米国特許第4,377,5
72号及び同第4,362,567号に開示されている。しかしながら、ここに
規定されている治療用組成物は、少なくとも約70mg/ml以上のフィブリノ
ゲン(治療部位における希釈前)を含有していると記載されており、相当量の付
加的な抗原性タンパク不純物が存在している可能性があることになり、これと関
連して深刻な免疫応答の危険性があるということになる。
【0037】
上記を鑑みて、当業界の実務家は、自家フィブリンを使用したフィブリン糊、
つまりフィブリン糊のフィブリノゲン成分が患者自身の血液から抽出されたもの
である製剤の提供を模索している。溜めておいたヒトの血漿から抽出したフィブ
リノゲン成分には存在し得る、B型肝炎、非A型、非B型肝炎、及び後天性免疫
不全症候群(AIDS)等の血液感染する感染症が伝染する危険性がないため、自家
フィブリン封鎖剤を使用することは好ましい(L.E. Silverstein et al., Trans
fusion, 28: 319-321 (1988); K. Laitakari and J. Luotonen, Laryngoscope,
99: 974-976 (1989) 及び A. Dresdale et al., The Annals of Thoracic Surge
ry, 40: 385-387 (1985))。しかしながらこのような製剤では、個々の患者(ド
ナー)の個体差によりフィブリノゲン含有量に相当のばらつきがある。よってこ
のような製剤を使用することには、臨床的に有効な投与量を正確に予測すること
が難しいという欠点がある。従ってこのような製剤の使用の治療的価値は限られ
ている。
つまりフィブリン糊のフィブリノゲン成分が患者自身の血液から抽出されたもの
である製剤の提供を模索している。溜めておいたヒトの血漿から抽出したフィブ
リノゲン成分には存在し得る、B型肝炎、非A型、非B型肝炎、及び後天性免疫
不全症候群(AIDS)等の血液感染する感染症が伝染する危険性がないため、自家
フィブリン封鎖剤を使用することは好ましい(L.E. Silverstein et al., Trans
fusion, 28: 319-321 (1988); K. Laitakari and J. Luotonen, Laryngoscope,
99: 974-976 (1989) 及び A. Dresdale et al., The Annals of Thoracic Surge
ry, 40: 385-387 (1985))。しかしながらこのような製剤では、個々の患者(ド
ナー)の個体差によりフィブリノゲン含有量に相当のばらつきがある。よってこ
のような製剤を使用することには、臨床的に有効な投与量を正確に予測すること
が難しいという欠点がある。従ってこのような製剤の使用の治療的価値は限られ
ている。
【0038】
米国特許第5,185,001号は、手術前に局所的止血を誘発するための自
家血漿フィブリンの調製方法を開示している。次いで自家血漿フィブリンは、生
理学的に許容できるスロンビン溶液と同時に治療部位に放出され、その部位で止
血を行なう。自家血漿フィブリンとスロンビン溶液もまた開示されている。この
発明の実施は自家血漿製剤に限られているが、このことは本発明の教示とは相反
するものである。
家血漿フィブリンの調製方法を開示している。次いで自家血漿フィブリンは、生
理学的に許容できるスロンビン溶液と同時に治療部位に放出され、その部位で止
血を行なう。自家血漿フィブリンとスロンビン溶液もまた開示されている。この
発明の実施は自家血漿製剤に限られているが、このことは本発明の教示とは相反
するものである。
【0039】
ハインバーガーら(Heimburger et al.)の米国特許第5,407,671号
、ヨーロッパ特許第253198 B1号、及びヨーロッパ特許出願公開第25
3198 A1号は、水溶液中にフィブリノゲン、第VIII因子、スロンビン阻害
剤、プロスロンビン因子、カルシウムイオン、及び必要に応じてその他の成分を
含有する一成分系組織接着剤を開示している。ハインバーガーの接着剤は凍結乾
燥して使用するまで保存しておくことができる。接着剤が必要になったら、凍結
乾燥した固体状態から、水等の溶媒に溶解することによって液体状態へ還元する
。この特許に記載された発明の実施には、種々の成分の組み合わせが必要であり
、これは本発明とは相反するものである。
、ヨーロッパ特許第253198 B1号、及びヨーロッパ特許出願公開第25
3198 A1号は、水溶液中にフィブリノゲン、第VIII因子、スロンビン阻害
剤、プロスロンビン因子、カルシウムイオン、及び必要に応じてその他の成分を
含有する一成分系組織接着剤を開示している。ハインバーガーの接着剤は凍結乾
燥して使用するまで保存しておくことができる。接着剤が必要になったら、凍結
乾燥した固体状態から、水等の溶媒に溶解することによって液体状態へ還元する
。この特許に記載された発明の実施には、種々の成分の組み合わせが必要であり
、これは本発明とは相反するものである。
【0040】
米国特許第5,330,974号には、フィブリノゲン、第XIII因子、スロン
ビン阻害剤、プロスロンビン因子、カルシウムイオン、及び必要に応じてプラス
ミン阻害剤を含有する組織接着剤が記載されている。ここに記載された発明の目
的は、組織接着剤を傷部位に塗布することであり、この接着剤において、接着す
べき傷部に元々存在する促進剤と協力して作用する組織接着剤の成分は、接着剤
中でプロスロンビンから遊離して、接着に必要なスロンビンになる。しかしなが
らこの特許発明の実施には、上述の成分の組み合わせが必要である。
ビン阻害剤、プロスロンビン因子、カルシウムイオン、及び必要に応じてプラス
ミン阻害剤を含有する組織接着剤が記載されている。ここに記載された発明の目
的は、組織接着剤を傷部位に塗布することであり、この接着剤において、接着す
べき傷部に元々存在する促進剤と協力して作用する組織接着剤の成分は、接着剤
中でプロスロンビンから遊離して、接着に必要なスロンビンになる。しかしなが
らこの特許発明の実施には、上述の成分の組み合わせが必要である。
【0041】
米国特許第5,804,428号、同第5,770,194号、同第5,76
3,411号、及び同第5,750,657号は全て、フィブリン封鎖剤及びそ
の使用法に関するものである。上記特許に開示されたフィブリン組成物は、フィ
ブリンポリマーに変換することができるいなかる形態のフィブリンモノマーを含
有していてもよい。上記特許に開示された発明の要旨は、スロンビン又は第XIII
因子を使わずに、フィブリンIポリマーを自発的に形成することができるフィブ
リンIモノマーを含有するフィブリン組成物にある。得られたフィブリンIポリ
マーはフィブリンクロットとして機能する。
3,411号、及び同第5,750,657号は全て、フィブリン封鎖剤及びそ
の使用法に関するものである。上記特許に開示されたフィブリン組成物は、フィ
ブリンポリマーに変換することができるいなかる形態のフィブリンモノマーを含
有していてもよい。上記特許に開示された発明の要旨は、スロンビン又は第XIII
因子を使わずに、フィブリンIポリマーを自発的に形成することができるフィブ
リンIモノマーを含有するフィブリン組成物にある。得られたフィブリンIポリ
マーはフィブリンクロットとして機能する。
【0042】
重要なのは、得られたフィブリンIモノマーがフィブリンIポリマーに変換で
きる限り、フィブリンIモノマーの源は問わないということである。この組成物
のフィブリンI成分の源としては、血液、並びにフィブリノゲン及び組換え型フ
ィブリノゲンを分泌する細胞培養物が挙げられるが、血液が好ましい源である。
上記特許に開示された発明は、溜めてある血液源又は患者からフィブリンIを単
離する必要があるという点で実施が制限されており、後者の場合には感染性疾患
の伝染の危険性が伴うということは、知っておく価値がある。また上記特許の発
明は、それぞれ本発明の範囲と相反するフィブリンベースの組成物を必要とする
という点で本発明とは異なる。
きる限り、フィブリンIモノマーの源は問わないということである。この組成物
のフィブリンI成分の源としては、血液、並びにフィブリノゲン及び組換え型フ
ィブリノゲンを分泌する細胞培養物が挙げられるが、血液が好ましい源である。
上記特許に開示された発明は、溜めてある血液源又は患者からフィブリンIを単
離する必要があるという点で実施が制限されており、後者の場合には感染性疾患
の伝染の危険性が伴うということは、知っておく価値がある。また上記特許の発
明は、それぞれ本発明の範囲と相反するフィブリンベースの組成物を必要とする
という点で本発明とは異なる。
【0043】
米国特許第5,624,669号及び同第5,575,997号は、生体適合
性モノマー組成物(組織接着剤)及びその使用方法に関する特許である。生体適
合性モノマー組成物は、式CHR=CXYで表され、式中、X及びYはそれぞれ強い電
子吸引基であり、RはHである。但しX及びYがどちらもシアノ基の場合には、
Rは炭素数1〜4のアルキル基である。この二つの特許に開示される発明にかか
るモノマーの例としてはα−シアノアクリレートが挙げられているが、これは下
記に示すように多くの欠点を有するものである。
性モノマー組成物(組織接着剤)及びその使用方法に関する特許である。生体適
合性モノマー組成物は、式CHR=CXYで表され、式中、X及びYはそれぞれ強い電
子吸引基であり、RはHである。但しX及びYがどちらもシアノ基の場合には、
Rは炭素数1〜4のアルキル基である。この二つの特許に開示される発明にかか
るモノマーの例としてはα−シアノアクリレートが挙げられているが、これは下
記に示すように多くの欠点を有するものである。
【0044】
さらに、米国特許第5,804,428号、同第5,770,194号、同第
5,763,411号、同第5,750,657号、同第5,510,102号
、同第4,298,598号、同第4,362,567号、同第4,377,5
72号、及び同第4,414,976号にも、フィブリノゲン含有接着剤組成物
及びその調製方法が開示されている。
5,763,411号、同第5,750,657号、同第5,510,102号
、同第4,298,598号、同第4,362,567号、同第4,377,5
72号、及び同第4,414,976号にも、フィブリノゲン含有接着剤組成物
及びその調製方法が開示されている。
【0045】
フィブリン糊に付随するさらに別の欠点は、効果的な糊を生成するためには、
使用する時まで成分を別個に保管しておかなければならず、またスロンビンを3
0℃以下の温度に保たなければならないということである。
使用する時まで成分を別個に保管しておかなければならず、またスロンビンを3
0℃以下の温度に保たなければならないということである。
【0046】
また、液体を適用したフィブリン糊は機械的特性が低く、さらに液体フィブリ
ン糊を含有する製剤は時間がかかり、スロンビン及びより重要なのはフィブリノ
ゲンを可溶化するのは困難である。
ン糊を含有する製剤は時間がかかり、スロンビン及びより重要なのはフィブリノ
ゲンを可溶化するのは困難である。
【0047】
さらに、フィブリン糊は、3〜5秒と非常に早く硬化するが、5秒を過ぎても
接着強度が向上することはない(J. Biomed. Mater. Res., 26:481 (1992))。
接着強度が向上することはない(J. Biomed. Mater. Res., 26:481 (1992))。
【0048】
このような欠点を克服するために、速やかに作用する外科用接着剤が先行技術
において提案されている。このような接着剤の一つのグループは、モノマー形態
のα−シアノアクリレートである。
において提案されている。このような接着剤の一つのグループは、モノマー形態
のα−シアノアクリレートである。
【0049】
米国特許第3,527,841号(Wicker et al.)、同第3,722,59
9号(Robertson et al.)、同第3,995,641号(Kronenthal et al.)
、及び同第3,940,362号(Overhults)を参照すると、これらはα−シ
アノアクリレートを外科用接着剤に使用することを教示している。これらの文献
は全て参照により本明細書に組み込まれる。
9号(Robertson et al.)、同第3,995,641号(Kronenthal et al.)
、及び同第3,940,362号(Overhults)を参照すると、これらはα−シ
アノアクリレートを外科用接着剤に使用することを教示している。これらの文献
は全て参照により本明細書に組み込まれる。
【0050】
代表的には、接着剤又は封鎖剤として使用する場合、シアノアクリレートは接
着又は封鎖すべき表面に対しモノマー形態で塗布され、そこで代表的にはモノマ
ーのアニオン重合が起り、所望の接着性結合又は封鎖が生じる。ロッド、メッシ
ュ、ネジ、及びプレート等のインプラントをシアノアクリレートポリマーから形
成することができ、その場合代表的にはラジカル重合開始剤による重合によって
形成される。
着又は封鎖すべき表面に対しモノマー形態で塗布され、そこで代表的にはモノマ
ーのアニオン重合が起り、所望の接着性結合又は封鎖が生じる。ロッド、メッシ
ュ、ネジ、及びプレート等のインプラントをシアノアクリレートポリマーから形
成することができ、その場合代表的にはラジカル重合開始剤による重合によって
形成される。
【0051】
しかしながら、α−シアノアクリレートモノマー及びポリマーは、有害な組織
応答を生じさせる可能性があるので、in vivoで使用するには危険である。例え
ば、メチルα−シアノアクリレートが適用部位において組織の炎症を生じさせた
という報告がある。
応答を生じさせる可能性があるので、in vivoで使用するには危険である。例え
ば、メチルα−シアノアクリレートが適用部位において組織の炎症を生じさせた
という報告がある。
【0052】
例えば、外科手術後に封鎖剤又は接着剤としてシアノアクリレート糊を使用す
ると、この糊と接触する組織に有害な影響があり、その結果組織が壊死し、異質
物に対する体の免疫反応が生じることがわかっている。例えば、Epstein G.H. e
t al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 95, 40-45 (1986)を参照のこと。同様
に、合成縫糸材料を使用すると組織の乏血及び壊死が生じることが報告されてい
る。
ると、この糊と接触する組織に有害な影響があり、その結果組織が壊死し、異質
物に対する体の免疫反応が生じることがわかっている。例えば、Epstein G.H. e
t al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 95, 40-45 (1986)を参照のこと。同様
に、合成縫糸材料を使用すると組織の乏血及び壊死が生じることが報告されてい
る。
【0053】
α−シアノアクリレートに対する有害な組織応答は、重合したα−シアノアク
リレートがin vivoで生体内分解する間に放出される生成物によって生じるもの
と考えられる。ホルムアルデヒドは、有害な組織反応に最も関係の深い生体内分
解生成物であり、特にポリマーの速やかな生体内分解中に生成する高濃度のホル
ムアルデヒドの関連性が高いと言われている。例えばLeonard F et al., Journa
l of Applied Polymer Science, Vol. 10, pp. 259-272 (1966); Leonard F. An
nals, New York Academy of Sciences, Vol. 146, pp. 203-213 (1968); Tseng,
Yin-Chao, et al., Journal of Applied Biomaterials, Vol. 1, pp. 111-119
(1990), 及びTseng, Yin-Chao, et al., Journal of Biomedical Materials Res
earch, Vol. 24, pp. 1355-1367 (1990)を参照のこと。上記を鑑みると、α−シ
アノアクリレートは止血用に広く使われてはいない。
リレートがin vivoで生体内分解する間に放出される生成物によって生じるもの
と考えられる。ホルムアルデヒドは、有害な組織反応に最も関係の深い生体内分
解生成物であり、特にポリマーの速やかな生体内分解中に生成する高濃度のホル
ムアルデヒドの関連性が高いと言われている。例えばLeonard F et al., Journa
l of Applied Polymer Science, Vol. 10, pp. 259-272 (1966); Leonard F. An
nals, New York Academy of Sciences, Vol. 146, pp. 203-213 (1968); Tseng,
Yin-Chao, et al., Journal of Applied Biomaterials, Vol. 1, pp. 111-119
(1990), 及びTseng, Yin-Chao, et al., Journal of Biomedical Materials Res
earch, Vol. 24, pp. 1355-1367 (1990)を参照のこと。上記を鑑みると、α−シ
アノアクリレートは止血用に広く使われてはいない。
【0054】
DEBRISANは、傷を清浄化するビーズとペーストであると説明されており、静脈
うっ血性潰瘍等の潰瘍及び傷、感染した外傷性及び外科的傷を清浄化するために
使用するものであると表記されている。重要なことは、ビーズを使用するのは、
傷が凝固した後に限られるということである。よってこのDEBRISANは、血液の凝
固及び止血を促進するのとは反対に傷を清浄化することを特に強調することによ
り、本発明とは逆の教示をしている。また製品の説明書には、これを意図した通
りに使用した場合の副作用の一つとして「出血」があると記載されており、これ
は血液の凝集又は止血とは関係がないということを示唆している。
うっ血性潰瘍等の潰瘍及び傷、感染した外傷性及び外科的傷を清浄化するために
使用するものであると表記されている。重要なことは、ビーズを使用するのは、
傷が凝固した後に限られるということである。よってこのDEBRISANは、血液の凝
固及び止血を促進するのとは反対に傷を清浄化することを特に強調することによ
り、本発明とは逆の教示をしている。また製品の説明書には、これを意図した通
りに使用した場合の副作用の一つとして「出血」があると記載されており、これ
は血液の凝集又は止血とは関係がないということを示唆している。
【0055】
血液の凝集及び止血を誘発するための上述のアプローチ及び技術は、どれも望
ましくない、過剰な血液の損失を処置及び防止するための効果的な方法を提供す
るものとしては、不充分である。最も顕著な欠点は、凝集カスケードを促進する
ために外因性酵素を使用することである。自家又は非自家血液源を使用する技術
にも同様に多くの欠点がある。重要なことは、どの先行技術の方法も、フィブリ
ノゲン及び酵素を使用せずに、速やかに止血を誘発させるためのシステムは教示
していないということである。
ましくない、過剰な血液の損失を処置及び防止するための効果的な方法を提供す
るものとしては、不充分である。最も顕著な欠点は、凝集カスケードを促進する
ために外因性酵素を使用することである。自家又は非自家血液源を使用する技術
にも同様に多くの欠点がある。重要なことは、どの先行技術の方法も、フィブリ
ノゲン及び酵素を使用せずに、速やかに止血を誘発させるためのシステムは教示
していないということである。
【0056】
従って、先行技術において上述のような不足点があるため、傷又は出血部位に
速やかに血液凝固及び止血を誘発させるだけでなく、患者自身のフィブリノゲン
を濃縮することができるために外因性スロンビンを使う必要がなく、血餅を非常
に容易に形成させることができる適切な止血ポリマー組成物の必要性が差し迫っ
ている。
速やかに血液凝固及び止血を誘発させるだけでなく、患者自身のフィブリノゲン
を濃縮することができるために外因性スロンビンを使う必要がなく、血餅を非常
に容易に形成させることができる適切な止血ポリマー組成物の必要性が差し迫っ
ている。
【0057】
本明細書に引用した全ての特許、特許出願及び文献は、参照により本明細書に
組み込まれる。
組み込まれる。
【0058】
従って、本発明の第一の目的は、外科用及び他の医療用の新規な止血ポリマー
組成物を提供することにある。最も好ましい態様では、止血ポリマーは速やかに
止血を行ない、臨床医は傷又は出血部位に速やかに血液凝集を誘発させることが
でき、よって傷部位の損傷を受けた組織を迅速且つ即座に接着することができる
。
組成物を提供することにある。最も好ましい態様では、止血ポリマーは速やかに
止血を行ない、臨床医は傷又は出血部位に速やかに血液凝集を誘発させることが
でき、よって傷部位の損傷を受けた組織を迅速且つ即座に接着することができる
。
【0059】
本発明の別の特徴は、止血ポリマー組成物が、外因性スロンビンを使用せずに
、カスケード様の態様で組織の治癒を顕著に促進することにある。
、カスケード様の態様で組織の治癒を顕著に促進することにある。
【0060】
本発明の止血ポリマー組成物は、フィブリノゲンを患者自身の血液からin viv
oで濃縮するため、血液感染性疾患(HIV及び肝炎)の危険性を低減することがで
きる。
oで濃縮するため、血液感染性疾患(HIV及び肝炎)の危険性を低減することがで
きる。
【0061】
この新規な止血ポリマー組成物は、免疫性反応をなくす若しくは危険性を顕著
に低減することができる。
に低減することができる。
【0062】
本発明の実施態様は、哺乳類の傷又は出血部位を治療する方法であって、傷又
は出血部位に、治療的に有効な量の止血ポリマー組成物を適用することを含み、
前記止血ポリマー組成物が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原
子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前
記二官能物質が、前記非荷電物質の有機ヒドロキシル基と反応性である方法に関
する。
は出血部位に、治療的に有効な量の止血ポリマー組成物を適用することを含み、
前記止血ポリマー組成物が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原
子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前
記二官能物質が、前記非荷電物質の有機ヒドロキシル基と反応性である方法に関
する。
【0063】
上記の方法によれば、ポリマー組成物が血液又は出血組織と接触すると、外因
性スロンビンを添加しなくても、血液の凝集及び止血が生じる。血液の凝集及び
止血は、止血ポリマー組成物が動脈血流又は静脈血流と接触すると生じる。
性スロンビンを添加しなくても、血液の凝集及び止血が生じる。血液の凝集及び
止血は、止血ポリマー組成物が動脈血流又は静脈血流と接触すると生じる。
【0064】
別の実施態様によれば、乾燥した止血ゾーンを提供する、乾燥した、離脱可能
な、保存安定性の、無菌の傷ドレッシングであって、傷表面と前記止血ゾーン内
の止血促進剤との界面において血液凝集及び凝固物形成を加速する止血促進量の
治療剤を含むマトリックスを含む傷ドレッシングが提供される。
な、保存安定性の、無菌の傷ドレッシングであって、傷表面と前記止血ゾーン内
の止血促進剤との界面において血液凝集及び凝固物形成を加速する止血促進量の
治療剤を含むマトリックスを含む傷ドレッシングが提供される。
【0065】
本発明に含まれる別の方法は、血液凝集及び止血を促進する方法であって、傷
又は出血部位に、止血ポリマー組成物及び生反応性剤を、薬剤的に有効な担体又
は希釈剤と組み合わせて投与することを含み、前記止血ポリマー組成物は有機ヒ
ドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つ
を含む二官能物質との反応生成物を含み、前記官能基は、有機ヒドロキシル基と
反応性である方法である。
又は出血部位に、止血ポリマー組成物及び生反応性剤を、薬剤的に有効な担体又
は希釈剤と組み合わせて投与することを含み、前記止血ポリマー組成物は有機ヒ
ドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つ
を含む二官能物質との反応生成物を含み、前記官能基は、有機ヒドロキシル基と
反応性である方法である。
【0066】
本発明の別の特徴によれば、血液凝集及び止血の速やかな誘導に有用な薬剤組
成物であって、治療的有効量の止血ポリマーを、薬剤的に許容しうる担体又は希
釈剤と組み合わせて含み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を含む非荷電
物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応
