CN109069706A - 止血装置和使用方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种设置成围绕可植入医疗装置的锚固装置。所述锚固装置包含由第一材料和第二材料形成的基材。第一和第二材料中的至少一种包括止血剂。公开了试剂盒、系统和方法。
Description
技术领域
本公开一般涉及锚固装置以及用于在身体内锚固可植入医疗装置的方法,其中锚固装置包含至少一种止血剂,其被设置成随时间洗脱。
背景技术
一些已知的锚固装置可用于将可植入医疗装置固定在患者身体内。可以将锚固装置和可植入医疗装置插入患者身体内的期望位置。锚固装置可用于协助可植入医疗装置锚固或支撑于周围组织。一些已知的锚固装置用于在愈合过程中为组织提供临时支撑。例如,一些已知的锚固装置可以将组织的一部分固定到组织的另一部分。人们希望在将可植入医疗装置锚固至组织的同时停止或减少手术部位处的血液流动和/或加速血液凝固过程。本公开描述了对这些现有技术的改进。
发明内容
提供了新型锚固装置和方法,以协助可植入医疗装置锚固或支撑于周围组织。在一个实施方式中,提供了锚固装置,其包含由第一材料和第二材料形成的基材。第一和第二材料中的至少一种包括止血剂。
在一些实施方式中,第一和第二材料是纤丝、纤维、细丝或绞线(strands)。纤丝、纤维、细丝或绞线经操作以形成基材。在一些实施方式中,纤丝、纤维、细丝或绞线经织造以形成基材。在一些实施方式中,纤丝、纤维、细丝或绞线经针织以形成基材。在一些实施方式中,纤丝、纤维、细丝或绞线经编织以形成基材。在一些实施方式中,纤丝、纤维、细丝或绞线经挤出以形成基材。在一些实施方式中,使用3D打印机将纤丝、纤维、细丝或绞线经打印以形成基材。
在一些实施方式中,基材是网状物(mesh)。在一些实施方式中,基材是薄壁状结构,例如晶片(wafer)、片材或组织。网状物和薄壁状结构各自由第一材料和第二材料制成。即,第一和第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线经操作以制成网状物或薄壁状结构。例如,第一和第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线可经织造、针织、编织、挤出或打印以制成网状物或薄壁状结构。
在一些实施方式中,第一材料的纤丝、纤维、细丝或绞线和/或第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线包含止血剂。在一些实施方式中,第一材料的纤丝、纤维、细丝或绞线和/或第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线由止血剂制成。在一些实施方式中,第一材料的纤丝、纤维、细丝或绞线和/或第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线由止血剂涂覆。
在一些实施方式中,基材包含活性药物成分。在一些实施方式中,活性药物成分直接施用于基材。在一些实施方式中,活性药物成分通过涂覆,用活性药物成分洗涤基材,或例如使用3D打印机将活