生成物を含み、前記官能基は有機ヒドロキシル基と反応性である組成物が提供さ
れる。
成物であって、治療的有効量の止血ポリマーを、薬剤的に許容しうる担体又は希
釈剤と組み合わせて含み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を含む非荷電
物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応
生成物を含み、前記官能基は有機ヒドロキシル基と反応性である組成物が提供さ
れる。
【0067】
この薬剤組成物は、さらに生活性剤と組み合わせてもよい。この生活性剤は、
抗体、抗原、抗生物質、傷滅菌物質、スロンビン、血液凝固因子、従来の化学療
法薬又は放射治療薬、VEGF、アンギオスタチン及びエンドスタチン等の抗腫瘍剤
、生物学的応答変更剤、及びこれらの種々の組み合わせ等のうひ一つ含む。また
診断用マーカーも含む。
抗体、抗原、抗生物質、傷滅菌物質、スロンビン、血液凝固因子、従来の化学療
法薬又は放射治療薬、VEGF、アンギオスタチン及びエンドスタチン等の抗腫瘍剤
、生物学的応答変更剤、及びこれらの種々の組み合わせ等のうひ一つ含む。また
診断用マーカーも含む。
【0068】
さらに別の実施態様によれば、速やかな血液凝集及び止血を誘導するバンデー
ジ又はドレッシングであって、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン
原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含む治
療的有効量の止血ポリマーを含み、前記官能基が前記有機ヒドロキシル基と反応
性である、バンデージ又はドレッシングが提供される。
ジ又はドレッシングであって、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン
原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含む治
療的有効量の止血ポリマーを含み、前記官能基が前記有機ヒドロキシル基と反応
性である、バンデージ又はドレッシングが提供される。
【0069】
このバンデージ又はドレッシングは、どのように使用するかによってどのよう
な形又は大きさとしてもよい。ドレッシング自体は好ましくは身体表面形状に沿
うことができるように可撓性で、傷及びその周りの領域と完全に接触させること
ができる。傷ドレッシングは、好ましくは乾燥粉末、ゲル、又は多孔質微小球体
の形態である。
な形又は大きさとしてもよい。ドレッシング自体は好ましくは身体表面形状に沿
うことができるように可撓性で、傷及びその周りの領域と完全に接触させること
ができる。傷ドレッシングは、好ましくは乾燥粉末、ゲル、又は多孔質微小球体
の形態である。
【0070】
本発明の別の実施態様によれば、血液凝集及び止血の速やかな誘導に有用な薬
剤組成物であって、治療的有効量の止血ポリマーを含み、前記止血ポリマーは有
機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも
一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前記官能基は有機ヒドロキシル基
と反応性である組成物が提供される。
剤組成物であって、治療的有効量の止血ポリマーを含み、前記止血ポリマーは有
機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも
一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前記官能基は有機ヒドロキシル基
と反応性である組成物が提供される。
【0071】
本発明のさらに別の実施態様によれば、止血ポリマーを、薬剤的に許容しうる
担体又は希釈剤と組み合わせて含み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を
含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物
質との反応生成物を含み、前記官能基は前記有機ヒドロキシル基と反応性である
、血液凝集傷治癒組成物が提供される。
担体又は希釈剤と組み合わせて含み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を
含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物
質との反応生成物を含み、前記官能基は前記有機ヒドロキシル基と反応性である
、血液凝集傷治癒組成物が提供される。
【0072】
また、止血ポリマーを、薬剤的に許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて含
み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又
はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前記官
能基は前記有機ヒドロキシル基と反応性である、血液凝集傷治癒組成物。
み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又
はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前記官
能基は前記有機ヒドロキシル基と反応性である、血液凝集傷治癒組成物。
【0073】
このエアロゾル懸濁物はさらに、CO2、窒素、空気、又は他の適切な推進剤
からなる群より選択される適当な推進剤を含んでいてもよい。
からなる群より選択される適当な推進剤を含んでいてもよい。
【0074】
さらに別の実施態様は、コラーゲン、フィブリノーゲン及びスロンビンからな
る群より選択される少なくとも一つをさらに含む止血ポリマー組成物に関する。
る群より選択される少なくとも一つをさらに含む止血ポリマー組成物に関する。
【0075】
本発明はさらに、この新規な止血ポリマー組成物を含むキットを提供するもの
である。
である。
【0076】
本発明の上記及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明により明らかにな
る。
る。
【0077】
本発明のために、以下の定義が用いられる:
「止血ポリマー」とも呼ばれる「止血ポリマー組成物」は、本質的に2つの成
分を含む溶液又は他の製剤を意味する:非荷電有機ヒドロキシル基を含む物質、
及びハロゲン原子及び/又はエポキシ基の少なくとも一つを含む物質。組成物は
また、HP15と称することができる。HP15とは、水性の環境に置かれた際にもとの
体積の15倍に膨潤する1グラムのG-150を意味する。その分子量除外限界は、3×1
05又はそれを超える値である。同様に、HP20は、HP15を、より少ない架橋度に改
変した形のものである。同様にその分子量除外限界は5×105又はそれを超える値
である。
分を含む溶液又は他の製剤を意味する:非荷電有機ヒドロキシル基を含む物質、
及びハロゲン原子及び/又はエポキシ基の少なくとも一つを含む物質。組成物は
また、HP15と称することができる。HP15とは、水性の環境に置かれた際にもとの
体積の15倍に膨潤する1グラムのG-150を意味する。その分子量除外限界は、3×1
05又はそれを超える値である。同様に、HP20は、HP15を、より少ない架橋度に改
変した形のものである。同様にその分子量除外限界は5×105又はそれを超える値
である。
【0078】
「カスケード様効果」とは本発明の止血ポリマーを傷又は切開に適用すること
で始まる一連の反応を意味し、ここで止血ポリマーは迅速に、様々な凝固因子及
び他の補助的な物質の放出の引き金となり、生理的な凝固の過程を開始させる。
ポリマーは、天然のプラスミン/プラスミノーゲン分解反応の物質ではないので
、止血反応は止血が達成されるまで衰えずに継続する。
で始まる一連の反応を意味し、ここで止血ポリマーは迅速に、様々な凝固因子及
び他の補助的な物質の放出の引き金となり、生理的な凝固の過程を開始させる。
ポリマーは、天然のプラスミン/プラスミノーゲン分解反応の物質ではないので
、止血反応は止血が達成されるまで衰えずに継続する。
【0079】
「外因性スロンビン」は傷部位に外因性スロンビンを添加することを示す。
【0080】
「止血加速剤」もまた、本発明の止血ポリマー組成物を示す。
【0081】
「止血ゾーン」とは、傷又は出血部位において、血液凝集及び凝固物形成を加
速するのに有用な有効量の止血ポリマー組成物を含む適切なマトリックスを示す
。凝固物の形成は、止血ゾーンと傷又は出血部位表面との界面で起こることが考
えられる。凝固物の形成は、試薬ゾーンの一部を形成するマトリックスに含まれ
る本発明のポリマー組成物により誘導される。本発明の乾燥止血ポリマー組成物
は、マトリックスに分散させることができ、又は血液凝集を促進し加速するのに
有効な量、マトリックスの表面に適用することができる。
速するのに有用な有効量の止血ポリマー組成物を含む適切なマトリックスを示す
。凝固物の形成は、止血ゾーンと傷又は出血部位表面との界面で起こることが考
えられる。凝固物の形成は、試薬ゾーンの一部を形成するマトリックスに含まれ
る本発明のポリマー組成物により誘導される。本発明の乾燥止血ポリマー組成物
は、マトリックスに分散させることができ、又は血液凝集を促進し加速するのに
有効な量、マトリックスの表面に適用することができる。
【0082】
「分離マトリックス」とは本発明の乾燥止血ポリマー組成物と傷又は出血部位
表面とを分離し、又はそれらの間のバリアを形成する材料を示す。
表面とを分離し、又はそれらの間のバリアを形成する材料を示す。
【0083】
「生活性」とは止血ポリマー組成物と組み合わせることができるいくつかの免
疫学的、免疫化学的又は化学的組成物を示す。そのような組成物は以下のものを
含むがこれらに限定されない:抗体、抗原、抗生物質、傷滅菌物質、スロンビン
、血液凝固因子、化学的及び放射治療薬、遺伝子療法剤/物質又はこれらの様々
な組み合わせ。診断的マーカーも含まれる。遺伝子療法剤は、VEGF等の、損傷し
た組織を血管再生するのに必要とされうる剤を含むことができる。エンドスタチ
ン及びアンギオスタチン等の剤もまた遺伝子療法剤として企図される。当業者に
より知られた他の剤を含む、よく知られた他の遺伝子療法又は傷滅菌物質を用い
ることができる。上記剤のいずれをも、適切なラベルで、検知可能にラベルする
ことができる。
疫学的、免疫化学的又は化学的組成物を示す。そのような組成物は以下のものを
含むがこれらに限定されない:抗体、抗原、抗生物質、傷滅菌物質、スロンビン
、血液凝固因子、化学的及び放射治療薬、遺伝子療法剤/物質又はこれらの様々
な組み合わせ。診断的マーカーも含まれる。遺伝子療法剤は、VEGF等の、損傷し
た組織を血管再生するのに必要とされうる剤を含むことができる。エンドスタチ
ン及びアンギオスタチン等の剤もまた遺伝子療法剤として企図される。当業者に
より知られた他の剤を含む、よく知られた他の遺伝子療法又は傷滅菌物質を用い
ることができる。上記剤のいずれをも、適切なラベルで、検知可能にラベルする
ことができる。
【0084】
「迅速な血液凝集」とは、本発明で請求されるポリマー組成物の利益を受けて
いない同一の傷又は出血部位に比べて、出血部位における出血を制御するのに又
は傷部位において血液の凝固物が形成されるのにかかる時間を示す。驚くべきこ
とに、血液凝固機構の最終相を模倣するフィブリン等の表面凝集剤の局所的な適
用の慣用の方法に関連する不利益が、本発明の新規な止血ポリマーを用いること
により克服されることが見出された。
いない同一の傷又は出血部位に比べて、出血部位における出血を制御するのに又
は傷部位において血液の凝固物が形成されるのにかかる時間を示す。驚くべきこ
とに、血液凝固機構の最終相を模倣するフィブリン等の表面凝集剤の局所的な適
用の慣用の方法に関連する不利益が、本発明の新規な止血ポリマーを用いること
により克服されることが見出された。
【0085】
「共表面」とは、一方の側において傷/出血部位により区切られる反応ゾーン
区域及び隣接する区域を示し、実質的に三次元止血ポリマーマトリックス表面上
の、表面及び空間内の区域を含む。
区域及び隣接する区域を示し、実質的に三次元止血ポリマーマトリックス表面上
の、表面及び空間内の区域を含む。
【0086】
「診断マーカー」とは、当業者によく知られている従来のマーカーを示す。例
として、これら例示されるものに診断マーカーは限定されないが、これらは放射
活性及び非放射活性のラベル、及び光活性化ラベルを含む、検出可能なラベルを
含む。非放射活性ラベルの例はビオチン/アビジン系を含む。診断ラベルは、時
間経過にわたる治療の過程又は傷治癒プロセスをモニターするのに有用なものと
することができる。例えば、止血ポリマー組成物は、時間放出の又は生物学的に
不活性な検出マーカーと複合させ、in vivoの傷部位に進入させ、それにより時
間経過にわたり傷を検出又は画像化し、その進行をモニターすることができる。
例えば、止血ポリマー組成物のターゲッティングを、検出可能にラベルされた抗
体等の結合剤の使用により達成することができる。投与された止血ポリマー組成
物の存在は、当業者により知られた手段により、in vitro(即ちex vivo)にて検
出することができる。
として、これら例示されるものに診断マーカーは限定されないが、これらは放射
活性及び非放射活性のラベル、及び光活性化ラベルを含む、検出可能なラベルを
含む。非放射活性ラベルの例はビオチン/アビジン系を含む。診断ラベルは、時
間経過にわたる治療の過程又は傷治癒プロセスをモニターするのに有用なものと
することができる。例えば、止血ポリマー組成物は、時間放出の又は生物学的に
不活性な検出マーカーと複合させ、in vivoの傷部位に進入させ、それにより時
間経過にわたり傷を検出又は画像化し、その進行をモニターすることができる。
例えば、止血ポリマー組成物のターゲッティングを、検出可能にラベルされた抗
体等の結合剤の使用により達成することができる。投与された止血ポリマー組成
物の存在は、当業者により知られた手段により、in vitro(即ちex vivo)にて検
出することができる。
【0087】
本発明は、止血ポリマー組成物はin vivoで傷又は出血部位の部位において患
者のフィブリノーゲンを濃縮することにより迅速な血液凝固を誘導することがで
きるという発見に基く。濃縮されたフィブリノーゲンと協同して働く止血ポリマ
ー組成物は、患者の血小板及び赤血球を活性化し、外因性スロンビンの添加なし
に、プロスロンビンをスロンビンに変換する。図11を参照。止血ポリマー組成
物の使用は、以下に示される例に限定されることを意図しないことが理解される
。実に、止血ポリマー組成物は、ヒトを含むすべての哺乳類における迅速な血液
凝集に有用である。
者のフィブリノーゲンを濃縮することにより迅速な血液凝固を誘導することがで
きるという発見に基く。濃縮されたフィブリノーゲンと協同して働く止血ポリマ
ー組成物は、患者の血小板及び赤血球を活性化し、外因性スロンビンの添加なし
に、プロスロンビンをスロンビンに変換する。図11を参照。止血ポリマー組成
物の使用は、以下に示される例に限定されることを意図しないことが理解される
。実に、止血ポリマー組成物は、ヒトを含むすべての哺乳類における迅速な血液
凝集に有用である。
【0088】
止血は、患者の血漿中に存在する内因性血小板の迅速且つ連続的な活性化及び
凝集により起こるカスケード様の様式で達成される。このカスケード様効果によ
り、止血ポリマーの付着強度は、最大付着強度が生理的に又はフィブリンのりで
得られる時間(3-5分)を超えて増加し、完全な止血が起こるまで継続する。
凝集により起こるカスケード様の様式で達成される。このカスケード様効果によ
り、止血ポリマーの付着強度は、最大付着強度が生理的に又はフィブリンのりで
得られる時間(3-5分)を超えて増加し、完全な止血が起こるまで継続する。
【0089】
以下に詳細に説明される通り、本発明の新規な止血ポリマー組成物は、重要な
臨床的利益を有する。
臨床的利益を有する。
【0090】
例えば、対向する外科的に切開された又は外傷的に裂傷した組織の接着剤、出
血を防ぐため又は開いた傷を被覆するためのシーラント、抗体、抗原、抗生物質
のような傷滅菌物質、鎮痛剤、ホルモン、慣用の化学療法又は放射療法薬、遺伝
子療法剤/物質、及び診断マーカー等の治療的又は他の生物学的活性剤を送達す
るための系としての用途が見出される。遺伝子療法剤は、VEGF等の、損傷した組
織を血管再生するのに必要とされうる剤を含むことができる。または、傷又は出
血部位において、血管新生を妨げる剤も必要となりうる。従って、エンドスタチ
ン及びアンギオスタチン等の剤も本発明の止血ポリマー組成物と組み合わせうる
ものとして企図される。これらのいずれか一つ又は組み合わせと、止血ポリマー
組成物とを組み合わせる方法は、当業者の能力の範囲内でありここに説明される
必要があるものではない。
血を防ぐため又は開いた傷を被覆するためのシーラント、抗体、抗原、抗生物質
のような傷滅菌物質、鎮痛剤、ホルモン、慣用の化学療法又は放射療法薬、遺伝
子療法剤/物質、及び診断マーカー等の治療的又は他の生物学的活性剤を送達す
るための系としての用途が見出される。遺伝子療法剤は、VEGF等の、損傷した組
織を血管再生するのに必要とされうる剤を含むことができる。または、傷又は出
血部位において、血管新生を妨げる剤も必要となりうる。従って、エンドスタチ
ン及びアンギオスタチン等の剤も本発明の止血ポリマー組成物と組み合わせうる
ものとして企図される。これらのいずれか一つ又は組み合わせと、止血ポリマー
組成物とを組み合わせる方法は、当業者の能力の範囲内でありここに説明される
必要があるものではない。
【0091】
止血ポリマー組成物は、単独で又は他の止血剤例えばコラーゲン、スロンビン
、カチオン性ポリアミノ酸、血液凝固因子等と組み合わせて用い、大きな外傷及
び出血の場合における速やかな止血を提供することができる。
、カチオン性ポリアミノ酸、血液凝固因子等と組み合わせて用い、大きな外傷及
び出血の場合における速やかな止血を提供することができる。
【0092】
従って本発明の一つの特徴は、傷の治癒及び止血だけでなく、損傷を受けた組
織の回復及び再生にも関するものである。
織の回復及び再生にも関するものである。
【0093】
ポリマー組成物の液状製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる
。例として、非経口注入用には水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ
る。本発明ではさらに、別の送達システムとして経皮送達を意図している。この
場合にはクリーム、ローション、及び/又は乳液の形態とすることができ、この
目的のために当業界では慣用のマトリックス又はレザバータイプの経皮パッチに
含有させることもできる。
。例として、非経口注入用には水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ
る。本発明ではさらに、別の送達システムとして経皮送達を意図している。この
場合にはクリーム、ローション、及び/又は乳液の形態とすることができ、この
目的のために当業界では慣用のマトリックス又はレザバータイプの経皮パッチに
含有させることもできる。
【0094】
注入用に適した製薬形態の止血組成物には、無菌注入用溶液又は分散液を即座
に調製するための無菌水溶液又は分散液、及び無菌粉末が含まれる。いずれの場
合も、無菌形態でなければならず、注射器で容易に吸引・排出できる適度の流体
でなければならない。
に調製するための無菌水溶液又は分散液、及び無菌粉末が含まれる。いずれの場
合も、無菌形態でなければならず、注射器で容易に吸引・排出できる適度の流体
でなければならない。
【0095】
これは製造及び保管条件において安定とすることができ、バクテリア及び菌類
等の微生物の汚染作用に対して保護しておかなければならない。
等の微生物の汚染作用に対して保護しておかなければならない。
【0096】
担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレ
ングリコール、及び液状ポリエチレングリコール等)、これらの適切な混合物、
並びに植物油等を含む溶剤又は分散溶媒を使用することができる。適切な流動状
態は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒子径
の維持、及び界面活性剤の使用等によって維持することができる。
ングリコール、及び液状ポリエチレングリコール等)、これらの適切な混合物、
並びに植物油等を含む溶剤又は分散溶媒を使用することができる。適切な流動状
態は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒子径
の維持、及び界面活性剤の使用等によって維持することができる。
【0097】
止血ポリマー組成物の溶液は、当業者に公知の方法によって調製することがで
きる。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及びその混合物、並びに油
を使って、分散液も調製することができる。通常の保存及び使用条件では、微生
物の成長を防止するために、このような製剤は保存料を含む。
きる。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及びその混合物、並びに油
を使って、分散液も調製することができる。通常の保存及び使用条件では、微生
物の成長を防止するために、このような製剤は保存料を含む。
【0098】
微生物の活動は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン
酸、チメロサール等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって防止することができる
。多くの場合、例えば糖類又は塩化ナトリウム等の等張剤を添加することが好ま
しいであろう。注入用組成物の吸収は、例えばアルミニウムモノステアレート及
びゼラチン等の、吸収遅延剤を使用することにより、延長することができる。
酸、チメロサール等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって防止することができる
。多くの場合、例えば糖類又は塩化ナトリウム等の等張剤を添加することが好ま
しいであろう。注入用組成物の吸収は、例えばアルミニウムモノステアレート及
びゼラチン等の、吸収遅延剤を使用することにより、延長することができる。
【0099】
止血ポリマー組成物は、好ましくは薬剤的に許容しうる担体を含む無菌薬剤組
成物として投与する。この担体は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロ
ース、グリセロール、エタノール等、又はその組み合わせ等の公知の多くの担体
のいずれでもよい。最適な投与量は、止血ポリマー組成物を投与し、血液凝集及
び止血を確認することにより決定することができる。
成物として投与する。この担体は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロ
ース、グリセロール、エタノール等、又はその組み合わせ等の公知の多くの担体
のいずれでもよい。最適な投与量は、止血ポリマー組成物を投与し、血液凝集及
び止血を確認することにより決定することができる。
【0100】
本発明に従って使用する薬剤組成物は、賦形剤及び助剤を含む一以上の生理学
的に許容しうる担体を使って、従来の方法で調剤することができ、このような担
体を使用することにより、有効組成物を薬剤として使用することができる製剤へ
と容易に加工することができる。適切な製剤形態は、選択した投与経路によって
決まる。
的に許容しうる担体を使って、従来の方法で調剤することができ、このような担
体を使用することにより、有効組成物を薬剤として使用することができる製剤へ
と容易に加工することができる。適切な製剤形態は、選択した投与経路によって
決まる。
【0101】
注入用としては、本発明のポリマー組成物は、水溶液を用いて、好ましくはハ
ンクス溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水緩衝液等の生理学的に適合性のあ
る緩衝液を用いて製剤化することができる。経粘膜投与には、浸透させるバリア
に合った浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、当業界では一般的に
知られているものである。
ンクス溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水緩衝液等の生理学的に適合性のあ
る緩衝液を用いて製剤化することができる。経粘膜投与には、浸透させるバリア
に合った浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、当業界では一般的に
知られているものである。
【0102】
ポリマー組成物の適切な投与経路としては、例えば、筋肉、皮下、又は髄内注
射、並びに直接に心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射等の非経口送
達が挙げられ、若しくは局所的に投与してもよい。別の経路としては、主成分と
して本発明の止血ポリマー組成物を含む薬剤組成物を、全身的ではなく局所的に
、例えばポリマー組成物を直接固形腫瘍に注射することにより、投与することが
できる。これは持続放出性製剤によって行うことができる。
射、並びに直接に心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射等の非経口送
達が挙げられ、若しくは局所的に投与してもよい。別の経路としては、主成分と
して本発明の止血ポリマー組成物を含む薬剤組成物を、全身的ではなく局所的に
、例えばポリマー組成物を直接固形腫瘍に注射することにより、投与することが
できる。これは持続放出性製剤によって行うことができる。
【0103】
好ましくは、止血ポリマー組成物は、例えば一方に止血ポリマー組成物を収容
し、他方にスロンビンを収容した、二つの胴部を有する注射器を使って投与する
。二つの成分は同時投与しても、投与前に混合してもよい。
し、他方にスロンビンを収容した、二つの胴部を有する注射器を使って投与する
。二つの成分は同時投与しても、投与前に混合してもよい。
【0104】
止血ポリマー組成物は保存期間が長く、室温程度で2〜5年間保存可能である
。さらにポリマー組成物は、人に携帯させ、外傷やひどい出血時に即時に止血す
ることもできる。
。さらにポリマー組成物は、人に携帯させ、外傷やひどい出血時に即時に止血す
ることもできる。
【0105】
本発明の止血ポリマー組成物は、ヒドロキシル基を含む非荷電有機物質と二官
能有機物質との反応を含む重合工程により調製する。二官能有機物質についての
詳細は、スウェーデン特許第865265号に記載されている。この文献の開示
は参照により本明細書に組み込まれる。
能有機物質との反応を含む重合工程により調製する。二官能有機物質についての
詳細は、スウェーデン特許第865265号に記載されている。この文献の開示
は参照により本明細書に組み込まれる。
【0106】
簡単に言えば、止血ポリマー組成物は、最終的に不溶性三次元架橋ポリマー網
目構造を形成する重合工程の生成物である。ポリマービーズつまり本発明の止血
ポリマー組成物の粒子を規定する得られた架橋ポリマーの三次元網目構造は、ヒ
ドロキシル基反応部位を含む非荷電有機物質と、二官能有機物質のハロゲン又は
エポキシ基とを反応させることによって形成される。架橋ポリマーの三次元網目
構造は、傷又は出血部位に適用すると、ゲル、球体、ファイバー、メッシュ、又
はネットの形態を取ることができる。このビーズの独特な特徴は、三次元止血カ
スケード反応ゾーンが存在することである。この三次元ポリマー網目状構造はさ
らに、イオン化された基を有さず、溶媒に不溶性であるが、溶媒中で膨潤可能で
あるという特徴を有する。また止血ポリマー組成物のポリマービーズは、in viv
oで単離される物質つまりフィブリノゲンに対して不活性である。
目構造を形成する重合工程の生成物である。ポリマービーズつまり本発明の止血
ポリマー組成物の粒子を規定する得られた架橋ポリマーの三次元網目構造は、ヒ
ドロキシル基反応部位を含む非荷電有機物質と、二官能有機物質のハロゲン又は
エポキシ基とを反応させることによって形成される。架橋ポリマーの三次元網目
構造は、傷又は出血部位に適用すると、ゲル、球体、ファイバー、メッシュ、又
はネットの形態を取ることができる。このビーズの独特な特徴は、三次元止血カ
スケード反応ゾーンが存在することである。この三次元ポリマー網目状構造はさ
らに、イオン化された基を有さず、溶媒に不溶性であるが、溶媒中で膨潤可能で
あるという特徴を有する。また止血ポリマー組成物のポリマービーズは、in viv
oで単離される物質つまりフィブリノゲンに対して不活性である。
【0107】
簡単に言えば、ポリマー組成物は直接、若しくは出血創傷部位と止血ポリマー
組成物との間に置かれた分離マトリックスと共に適用する。例えば分離マトリッ
クスは止血ポリマー組成物が傷又は出血部位の表面と直接接触しないように分離
する。
組成物との間に置かれた分離マトリックスと共に適用する。例えば分離マトリッ
クスは止血ポリマー組成物が傷又は出血部位の表面と直接接触しないように分離
する。
【0108】
理論に縛られることなく、血漿タンパク(つまりフィブリノゲン及び他の凝固
因子)の濃縮により、出血部位において止血が生じると考えられる。止血カスケ
ード反応工程の開始時に、タンパクの分子寸法、並びに止血組成物のビーズを規
定する三次元ポリマー網目構造中の孔の大きさによって、ビーズが水、食塩水、
血漿等を吸収すると、ポリマービーズの表面(第一層)では血漿の低分子量成分
を吸収し、より高い分子量の血漿タンパク及びフィブリノゲンを第一層のすぐ外
側で濃縮する。次いで濃縮されたフィブリノゲンは、凝固因子つまり低分子量及
び高分子量の両方の凝固因子のマトリックスを形成し、このマトリックスは組成
物のビーズを基本的に取り囲み、ビーズと傷部位との間の組織間腔並びにビーズ
間を満たす。傷部位に最も近いビーズはより遠くにあるものよりも先にマトリッ
クスを形成し、一般に血液と接触するにつれ凝固マトリックスを形成することに
留意されたい。
因子)の濃縮により、出血部位において止血が生じると考えられる。止血カスケ
ード反応工程の開始時に、タンパクの分子寸法、並びに止血組成物のビーズを規
定する三次元ポリマー網目構造中の孔の大きさによって、ビーズが水、食塩水、
血漿等を吸収すると、ポリマービーズの表面(第一層)では血漿の低分子量成分
を吸収し、より高い分子量の血漿タンパク及びフィブリノゲンを第一層のすぐ外
側で濃縮する。次いで濃縮されたフィブリノゲンは、凝固因子つまり低分子量及
び高分子量の両方の凝固因子のマトリックスを形成し、このマトリックスは組成
物のビーズを基本的に取り囲み、ビーズと傷部位との間の組織間腔並びにビーズ
間を満たす。傷部位に最も近いビーズはより遠くにあるものよりも先にマトリッ
クスを形成し、一般に血液と接触するにつれ凝固マトリックスを形成することに
留意されたい。
【0109】
基本的に、濃縮された凝固因子及び止血ポリマー網目構造は、血小板を捕捉し
、この血小板はCa++の存在下でプロスロンビンのスロンビンへの転換を活性化
する。創傷部位に露出した荷電ポリマー、フィブリノゲン、及び必要に応じてコ
ラーゲンは、血小板及び赤血球(RBC)のための結合部位として機能する。血小
板は崩壊してトロンボキサン及びADPを放出する。この放出は、凝固因子Va、Xa
、及びCa++により、さらなる血小板の付着を誘導する。そしてこの反応により患
者のプロスロンビンのスロンビンへの転換が開始し、スロンビンは、精製された
可溶性フィブリノゲンの四つのArg‐Glyペプチド結合を加水分解する。得られた
長いフィブリンモノマーは、即時に安定した不溶性フィブリンクロットの形成に
関わる。その結果、外因性スロンビンは不要となる。
、この血小板はCa++の存在下でプロスロンビンのスロンビンへの転換を活性化
する。創傷部位に露出した荷電ポリマー、フィブリノゲン、及び必要に応じてコ
ラーゲンは、血小板及び赤血球(RBC)のための結合部位として機能する。血小
板は崩壊してトロンボキサン及びADPを放出する。この放出は、凝固因子Va、Xa
、及びCa++により、さらなる血小板の付着を誘導する。そしてこの反応により患
者のプロスロンビンのスロンビンへの転換が開始し、スロンビンは、精製された
可溶性フィブリノゲンの四つのArg‐Glyペプチド結合を加水分解する。得られた
長いフィブリンモノマーは、即時に安定した不溶性フィブリンクロットの形成に
関わる。その結果、外因性スロンビンは不要となる。
【0110】
適切なヒドロキシル基含有物質は、ポリビニルアルコール、糖アルコール、炭
水化物(つまりショ糖、ソルビトール)、多糖類(つまりデキストラン、スター
チ、アルギネート、セルロース)、及び上記化合物のヒドロキシル基含有中性誘
導体である。
水化物(つまりショ糖、ソルビトール)、多糖類(つまりデキストラン、スター
チ、アルギネート、セルロース)、及び上記化合物のヒドロキシル基含有中性誘
導体である。
【0111】
本発明の止血ポリマー組成物の調整に用いる適切な二官能有機物質としては、
エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、ジエポキシブラン、ジスエポキシプロ
ピルエーテル、エチレン−クリコ−ビス−エポキシプロピルエーテルが挙げられ
る。
エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、ジエポキシブラン、ジスエポキシプロ
ピルエーテル、エチレン−クリコ−ビス−エポキシプロピルエーテルが挙げられ
る。
【0112】
ヒドロキシル基含有有機物質と二官能物質とは、水溶液中、アルカリ性反応触
媒の存在下で容易に共重合する。二官能物質は理想的にはハロゲン及びエポキシ
反応基のうち少なくとも一つを含む1〜10原子の脂肪族系ラジカルを含み、ヒ
ドロキシル基との反応により三次元架橋網目構造を形成する。
媒の存在下で容易に共重合する。二官能物質は理想的にはハロゲン及びエポキシ
反応基のうち少なくとも一つを含む1〜10原子の脂肪族系ラジカルを含み、ヒ
ドロキシル基との反応により三次元架橋網目構造を形成する。
【0113】
架橋ポリマーと血小板との反応
図1及び図1aには、止血ポリマー組成物の架橋ポリマーと傷又は出血部位の
血小板との反応を示す。血小板と止血ポリマー組成物の架橋ポリマーとの反応は
、二つの段階に分けることができる。最初の段階は血管収縮であり、もう一つの
段階は血小板プラグの形成である。
血小板との反応を示す。血小板と止血ポリマー組成物の架橋ポリマーとの反応は
、二つの段階に分けることができる。最初の段階は血管収縮であり、もう一つの
段階は血小板プラグの形成である。
【0114】
A.血管収縮
まず最初に、架橋ポリマーが、接触している血小板を活性化及び脱顆粒する。
この工程の最後には、活性化された血小板が凝集するにつれセロトニンを放出す
る。次いでセロトニンは損傷した血管並びにその領域内の隣接する血管を収縮さ
せる。
この工程の最後には、活性化された血小板が凝集するにつれセロトニンを放出す
る。次いでセロトニンは損傷した血管並びにその領域内の隣接する血管を収縮さ
せる。
【0115】
B.血小板プラグ形成
セロトニンの他にも、血小板の活性化によりADP及び露出した血小板ホスフォ
リド(血小板第1、第2、第3、及び第4因子)が放出される。これらの血小板
由来のリン脂質は非常に重要であり、凝固因子が複合し反応する表面として機能
する。ADPによって血小板が互いに付着し粘着する。
リド(血小板第1、第2、第3、及び第4因子)が放出される。これらの血小板
由来のリン脂質は非常に重要であり、凝固因子が複合し反応する表面として機能
する。ADPによって血小板が互いに付着し粘着する。
【0116】
さらに、架橋ポリマーは血漿中のフォン・ウィルブランド因子(vWF)を濃縮
し(MW>800,000)、その結果損傷を受けた内皮細胞及び血小板表面から放出さ
させる。フォン・ウィルブランド因子は、血小板の堅固な凝集の形成にとって重
要であり、スロンビンは不可逆的な血小板凝集(血小板プラグ)を形成する。 架橋ポリマーの反応と血液タンパクの濃縮 架橋ポリマービーズは、水、血漿、及び血液等の血液中の液体成分を取り込む
ことにより膨潤する。基本的には、本発明のビーズは、ある分子量の成分がビー
ズに侵入するのを防止又は排除し、排除された成分をビーズ表面の外側又はそこ
から離れたところで効率的に濃縮することを特徴とする。しかしながら、この分
子量による排除限界は、ビーズに吸収される血液成分のタイプによって異なる。
し(MW>800,000)、その結果損傷を受けた内皮細胞及び血小板表面から放出さ
させる。フォン・ウィルブランド因子は、血小板の堅固な凝集の形成にとって重
要であり、スロンビンは不可逆的な血小板凝集(血小板プラグ)を形成する。 架橋ポリマーの反応と血液タンパクの濃縮 架橋ポリマービーズは、水、血漿、及び血液等の血液中の液体成分を取り込む
ことにより膨潤する。基本的には、本発明のビーズは、ある分子量の成分がビー
ズに侵入するのを防止又は排除し、排除された成分をビーズ表面の外側又はそこ
から離れたところで効率的に濃縮することを特徴とする。しかしながら、この分
子量による排除限界は、ビーズに吸収される血液成分のタイプによって異なる。
【0117】
例えば、水を吸収する場合には、排除限界は約300,000であり、その後限界は
低下する。同様に、食塩水が入ると排除限界が分子量約200,000以下の成分まで
低下する。またビーズは、例えば血漿又は血液を吸収すると、分子量約100,000
以下の成分の侵入を制限する。よってビーズに吸収される血液成分の性質が、今
度はビーズ外周における凝固因子の吸収(濃縮)を制御することになる。従って
、出血部位において止血組成物のビーズによって吸収される成分のタイプにより
、異なるタイプの血液凝固因子がビーズ表面で吸収されることになる。基本的に
は、組成物のビーズを規定するポリマー網目構造の孔の大きさによって、低分子
量の血漿成分がビーズに侵入し、よって主にビーズに最も近い表面で低分子量の
血漿タンパクを濃縮し、これが血漿中のより高分子量の成分と協働して、その後
三次元凝固マトリックスを形成する。
低下する。同様に、食塩水が入ると排除限界が分子量約200,000以下の成分まで
低下する。またビーズは、例えば血漿又は血液を吸収すると、分子量約100,000
以下の成分の侵入を制限する。よってビーズに吸収される血液成分の性質が、今
度はビーズ外周における凝固因子の吸収(濃縮)を制御することになる。従って
、出血部位において止血組成物のビーズによって吸収される成分のタイプにより
、異なるタイプの血液凝固因子がビーズ表面で吸収されることになる。基本的に
は、組成物のビーズを規定するポリマー網目構造の孔の大きさによって、低分子
量の血漿成分がビーズに侵入し、よって主にビーズに最も近い表面で低分子量の
血漿タンパクを濃縮し、これが血漿中のより高分子量の成分と協働して、その後
三次元凝固マトリックスを形成する。
【0118】
従って、傷又は出血部位に接触すると、あまり水和されていないつまり乾燥し
た止血ポリマー組成物のビーズは、分子量300,000未満(<300,000MW)のものと
規定される低分子量血漿成分、並びに分子量300,000を越える(>300,000MW)も
のと規定されるフィブリノゲン等の高分子量血漿成分を効率的に濃縮し、組成物
のビーズを基本的に取り囲む三次元凝固マトリックスを効果的に形成する。例え
ば図11を参照されたい。
た止血ポリマー組成物のビーズは、分子量300,000未満(<300,000MW)のものと
規定される低分子量血漿成分、並びに分子量300,000を越える(>300,000MW)も
のと規定されるフィブリノゲン等の高分子量血漿成分を効率的に濃縮し、組成物
のビーズを基本的に取り囲む三次元凝固マトリックスを効果的に形成する。例え
ば図11を参照されたい。
【0119】
基本的に架橋ポリマービーズ表面で高度に濃縮された第I因子、つまりフィブ
リノゲン(分子量340,000)が、次に血小板/凝固機構を始動させ、不溶性フィ
ブリンへと転換するためのフィブリノゲンを提供する。よって止血組成物の架橋
ポリマービーズを取り囲む濃縮されたフィブリノゲンは、第XII因子の結合及び
酵素原第XII因子の自己活性化のための、高度に負に荷電された表面として作用
する。高分子量のキニノゲン(フィッツジェラルド因子)もまた、高度に負に荷
電されたフィブリノゲン表面に結合する。少量の活性化第XII因子が存在するこ
とにより、その基質、プレカリクレイン、第XI因子、及び高分子キニノゲンが活
性化される。プレカリクレイン及び第XI因子は高分子キニノゲンを通して架橋ポ
リマー表面に結合する。高分子キニノゲンもプレカリクレインに結合し、第XI因
子は高分子キニノゲンとの複合体として存在し、表面結合を増やすための共因子
前駆体(procofactor)の活性化により、より多くのプレカリクレイン第XI因子
が表面に結合する。架橋ポリマー表面では、活性化された第XII因子が、プレカ
リクレインを切断してカリクレインとし、第XI因子を活性化する。カリクレイン
は、相互活性化を起こすことができ、さらに活性化された第XII因子を発生する
。架橋ポリマー/濃縮フィブリノゲンによる相互活性化機構の速度は、自己活性
化よりも数十倍早い。
リノゲン(分子量340,000)が、次に血小板/凝固機構を始動させ、不溶性フィ
ブリンへと転換するためのフィブリノゲンを提供する。よって止血組成物の架橋
ポリマービーズを取り囲む濃縮されたフィブリノゲンは、第XII因子の結合及び
酵素原第XII因子の自己活性化のための、高度に負に荷電された表面として作用
する。高分子量のキニノゲン(フィッツジェラルド因子)もまた、高度に負に荷
電されたフィブリノゲン表面に結合する。少量の活性化第XII因子が存在するこ
とにより、その基質、プレカリクレイン、第XI因子、及び高分子キニノゲンが活
性化される。プレカリクレイン及び第XI因子は高分子キニノゲンを通して架橋ポ
リマー表面に結合する。高分子キニノゲンもプレカリクレインに結合し、第XI因
子は高分子キニノゲンとの複合体として存在し、表面結合を増やすための共因子
前駆体(procofactor)の活性化により、より多くのプレカリクレイン第XI因子
が表面に結合する。架橋ポリマー表面では、活性化された第XII因子が、プレカ
リクレインを切断してカリクレインとし、第XI因子を活性化する。カリクレイン
は、相互活性化を起こすことができ、さらに活性化された第XII因子を発生する
。架橋ポリマー/濃縮フィブリノゲンによる相互活性化機構の速度は、自己活性
化よりも数十倍早い。
【0120】
要するに、架橋ポリマーは第II因子(プロスロンビン、分子量70,000)、第V
因子(分子量330,000)、第VII因子(分子量50,000)、第VIII因子(分子量320,
000)、第IX因子(分子量57,000)、第X因子(分子量59,000)、第X因子(分子
量59,000)、第XI因子(分子量143,000)、第XII因子(分子量76,000)、第XIII
因子(分子量320,000)、高分子キニノゲン(フィッツジェラルド因子、分子量1
20,000〜200,000)、及びプレカリクレイン(フレッチャー因子、分子量85,000
〜100,000)を濃縮することによって止血を促進する。
因子(分子量330,000)、第VII因子(分子量50,000)、第VIII因子(分子量320,
000)、第IX因子(分子量57,000)、第X因子(分子量59,000)、第X因子(分子
量59,000)、第XI因子(分子量143,000)、第XII因子(分子量76,000)、第XIII
因子(分子量320,000)、高分子キニノゲン(フィッツジェラルド因子、分子量1
20,000〜200,000)、及びプレカリクレイン(フレッチャー因子、分子量85,000
〜100,000)を濃縮することによって止血を促進する。
【0121】
図2及び図3には、傷又は出血部位に止血ポリマー組成物を投与することによ
り生じる血液凝固カスケードに伴う表面反応及び凝固経路を示す。凝固経路及び架橋ポリマーによって濃縮される凝固因子 A.内因性経路 第XII因子(分子量80,000)は、架橋ポリマーによって濃縮され、活性化され
る。高分子キニノゲン(フィッツジェラルド因子、分子量120,000〜200,000)も
また濃縮され、フレッチャー因子(分子量85,000〜100,000)と協働してさらに
第XII因子を活性化する。第XII因子は第XI因子(分子量143,000)を活性化し、
凝固の内因性経路を開始させる。第XI因子は第IX因子(分子量57,000)を活性化
し、活性化された血小板リン脂質表面を必要とする場合がある。第IX因子の活性
化は、外因性第VII因子−TF複合体によって加速する。第VIII因子は、架橋ポリ
マーによって高度に濃縮され、第X因子と複合した血小板リン脂質表面上で活性
化される。スロンビンは第VIII因子、第X因子、及び血小板リン脂質複合体を活
性化する。内因性経路は外因性経路と協働して、第X因子の活性化との共通経路
を形成する。
り生じる血液凝固カスケードに伴う表面反応及び凝固経路を示す。凝固経路及び架橋ポリマーによって濃縮される凝固因子 A.内因性経路 第XII因子(分子量80,000)は、架橋ポリマーによって濃縮され、活性化され
る。高分子キニノゲン(フィッツジェラルド因子、分子量120,000〜200,000)も
また濃縮され、フレッチャー因子(分子量85,000〜100,000)と協働してさらに
第XII因子を活性化する。第XII因子は第XI因子(分子量143,000)を活性化し、
凝固の内因性経路を開始させる。第XI因子は第IX因子(分子量57,000)を活性化
し、活性化された血小板リン脂質表面を必要とする場合がある。第IX因子の活性
化は、外因性第VII因子−TF複合体によって加速する。第VIII因子は、架橋ポリ
マーによって高度に濃縮され、第X因子と複合した血小板リン脂質表面上で活性
化される。スロンビンは第VIII因子、第X因子、及び血小板リン脂質複合体を活
性化する。内因性経路は外因性経路と協働して、第X因子の活性化との共通経路
を形成する。
【0122】
B.外因性経路
架橋ポリマーはまた、ビーズの表面で第VII因子(分子量50,000)を濃縮する
。濃縮された第VII因子は、放出された内皮組織因子によって活性化される。第V
II因子もまた、架橋ポリマーによって活性化された第XII因子及び第XI因子によ
って活性化される。活性化された第VII因子もまた、外因性経路の最後で第X因子
を活性化する。
。濃縮された第VII因子は、放出された内皮組織因子によって活性化される。第V
II因子もまた、架橋ポリマーによって活性化された第XII因子及び第XI因子によ
って活性化される。活性化された第VII因子もまた、外因性経路の最後で第X因子
を活性化する。
【0123】
C.共通経路
内因性経路及び外因性経路は、第X因子の活性化により収束する。この複合体
は共通経路となり、濃縮された第X因子及び第II因子(プロスロンビン)の、活
性化された第IIa因子(スロンビン)への転換を促進する。内因性、外因性、及
び共通経路によって発生したスロンビンの最も重要な機能は、フィブリノゲン分
子から二つのフィブリノ−ペプチドを分け、速やかに重合して不溶性フィブリン
となるフィブリンモノマーを残すことである。
は共通経路となり、濃縮された第X因子及び第II因子(プロスロンビン)の、活
性化された第IIa因子(スロンビン)への転換を促進する。内因性、外因性、及
び共通経路によって発生したスロンビンの最も重要な機能は、フィブリノゲン分
子から二つのフィブリノ−ペプチドを分け、速やかに重合して不溶性フィブリン
となるフィブリンモノマーを残すことである。
【0124】
スロンビンは、架橋ポリマー及び活性化された血小板リン脂質表面上での第V
因子の活性化等のいくつかの付加的機能を有する。第V因子は血小板表面上で第I
I因子(プロスロンビン)と複合し、スロンビンを形成する。スロンビンは、重
合フィブリンを架橋する第XIII因子(分子量320,000)を活性化し、安定なフィ
ブリンを形成する。スロンビンは、凝集した血小板の堅固な凝集を、不可逆的血
小板プラグ及びフィブリンクロットへと変える。
因子の活性化等のいくつかの付加的機能を有する。第V因子は血小板表面上で第I
I因子(プロスロンビン)と複合し、スロンビンを形成する。スロンビンは、重
合フィブリンを架橋する第XIII因子(分子量320,000)を活性化し、安定なフィ
ブリンを形成する。スロンビンは、凝集した血小板の堅固な凝集を、不可逆的血
小板プラグ及びフィブリンクロットへと変える。
【0125】
おびただしい量の体液を分泌又は吹出する開いた傷や同様な損傷に包帯を当て
るには、常に危険な問題がある。傷を細菌感染から保護しつつ、漏れてくる体液
を吸収しなければならない。血管、身体組織、臓器、又は骨からの出血は、血液
の損失の原因となり、循環血液量減少性ショック及び死を招く。血友病患者、及
び心臓手術後にしばしば処方される抗凝血剤治療を受けている患者の場合、急速
に血液を損失することは、より深刻な問題である。
るには、常に危険な問題がある。傷を細菌感染から保護しつつ、漏れてくる体液
を吸収しなければならない。血管、身体組織、臓器、又は骨からの出血は、血液
の損失の原因となり、循環血液量減少性ショック及び死を招く。血友病患者、及
び心臓手術後にしばしば処方される抗凝血剤治療を受けている患者の場合、急速
に血液を損失することは、より深刻な問題である。
【0126】
特許性があると思われる新規性の本質である止血ポリマー組成物は、それ自体
当業者には既知の様々な方法で傷に適用することができる。組成物は傷表面に局
所的に適用したり、傷内に詰めたりし、その後、保護ガーゼドレッシング等をあ
てがう。若しくは、止血ポリマー組成物を、例えばコーティングとして、マトリ
ックスに含浸させて、又は接着剤によって、傷に適用するのに適切なマトリック
ス又は基材に組み込むこともできる。
当業者には既知の様々な方法で傷に適用することができる。組成物は傷表面に局
所的に適用したり、傷内に詰めたりし、その後、保護ガーゼドレッシング等をあ
てがう。若しくは、止血ポリマー組成物を、例えばコーティングとして、マトリ
ックスに含浸させて、又は接着剤によって、傷に適用するのに適切なマトリック
ス又は基材に組み込むこともできる。
【0127】
従って、傷部位に血液凝集及び血餅形成を誘発した後に除去することができる
、除去可能な乾燥止血ゾーンが提供される。止血ゾーンは、有効量の止血剤を含
む適切なマトリックスからなる。好ましくは、止血剤は本発明の止血ポリマー組
成物を含む。また止血剤は、本発明の止血ポリマー組成物と共に、若しくはこれ
に加えて、外因性量のスロンビン等の血液凝固組成物を含んでいてもよい。理想
的には、止血剤は乾燥形態である。なおこの新規な止血ゾーンは、いかなる傷用
ドレッシングにも組み込むことができ、またパッチ、バンデージ等とすることも
でき、出血している開いた傷を封止するために使用できる。止血ゾーンは、止血
促進量の止血剤を含有していることが必要である。止血剤は好ましくは本発明の
止血ポリマー組成物であり、理想的には乾燥形態で存在させることが好ましいが
、組成物を他の形態とすることもできる。
、除去可能な乾燥止血ゾーンが提供される。止血ゾーンは、有効量の止血剤を含
む適切なマトリックスからなる。好ましくは、止血剤は本発明の止血ポリマー組
成物を含む。また止血剤は、本発明の止血ポリマー組成物と共に、若しくはこれ
に加えて、外因性量のスロンビン等の血液凝固組成物を含んでいてもよい。理想
的には、止血剤は乾燥形態である。なおこの新規な止血ゾーンは、いかなる傷用
ドレッシングにも組み込むことができ、またパッチ、バンデージ等とすることも
でき、出血している開いた傷を封止するために使用できる。止血ゾーンは、止血
促進量の止血剤を含有していることが必要である。止血剤は好ましくは本発明の
止血ポリマー組成物であり、理想的には乾燥形態で存在させることが好ましいが
、組成物を他の形態とすることもできる。
【0128】
図4には、乾燥した、保存安定性の、無菌の、離脱可能な止血ゾーン(12)の平
面図及び側面図を示す。止血ゾーン(12)を有する基材(16)を備える傷ドレッシン
グを図6に示す。ここで、基材(16)は、止血ゾーン(12)からなる中央部分を有す
る粘着性バンドエイド等の可撓性基材である。
面図及び側面図を示す。止血ゾーン(12)を有する基材(16)を備える傷ドレッシン
グを図6に示す。ここで、基材(16)は、止血ゾーン(12)からなる中央部分を有す
る粘着性バンドエイド等の可撓性基材である。
【0129】
本発明の止血ゾーン(12)は、マトリックス(18)に、傷表面と止血ゾーン内に含
まれる止血促進剤との間の界面で血液凝固及び血餅形成を促進するのに有効な止
血促進量の止血剤を適用することにより作成される。好ましくは、止血剤は、本
発明の止血ポリマー組成物(止血促進剤(20))を含み、この組成物は、有機ヒド
ロキシル基を含む非荷電物質と、ハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一方
を含む二官能物質との反応生成物であり、この二官能物質は、非荷電物質の有機
ヒドロキシル基と反応性である。
まれる止血促進剤との間の界面で血液凝固及び血餅形成を促進するのに有効な止
血促進量の止血剤を適用することにより作成される。好ましくは、止血剤は、本
発明の止血ポリマー組成物(止血促進剤(20))を含み、この組成物は、有機ヒド
ロキシル基を含む非荷電物質と、ハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一方
を含む二官能物質との反応生成物であり、この二官能物質は、非荷電物質の有機
ヒドロキシル基と反応性である。
【0130】
有利には、止血ポリマー組成物は層として適用する、つまり粉末形態の乾燥止
血ポリマー組成物をマトリックス(18)の特定の表面又は側面にスプレーすること
によって適用する。この表面を「傷接触面」と称する。若しくは、止血ポリマー
組成物の溶液をマトリックス上又はマトリックス中に組み込み、凍結乾燥又は慣
用の手段によって乾燥させる。
血ポリマー組成物をマトリックス(18)の特定の表面又は側面にスプレーすること
によって適用する。この表面を「傷接触面」と称する。若しくは、止血ポリマー
組成物の溶液をマトリックス上又はマトリックス中に組み込み、凍結乾燥又は慣
用の手段によって乾燥させる。
【0131】
本発明の乾燥した止血ゾーンは、それ自体公知の傷ドレッシング用の物理的形
状とすることができる。例えば、有用な形状の一つとしては、バクテリアに対す
るバリアとなる例えばポリマー材料製の裏当て又はカバーシートが、片面を被覆
する医療用グレードの感圧性接着剤コーティングを含み、本発明の有効な試薬を
含むガーゼ又は他の適切なマトリックスを、傷の上に適用するために接着剤面の
中央に配置し、傷の周囲の健康な皮膚にドレッシングを貼り付けるために、何も
ついていない接着剤コーティングをマトリックスの周囲に残した、アイランド型
ドレッシングが挙げられる。
状とすることができる。例えば、有用な形状の一つとしては、バクテリアに対す
るバリアとなる例えばポリマー材料製の裏当て又はカバーシートが、片面を被覆
する医療用グレードの感圧性接着剤コーティングを含み、本発明の有効な試薬を
含むガーゼ又は他の適切なマトリックスを、傷の上に適用するために接着剤面の
中央に配置し、傷の周囲の健康な皮膚にドレッシングを貼り付けるために、何も
ついていない接着剤コーティングをマトリックスの周囲に残した、アイランド型
ドレッシングが挙げられる。
【0132】
一方、止血ポリマー組成物は、単独で又は止血ゾーンの一部として、例えばバ
ンデージ、縫糸、人工補装具、又はドレッシング等の、所望部位と接触する固体
支持体上に配置することができる。次いでこのような支持体を、例えばフィブリ
ンクロットが形成されるまで、所望部位に接触して配置する。別の好ましい形態
は、パッチである。
ンデージ、縫糸、人工補装具、又はドレッシング等の、所望部位と接触する固体
支持体上に配置することができる。次いでこのような支持体を、例えばフィブリ
ンクロットが形成されるまで、所望部位に接触して配置する。別の好ましい形態
は、パッチである。
【0133】
除去可能な乾燥止血ゾーンは、ドレッシングの「傷接触」表面を傷又は出血部
位表面に接触させて適用することが理解できるであろう。次いで、実質的に出血
が抑えられるように、「傷接触表面」と傷との間の界面に凝固が生じるのに充分
な時間だけ、傷ドレッシングを傷と接触した状態で保持する。止血ゾーンは、好
ましくは軽く圧力をかけて、生物学的表面に対して保持する。マトリックス中/
内の試薬ゾーンを使って、傷又は出血部位で出血を抑える場合には、ガーゼや他
の乾燥した無菌材料を用いてドレッシングに圧力をかけることによって、試薬ゾ
ーンを簡単に保持することができる。傷の位置によっては、弾性バンデージ等の
バンデージを試薬ゾーンの周囲に巻いて、傷部位に軽い圧力をかけてもよい。
位表面に接触させて適用することが理解できるであろう。次いで、実質的に出血
が抑えられるように、「傷接触表面」と傷との間の界面に凝固が生じるのに充分
な時間だけ、傷ドレッシングを傷と接触した状態で保持する。止血ゾーンは、好
ましくは軽く圧力をかけて、生物学的表面に対して保持する。マトリックス中/
内の試薬ゾーンを使って、傷又は出血部位で出血を抑える場合には、ガーゼや他
の乾燥した無菌材料を用いてドレッシングに圧力をかけることによって、試薬ゾ
ーンを簡単に保持することができる。傷の位置によっては、弾性バンデージ等の
バンデージを試薬ゾーンの周囲に巻いて、傷部位に軽い圧力をかけてもよい。
【0134】
好ましくは、止血ゾーンの傷接触表面は、傷表面と接触した状態に約4〜20
分間、好ましくは4〜13分間、最も好ましくは約6〜約10分間保持する。発
明者らは、試薬ゾーンが、患者の血液凝固カスケードを促進して、傷又は出血部
位において血餅を形成するのに、この時間で充分であることを見出した。その後
、止血ゾーンを含む傷ドレッシングを除去し、別の傷又は出血部位に適用しても
よい。本発明の別の実施態様、つまり適切な基材上に主成分として乾燥止血ゾー
ンを担持する止血パッチ、バンデージ等についても同じことが言える。
分間、好ましくは4〜13分間、最も好ましくは約6〜約10分間保持する。発
明者らは、試薬ゾーンが、患者の血液凝固カスケードを促進して、傷又は出血部
位において血餅を形成するのに、この時間で充分であることを見出した。その後
、止血ゾーンを含む傷ドレッシングを除去し、別の傷又は出血部位に適用しても
よい。本発明の別の実施態様、つまり適切な基材上に主成分として乾燥止血ゾー
ンを担持する止血パッチ、バンデージ等についても同じことが言える。
【0135】
止血ポリマー組成物を適用して、分離マトリックスによって傷表面から離隔さ
れた傷部位の出血を一次的に抑えることによって、傷部位を安定化する場合には
、必要な時間は好ましくは約5分である。
れた傷部位の出血を一次的に抑えることによって、傷部位を安定化する場合には
、必要な時間は好ましくは約5分である。
【0136】
除去可能な乾燥試薬ゾーン付きドレッシングの顕著な特徴は、従来の糊とは異
なり、構成成分として、安全ではない汚染ウイルスの侵入を防止するフィブリノ
ゲン、スロンビン、又は他の血液由来凝固因子等の外因性ヒトタンパクを必要と
しないということである。
なり、構成成分として、安全ではない汚染ウイルスの侵入を防止するフィブリノ
ゲン、スロンビン、又は他の血液由来凝固因子等の外因性ヒトタンパクを必要と
しないということである。
【0137】
さらに、傷又は出血部位において出血を抑えるための従来の方法における教示
とは反対に、本発明の除去可能な乾燥傷ドレッシングは、傷又は出血部位で血餅
形成を促進した後に除去する、除去可能な乾燥止血ゾーンとして作用する。これ
は、出血部位に血餅を形成させるために、糊を含むフィブリン糊又はパッチ等の
止血剤/組成物を傷又は出血部位に残す従来の傷処置方法とは、明らかに対照的
である。例えば、部位において凝固物形成を誘導するためにキトサンが傷又は出
血部位に残されることが必要となるキトサン含有バンデージ/傷ドレッシングが
参照される。対照的に、止血ポリマー組成物の球体は、膨潤すると、所定時間経
過後最終的に除去されるマトリックスの孔よりも大きくなる。
とは反対に、本発明の除去可能な乾燥傷ドレッシングは、傷又は出血部位で血餅
形成を促進した後に除去する、除去可能な乾燥止血ゾーンとして作用する。これ
は、出血部位に血餅を形成させるために、糊を含むフィブリン糊又はパッチ等の
止血剤/組成物を傷又は出血部位に残す従来の傷処置方法とは、明らかに対照的
である。例えば、部位において凝固物形成を誘導するためにキトサンが傷又は出
血部位に残されることが必要となるキトサン含有バンデージ/傷ドレッシングが
参照される。対照的に、止血ポリマー組成物の球体は、膨潤すると、所定時間経
過後最終的に除去されるマトリックスの孔よりも大きくなる。
【0138】
本発明の乾燥止血ゾーンの好ましい用途は、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、又は肺
等の柔組織器官の出血を、抑制又は完全に停止させることである。このような試
薬ゾーン、特に止血パッチの主成分である試薬ゾーンのその他の用途としては、
例えば内部/腹部、血管(特に吻合)、ユーフォロジカル、婦人科系(特に会陰
切開)、甲状腺、神経系、ENT(耳鼻咽喉科系)、組織移植用、及び歯科の手術
等の手術中に組織からの出血を抑制することが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
等の柔組織器官の出血を、抑制又は完全に停止させることである。このような試
薬ゾーン、特に止血パッチの主成分である試薬ゾーンのその他の用途としては、
例えば内部/腹部、血管(特に吻合)、ユーフォロジカル、婦人科系(特に会陰
切開)、甲状腺、神経系、ENT(耳鼻咽喉科系)、組織移植用、及び歯科の手術
等の手術中に組織からの出血を抑制することが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【0139】
マトリックス(18)及び分離マトリックスは、交換可能に使用され、止血ポリマ
ー組成物(20)を含む。若しくはマトリックスは、本明細書に記載するように、本
発明のこの実施態様のどれにでも使用できる生分解性「マトリックス」であって
もよい。マトリックスは、吸収性ゼラチンスポンジ、アルギン酸カルシウム、ア
ルギン酸カルシウム/ナトリウム、コラーゲン、及び酸化再生セルロースからな
る群より選択されるが、これに限定されるものではない。エステル化コラーゲン
又は化学的に修飾したコラーゲンを組み込んだマトリックスは、ソーヤー(Sawye
r)の米国特許第4,390,519号に例示されている。この文献は参照によ
り本明細書に組み込まれる。重要なことは、止血傷ドレッシングに使用される従
来の他のマトリックスも、本発明の新規な止血ポリマー組成物と共に使用できる
ということである。若しくはマトリックスは、傷部位に接触すると拡張する自己
拡張性マトリックスである。
ー組成物(20)を含む。若しくはマトリックスは、本明細書に記載するように、本
発明のこの実施態様のどれにでも使用できる生分解性「マトリックス」であって
もよい。マトリックスは、吸収性ゼラチンスポンジ、アルギン酸カルシウム、ア
ルギン酸カルシウム/ナトリウム、コラーゲン、及び酸化再生セルロースからな
る群より選択されるが、これに限定されるものではない。エステル化コラーゲン
又は化学的に修飾したコラーゲンを組み込んだマトリックスは、ソーヤー(Sawye
r)の米国特許第4,390,519号に例示されている。この文献は参照によ
り本明細書に組み込まれる。重要なことは、止血傷ドレッシングに使用される従
来の他のマトリックスも、本発明の新規な止血ポリマー組成物と共に使用できる
ということである。若しくはマトリックスは、傷部位に接触すると拡張する自己
拡張性マトリックスである。
【0140】
止血ポリマー組成物及び/又は本発明による他の添加物を適用する有利なマト
リックスの一例としては、圧縮性マトリックスが挙げられる。この圧縮性マトリ
ックスは、水性媒体と接触すると自己拡張する。
リックスの一例としては、圧縮性マトリックスが挙げられる。この圧縮性マトリ
ックスは、水性媒体と接触すると自己拡張する。
【0141】
止血ゾーンはまた、傷又は出血部位表面及びその周囲において、細菌、真菌、
及びウイルスによる汚染並びにカビの増殖を遅延させるのにも有効である。これ
は、抗菌剤等の生物学的薬剤を止血ポリマーに混合した後に、得られた混合物を
マトリックス表面に分散又は塗布することにより行なうことができる。
及びウイルスによる汚染並びにカビの増殖を遅延させるのにも有効である。これ
は、抗菌剤等の生物学的薬剤を止血ポリマーに混合した後に、得られた混合物を
マトリックス表面に分散又は塗布することにより行なうことができる。
【0142】
試薬ゾーンはさらに、傷又は出血部位へ送達するための生物学的薬剤を含んで
いてもよい。よって試薬ゾーンは、単独又は基材と組み合わせて、機械的バリア
、微生物学的バリア、又はその組み合わせを提供するものである。試薬ゾーンは
、傷ドレッシング、パッチ、外科的バリア、バンデージ、又はこれらの組み合わ
せの形態とすることができ、また従来のドレッシング、パッチ、又はバンドエイ
ドと共に使用する局所的治療用製剤としても使用することができる。
いてもよい。よって試薬ゾーンは、単独又は基材と組み合わせて、機械的バリア
、微生物学的バリア、又はその組み合わせを提供するものである。試薬ゾーンは
、傷ドレッシング、パッチ、外科的バリア、バンデージ、又はこれらの組み合わ
せの形態とすることができ、また従来のドレッシング、パッチ、又はバンドエイ
ドと共に使用する局所的治療用製剤としても使用することができる。
【0143】
試薬ゾーンはさらに、局所的治療を目的とした適用のために選択した薬剤を含
んでいてもよい。止血ゾーンの治療用薬剤成分は、本発明の止血ポリマー組成物
等の単一の薬剤を含んでいてもよい。試薬ゾーン又は傷ドレッシングに、例えば
追加層として製薬の組み合わせを組み込むこともできる。
んでいてもよい。止血ゾーンの治療用薬剤成分は、本発明の止血ポリマー組成物
等の単一の薬剤を含んでいてもよい。試薬ゾーン又は傷ドレッシングに、例えば
追加層として製薬の組み合わせを組み込むこともできる。
【0144】
上記の止血ゾーンを担持/含有した適切な基材を含む傷ドレッシングも提供さ
れる。止血ゾーンを備える乾燥傷ドレッシングは、唯一の剤として、患者の血液
凝集経路を促進し、加速させ、よって血餅形成を刺激するのに有効な量の止血剤
、好ましくは新規な乾燥止血ポリマー組成物を、マトリックス内に分散した又は
マトリックス表面に塗布した状態で含んでいてもよい。若しくは止血ゾーンのよ
うな傷ドレッシングは、付加的な治療用薬剤を含んでいてもよい。
れる。止血ゾーンを備える乾燥傷ドレッシングは、唯一の剤として、患者の血液
凝集経路を促進し、加速させ、よって血餅形成を刺激するのに有効な量の止血剤
、好ましくは新規な乾燥止血ポリマー組成物を、マトリックス内に分散した又は
マトリックス表面に塗布した状態で含んでいてもよい。若しくは止血ゾーンのよ
うな傷ドレッシングは、付加的な治療用薬剤を含んでいてもよい。
【0145】
一実施態様では、乾燥傷ドレッシングは、パッチを汚染せずに取出すことがで
きる封止された無菌パッケージ内に収容されている。このようなパッケージには
、容易に滅菌することができる、例えばアルミホイルの袋又は他の従来の材料を
使用することができる。傷ドレッシング及びパッキング材料は、放射線、有利に
はγ線を当てて滅菌する。止血ゾーンを有するパッチも同様である。
きる封止された無菌パッケージ内に収容されている。このようなパッケージには
、容易に滅菌することができる、例えばアルミホイルの袋又は他の従来の材料を
使用することができる。傷ドレッシング及びパッキング材料は、放射線、有利に
はγ線を当てて滅菌する。止血ゾーンを有するパッチも同様である。
【0146】
別の実施態様では、二つの区画室を持つ容器が提供される。第一区画室は分離
マトリックスを収容し、第二区画室は、注射器等の適切な容器に入った止血ポリ
マー組成物を収容する。臨床で使用する場合には、分離マトリックスを傷表面に
あて、乾燥止血ポリマー組成物の入った注射器を、分離マトリックスによって分
離されてはいるが直接、傷部位における出血を低減する又は最低限とするのに十
分な時間、傷部位上に適用し、緊急救命士/外科医が下にある外傷をはっきりと
見ることができるようにする。
マトリックスを収容し、第二区画室は、注射器等の適切な容器に入った止血ポリ
マー組成物を収容する。臨床で使用する場合には、分離マトリックスを傷表面に
あて、乾燥止血ポリマー組成物の入った注射器を、分離マトリックスによって分
離されてはいるが直接、傷部位における出血を低減する又は最低限とするのに十
分な時間、傷部位上に適用し、緊急救命士/外科医が下にある外傷をはっきりと
見ることができるようにする。
【0147】
小さな切り傷、火傷、及び擦り傷は滅多に感染しないが、肌にできたいかなる
開裂も、局所的感染や全身にまでも及ぶ感染につながる可能性がある。これは特
に免疫系が完全に発達していない場合がある子供や、免疫無防備状態の人には問
題となる。従って、本発明の傷ドレッシングは、このような人々の傷の治癒にも
広く使用されるようになるであろう。
開裂も、局所的感染や全身にまでも及ぶ感染につながる可能性がある。これは特
に免疫系が完全に発達していない場合がある子供や、免疫無防備状態の人には問
題となる。従って、本発明の傷ドレッシングは、このような人々の傷の治癒にも
広く使用されるようになるであろう。
【0148】
止血ゾーンとして作用し、局所的な適用を意図している傷ドレッシングはさら
に、接着性裏当てに試薬ゾーンを付着させたバンドエイドの態様で、接着テープ
によってあてがうこともできる。好ましくは、パッチを固定するのに使用する接
着剤は、肌に接触する部分が多孔質となっている。当業者であれば、接着テープ
技術の進歩について知っているであろうから、これについては説明を省略する。
に、接着性裏当てに試薬ゾーンを付着させたバンドエイドの態様で、接着テープ
によってあてがうこともできる。好ましくは、パッチを固定するのに使用する接
着剤は、肌に接触する部分が多孔質となっている。当業者であれば、接着テープ
技術の進歩について知っているであろうから、これについては説明を省略する。
【0149】
傷ドレッシング材料の一つ以上の付加的層、好ましくは血液又は他の滲出液の
吸収を助ける層を、試薬ゾーンや試薬袋に適用することもできる。このような付
加的層は、試薬ゾーンの一部として一体的に設けることができ、より厚いゾーン
を形成することができる。別の方法として、本発明によれば、このような層を例
えばパッチ又は可撓性バンデージ又はバンドエイド等の傷ドレッシングの裏側(
傷に接触しない側の表面)に補助として適用することもできる。特に、局所的に
使用する場合は、層に、傷部位から滲出液を毛細血管作用によって運ぶために超
吸収体を設けてもよい。体内手術に使用することを意図したパッチ等、さらに基
材を備えるものを含む傷ドレッシングの場合、追加した像がパッチと一体となっ
ている場合には、その層は生分解性且つ薬剤的に許容し得るものでなければなら
ないことを述べておく。
吸収を助ける層を、試薬ゾーンや試薬袋に適用することもできる。このような付
加的層は、試薬ゾーンの一部として一体的に設けることができ、より厚いゾーン
を形成することができる。別の方法として、本発明によれば、このような層を例
えばパッチ又は可撓性バンデージ又はバンドエイド等の傷ドレッシングの裏側(
傷に接触しない側の表面)に補助として適用することもできる。特に、局所的に
使用する場合は、層に、傷部位から滲出液を毛細血管作用によって運ぶために超
吸収体を設けてもよい。体内手術に使用することを意図したパッチ等、さらに基
材を備えるものを含む傷ドレッシングの場合、追加した像がパッチと一体となっ
ている場合には、その層は生分解性且つ薬剤的に許容し得るものでなければなら
ないことを述べておく。
【0150】
単独で又は組み合わせて使用することができる治療的薬剤としては、消炎鎮痛
剤、ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、殺菌剤及び消毒剤、
血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、抗生物質、角質溶解剤、腐食剤、抗ウイルス
性剤、スロンビン、Ca++等の止血剤、表皮成長因子(EGF)、酸性及び塩基性繊維
芽細胞成長因子(FGFs)、及び形質転換成長因子α及びβ(TGFα及びβ)等の傷
治癒剤、ラミニン、フィブロネクチン等の糖タンパク、及び種々のコラーゲンが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
剤、ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、殺菌剤及び消毒剤、
血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、抗生物質、角質溶解剤、腐食剤、抗ウイルス
性剤、スロンビン、Ca++等の止血剤、表皮成長因子(EGF)、酸性及び塩基性繊維
芽細胞成長因子(FGFs)、及び形質転換成長因子α及びβ(TGFα及びβ)等の傷
治癒剤、ラミニン、フィブロネクチン等の糖タンパク、及び種々のコラーゲンが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0151】
消炎鎮痛剤の例は、以下のものを含む:アセトアミノフェン、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸モノグリコール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、
インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、ジクロフェナックナ
トリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン
、フェノプロフェン、スリンダク、フェンクロフェナック、クリダナック、フル
ビプロフェン、フェンチアザック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニル
ブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール
、塩酸チアラミド等。ステロイド抗炎症剤は以下のものを含む:ヒドロコルチゾ
ン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレド
ニゾロン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタ
ゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン等。
ル、サリチル酸モノグリコール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、
インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、ジクロフェナックナ
トリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン
、フェノプロフェン、スリンダク、フェンクロフェナック、クリダナック、フル
ビプロフェン、フェンチアザック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニル
ブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール
、塩酸チアラミド等。ステロイド抗炎症剤は以下のものを含む:ヒドロコルチゾ
ン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレド
ニゾロン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタ
ゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン等。
【0152】
抗ヒスタミン剤は、以下のものを含む:塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸
ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリペレナミン、塩酸プロメ
タジン、塩酸メチジラジン等。局所麻酔剤の例は、以下のものを含む:塩酸ジブ
カイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、リドカイン、ベンゾカイン、p-ブチルア
ミノ安息香酸2-(ジエチルアミノ)エチルエステル塩酸塩、塩酸プロカイン、テト
ラカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸オキシプロカイン、
メピバカイン、塩酸コカイン、塩酸ピペロカイン、ジクロニン、塩酸ジクロニン
等。
ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリペレナミン、塩酸プロメ
タジン、塩酸メチジラジン等。局所麻酔剤の例は、以下のものを含む:塩酸ジブ
カイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、リドカイン、ベンゾカイン、p-ブチルア
ミノ安息香酸2-(ジエチルアミノ)エチルエステル塩酸塩、塩酸プロカイン、テト
ラカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸オキシプロカイン、
メピバカイン、塩酸コカイン、塩酸ピペロカイン、ジクロニン、塩酸ジクロニン
等。
【0153】
殺菌剤及び消毒剤は、以下のものを含む:チメロサール、フェノール、チモー
ル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、ポピドン
ヨード、塩化セチルピリジニウム、ユーゲノール、臭化トリメチルアンモニウム
等。血管収縮剤は、以下のものを含む:硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾ
リン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸トラマゾリン等。止血
剤の例は、以下のものを含む:スロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、
アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクローム、カルバゾクロームナト
リウムスルファネート、ルチン、ヘスペリジン等。
ル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、ポピドン
ヨード、塩化セチルピリジニウム、ユーゲノール、臭化トリメチルアンモニウム
等。血管収縮剤は、以下のものを含む:硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾ
リン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸トラマゾリン等。止血
剤の例は、以下のものを含む:スロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、
アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクローム、カルバゾクロームナト
リウムスルファネート、ルチン、ヘスペリジン等。
【0154】
化学療法剤の例は、以下のものを含む:スルファミン、スルファチアゾール、
スルファジアジン、ホモスルファミン、スルフィソキサゾール、スルフィゾミジ
ン、スルファメチゾール、ニトロフラゾン等。抗生物質の例は、以下のものを含
む:ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、セファロチン、セファロジン、エ
リスロマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン
、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイ
シン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、バシトラシン、シクロセリン等。
スルファジアジン、ホモスルファミン、スルフィソキサゾール、スルフィゾミジ
ン、スルファメチゾール、ニトロフラゾン等。抗生物質の例は、以下のものを含
む:ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、セファロチン、セファロジン、エ
リスロマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン
、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイ
シン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、バシトラシン、シクロセリン等。
【0155】
角質溶解剤の例は、サリチル酸、ポドフィルム脂、ポドリフォックス、及びカ
ンタリジンを含む。腐蝕剤の例はクロロ酢酸及び硝酸銀を含む。抗ウイルス薬の
例は、以下のものを含む:プロテアーゼ阻害剤、チミジンキナーゼ阻害剤、糖又
は糖タンパク合成阻害剤、構造タンパク合成阻害剤、付着及び吸着阻害剤、及び
アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、及びガンシクロビル等のヌク
レオシド類似物。
ンタリジンを含む。腐蝕剤の例はクロロ酢酸及び硝酸銀を含む。抗ウイルス薬の
例は、以下のものを含む:プロテアーゼ阻害剤、チミジンキナーゼ阻害剤、糖又
は糖タンパク合成阻害剤、構造タンパク合成阻害剤、付着及び吸着阻害剤、及び
アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、及びガンシクロビル等のヌク
レオシド類似物。
【0156】
活性治療薬剤(単数又は複数)の使用量は、所望の治療力及び治療される区域の
タイプに依存する。
タイプに依存する。
【0157】
さらに、本発明の傷ドレッシングの傷接触表面、例えば止血ゾーンは、使用者
を補助するために、黄色いビタミンB2(リボフラビン)又は適切な染料例えばヘミ
ン等の示色剤で被覆することができる。傷接触表面をカラーコーディングするこ
とにより、使用者は、乾燥傷ドレッシングの傷接触表面に触れることあるいは汚
染を故意に避けることができる。同様のことが、以下に述べる本発明の他の実施
態様にもあてはまる。
を補助するために、黄色いビタミンB2(リボフラビン)又は適切な染料例えばヘミ
ン等の示色剤で被覆することができる。傷接触表面をカラーコーディングするこ
とにより、使用者は、乾燥傷ドレッシングの傷接触表面に触れることあるいは汚
染を故意に避けることができる。同様のことが、以下に述べる本発明の他の実施
態様にもあてはまる。
【0158】
迅速な止血を誘導するのに加え、本発明者らは、乾燥止血ポリマー組成物はま
た、多量出血部位からの過剰な血流を一時的に妨げることにより、傷又は出血部
位を一時的に安定化させるのに有用であることを見出した。上記実施態様によれ
ば、傷又は出血部位からの出血を一時的に安定化させる方法が提供され、その方
法では、別個に (i)傷又は出血部位表面に分離マトリックス(18)を適用し; (ii)前記分離マトリックスに有効量の止血剤を適用して傷又は出血部位を被覆し
、 (iii)部位における血流の減少により明らかに傷又は出血部位が一時的に安定化
した後、分離マトリックス及び止血ポリマー組成物を除く ことを適用することが提案される。
た、多量出血部位からの過剰な血流を一時的に妨げることにより、傷又は出血部
位を一時的に安定化させるのに有用であることを見出した。上記実施態様によれ
ば、傷又は出血部位からの出血を一時的に安定化させる方法が提供され、その方
法では、別個に (i)傷又は出血部位表面に分離マトリックス(18)を適用し; (ii)前記分離マトリックスに有効量の止血剤を適用して傷又は出血部位を被覆し
、 (iii)部位における血流の減少により明らかに傷又は出血部位が一時的に安定化
した後、分離マトリックス及び止血ポリマー組成物を除く ことを適用することが提案される。
【0159】
止血剤は好ましくは、乾燥型の本発明の新規な止血ポリマー組成物を含むが、
他の型の組成物も用いることができる。同様に、他の止血剤も、これらが血液凝
集を傷又は出血部位において誘導する限りにおいて用いることができる。
他の型の組成物も用いることができる。同様に、他の止血剤も、これらが血液凝
集を傷又は出血部位において誘導する限りにおいて用いることができる。
【0160】
乾燥止血ポリマー組成物は、当業者によく知られた同時的な様式で適用するこ
とができる。止血ポリマー組成物は一般的に適切な容器に収容され、容器は、近
位端、遠位端及びその全体にわたり延長し止血ポリマー組成物を収容する内腔を
有する管を含むことができる。容器はまた新規な止血ポリマー組成物を収容する
のに適合したシリンジ又は止血ポリマー組成物を収容するのに適合しうる他の容
器を含むことができ、分離マトリックスにわたり、傷部位にそれを適用するのに
用いることができる。上記実施態様と関連して、傷又は出血部位を一時的に安定
化させるための他の手段もまた企図される。本発明の乾燥止血ポリマー組成物は
、分離マトリックス(袋)に収容される。ここで袋は、適切な止血ソーン送達容器
として働く。または、止血ポリマー組成物を傷又は出血部位と分離するのに分離
マトリックスが用いられるバンデージ又は他の装置を用いることができる。
とができる。止血ポリマー組成物は一般的に適切な容器に収容され、容器は、近
位端、遠位端及びその全体にわたり延長し止血ポリマー組成物を収容する内腔を
有する管を含むことができる。容器はまた新規な止血ポリマー組成物を収容する
のに適合したシリンジ又は止血ポリマー組成物を収容するのに適合しうる他の容
器を含むことができ、分離マトリックスにわたり、傷部位にそれを適用するのに
用いることができる。上記実施態様と関連して、傷又は出血部位を一時的に安定
化させるための他の手段もまた企図される。本発明の乾燥止血ポリマー組成物は
、分離マトリックス(袋)に収容される。ここで袋は、適切な止血ソーン送達容器
として働く。または、止血ポリマー組成物を傷又は出血部位と分離するのに分離
マトリックスが用いられるバンデージ又は他の装置を用いることができる。
【0161】
採用されるこの形式の容器は、処方手段の選択に応じて用いられ、管、シリン
ジ、アプリケーターガン等を含む。処方手段は手作業又はポンプ、流体圧縮コン
ポネント、管を備えた崩壊性容器又はジェット若しくはエアロゾル噴霧器で関連
するバルブ機構を備えたもの等とすることができる。好ましい処方手段は、乾燥
パウダーとして処方をする。
ジ、アプリケーターガン等を含む。処方手段は手作業又はポンプ、流体圧縮コン
ポネント、管を備えた崩壊性容器又はジェット若しくはエアロゾル噴霧器で関連
するバルブ機構を備えたもの等とすることができる。好ましい処方手段は、乾燥
パウダーとして処方をする。
【0162】
または、分離マトリックス(18)は止血ポリマー組成物を収容する容器の開口に
付着させることができ、それにより、分離マトリックスが止血ポリマー組成物を
傷又は出血部位から分離しそれによりポリマー組成物と傷又は出血部位との直接
の接触がない限りにおいて、傷及び又は出血部位に対し単独単位として適用する
ことができる。
付着させることができ、それにより、分離マトリックスが止血ポリマー組成物を
傷又は出血部位から分離しそれによりポリマー組成物と傷又は出血部位との直接
の接触がない限りにおいて、傷及び又は出血部位に対し単独単位として適用する
ことができる。
【0163】
分離マトリックスは、止血ゾーンの主成分であるマトリックスと同様の材料で
つくることができる。実に、一つの実施態様において、分離マトリックスは適切
なアプリケーター例えばシリンジのチップへ貼られ傷部位に適用される。血液凝
集及び止血を傷部位において誘導した後、乾燥止血ポリマー組成物等の止血促進
量の止血剤を含む分離マトリックスを、容器/アプリケーターのチップから分離
し、乾燥止血剤を収容した容器が除かれてから長時間経った後に傷部位に凝固物
が形成されるまで傷又は出血部位に残すことができる。それから、乾燥の脱離可
能な止血ゾーンとして働く分離マトリックスを、傷部位に凝固物が形成された後
に、傷部位から除くか剥がし取ることができる。
つくることができる。実に、一つの実施態様において、分離マトリックスは適切
なアプリケーター例えばシリンジのチップへ貼られ傷部位に適用される。血液凝
集及び止血を傷部位において誘導した後、乾燥止血ポリマー組成物等の止血促進
量の止血剤を含む分離マトリックスを、容器/アプリケーターのチップから分離
し、乾燥止血剤を収容した容器が除かれてから長時間経った後に傷部位に凝固物
が形成されるまで傷又は出血部位に残すことができる。それから、乾燥の脱離可
能な止血ゾーンとして働く分離マトリックスを、傷部位に凝固物が形成された後
に、傷部位から除くか剥がし取ることができる。
【0164】
傷又は出血部位において切開を封止する装置であって、分離マトリックスによ
り一端に分離された止血ポリマー組成物を収容した適切な容器を含む装置も、本
発明の目的である。
り一端に分離された止血ポリマー組成物を収容した適切な容器を含む装置も、本
発明の目的である。
【0165】
図8を参照して、本発明の止血ポリマー組成物(20)を収容し、その開口におい
て分離マトリックス(18)を含み、止血ポリマー組成物(止血加速剤(20))がシリン
ジ(19)から出て行くのを有効に防ぐシリンジ(19)が示される。他端において、シ
リンジ(19)はプランジャー(21)を含む。本方法は、止血ポリマー組成物を含む容
器を、傷又は出血部位に、前記傷又は出血部位における出血を一時的に妨げるの
に十分な期間適用することを提案する。
て分離マトリックス(18)を含み、止血ポリマー組成物(止血加速剤(20))がシリン
ジ(19)から出て行くのを有効に防ぐシリンジ(19)が示される。他端において、シ
リンジ(19)はプランジャー(21)を含む。本方法は、止血ポリマー組成物を含む容
器を、傷又は出血部位に、前記傷又は出血部位における出血を一時的に妨げるの
に十分な期間適用することを提案する。
【0166】
血液が本発明の止血ポリマーと接触するやいなや、出血は完全に停止するか、
医療者が他の出血部位に装置を再適用すること又は他の止血ゾーンを他の傷又は
出血部位に同様の様式で用いることを許容する程度妨げられると考えられる。本
方法は、複数の傷がありいくつかは他のものより深刻である患者を救急技術者が
処置する場合等の様々な一連の操作に用いることができる。このような場合にお
いて、技術者/外科医は、傷を一時的に安定化させ、傷部位が安定化した後に好
ましい治療の順番の優先順位をつけるのに十分な時間を見出すことができる。ま
たは、止血ゾーンは広い複数出血部位を覆うのに十分なように大きくつくること
ができる。
医療者が他の出血部位に装置を再適用すること又は他の止血ゾーンを他の傷又は
出血部位に同様の様式で用いることを許容する程度妨げられると考えられる。本
方法は、複数の傷がありいくつかは他のものより深刻である患者を救急技術者が
処置する場合等の様々な一連の操作に用いることができる。このような場合にお
いて、技術者/外科医は、傷を一時的に安定化させ、傷部位が安定化した後に好
ましい治療の順番の優先順位をつけるのに十分な時間を見出すことができる。ま
たは、止血ゾーンは広い複数出血部位を覆うのに十分なように大きくつくること
ができる。
【0167】
図5(A)、(B)及び(C)を参照して、本発明を実施するのに用いることができる
マトリックス18-13、18-14及び18-15の形式の例が示される。
マトリックス18-13、18-14及び18-15の形式の例が示される。
【0168】
どの形式のマトリックするを用いるかを決定するにあたり、以下を参照する必
要がある。図7を参照して、本発明の実施のために用いる適切なマトリックス(1
8)の上面及び側面図が示される。止血ポリマー組成物の微小球は、マトリックス
(18)の開口の孔(22)より大きいことが認識される。例えばHP15については、球は
40から150ミクロンのサイズの範囲である。従って、上記の実施例において、マ
トリックス(18)の開口の孔(22)は、止血ポリマー組成物の最初の乾燥したビーズ
(微小球)より小さくする必要がある。このことは、一旦ビーズが傷又は出血部位
の血液と接触すると、それらは膨潤し、それらの最初の乾燥サイズの40〜150ミ
クロンより大きくなり、それによりそれらが分離マトリックスの一方側に保持さ
れるのをさらに補助することを考慮した場合特にいえることである。マトリック
ス(18)の孔サイズは、繊維断面の走査電子顕微鏡により得ることができる。編ま
れたマトリックスの繊維厚さはマトリックス繊維の単一厚さと同じ、約25ミクロ
ンとすることができる。
要がある。図7を参照して、本発明の実施のために用いる適切なマトリックス(1
8)の上面及び側面図が示される。止血ポリマー組成物の微小球は、マトリックス
(18)の開口の孔(22)より大きいことが認識される。例えばHP15については、球は
40から150ミクロンのサイズの範囲である。従って、上記の実施例において、マ
トリックス(18)の開口の孔(22)は、止血ポリマー組成物の最初の乾燥したビーズ
(微小球)より小さくする必要がある。このことは、一旦ビーズが傷又は出血部位
の血液と接触すると、それらは膨潤し、それらの最初の乾燥サイズの40〜150ミ
クロンより大きくなり、それによりそれらが分離マトリックスの一方側に保持さ
れるのをさらに補助することを考慮した場合特にいえることである。マトリック
ス(18)の孔サイズは、繊維断面の走査電子顕微鏡により得ることができる。編ま
れたマトリックスの繊維厚さはマトリックス繊維の単一厚さと同じ、約25ミクロ
ンとすることができる。
【0169】
繊維は、より小さなストランドの束として形成することができる。マトリクス
繊維は、一般的におよそ15ストランドからつくられる。個々のストランドは、不
規則な形状であってもよい。一般的にストランドの一方は、他方より平たいこと
が好ましい。個々のストランドの多くは幅約10ミクロンである。4ミクロンほど
の小さいストランド及び17ミクロンほどの大きなストランドも用いることができ
る。マトリックス材料(23)の繊維厚さは、編まれたマトリックス繊維の交差部分
において、約50から約55ミクロンの範囲である。理想的には、分離マトリックス
は厚さ50-55ミクロン未満である。好ましくは、それは約5から約40ミクロンの厚
さであり、より好ましくは、それは約10〜25ミクロンの範囲の厚さとすることが
できる。
繊維は、一般的におよそ15ストランドからつくられる。個々のストランドは、不
規則な形状であってもよい。一般的にストランドの一方は、他方より平たいこと
が好ましい。個々のストランドの多くは幅約10ミクロンである。4ミクロンほど
の小さいストランド及び17ミクロンほどの大きなストランドも用いることができ
る。マトリックス材料(23)の繊維厚さは、編まれたマトリックス繊維の交差部分
において、約50から約55ミクロンの範囲である。理想的には、分離マトリックス
は厚さ50-55ミクロン未満である。好ましくは、それは約5から約40ミクロンの厚
さであり、より好ましくは、それは約10〜25ミクロンの範囲の厚さとすることが
できる。
【0170】
特に好ましい複合材料は、ポリマー性吸収繊維又は化工でんぷん及び高分子量
アクリルポリマーでヒドロキシル基を有するものからなる群より選択される粒子
等の高度に親水性の流体吸収材料と組み合わせた不織マトリックスである。好ま
しくは、分離マトリックスは、絹でつくられる。
アクリルポリマーでヒドロキシル基を有するものからなる群より選択される粒子
等の高度に親水性の流体吸収材料と組み合わせた不織マトリックスである。好ま
しくは、分離マトリックスは、絹でつくられる。
【0171】
本発明者はまた、傷又は出血部位において血液凝集及び凝固物形成を加速する
のに先立ち、本発明の止血ポリマー組成物は傷を清浄にすることを見出した。こ
のことは、最近、傷を受けた皮膚即ち切り傷、やけど及び擦過傷との平衡におい
て保持される水分の量は、傷の治癒を劇的に変化させることが示されていること
を考慮すると重要な発見である。止血ポリマー組成物の分子は、傷又は出血部位
表面の局所環境と反応性であり、それにより過剰の流体、細菌及び傷浸出液を凝
固物形成を誘導する前に環境から吸引できると考えられる。
のに先立ち、本発明の止血ポリマー組成物は傷を清浄にすることを見出した。こ
のことは、最近、傷を受けた皮膚即ち切り傷、やけど及び擦過傷との平衡におい
て保持される水分の量は、傷の治癒を劇的に変化させることが示されていること
を考慮すると重要な発見である。止血ポリマー組成物の分子は、傷又は出血部位
表面の局所環境と反応性であり、それにより過剰の流体、細菌及び傷浸出液を凝
固物形成を誘導する前に環境から吸引できると考えられる。
【0172】
ヨーロッパで市場化されているフィブリンのりの改良物は、ウシスロンビン、
アプロチニン及びヒトフィブリノーゲンが含浸された生分解性コラーゲンパッチ
(TAFパッチ)からなる。TAFパッチの例は、ヨーロッパにおいてHafslund Nycomed
Parma, DEにより市場化されているTachoComb(登録商標)パッチである。このパ
ッチはまた、凝集を増強させる塩化カルシウムを含む。使用において、このパッ
チは、パッケージから取り出され、生理食塩水溶液に浸けられ、出血している臓
器に少なくとも5分間軽い圧力をかけて適用される。出血が停止したら、パッチ
は外科医によりその場に放置され、腔が閉じられる。
アプロチニン及びヒトフィブリノーゲンが含浸された生分解性コラーゲンパッチ
(TAFパッチ)からなる。TAFパッチの例は、ヨーロッパにおいてHafslund Nycomed
Parma, DEにより市場化されているTachoComb(登録商標)パッチである。このパ
ッチはまた、凝集を増強させる塩化カルシウムを含む。使用において、このパッ
チは、パッケージから取り出され、生理食塩水溶液に浸けられ、出血している臓
器に少なくとも5分間軽い圧力をかけて適用される。出血が停止したら、パッチ
は外科医によりその場に放置され、腔が閉じられる。
【0173】
フィブリンのり及びTAFパッチの使用の主要な欠点は、両者とも、ヒトフィブ
リノーゲンつまりヒト血液から精製されたタンパクを含むことである。HIV及び
肝炎ウイルス感染の高リスクのため、食品医薬品局は、合衆国において1978年に
、ヒトフィブリノーゲンの使用を廃止している。
リノーゲンつまりヒト血液から精製されたタンパクを含むことである。HIV及び
肝炎ウイルス感染の高リスクのため、食品医薬品局は、合衆国において1978年に
、ヒトフィブリノーゲンの使用を廃止している。
【0174】
従って、本発明の実施態様の一つは、マトリックス及び止血ポリマー組成物を
含む有効な止血パッチを提供する。
含む有効な止血パッチを提供する。
【0175】
この実施例によれば、傷又は出血部位において、出血を迅速に止め迅速な凝固
物形成を誘導するのに適切な止血パッチが提供される。パッチは、乾燥止血ゾー
ンを提供する止血ポリマー組成物を一方の面のみに含む乾燥無菌保存安定性可撓
性マトリクスを含む。パッチは、傷又は出血部位表面とパッチの試薬ゾーンとの
界面において血液凝集及び凝固物形成を加速するのに非常に効果的である。
物形成を誘導するのに適切な止血パッチが提供される。パッチは、乾燥止血ゾー
ンを提供する止血ポリマー組成物を一方の面のみに含む乾燥無菌保存安定性可撓
性マトリクスを含む。パッチは、傷又は出血部位表面とパッチの試薬ゾーンとの
界面において血液凝集及び凝固物形成を加速するのに非常に効果的である。
【0176】
図6bを参照して、可撓性の粘着基材(17)および止血ゾーン(12)を含むパッチ
(17a)が示される。パッチは、傷又は出血部位に対し、ちょうどバンドエイド又
はドレッシングのように外用に用い、傷又は出血部位における出血をとめ、凝固
物形成を加速することができる。または、パッチは、体組織を密封的に封止する
のに用いることができる。肺における傷からの空気のもれを考慮のこと。傷又は
出血部位を塞ぐか又は止める効率的な方法は、パッチを傷又は出血表面に、例え
ばそれを軽い圧力で保持し、上記の通りの止血を誘導するのに適切な期間適用す
ることである。この間、止血に加え、密封シールが形成される。同様のことが、
止血ゾーンを含む乾燥傷ドレッシング又は基材に担持された止血ゾーンを含む傷
ドレッシングにあてはまる。
(17a)が示される。パッチは、傷又は出血部位に対し、ちょうどバンドエイド又
はドレッシングのように外用に用い、傷又は出血部位における出血をとめ、凝固
物形成を加速することができる。または、パッチは、体組織を密封的に封止する
のに用いることができる。肺における傷からの空気のもれを考慮のこと。傷又は
出血部位を塞ぐか又は止める効率的な方法は、パッチを傷又は出血表面に、例え
ばそれを軽い圧力で保持し、上記の通りの止血を誘導するのに適切な期間適用す
ることである。この間、止血に加え、密封シールが形成される。同様のことが、
止血ゾーンを含む乾燥傷ドレッシング又は基材に担持された止血ゾーンを含む傷
ドレッシングにあてはまる。
【0177】
慣用のパッチとは異なり、本発明で提案されるパッチは、成分としてフィブリ
ノーゲン等の外因性のヒトタンパクを必要とせず、そのことにより、危険な混入
ウイルスの導入を防ぐことができる。
ノーゲン等の外因性のヒトタンパクを必要とせず、そのことにより、危険な混入
ウイルスの導入を防ぐことができる。
【0178】
一般的に、外傷又は手術の結果生じた脾臓、肝臓、肺又は膵臓等の柔らかい臓
器の出血は、非常に治療しにくい。柔臓器は、組織が容易に裂かれたり粒状化し
たりぼろぼろになったりするので、結さつすることが難しい。その結果、外科医
はしばしば電気焼灼の使用に頼り、その結果患者の組織がさらに破壊される。従
って、本発明の止血ポリマーを含むバンデージ、ドレッシング又はパッチは、い
ずれも柔臓器上の損傷からの出血を止めることにおいて使用できる。従って、好
ましい傷ドレッシングのいずれも、問題のある柔臓器からの出血を止めるのに非
常に効果的である。さらに、止血ポリマー組成物(止血ゾーン)を含む可撓性マト
リックスは容易に用いることができ、体の輪郭に合わせて容易に成形することが
できる。
器の出血は、非常に治療しにくい。柔臓器は、組織が容易に裂かれたり粒状化し
たりぼろぼろになったりするので、結さつすることが難しい。その結果、外科医
はしばしば電気焼灼の使用に頼り、その結果患者の組織がさらに破壊される。従
って、本発明の止血ポリマーを含むバンデージ、ドレッシング又はパッチは、い
ずれも柔臓器上の損傷からの出血を止めることにおいて使用できる。従って、好
ましい傷ドレッシングのいずれも、問題のある柔臓器からの出血を止めるのに非
常に効果的である。さらに、止血ポリマー組成物(止血ゾーン)を含む可撓性マト
リックスは容易に用いることができ、体の輪郭に合わせて容易に成形することが
できる。
【0179】
止血パッチの他の使用は、やけど又は組織移植等の局所的な処置を含む。局所
的な使用が意図される本発明のパッチは、好ましくは抗感染薬物等の添加物を含
む。殺菌剤、殺かび剤及び傷治療剤も添加することができる。ネオマイシン及び
バシトラシンは、上記に参照される他の治療的薬物に加えての、局所使用が意図
されるパッチに入れる特定の添加剤の例である。
的な使用が意図される本発明のパッチは、好ましくは抗感染薬物等の添加物を含
む。殺菌剤、殺かび剤及び傷治療剤も添加することができる。ネオマイシン及び
バシトラシンは、上記に参照される他の治療的薬物に加えての、局所使用が意図
されるパッチに入れる特定の添加剤の例である。
【0180】
本発明の他の重要な利点は、その可撓性である。即ち、パッチは臓器又は生体
表面の輪郭に容易に適合し、パッチの適用の操作の実行をより速くする。その結
果、患者にとっての全体的な血液の損失がより少なくなり、手術に要する時間が
より短くなる。
表面の輪郭に容易に適合し、パッチの適用の操作の実行をより速くする。その結
果、患者にとっての全体的な血液の損失がより少なくなり、手術に要する時間が
より短くなる。
【0181】
パッチはまた、救急医療技術者が複数の傷を有する患者に遭遇した場合等の野
外の状況下において用いることができる。ここで、本発明のパッチ又は他のいず
れかの実施態様を、傷又は出血部位において有効に出血を停止させるために、複
数の傷部位に適用することができる。
外の状況下において用いることができる。ここで、本発明のパッチ又は他のいず
れかの実施態様を、傷又は出血部位において有効に出血を停止させるために、複
数の傷部位に適用することができる。
【0182】
他の傷ドレッシングのように、止血ポリマー組成物を含む本発明の止血パッチ
はまた、動物、好ましくはヒト及び他の哺乳類を治療するのに有用である。従っ
て、愛玩動物、家畜及び野生動物のいずれをも、本発明の実施態様のいずれかで
治療することができる。
はまた、動物、好ましくはヒト及び他の哺乳類を治療するのに有用である。従っ
て、愛玩動物、家畜及び野生動物のいずれをも、本発明の実施態様のいずれかで
治療することができる。
【0183】
本発明により意図される様々な傷ドレッシングは、その意図される使用に一般
的に対応した、特定の形状及びサイズに適合するよう作製することができる。
的に対応した、特定の形状及びサイズに適合するよう作製することができる。
【0184】
また、止血ゾーンは球形、円錐型、立方型又は円錐型とすることができ、体腔
に詰めるためのもの等のように、小さな角形に前もって製造しておくことができ
る。そのような実施態様は抜歯又は他の形式の歯科的外傷による歯科的な腔の出
血を止めるのに用いられる歯科パッチに用いることができる。
に詰めるためのもの等のように、小さな角形に前もって製造しておくことができ
る。そのような実施態様は抜歯又は他の形式の歯科的外傷による歯科的な腔の出
血を止めるのに用いられる歯科パッチに用いることができる。
【0185】
止血ゾーンを含むパッチは、外科的に又は他のために切断された血管又は他の
体内の内腔の末端を吻合又は融合するための適用を容易にするよう設計すること
ができる。止血ゾーンを含むパッチ又は他の適切な傷ドレッシングは、血管又は
他の内腔の末端を融合するために用いられるグラフトと関連して用いることがで
きる。
体内の内腔の末端を吻合又は融合するための適用を容易にするよう設計すること
ができる。止血ゾーンを含むパッチ又は他の適切な傷ドレッシングは、血管又は
他の内腔の末端を融合するために用いられるグラフトと関連して用いることがで
きる。
【0186】
ファーストエイドバンデージは、皮相的な切り傷、擦過傷、孔、荒れ等に、身
体のいずれの部分においても、慣用的に適用され、通常は可撓性の粘着裏当て材
料により傷上にわたって置かれ保持される吸収ガーゼパッドに塗布された抗微生
物軟膏と関連して用いられる。
体のいずれの部分においても、慣用的に適用され、通常は可撓性の粘着裏当て材
料により傷上にわたって置かれ保持される吸収ガーゼパッドに塗布された抗微生
物軟膏と関連して用いられる。
【0187】
良く知られ一般的なバンドエイド(ジョンソン&ジョンソンの商標)及びCurad(
Kendall Corporationの商標)の導入から幾年にもわたり、バンデージ材料及びバ
ンデージのパッケージングの2つの基本的な分野において改良がなされてきた。
バンデージに用いられる材料の開発は一般的に、ガーゼパッドの吸収性及び傷区
域からの容易な離脱並びに裏当て材料の蒸気透過性及び疎水性能を改良してきた
。パッケージングの開発は、保存のあいだ無菌性を維持し、使用者が容易に開き
バンデージを粘着裏当て又は吸収ガーゼパッドに触れる必要なしに適用できるよ
うにするさまざまなデザインをもたらしてきた。
Kendall Corporationの商標)の導入から幾年にもわたり、バンデージ材料及びバ
ンデージのパッケージングの2つの基本的な分野において改良がなされてきた。
バンデージに用いられる材料の開発は一般的に、ガーゼパッドの吸収性及び傷区
域からの容易な離脱並びに裏当て材料の蒸気透過性及び疎水性能を改良してきた
。パッケージングの開発は、保存のあいだ無菌性を維持し、使用者が容易に開き
バンデージを粘着裏当て又は吸収ガーゼパッドに触れる必要なしに適用できるよ
うにするさまざまなデザインをもたらしてきた。
【0188】
2つの主要な形式のバンデージが現在存在する:3つのサイズの汎用性の矩形
の粘着ストリップで中央に位置した矩形の吸収ガーゼパッドがあるもの、及び様
々な特殊な形状のバンデージ(丸点状、正方形、「H」の字型及び「蝶ネクタイ
」型粘着バンデージ)であって同様に中央に位置した吸収ガーゼパッドを有する
もの。慣用の粘着傷ドレッシングは通常、粘着剤コーティングにわたる脱離可能
なプロテクターを伴なう粘着剤被覆シートを含む。これらの傷ドレッシングの患
者への適用は、粘着シートからプロテクターを除去し、シートを患者の傷部位の
皮膚に粘着させることにより達成することができる。
の粘着ストリップで中央に位置した矩形の吸収ガーゼパッドがあるもの、及び様
々な特殊な形状のバンデージ(丸点状、正方形、「H」の字型及び「蝶ネクタイ
」型粘着バンデージ)であって同様に中央に位置した吸収ガーゼパッドを有する
もの。慣用の粘着傷ドレッシングは通常、粘着剤コーティングにわたる脱離可能
なプロテクターを伴なう粘着剤被覆シートを含む。これらの傷ドレッシングの患
者への適用は、粘着シートからプロテクターを除去し、シートを患者の傷部位の
皮膚に粘着させることにより達成することができる。
【0189】
上記に従い、傷ドレッシングバンデージが提供される。図6Aを参照して、
(i)中心部分−傷又は出血部位に直接適用するのに適合した試薬ゾーン(14);
及び (ii)傷又は出血部位に連続し及び離隔した関係にある区域への付着のためのス
トリップ(16)であって、それによりバンデージが実質的に、輪郭付けられた又は
可撓性の体部分にシワをよせずに適用されるのに適合し、確実に付着するのに適
合するするストリップ を含み、前記バンデージの中心部分が、傷又は出血部位表面と前記バンデージの
中心部分との界面において血液凝集と凝固物形成を加速するのに有効な止血促進
量の止血ポリマー組成物を有する適切なマトリックスを含む止血ゾーンを含むバ
ンデージ(16a)が示される。
及び (ii)傷又は出血部位に連続し及び離隔した関係にある区域への付着のためのス
トリップ(16)であって、それによりバンデージが実質的に、輪郭付けられた又は
可撓性の体部分にシワをよせずに適用されるのに適合し、確実に付着するのに適
合するするストリップ を含み、前記バンデージの中心部分が、傷又は出血部位表面と前記バンデージの
中心部分との界面において血液凝集と凝固物形成を加速するのに有効な止血促進
量の止血ポリマー組成物を有する適切なマトリックスを含む止血ゾーンを含むバ
ンデージ(16a)が示される。
【0190】
体組織、疾患及び傷の局所治療は、特定の薬剤成分が効果的な期間、治療部位
に維持されることを必要とする。天然の体液が局所的に適用された薬剤組成物を
迅速に洗浄除去する傾向があると、湿粘膜組織の局所治療は困難なものであった
。口腔において、唾液、天然の粘膜組織の置換、並びに飲食及び喋る動作は薬剤
担体の有効性及び滞在時間を限定してきた問題の典型的なものである。
に維持されることを必要とする。天然の体液が局所的に適用された薬剤組成物を
迅速に洗浄除去する傾向があると、湿粘膜組織の局所治療は困難なものであった
。口腔において、唾液、天然の粘膜組織の置換、並びに飲食及び喋る動作は薬剤
担体の有効性及び滞在時間を限定してきた問題の典型的なものである。
【0191】
義歯粘着ペーストは、良く知られた生体粘着製品である。しかしながら、歯茎
の痛みを和らげるために局所麻酔剤等の薬物をペーストで使用しうるものの、こ
れらの処方物は、口腔組織内の痂皮又は出血部位の保護又は治療薬剤の局所送達
よりはむしろ、本来、義歯を歯茎に粘着させるための、それらの粘着特性のため
に用いられるものである。米国特許明細書第4,894,232号及び第4,518,721号は、
義歯粘着テープを開示している。これにより、本発明の実施態様の一つは、口腔
内において凝固物形成を制御又は促進するのに用いるのに適合した粘着ペースト
に関するものである。
の痛みを和らげるために局所麻酔剤等の薬物をペーストで使用しうるものの、こ
れらの処方物は、口腔組織内の痂皮又は出血部位の保護又は治療薬剤の局所送達
よりはむしろ、本来、義歯を歯茎に粘着させるための、それらの粘着特性のため
に用いられるものである。米国特許明細書第4,894,232号及び第4,518,721号は、
義歯粘着テープを開示している。これにより、本発明の実施態様の一つは、口腔
内において凝固物形成を制御又は促進するのに用いるのに適合した粘着ペースト
に関するものである。
【0192】
薄く可撓性でそのため異物感が少ないバンデージ又は生体粘着ラミネートフィ
ルムもまた、よく知られている。例えば、米国特許明細書第3,996,934号及び第4
,286,592号に記載されている。これらの製品は皮膚又は粘膜を通して薬物を送達
するのに用いられる。ラミネートフィルムは通常、粘着層、レザバー(reservoir
)層、及び裏当て層を含む。これにより、本発明の少なくとも一つの実施態様は
、出血又は傷部位を封止するのに用いることができるバンデージ又は生体粘着剤
ラミネートフィルムに関する。
ルムもまた、よく知られている。例えば、米国特許明細書第3,996,934号及び第4
,286,592号に記載されている。これらの製品は皮膚又は粘膜を通して薬物を送達
するのに用いられる。ラミネートフィルムは通常、粘着層、レザバー(reservoir
)層、及び裏当て層を含む。これにより、本発明の少なくとも一つの実施態様は
、出血又は傷部位を封止するのに用いることができるバンデージ又は生体粘着剤
ラミネートフィルムに関する。
【0193】
粘膜組織及び特に口腔への適用に用いられる生体粘着ゲルもまた、本発明によ
り企図される。そのようなゲルは、粘膜組織における血液凝集の誘導における使
用のため、本発明の新規な止血ポリマー組成物を含むのに適合することができる
。例えば、米国特許明細書第5,192,802号は、カルボキシメチルセルロース及び
キサンタンガムの混合物からつくられた、生体粘着歯科ゲルを開示する。生体粘
着ゲルはまた、米国特許明細書第5,314,915号、第5,298,258号及び第5,642,749
号に記載されている。これらの特許に開示されるゲルは、水性又は油性の媒体及
び異なるタイプの生体粘着剤及びゲル化剤を使用している。全ての上記引用特許
は、その全体が参照により本願に組み込まれる。
り企図される。そのようなゲルは、粘膜組織における血液凝集の誘導における使
用のため、本発明の新規な止血ポリマー組成物を含むのに適合することができる
。例えば、米国特許明細書第5,192,802号は、カルボキシメチルセルロース及び
キサンタンガムの混合物からつくられた、生体粘着歯科ゲルを開示する。生体粘
着ゲルはまた、米国特許明細書第5,314,915号、第5,298,258号及び第5,642,749
号に記載されている。これらの特許に開示されるゲルは、水性又は油性の媒体及
び異なるタイプの生体粘着剤及びゲル化剤を使用している。全ての上記引用特許
は、その全体が参照により本願に組み込まれる。
【0194】
さらに、粘膜表面に用いるためのフィルム送達系も知られている。水不溶性で
通常ラミネートされたもの、押しだしされたもの又は複合フィルムの形であるこ
れらの形式の系は、米国特許明細書第4,517,173号、第4,572,832号、第4,713,24
3号、第4,900,554号及び第5,137,729号に記載されており、これらの各々は参照
により本願に組み込まれる。従って、本発明はまた、迅速の血液凝集及び治療的
薬物の塗布部位、周囲組織及び他の体液への有効な滞在時間での送達を提供する
ための、粘膜表面への塗布のための薬剤担持装置を提供する。
通常ラミネートされたもの、押しだしされたもの又は複合フィルムの形であるこ
れらの形式の系は、米国特許明細書第4,517,173号、第4,572,832号、第4,713,24
3号、第4,900,554号及び第5,137,729号に記載されており、これらの各々は参照
により本願に組み込まれる。従って、本発明はまた、迅速の血液凝集及び治療的
薬物の塗布部位、周囲組織及び他の体液への有効な滞在時間での送達を提供する
ための、粘膜表面への塗布のための薬剤担持装置を提供する。
【0195】
本発明の他の実施態様は、本発明の止血ポリマー組成物で被覆された縫合糸に
関するものである。そのような縫合糸は、外科手術後に用いることができ、その
際、いくつかの術後外傷に起こる術後出血を防ぐか最小化するのに用いることが
できる。
関するものである。そのような縫合糸は、外科手術後に用いることができ、その
際、いくつかの術後外傷に起こる術後出血を防ぐか最小化するのに用いることが
できる。
【0196】
本発明の他の実施態様は、本発明の乾燥止血ポリマー組成物を傷又は出血部位
に送達するための適切な容器を企図するものである。止血ゾーンとして働く止血
ポリマー組成物を送達するための好ましい器具は、図9に示される。ここで、本
発明の止血ポリマー組成物(20)を含むアプリケーターガン(25)が示される。本発
明の止血ポリマー組成物を傷又は出血部位に塗布するのに用いることができる、
様々な形式の散布チップ(26)(a-c)もまた示される。
に送達するための適切な容器を企図するものである。止血ゾーンとして働く止血
ポリマー組成物を送達するための好ましい器具は、図9に示される。ここで、本
発明の止血ポリマー組成物(20)を含むアプリケーターガン(25)が示される。本発
明の止血ポリマー組成物を傷又は出血部位に塗布するのに用いることができる、
様々な形式の散布チップ(26)(a-c)もまた示される。
【0197】
本発明の他の実施態様は、本発明の止血ゾーン(12)を、例えば動脈又は静脈に
投与するための手段を企図する。図10に示されるものは、鉗子(24)であり、それ
により分離マトリックス(18)により分離された乾燥止血ゾーン(12)を、動脈又は
静脈を塞ぎ、動脈又は静脈の孔区域における血液凝集及び凝固物形成を加速する
のに有効に用いることができる。または、同様の器具を、複数の傷を一時的に安
定化させるのに用いることができる。
投与するための手段を企図する。図10に示されるものは、鉗子(24)であり、それ
により分離マトリックス(18)により分離された乾燥止血ゾーン(12)を、動脈又は
静脈を塞ぎ、動脈又は静脈の孔区域における血液凝集及び凝固物形成を加速する
のに有効に用いることができる。または、同様の器具を、複数の傷を一時的に安
定化させるのに用いることができる。
【0198】
本発明は、以下の実施例を参照して詳細に記載される。好ましい実施態様は、
本願で請求される発明の範囲を狭めることを意図していないことが理解される。
本願で請求される発明の範囲を狭めることを意図していないことが理解される。
【0199】
【実施例】
実施例1
止血剤による、血小板及び血漿タンパクの活性化及び濃縮
乾燥球又はビーズを、架橋デキストラン(MW65,000-70,000)及びエピクロヒド
リンにより調製した。得られた架橋デキストランは、架橋度に応じて、除外限界
100,000MWから300,000MWを有していた。10mlのブタ血液を採血し、0.1055M緩衝
クエン酸ナトリウム内に入れた。0.3mlのクエン酸処理血液を、ペトリ皿におい
て、0.05mlの100,000MW、300,000MW及び650,000MWの架橋デキストランに添加し
た。血小板及び血漿タンパクの濃縮を、位相差顕微鏡で、200X及び400Xにおいて
観察した。1分間以内に、血小板は球の周囲に凝集し始めた。濃縮フィブリノー
ゲン(繊維又はストランド)の層が2分間以内に観察された。2から5分間以内に、
凝集した血小板、赤血球及び安定なフィブリンからなる強固なフィブリンの凝固
物が、デキストラン球を取り囲んで形成されていた。 実施例2 止血剤による凝固時間の減少 乾燥球又はビーズを、架橋デキストラン(MW65,000-70,000)及びエピクロヒド
リンにより調製した。得られた架橋デキストランは、除外限界300,000MWを有し
ていた。10mlのヒツジ血液を採血した。1.5mlのヒツジ血液を、5つの試験管に入
れた。試験管#1はクエン酸処理ヒツジ血液のみを含んだ対照とした。湿架橋デキ
ストラン(.01g+0.5ml生理食塩水)を試験管#2に添加した。湿架橋デキストラン(
.01g+1.0ml生理食塩水)を試験管#3に添加した。乾燥架橋デキストラン(.01g)を
試験管#4に添加した。乾燥ファルマシアデキストランT70(.01g、非架橋)を試験
管#5に入れた。凝固試験を39℃(正常ヒツジ体温)において行った。得られた凝固
時間は以下の通りである:試験管#1=14分;試験管#2=5分;試験管#3=5分;試験
管#4=9.5分;試験管#5=14分。これらの結果は、架橋デキストラン(0.01g)は、血
小板及び凝固因子を活性化させ、凝固時間を64%減少させることを示す。 実施例3 脾臓切開における架橋デキストランの止血効果 この実施例は、脾臓の外科的切開における、架橋止血剤の効果を示す。ブタの
腹部を外科的に開き脾臓を露出させた。長さ6cmで深さ2cmの外科的な切開を脾臓
につくった。出血を圧迫により制御した。2gの乾燥架橋デキストラン(300,000MW
除外限界)を切開内に置いた。圧迫を5分間続けることにより止血を達成した。15
分後に鉗子で架橋デキストラン/凝固物を除いた際、脾臓切開の止血は維持され
ていた。 実施例4 肝臓外傷における架橋デキストランの止血効果 この実施例は、実験的に誘導された肝臓外傷における、架橋止血剤の効果を示
す。ブタの腹部において中線切開を形成し、肝臓を露出させた。肝臓に、長さ10
cm、深さ3cmの外科的切開をつくった。過剰の出血を圧迫により制御した。4gの
架橋デキストラン(300,000MW除外限界)を外傷をつくった肝臓内に置いた。止血
が得られるまで、圧迫を5分間継続した。15分後に鉗子で架橋デキストラン/凝固
物を除いた際、肝臓切開の止血は維持されていた。12の動脈及び静脈が、切断さ
れ架橋デキストラン/凝固物により封止されていた。 実施例5 動脈穿孔における、架橋デキストラン止血剤の止血特性 100ポンドのブタを麻酔しヘパリン化した(400単位/kg)。大腿動脈を露出する
切開をつくった。フレンチカテーテル#9を、動脈壁を通る穿孔を通して動脈内に
挿入した。0.2mlの乾燥架橋デキストラン(300,000MW除外限定)を入れた1mlのシ
リンジ(動脈の曲がった表面に合うようカットした)を、外傷を与えた動脈及びカ
テーテルにわたって配置した。止血剤を動脈へ押出しながら穿孔部位からゆっく
りカテーテルを除去することにより、血液がシリンジ内に入った。漏れた血液が
止血剤と接触することにより、血液が凝固し始めた。シリンジは動脈状に置かれ
たが、大腿動脈に圧力をかけ動脈を通る血流が閉塞しないよう配慮された。5分
後にシリンジをゆっくり除いた。動脈穿孔部位を封止し、止血を1時間にわたる
観察中維持した。大腿動脈を通る血流は封止手順の間にわたり維持された。
リンにより調製した。得られた架橋デキストランは、架橋度に応じて、除外限界
100,000MWから300,000MWを有していた。10mlのブタ血液を採血し、0.1055M緩衝
クエン酸ナトリウム内に入れた。0.3mlのクエン酸処理血液を、ペトリ皿におい
て、0.05mlの100,000MW、300,000MW及び650,000MWの架橋デキストランに添加し
た。血小板及び血漿タンパクの濃縮を、位相差顕微鏡で、200X及び400Xにおいて
観察した。1分間以内に、血小板は球の周囲に凝集し始めた。濃縮フィブリノー
ゲン(繊維又はストランド)の層が2分間以内に観察された。2から5分間以内に、
凝集した血小板、赤血球及び安定なフィブリンからなる強固なフィブリンの凝固
物が、デキストラン球を取り囲んで形成されていた。 実施例2 止血剤による凝固時間の減少 乾燥球又はビーズを、架橋デキストラン(MW65,000-70,000)及びエピクロヒド
リンにより調製した。得られた架橋デキストランは、除外限界300,000MWを有し
ていた。10mlのヒツジ血液を採血した。1.5mlのヒツジ血液を、5つの試験管に入
れた。試験管#1はクエン酸処理ヒツジ血液のみを含んだ対照とした。湿架橋デキ
ストラン(.01g+0.5ml生理食塩水)を試験管#2に添加した。湿架橋デキストラン(
.01g+1.0ml生理食塩水)を試験管#3に添加した。乾燥架橋デキストラン(.01g)を
試験管#4に添加した。乾燥ファルマシアデキストランT70(.01g、非架橋)を試験
管#5に入れた。凝固試験を39℃(正常ヒツジ体温)において行った。得られた凝固
時間は以下の通りである:試験管#1=14分;試験管#2=5分;試験管#3=5分;試験
管#4=9.5分;試験管#5=14分。これらの結果は、架橋デキストラン(0.01g)は、血
小板及び凝固因子を活性化させ、凝固時間を64%減少させることを示す。 実施例3 脾臓切開における架橋デキストランの止血効果 この実施例は、脾臓の外科的切開における、架橋止血剤の効果を示す。ブタの
腹部を外科的に開き脾臓を露出させた。長さ6cmで深さ2cmの外科的な切開を脾臓
につくった。出血を圧迫により制御した。2gの乾燥架橋デキストラン(300,000MW
除外限界)を切開内に置いた。圧迫を5分間続けることにより止血を達成した。15
分後に鉗子で架橋デキストラン/凝固物を除いた際、脾臓切開の止血は維持され
ていた。 実施例4 肝臓外傷における架橋デキストランの止血効果 この実施例は、実験的に誘導された肝臓外傷における、架橋止血剤の効果を示
す。ブタの腹部において中線切開を形成し、肝臓を露出させた。肝臓に、長さ10
cm、深さ3cmの外科的切開をつくった。過剰の出血を圧迫により制御した。4gの
架橋デキストラン(300,000MW除外限界)を外傷をつくった肝臓内に置いた。止血
が得られるまで、圧迫を5分間継続した。15分後に鉗子で架橋デキストラン/凝固
物を除いた際、肝臓切開の止血は維持されていた。12の動脈及び静脈が、切断さ
れ架橋デキストラン/凝固物により封止されていた。 実施例5 動脈穿孔における、架橋デキストラン止血剤の止血特性 100ポンドのブタを麻酔しヘパリン化した(400単位/kg)。大腿動脈を露出する
切開をつくった。フレンチカテーテル#9を、動脈壁を通る穿孔を通して動脈内に
挿入した。0.2mlの乾燥架橋デキストラン(300,000MW除外限定)を入れた1mlのシ
リンジ(動脈の曲がった表面に合うようカットした)を、外傷を与えた動脈及びカ
テーテルにわたって配置した。止血剤を動脈へ押出しながら穿孔部位からゆっく
りカテーテルを除去することにより、血液がシリンジ内に入った。漏れた血液が
止血剤と接触することにより、血液が凝固し始めた。シリンジは動脈状に置かれ
たが、大腿動脈に圧力をかけ動脈を通る血流が閉塞しないよう配慮された。5分
後にシリンジをゆっくり除いた。動脈穿孔部位を封止し、止血を1時間にわたる
観察中維持した。大腿動脈を通る血流は封止手順の間にわたり維持された。
【0200】
対照の動脈穿孔を、同一のヘパリン化ブタの対称の大腿動脈につくった。大腿
動脈を露出させきれいにした。#9のフレンチカテーテルを、動脈壁を通る穿孔を
通して動脈内に挿入した。筋膜及び皮膚をカテーテル及び穿孔部位にわたり引っ
張り圧力を適用した。圧力を維持しながらカテーテルを引きぬいた。出血を穿孔
部位における圧力のみによって制御し、その結果大腿動脈を通る血流がとまった
。圧力を10分間維持し離したが、動脈の穿孔部位が多量に出血し始めた。出血し
ている穿孔部位は、上記の乾燥架橋デキストランを用いて封止した。 実施例6 100ポンドのブタを麻酔しヘパリン化した(400単位/kg)。本実験の目的は、人
間と同様の凝血系を有する動物(ブタ)モデルにおける止血剤としての止血ポリマ
ー組成物(HP15)の有効性を試験することである。ブタの腹部を外科的に開き、脾
臓及び肝臓を露出させた。脾臓に、長さ6cmで深さ2cmの外科的切開をつくった。
多量の出血を圧迫により制御した。2gの乾燥HP15を切開内に置いた。HP15を適用
するのにスパーテルを用いた。脾臓を共に5分間圧迫した。
動脈を露出させきれいにした。#9のフレンチカテーテルを、動脈壁を通る穿孔を
通して動脈内に挿入した。筋膜及び皮膚をカテーテル及び穿孔部位にわたり引っ
張り圧力を適用した。圧力を維持しながらカテーテルを引きぬいた。出血を穿孔
部位における圧力のみによって制御し、その結果大腿動脈を通る血流がとまった
。圧力を10分間維持し離したが、動脈の穿孔部位が多量に出血し始めた。出血し
ている穿孔部位は、上記の乾燥架橋デキストランを用いて封止した。 実施例6 100ポンドのブタを麻酔しヘパリン化した(400単位/kg)。本実験の目的は、人
間と同様の凝血系を有する動物(ブタ)モデルにおける止血剤としての止血ポリマ
ー組成物(HP15)の有効性を試験することである。ブタの腹部を外科的に開き、脾
臓及び肝臓を露出させた。脾臓に、長さ6cmで深さ2cmの外科的切開をつくった。
多量の出血を圧迫により制御した。2gの乾燥HP15を切開内に置いた。HP15を適用
するのにスパーテルを用いた。脾臓を共に5分間圧迫した。
【0201】
5分以内に、完全な止血が達成された。15-20分後、HP15を鉗子で除いた。止血
が維持されたが、傷の隣の生きている組織を切断すれば出血は誘導されうる。乾
燥HP15は脾臓における多量出血部位における止血を達成し維持するのに、非常に
効果的であった。
が維持されたが、傷の隣の生きている組織を切断すれば出血は誘導されうる。乾
燥HP15は脾臓における多量出血部位における止血を達成し維持するのに、非常に
効果的であった。
【0202】
結論として、本発明の止血ポリマー組成物及び他の同様の架橋多糖等は、傷又
は出血部位における出血の停止及び凝固物形成の加速において、非常に有用であ
る。
は出血部位における出血の停止及び凝固物形成の加速において、非常に有用であ
る。
【0203】
第二の外科的切開(10cm×3cm深さ)を、ブタ肝臓につくった。ここでも、多量
の出血が起き、これを4X4ガーゼドレッシング圧迫器で制御した。4gのHP15(4gms
)を出血している外傷肝臓に適用した。圧迫を、5分間適用した。5分間の終わり
に、止血が達成された。HP15を含む傷を1時間観察し、止血が完全であることを
確認した。第二の傷(10cm×3cm深さ)を肝臓の第二の穴の中につくった。HP15(4g
)を適用し、5分間で止血が達成された。15分後、凝固したHP15を鉗子で除き、肝
臓切開の止血は維持されつづけた。凝固した傷の両脇の生きている組織は良く灌
流され続け、切れば多量に出血した。全ての凝固したG−100が除かれ、止血は維
持された。切断された動脈が露呈した際、もし全ての凝固したHP15が除かれ動脈
が開かれれば、出血したであろう。12の動脈及び静脈が切断されHP15を用いて封
止された。切られ封止された血管は様々なサイズであった。動脈は2mm〜5mmにわ
たっていた。静脈は2mm〜10mmにわたっていた。以下のものについて写真(スライ
ド)を撮った:切開、多量出血、HP15適用。HP15の凝固、封止された傷、HP15の
除去(断面とともに)及び封止された血管。HP15は、肝臓及び脾臓の外傷において
、止血を迅速に達成するのに非常に有効であった。本発明のポリマー組成物は、
生体適合性があると見られた。 実施例7 この実験の目的は、慣用のAvitene、Cochrum Fibrin Glue(特許番号第5,510,1
02号)及び本発明の乾燥止血ポリマー組成物の能力を比較することである。4cm×
2cmの2つの肝臓の切開を、Aviteneで封止した(非常に悪い結果)。二つの肝臓切
開をCochrum Fibrin Glue(特許番号5,510,102)で封止した。Cochrum Fibrin Glu
eは切開をAviteneよりは良好に付着させたが、このフィブリンのり(血漿/ポリマ
ー)は、多量に出血した(動脈出血)傷の止血を維持することができなかった。こ
のFibrin Glueは(濃縮されたフィブリノーゲン及び牛スロンビンにより)出血を
止める傾向があったが、動脈圧下では止血を維持できなかった。
の出血が起き、これを4X4ガーゼドレッシング圧迫器で制御した。4gのHP15(4gms
)を出血している外傷肝臓に適用した。圧迫を、5分間適用した。5分間の終わり
に、止血が達成された。HP15を含む傷を1時間観察し、止血が完全であることを
確認した。第二の傷(10cm×3cm深さ)を肝臓の第二の穴の中につくった。HP15(4g
)を適用し、5分間で止血が達成された。15分後、凝固したHP15を鉗子で除き、肝
臓切開の止血は維持されつづけた。凝固した傷の両脇の生きている組織は良く灌
流され続け、切れば多量に出血した。全ての凝固したG−100が除かれ、止血は維
持された。切断された動脈が露呈した際、もし全ての凝固したHP15が除かれ動脈
が開かれれば、出血したであろう。12の動脈及び静脈が切断されHP15を用いて封
止された。切られ封止された血管は様々なサイズであった。動脈は2mm〜5mmにわ
たっていた。静脈は2mm〜10mmにわたっていた。以下のものについて写真(スライ
ド)を撮った:切開、多量出血、HP15適用。HP15の凝固、封止された傷、HP15の
除去(断面とともに)及び封止された血管。HP15は、肝臓及び脾臓の外傷において
、止血を迅速に達成するのに非常に有効であった。本発明のポリマー組成物は、
生体適合性があると見られた。 実施例7 この実験の目的は、慣用のAvitene、Cochrum Fibrin Glue(特許番号第5,510,1
02号)及び本発明の乾燥止血ポリマー組成物の能力を比較することである。4cm×
2cmの2つの肝臓の切開を、Aviteneで封止した(非常に悪い結果)。二つの肝臓切
開をCochrum Fibrin Glue(特許番号5,510,102)で封止した。Cochrum Fibrin Glu
eは切開をAviteneよりは良好に付着させたが、このフィブリンのり(血漿/ポリマ
ー)は、多量に出血した(動脈出血)傷の止血を維持することができなかった。こ
のFibrin Glueは(濃縮されたフィブリノーゲン及び牛スロンビンにより)出血を
止める傾向があったが、動脈圧下では止血を維持できなかった。
【0204】
本発明の止血ポリマー組成物の適用に際し、切開部位において迅速な血液の凝
集が観察された。期間は、Cochrum Fibrin Glue及びAviteneにおいて必要とされ
たものより短かった。また、Fibrin Glue及びAviteneとは異なり、止血が維持さ
れた。 実施例8 大腿へのアクセス(以下の、ブタについての「麻酔プロトコル」を用いた)及び止
血ゾーン(「HZ」)の試験の手順 ブタを麻酔しヘパリン化(400単位/kg)した。切開をつくり、大腿動脈を露出さ
せた。フレンチカテーテル#8又は#9を動脈に、動脈壁を通った穿孔を通して挿入
した。乾燥架橋デキストラン(300,000MW除外限定)を入れたシリンジ(動脈の曲が
った表面に合うようカットした)を、外傷を与えた動脈及びカテーテルにわたっ
て配置した。乾燥止血ゾーンを動脈へ押出しながら穿孔部位からゆっくりカテー
テルを除去することにより、血液がシリンジ内に入った。漏れた血液が試薬ゾー
ン内及び周囲に含まれる止血剤と接触するにつれ、血液が凝固しはじめた。シリ
ンジ即ち図8を緩い手による圧力を用いてその場所に保持した。5分後、シリン
ジをゆっくり除いた。5分後から10分後まで分間隔で、即ち5分、6分、7分・・・
10分と、動脈穿孔部位を連続的にチェックした。5分後の各分間隔において、動
脈穿孔部位を目視し連続的な凝固を観察した。それから、圧力を解放し、止血ゾ
ーンの周即ちシリンジのチップのまわりに連続した出血があるかについて、周囲
区域を観察した。出血が観察されない場合、シリンジを穏やかに傷部位から除い
た。傷部位上に残っていたのは、中に本発明の止血ポリマー組成物が分散してい
た、止血ゾーンとして働く分離マトリックスであった。これは、後にかきとるか
穏和に引っ張った。
集が観察された。期間は、Cochrum Fibrin Glue及びAviteneにおいて必要とされ
たものより短かった。また、Fibrin Glue及びAviteneとは異なり、止血が維持さ
れた。 実施例8 大腿へのアクセス(以下の、ブタについての「麻酔プロトコル」を用いた)及び止
血ゾーン(「HZ」)の試験の手順 ブタを麻酔しヘパリン化(400単位/kg)した。切開をつくり、大腿動脈を露出さ
せた。フレンチカテーテル#8又は#9を動脈に、動脈壁を通った穿孔を通して挿入
した。乾燥架橋デキストラン(300,000MW除外限定)を入れたシリンジ(動脈の曲が
った表面に合うようカットした)を、外傷を与えた動脈及びカテーテルにわたっ
て配置した。乾燥止血ゾーンを動脈へ押出しながら穿孔部位からゆっくりカテー
テルを除去することにより、血液がシリンジ内に入った。漏れた血液が試薬ゾー
ン内及び周囲に含まれる止血剤と接触するにつれ、血液が凝固しはじめた。シリ
ンジ即ち図8を緩い手による圧力を用いてその場所に保持した。5分後、シリン
ジをゆっくり除いた。5分後から10分後まで分間隔で、即ち5分、6分、7分・・・
10分と、動脈穿孔部位を連続的にチェックした。5分後の各分間隔において、動
脈穿孔部位を目視し連続的な凝固を観察した。それから、圧力を解放し、止血ゾ
ーンの周即ちシリンジのチップのまわりに連続した出血があるかについて、周囲
区域を観察した。出血が観察されない場合、シリンジを穏やかに傷部位から除い
た。傷部位上に残っていたのは、中に本発明の止血ポリマー組成物が分散してい
た、止血ゾーンとして働く分離マトリックスであった。これは、後にかきとるか
穏和に引っ張った。
【0205】
上記の実験のためのプロトコルは、以下において再現される。実験は、乾燥離
脱可能止血ゾーンとして働き、傷又は出血部位において血液凝集及び凝固物形成
を誘導した後除かれる、離脱可能な傷ドレッシングの成功裡の適用を示す。
脱可能止血ゾーンとして働き、傷又は出血部位において血液凝集及び凝固物形成
を誘導した後除かれる、離脱可能な傷ドレッシングの成功裡の適用を示す。
【0206】
上記の例において、乾燥止血ポリマー組成物を傷表面への直接の接触から分離
する分離マトリックスを含むシリンジのチップは、乾燥止血ゾーンとして働く。
ここでマトリックスに分散されているのは、分離マトリックスと関連して乾燥止
血ゾーンとして働く止血ポリマー組成物の分子である。 上記実験のためのプロトコル 動物を背臥位に置き、尾方向に後右脚を曲げる。 外科的アクセス部位を剃る。 縫工筋及び薄筋の大腿分岐にわたる縦長の切開で、大腿動脈にアプローチする。 筋組織を分け、薄筋の端の下に位置する大腿動脈のセグメントを単離する。 血管を単離し操作を容易とするため、大腿動脈を縫合糸でゆるくくくる。 縫合糸で引くことにより流れを止める。 虹彩ハサミで1〜2mmで動脈壁を貫通するのに十分な、小さな切開をつくる(動脈
切開)。 動脈切開を通して、動脈内腔に8又は9のフレンチカテーテルを導入し、確実に開
き、縫合糸を解放し、カテーテルを抜き、出血傷部位をつくる。 カテーテルを引きぬくにつれて、HZを担持するシリンジ(図8参照)を、傷部位に
わたり置く。 穏やかな手による圧力を用い、シリンジを位置させる。 部位を、5分後から分間隔で(5,6,7,8,9、・・・10分)チェックする
。(これらの時間の各々において、凝固を観察した。) 手による圧力を解放する。 HZの周(シリンジのチップ領域)のまわりの連続した出血があるか観察する。 なければ、穏やかにシリンジを傷部位から引き取り、HZを傷部位に残して置く。
後で、HZを傷部位から「かきとる」か一方の末端から他方に穏やかに剥ぐことに
よりHZを除去することができる。 麻酔プロトコル−ブタ 体重: 25から90kg 前処理: アトロピン0.5mg/10kg(1.5mgを超えない)IM アセプロマジン1mg/10kg(5.0mgを超えない)I.M. 導入麻酔: ケタミンHCl I5mg/kg I.M.(必要に応じて6回反復可) キシラジン20-80mg I.M.、40kgを超えるブタにおいて。 イソフルラン3.5%マスク導入。 維持麻酔: 気管内管を通してイソフルラン(通常2.0%-3.0%)。 抗凝血剤(必要な場合) 始めにヘパリン300単位/kg体重。ACTを30分おきに測定し、必要に応じてヘパリ
ンを繰返し与える。通常30分間隔で150単位/kg。ACTを400を超えるよう維持する
。 回復: 胸位で(on sternum)、暖かく快適に保つ。必要であれば4時間おきにブトルファ
ノール0.1〜0.3mg/kg I.M.。獣医に指示された通りの抗生物質。 処置: 短期間管理では屋内。長期間管理では屋外施設におく。 流体: 耳静脈(又は中間中手静脈又は中足静脈)を通して、通常の生理食塩水溶液。 中程度の点滴、通常手順あたり500〜1000cc又は必要に応じて、特に心臓カテー
テル手順の場合 安楽死: 麻酔下において10-20ccの濃縮(2mEq/ml)KClの急速I.V.注射を与える。 実施例9 腹部へのアクセス(以下の、ブタについての「麻酔プロトコル」を用いた)の手順
及び止血ゾーン(「袋」)の試験 動物を背臥位に置く。 外科的アクセスのために腹部領域を剃る。 剣状突起から恥骨までの腹中線切開で腹部腔を露出させる。 肝臓、脾臓及び下行大動脈へのアクセスを容易にするためBalfourリトラクタを
配置する。腹部の臓器及び組織を保護するため、湿ガーゼ及び外科タオルを用い
る必要がある。 No.20外科用メスの刃を用いて、およそ長さ7〜9cm深さ1.5〜2cmの切開を形成す
る。 部位が自由に流血することを確認する。 ガーゼで部位を吸引し続いて直ちに部位に袋を置く。 穏やかな手による圧力で、袋を部位に保持する。 部位を、5分後から分間隔で(5,6,7,8,9、・・・10分)チェックする
。(これらの時間の各々において、凝固を観察した。) 手による圧力を解放する。 袋の周のまわりの連続した出血があるか観察する。 なければ、穏やかに袋を傷部位から「かきとる」か一方の末端から他方に穏やか
に剥ぐことにより袋を除去する。 麻酔プロトコル−ブタ 体重: 25から90kg 前処理: アトロピン0.5mg/10kg(1.5mgを超えない)IM アセプロマジン1mg/10kg(5.0mgを超えない)I.M. 導入麻酔: ケタミンHCl I5mg/kg I.M.(必要に応じて6回反復可) キシラジン20-80mg I.M.、40kgを超えるブタにおいて。 イソフルラン3.5%マスク導入。 維持麻酔: 気管内管を通してイソフルラン(通常2.0%-3.0%)。 抗凝血剤(必要な場合): 始めにヘパリン300単位/kg体重。ACTを30分おきに測定し、必要に応じてヘパリ
ンを繰返し与える。通常30分間隔で150単位/kg。ACTを400を超えるよう維持する
。 回復: 胸位で、暖かく快適に保つ。必要であれば4時間おきにブトルファノール0.1〜0.
3mg/kg I.M.。獣医に指示された通りの抗生物質。 処置: 短期間管理では屋内。長期間管理では屋外施設におく。 流体: 耳静脈(又は中間中手静脈又は中足静脈)を通して、通常の生理食塩水溶液。 中程度の点滴、通常手順あたり500〜1000cc又は必要に応じて、特に心臓カテー
テル手順の場合 安楽死: 麻酔下において10-20ccの濃縮(2mEq/ml)KClの急速I.V.注射を与える。 実施例10 この実験は、傷又は出血部位における、血液凝集の誘導における止血ゾーンの
使用の効果を示す。ここで試薬ゾーンは、本発明の新規な乾燥止血ポリマー組成
物を、添加されたスロンビンと共に含むマトリックスを含む。組成物の乾燥ビー
ズサイズの球は、10から120ミクロンであった。スロンビン:乾いた凍結乾燥ウ
シスロンビン(乾燥フレークの外観)。乾燥スロンビンは、本発明の止血ポリマー
組成物0.5gあたり500単位を用いた。スロンビン米国薬局方Parke-Davis 5000単
位/バイアル。
する分離マトリックスを含むシリンジのチップは、乾燥止血ゾーンとして働く。
ここでマトリックスに分散されているのは、分離マトリックスと関連して乾燥止
血ゾーンとして働く止血ポリマー組成物の分子である。 上記実験のためのプロトコル 動物を背臥位に置き、尾方向に後右脚を曲げる。 外科的アクセス部位を剃る。 縫工筋及び薄筋の大腿分岐にわたる縦長の切開で、大腿動脈にアプローチする。 筋組織を分け、薄筋の端の下に位置する大腿動脈のセグメントを単離する。 血管を単離し操作を容易とするため、大腿動脈を縫合糸でゆるくくくる。 縫合糸で引くことにより流れを止める。 虹彩ハサミで1〜2mmで動脈壁を貫通するのに十分な、小さな切開をつくる(動脈
切開)。 動脈切開を通して、動脈内腔に8又は9のフレンチカテーテルを導入し、確実に開
き、縫合糸を解放し、カテーテルを抜き、出血傷部位をつくる。 カテーテルを引きぬくにつれて、HZを担持するシリンジ(図8参照)を、傷部位に
わたり置く。 穏やかな手による圧力を用い、シリンジを位置させる。 部位を、5分後から分間隔で(5,6,7,8,9、・・・10分)チェックする
。(これらの時間の各々において、凝固を観察した。) 手による圧力を解放する。 HZの周(シリンジのチップ領域)のまわりの連続した出血があるか観察する。 なければ、穏やかにシリンジを傷部位から引き取り、HZを傷部位に残して置く。
後で、HZを傷部位から「かきとる」か一方の末端から他方に穏やかに剥ぐことに
よりHZを除去することができる。 麻酔プロトコル−ブタ 体重: 25から90kg 前処理: アトロピン0.5mg/10kg(1.5mgを超えない)IM アセプロマジン1mg/10kg(5.0mgを超えない)I.M. 導入麻酔: ケタミンHCl I5mg/kg I.M.(必要に応じて6回反復可) キシラジン20-80mg I.M.、40kgを超えるブタにおいて。 イソフルラン3.5%マスク導入。 維持麻酔: 気管内管を通してイソフルラン(通常2.0%-3.0%)。 抗凝血剤(必要な場合) 始めにヘパリン300単位/kg体重。ACTを30分おきに測定し、必要に応じてヘパリ
ンを繰返し与える。通常30分間隔で150単位/kg。ACTを400を超えるよう維持する
。 回復: 胸位で(on sternum)、暖かく快適に保つ。必要であれば4時間おきにブトルファ
ノール0.1〜0.3mg/kg I.M.。獣医に指示された通りの抗生物質。 処置: 短期間管理では屋内。長期間管理では屋外施設におく。 流体: 耳静脈(又は中間中手静脈又は中足静脈)を通して、通常の生理食塩水溶液。 中程度の点滴、通常手順あたり500〜1000cc又は必要に応じて、特に心臓カテー
テル手順の場合 安楽死: 麻酔下において10-20ccの濃縮(2mEq/ml)KClの急速I.V.注射を与える。 実施例9 腹部へのアクセス(以下の、ブタについての「麻酔プロトコル」を用いた)の手順
及び止血ゾーン(「袋」)の試験 動物を背臥位に置く。 外科的アクセスのために腹部領域を剃る。 剣状突起から恥骨までの腹中線切開で腹部腔を露出させる。 肝臓、脾臓及び下行大動脈へのアクセスを容易にするためBalfourリトラクタを
配置する。腹部の臓器及び組織を保護するため、湿ガーゼ及び外科タオルを用い
る必要がある。 No.20外科用メスの刃を用いて、およそ長さ7〜9cm深さ1.5〜2cmの切開を形成す
る。 部位が自由に流血することを確認する。 ガーゼで部位を吸引し続いて直ちに部位に袋を置く。 穏やかな手による圧力で、袋を部位に保持する。 部位を、5分後から分間隔で(5,6,7,8,9、・・・10分)チェックする
。(これらの時間の各々において、凝固を観察した。) 手による圧力を解放する。 袋の周のまわりの連続した出血があるか観察する。 なければ、穏やかに袋を傷部位から「かきとる」か一方の末端から他方に穏やか
に剥ぐことにより袋を除去する。 麻酔プロトコル−ブタ 体重: 25から90kg 前処理: アトロピン0.5mg/10kg(1.5mgを超えない)IM アセプロマジン1mg/10kg(5.0mgを超えない)I.M. 導入麻酔: ケタミンHCl I5mg/kg I.M.(必要に応じて6回反復可) キシラジン20-80mg I.M.、40kgを超えるブタにおいて。 イソフルラン3.5%マスク導入。 維持麻酔: 気管内管を通してイソフルラン(通常2.0%-3.0%)。 抗凝血剤(必要な場合): 始めにヘパリン300単位/kg体重。ACTを30分おきに測定し、必要に応じてヘパリ
ンを繰返し与える。通常30分間隔で150単位/kg。ACTを400を超えるよう維持する
。 回復: 胸位で、暖かく快適に保つ。必要であれば4時間おきにブトルファノール0.1〜0.
3mg/kg I.M.。獣医に指示された通りの抗生物質。 処置: 短期間管理では屋内。長期間管理では屋外施設におく。 流体: 耳静脈(又は中間中手静脈又は中足静脈)を通して、通常の生理食塩水溶液。 中程度の点滴、通常手順あたり500〜1000cc又は必要に応じて、特に心臓カテー
テル手順の場合 安楽死: 麻酔下において10-20ccの濃縮(2mEq/ml)KClの急速I.V.注射を与える。 実施例10 この実験は、傷又は出血部位における、血液凝集の誘導における止血ゾーンの
使用の効果を示す。ここで試薬ゾーンは、本発明の新規な乾燥止血ポリマー組成
物を、添加されたスロンビンと共に含むマトリックスを含む。組成物の乾燥ビー
ズサイズの球は、10から120ミクロンであった。スロンビン:乾いた凍結乾燥ウ
シスロンビン(乾燥フレークの外観)。乾燥スロンビンは、本発明の止血ポリマー
組成物0.5gあたり500単位を用いた。スロンビン米国薬局方Parke-Davis 5000単
位/バイアル。
【0207】
手順は、止血剤が外因的に添加されたスロンビンを含むことを除き実施例9と
同様である。ウシコラーゲンと関連して本発明の止血ポリマー組成物を用いた同
様の実験は、ブタ大腿動脈を封止するのに用いた際に同様の結果を与えた。ここ
では、ポリマー組成物がシリンジから落ちるのを防ぐため、0.01mlアビテンを、
0.2mlのポリマー組成物と共に用いた。ウシコラーゲンを分離マトリックスとし
て用いた。
同様である。ウシコラーゲンと関連して本発明の止血ポリマー組成物を用いた同
様の実験は、ブタ大腿動脈を封止するのに用いた際に同様の結果を与えた。ここ
では、ポリマー組成物がシリンジから落ちるのを防ぐため、0.01mlアビテンを、
0.2mlのポリマー組成物と共に用いた。ウシコラーゲンを分離マトリックスとし
て用いた。
【0208】
Hemexを伴なう乾燥スロンビン−試験管内で10部Hemexに注いだ1部スロンビン
。続いて試験管を続いて30〜60秒間撹拌(振とう)した。混合物を止血ゾーン(HZ)
袋に入れた。 腹部へのアクセス(以下の、ブタについての「麻酔プロトコル」を用いた)の手順
及び止血ゾーン(「袋」)の試験 動物を背臥位に置く。 外科的アクセスのために腹部領域を剃る。 剣状突起から恥骨までの腹中線切開で腹部腔を露出させる。 肝臓、脾臓及び下行大動脈へのアクセスを容易にするためBalfourリトラクタを
配置する。腹部の臓器及び組織を保護するため、湿ガーゼ及び外科タオルを用い
る必要がある。 No.20外科用メスの刃を用いて、およそ長さ7〜9cm深さ1.5〜2cmの切開を形成す
る。 部位が自由に流血することを確認する。 ガーゼで部位を吸引し続いて直ちに部位に袋を置く。 穏やかな手による圧力で、袋を部位に保持する。 部位を、5分後から分間隔で(5,6,7,8,9、・・・10分)チェックする
。(これらの時間の各々において、凝固を観察した。) 手による圧力を解放する。 試薬ゾーン(袋)の周のまわりの連続した出血があるか観察する。 なければ、穏やかに袋を傷部位から「かきとる」か一方の末端から他方に穏やか
に剥ぐことにより袋を除去する。HZはこの手順の後に傷部位から分離される。 実施例11 以下の実施例は、ヒトにおける本発明の新規な止血ポリマー組成物の使用、即
ち、止血ポリマー組成物(即ちHP15)の出血の制御への適用を示す。中指の先に切
り傷を有する被験者を観察した。切り傷は長さ約8〜約9mmと測定され、多量に出
血していた。傷を数分間自由に出血させ、出血が止まらなかった場合、少量の止
血ポリマー組成物(乾燥HP15)を傷の出血表面に塗布した。傷及びポリマー組成物
にわたり、小さなバンデージを適用した。出血が直ちに止まったことが観察され
た。約20〜45分後、バンデージを傷部位から除き、傷を観察した。血-ポリマー
凝固物により傷が被覆されていることが認められた。凝固物は、周囲の皮膚によ
く付着していることが観察された。ポリマー組成物は凝集して可撓性の凝固物を
形成した血液で飽和し、それが傷を保護していることが観察された。得られた凝
固物材料は除去に幾分抵抗性であり、温水の流水下で洗浄除去された。重要なこ
とに、凝固物材料が除去された際、傷は再び出血しなかった。清浄なバンデージ
を傷に適用し、何事もなく治癒した。凝固物の特性は、ブタ血液で観察されたも
のとよく似ていることが観察された。 実施例12 この実験は、ヒツジモデルの皮膚の切開における、HP15及びHP20(架橋多糖)の
生体適合性を示す。
。続いて試験管を続いて30〜60秒間撹拌(振とう)した。混合物を止血ゾーン(HZ)
袋に入れた。 腹部へのアクセス(以下の、ブタについての「麻酔プロトコル」を用いた)の手順
及び止血ゾーン(「袋」)の試験 動物を背臥位に置く。 外科的アクセスのために腹部領域を剃る。 剣状突起から恥骨までの腹中線切開で腹部腔を露出させる。 肝臓、脾臓及び下行大動脈へのアクセスを容易にするためBalfourリトラクタを
配置する。腹部の臓器及び組織を保護するため、湿ガーゼ及び外科タオルを用い
る必要がある。 No.20外科用メスの刃を用いて、およそ長さ7〜9cm深さ1.5〜2cmの切開を形成す
る。 部位が自由に流血することを確認する。 ガーゼで部位を吸引し続いて直ちに部位に袋を置く。 穏やかな手による圧力で、袋を部位に保持する。 部位を、5分後から分間隔で(5,6,7,8,9、・・・10分)チェックする
。(これらの時間の各々において、凝固を観察した。) 手による圧力を解放する。 試薬ゾーン(袋)の周のまわりの連続した出血があるか観察する。 なければ、穏やかに袋を傷部位から「かきとる」か一方の末端から他方に穏やか
に剥ぐことにより袋を除去する。HZはこの手順の後に傷部位から分離される。 実施例11 以下の実施例は、ヒトにおける本発明の新規な止血ポリマー組成物の使用、即
ち、止血ポリマー組成物(即ちHP15)の出血の制御への適用を示す。中指の先に切
り傷を有する被験者を観察した。切り傷は長さ約8〜約9mmと測定され、多量に出
血していた。傷を数分間自由に出血させ、出血が止まらなかった場合、少量の止
血ポリマー組成物(乾燥HP15)を傷の出血表面に塗布した。傷及びポリマー組成物
にわたり、小さなバンデージを適用した。出血が直ちに止まったことが観察され
た。約20〜45分後、バンデージを傷部位から除き、傷を観察した。血-ポリマー
凝固物により傷が被覆されていることが認められた。凝固物は、周囲の皮膚によ
く付着していることが観察された。ポリマー組成物は凝集して可撓性の凝固物を
形成した血液で飽和し、それが傷を保護していることが観察された。得られた凝
固物材料は除去に幾分抵抗性であり、温水の流水下で洗浄除去された。重要なこ
とに、凝固物材料が除去された際、傷は再び出血しなかった。清浄なバンデージ
を傷に適用し、何事もなく治癒した。凝固物の特性は、ブタ血液で観察されたも
のとよく似ていることが観察された。 実施例12 この実験は、ヒツジモデルの皮膚の切開における、HP15及びHP20(架橋多糖)の
生体適合性を示す。
【0209】
麻酔ヒツジの左腹及びその周囲に4つの皮膚切開(#1-#4)をつくった。
【0210】
切開1及び2を、止血促進量のHP15で治療し、出血を停止させた。切開3を、
同様量のHP20で治療し、一方切開#4は治療せずにおいた(対照)。意識があり起き
ているときのヒツジは非常に活発なので、2つの縫合糸(5-0 Dermalon)を、皮膚
が開くのを防ぐのに用いた。
同様量のHP20で治療し、一方切開#4は治療せずにおいた(対照)。意識があり起き
ているときのヒツジは非常に活発なので、2つの縫合糸(5-0 Dermalon)を、皮膚
が開くのを防ぐのに用いた。
【0211】
注:1切開は、5-0 Dermalonのカット針によりできた1cmの血腫を有していた。
【0212】
HP15及びHp20は、皮膚切開の封止において非常に有効な止血剤であることが観
察された。続いて、上記剤で治療されたヒツジ皮膚の組織学的切片を研究し、以
下の事項を確認した。切開#1(HP15)及び#2(HP20)は組織学的切片において完全に
治癒していた。しかしながらHP15は組織内に残存し、球は生分解していることが
観察され、微小な単核細胞により取り囲まれていた。HP15に対するホストの反応
の兆候はなかった。
察された。続いて、上記剤で治療されたヒツジ皮膚の組織学的切片を研究し、以
下の事項を確認した。切開#1(HP15)及び#2(HP20)は組織学的切片において完全に
治癒していた。しかしながらHP15は組織内に残存し、球は生分解していることが
観察され、微小な単核細胞により取り囲まれていた。HP15に対するホストの反応
の兆候はなかった。
【0213】
切開#3(HP20治療)は、HP15で治療された傷と同一の結果を示した。即ち、組織
学的試験により同様の組織が見られた。しかしながら、HP20は、HP15よりさらに
生分解性であることが観察された。また、HP15同様HP20は非常に生体適合性であ
り、切片は、それに対する何のホスト反応も示していなかった。
学的試験により同様の組織が見られた。しかしながら、HP20は、HP15よりさらに
生分解性であることが観察された。また、HP15同様HP20は非常に生体適合性であ
り、切片は、それに対する何のホスト反応も示していなかった。
【図1】
図1及び図1aは、止血反応の概略図である。この図には、止血ポリマー組成
物に固有の特徴である架橋ポリマーと傷又は出血部位の血小板との間に生じる種
々の反応が示されている。
物に固有の特徴である架橋ポリマーと傷又は出血部位の血小板との間に生じる種
々の反応が示されている。
【図2】
図2は、止血ポリマー組成物が傷又は出血部位と接触し、凝集カスケードを活
性化させたときに生じる表面反応を示す。
性化させたときに生じる表面反応を示す。
【図3】
図3は、止血ポリマー組成物を傷又は出血部位に適用した場合、その速やかな
凝集中に生じる凝集経路を示す。
凝集中に生じる凝集経路を示す。
【図4】
図4は、止血ゾーンの平面及び側面図に関する本発明の実施態様を示す。
【図5】
図5は、本発明の実施に使用する異なるマトリックスのテクスチャー及び材料
の拡大図を示す。
の拡大図を示す。
【図6】
図6は、基材の片面に付けた止血ゾーンを含む中央部分を備えるバンデージに
関する本発明の別の好ましい実施態様を示す。図6(A)は、止血ゾーンを有す
る止血パッチを示す別の実施態様を示す。
関する本発明の別の好ましい実施態様を示す。図6(A)は、止血ゾーンを有す
る止血パッチを示す別の実施態様を示す。
【図7】
図7は、マトリックス分離マトリックスの平面図及び側面図を示す。
【図8】
図8は、本発明の止血ポリマー組成物を適用するための注射器様装置を示す。
【図9】
図9は、本発明のさらに別の実施態様を示し、止血促進剤(本発明の止血ポリ
マー組成物)を適用するための一般的に入手可能なアプリケーターガンを示す。
マー組成物)を適用するための一般的に入手可能なアプリケーターガンを示す。
【図10】
図10は、傷又は出血部位の上に止血ゾーンを配置するために鉗子を使用する
ことを示す。
ことを示す。
【図11】
図11は、止血ポリマー組成物の表面上での、フィブリノゲンのイオン濃縮に
よる血小板の活性化を示す。
よる血小板の活性化を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 7/04 A61L 25/00 K
17/02 A
C08G 59/04 15/03
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW
),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,
TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,
BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C
U,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD
,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,
IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,L
K,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK
,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,
RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,T
M,TR,TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZA
,ZW
(72)発明者 ガンサー,ロバート,エー
アメリカ合衆国カリフォルニア州95616,
デイヴィス,チェサピーク・ベイ・アヴェ
ニュー・3117
(72)発明者 ジェムトラッド,スーザン,エー
アメリカ合衆国カリフォルニア州95616,
サン・フランシスコ,フェアマウント・ス
トリート・191
(72)発明者 ベニンシッグ,フランクリン,エム
アメリカ合衆国カリフォルニア州95814,
サクラメント,キャピタル・モール・400,
イレブンス・フロアー
Fターム(参考) 4C081 AA01 AA07 AA08 AA12 AA14
AC06 BA11 BA16 CA051
CC03 CD121 CD31 CE01
CE02 CE03 DA12 EA05 EA13
4C084 AA02 AA03 AA16 AA27 MA13
MA27 MA56 MA63 NA14 ZA531
ZA532 ZA891 ZA892
4C086 AA02 AA03 FA02 MA03 MA05
MA13 MA27 MA56 MA63 NA14
ZA53 ZA89
4J036 AE07 DB02 FA14 JA15
Claims (67)
- 【請求項1】 乾燥した止血ゾーンを提供する、乾燥した、離脱可能な、保
存安定性の、無菌の傷ドレッシングであって、傷表面と前記止血ゾーンとの界面
において血液凝集及び凝固物形成を加速する止血促進量の止血剤を含むマトリッ
クスを含む傷ドレッシング。 - 【請求項2】 前記止血剤が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロ
ゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含
む乾燥止血ポリマー組成物を含み、前記二官能物質が、前記非荷電物質の有機ヒ
ドロキシル基と反応性である、請求項1記載の傷ドレッシング。 - 【請求項3】 基材及び請求項1記載の傷ドレッシングを含む、乾燥した、
無菌の、離脱可能な傷ドレッシング。 - 【請求項4】 前記非荷電ヒドロキシル基を含む物質が、炭水化物、多糖又
はポリオールである請求項1記載の傷ドレッシング。 - 【請求項5】 前記炭水化物がショ糖又はソルビトールである請求項1の傷
ドレッシング。 - 【請求項6】 前記多糖がデキストラン、デンプン、アルギネート又はセル
ロースである請求項4記載の傷ドレッシング。 - 【請求項7】 前記多糖がデキストランである請求項6記載の傷ドレッシン
グ。 - 【請求項8】 前記ポリオールがポリビニルアルコールである請求項1記載
の傷ドレッシング。 - 【請求項9】 前記ハロゲン原子を含む物質がエピクロヒドリン又はジクロ
ロヒドリンである請求項1記載の傷ドレッシング。 - 【請求項10】 前記エポキシ基を含む物質がジエポキシブタン、ジエポキ
シプロピル エーテル又はエチレン-グリコ-ビス-エポキシプロピル エーテルで
ある請求項1記載の傷ドレッシング。 - 【請求項11】 前記止血ポリマー組成物が、コラーゲン、フィブリノーゲ
ン及びスロンビンの少なくとも一つをさらに含む請求項1記載の傷ドレッシング
。 - 【請求項12】 薬剤をさらに含む請求項1の傷ドレッシング。
- 【請求項13】 前記薬剤が、消炎鎮痛剤、ステロイド抗炎症剤、抗ヒスタ
ミン剤、局所麻酔剤、殺菌剤若しくは消毒剤、血管収縮剤、化学療法薬、抗生物
質、角質溶解剤、腐蝕剤、抗ウイルス薬及びこれらの混合物の少なくとも一つで
ある請求項12の傷ドレッシング。 - 【請求項14】 出血又は傷部位において、出血を停止し迅速な血液凝集及
び凝固物形成を誘導する方法であって、請求項1記載の乾燥傷ドレッシングを前
記傷又は出血部位に、前記部位における迅速な血液凝集を誘導するのに十分な期
間適用すること、及び前記出血又は傷部位における血液が凝固した後傷ドレッシ
ングを除去することを含む方法。 - 【請求項15】 前記乾燥傷ドレッシングの止血剤含有表面を傷又は出血部
位の表面に対し、止血表面と傷又は出血部位表面との界面において凝固が起こる
までの期間押しつけることにより前記乾燥傷ドレッシングを適用することを含む
請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 傷又は出血部位表面と乾燥傷ドレッシングの乾燥止血ゾー
ンとの界面において血液凝集及び凝固物形成を加速させるために鉗子又は加圧調
節シリンジを用いることにより前記乾燥傷ドレッシングを適用することを含む請
求項14記載の方法。 - 【請求項17】 血液凝集を、4分間から20分間の間の期間誘導すること
を含む請求項14記載の方法。 - 【請求項18】 前記期間が6から約10分間の範囲である血液凝集を誘導
することを含む請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 乾燥傷ドレッシングの乾燥止血ゾーンにより血液凝集及び
止血を誘導することを含む請求項14記載の方法。 - 【請求項20】 試薬ゾーンに含まれるポリマー組成物を血液又は出血組織
と、外因性スロンビンを添加することなく接触させることにより血液凝集及び止
血を誘導することを含む請求項14記載の方法。 - 【請求項21】 乾燥傷ドレッシングの止血ゾーンに含まれる止血ポリマー
組成物により、傷及び止血ゾーン表面において、血液内に通常見られる血小板及
び凝固因子を誘引及び活性化することを含む請求項14記載の方法。 - 【請求項22】 止血ポリマー組成物により、出血部位内の血液フィブリノ
ーゲンを濃縮することを含む請求項14記載の方法。 - 【請求項23】 濃縮されたフィブリノーゲンが、出血部位内において、血
液に見出される血小板及び凝固因子を誘引及び活性化する請求項22記載の方法
。 - 【請求項24】 抗微生物止血ゾーンを提供する乾燥した、無菌の傷ドレッ
シングであって、傷又は出血部位表面及び試薬ゾーンの間の界面において、血液
凝集及び凝固物形成を加速するのに有効な止血促進量の止血剤、及び有効量の抗
微生物剤を含む複合体を含むマトリックスを含むドレッシング。 - 【請求項25】 前記止血剤が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハ
ロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を
含む乾燥止血ポリマー組成物を含み、前記二官能物質が、前記非荷電物質の有機
ヒドロキシル基と反応性である、請求項24記載の傷ドレッシング。 - 【請求項26】 傷又は出血部位において、出血を迅速に停止し迅速な凝固
物形成を誘導するのに適した止血パッチであって、一面のみに、乾燥した止血ゾ
ーンを提供する、止血剤組成物を含む乾燥した無菌の保存に適した可撓性のマト
リックスを含み、前記パッチは傷又は出血部位表面とパッチの試薬ゾーンとの界
面において、血液凝集及び凝固物形成を加速するのに有効である、パッチ。 - 【請求項27】 前記止血剤が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハ
ロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を
含む乾燥止血ポリマー組成物を含み、前記二官能物質が、前記非荷電物質の有機
ヒドロキシル基と反応性である、請求項26記載の止血パッチ。 - 【請求項28】 柔器官(parenchymal organ)の損傷からの出血を停止する
のに有用な形式である請求項26記載の止血パッチ。 - 【請求項29】 前記マトリックスが生分解性である請求項26記載の止血
パッチ。 - 【請求項30】 前記生分解性マトリックスが、吸収性ゼラチン、アルギン
酸カルシウム、アルギン酸カルシウム/ナトリウム、コラーゲン及び酸化再生セ
ルロースからなる群より選択される請求項29記載の止血パッチ。 - 【請求項31】 前記生分解性マトリックスが吸収性ゼラチンである請求項
30記載の止血パッチ。 - 【請求項32】 外部保護層及び請求項26記載の止血パッチを含む無菌パ
ッケージ。 - 【請求項33】 傷の損傷表面に、請求項26記載の止血パッチを、出血を
止めるのに十分な期間適用することを含む傷からの出血を止める方法。 - 【請求項34】 出血又は傷部位において、迅速な血液凝集及び凝固物形成
を加速する方法であって、止血パッチ及び傷又は出血部位の界面において凝固が
起こるまでの期間、傷又は出血表面に対して、請求項26記載のパッチの止血剤
含有表面を適用すること、及び前記傷又は出血部位において凝固物が形成された
後に止血パッチを除くことを含む方法。 - 【請求項35】 前記期間が約4から約20分間である請求項34記載の方
法。 - 【請求項36】 前記止血パッチの止血剤含有表面を損傷表面に対し、止血
パッチと損傷表面との界面において凝固が起こるまでの期間押しつけることによ
り前記乾燥傷ドレッシングを適用することを含む請求項34記載の方法。 - 【請求項37】 バンデージであって、 (i)傷又は出血部位に直接適用するのに適合した中心部分;及び (ii)傷又は出血部位に連続し及び離隔した関係にある区域に付着し、それにより
バンデージが実質的に、輪郭付けられた又は可撓性の体部分にシワをよせずに適
用されるのに適合し、確実に付着するのに適合するストリップ を含み、前記バンデージの中心部分が、傷又は出血部位表面と前記バンデージの
中心部分との界面において血液凝集と凝固物形成を加速するのに有効な止血促進
量の止血剤を有する適切なマトリックスを含む止血ゾーンを含むバンデージ。 - 【請求項38】 前記止血剤が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハ
ロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を
含む止血ポリマー組成物を含み、前記二官能物質が、前記非荷電物質の有機ヒド
ロキシル基と反応性である、請求項37記載のバンデージ。 - 【請求項39】 止血ポリマー組成物が乾燥形式である請求項38記載の方
法。 - 【請求項40】 傷からの出血を止める方法であって、請求項37のバンデ
ージを損傷表面に適用することを含む方法。 - 【請求項41】 (a)ストリップであって、 (i)可撓性の基材シートおよび前記ストリップに担持された請求項1の乾燥無菌
傷ドレッシング を含むストリップ、及び (b)ストリップを封じる保護層 を含む、乾燥した、離脱可能な傷治癒ポーチ。 - 【請求項42】 傷又は出血において、一時的に出血を停止させる方法であ
って、別々に、 (i)前記傷又は出血部位に分離マトリックスを適用し; (ii)前記分離マトリックスに有効量の止血促進量の止血剤を適用して傷又は出血
部位を被覆し、 (iii)傷又は出血部位において出血が停止又は止まった後、分離マトリックス及
び止血剤を除く ことを含む方法。 - 【請求項43】 前記止血剤が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハ
ロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を
含む乾燥止血ポリマー組成物を含み、前記二官能物質が、有機ヒドロキシル基と
反応性である、請求項42記載の方法。 - 【請求項44】 出血又は傷部位において傷を洗浄する方法であって、出血
又は傷部位表面に、傷部位を洗浄するのに十分な期間、請求項1記載の乾燥傷ド
レッシングを適用することを含み、乾燥傷ドレッシングの止血ゾーンが傷又は出
血部位表面の局所環境と反応性であり、それにより、前記傷又は出血部位におい
て凝固物が形成されるのに先立ち過剰の流体、細菌及び濾出液を環境から吸引す
る方法。 - 【請求項45】 哺乳類の傷又は出血部位を治療する方法であって、傷又は
出血部位に、治療的に有効な量の止血ポリマー組成物を適用することを含み、前
記止血ポリマー組成物が、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子
又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含み、前記
二官能物質が、前記非荷電物質の有機ヒドロキシル基と反応性である方法。 - 【請求項46】 非荷電ヒドロキシル基を含む物質が、炭水化物、多糖又は
ポリオールである請求項45記載の方法。 - 【請求項47】 前記炭水化物がショ糖又はソルビトールである請求項46
記載の方法。 - 【請求項48】 前記多糖がデキストラン、デンプン、アルギネート又はセ
ルロースである請求項46記載の方法。 - 【請求項49】 前記ポリオールがポリビニルアルコールである請求項46
記載の方法。 - 【請求項50】 前記ハロゲン原子を含む物質がエピクロヒドリン又はジク
ロロヒドリンである請求項45記載の方法。 - 【請求項51】 前記エポキシ基を含む物質がジエポキシブタン、ジエポキ
シプロピル エーテル又はエチレン-グリコ-ビス-エポキシプロピル エーテルで
ある請求項45記載の方法。 - 【請求項52】 前記傷又は出血部位において、外因性スロンビンを添加す
ることなく血液凝集及び止血を誘導することを含む請求項45記載の方法。 - 【請求項53】 止血ポリマー組成物を動脈血流と接触させることにより血
液凝集及び止血を誘導することを含む請求項45記載の方法。 - 【請求項54】 止血ポリマー組成物を静脈血流と接触させることにより血
液凝集及び止血を誘導することを含む請求項45記載の方法。 - 【請求項55】 傷又は出血部位において、止血ポリマー組成物により、血
液内に通常見られる血小板及び凝固因子を誘引し活性化することを含む請求項5
4記載の方法。 - 【請求項56】 止血ポリマー組成物により、出血部位内の血液フィブリノ
ーゲンを濃縮することを含む請求項54記載の方法。 - 【請求項57】 止血ポリマー組成物が、さらにコラーゲン、フィブリノー
ゲン又はスロンビンを含む請求項45記載の方法。 - 【請求項58】 前記止血ポリマーが止血カスケード反応ゾーンを特徴とす
る請求項45記載の方法。 - 【請求項59】 血液凝集及び止血を促進する方法であって、傷又は出血部
位に、止血ポリマー組成物を、薬剤的に有効な担体又は希釈剤と組み合わせて投
与することを含み、前記止血ポリマー組成物は有機ヒドロキシル基を含む非荷電
物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応
生成物を含み、前記二官能物質は、非荷電物質の有機ヒドロキシル基と反応性で
ある方法。 - 【請求項60】 前記止血ポリマー組成物がエアロゾル懸濁物の送達により
投与される請求項59記載の方法。 - 【請求項61】 血液凝集及び止血の迅速な誘導に有用な薬剤組成物であっ
て、治療的有効量の止血ポリマーを、薬剤的に許容しうる担体又は希釈剤と組み
合わせて含み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロ
ゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含
み、前記二官能物質は非荷電物質の有機ヒドロキシル基と反応性である組成物。 - 【請求項62】 迅速な血液凝集及び止血を誘導するバンデージ又はドレッ
シングであって、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポ
キシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含む治療的有効量の
止血ポリマーを含み、前記二官能物質が前記非荷電物質の前記有機ヒドロキシル
基と反応性である、バンデージ又はドレッシング。 - 【請求項63】 迅速な血液凝集及び止血を誘導するのに有用な泡製品であ
って、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基の少
なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含む治療的有効量の止血ポリマ
ーを含み、前記二官能物質が前記非荷電物質の前記有機ヒドロキシル基と反応性
である、泡製品。 - 【請求項64】 迅速な血液凝集及び止血を誘導するための傷ドレッシング
であって、有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲン原子又はエポキシ基
の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含む治療的有効量の止血ポ
リマーを含み、前記二官能物質が前記非荷電物質の前記有機ヒドロキシル基と反
応性である、ドレッシング。 - 【請求項65】 ゲルの形式である請求項64記載の傷ドレッシング。
- 【請求項66】 止血ポリマーを、薬剤的に許容しうる担体又は希釈剤と組
み合わせて含み、前記止血ポリマーは有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハ
ロゲン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を
含み、前記二官能物質は前記非荷電物質の前記有機ヒドロキシル基と反応性であ
る、血液凝集傷治癒組成物。 - 【請求項67】 止血ポリマー組成物を含むコンパートメント化キットであ
って、前記止血ポリマー組成物は有機ヒドロキシル基を含む非荷電物質とハロゲ
ン原子又はエポキシ基の少なくとも一つを含む二官能物質との反応生成物を含み
、前記二官能物質は前記非荷電物質の前記有機ヒドロキシル基と反応性である、
キット。
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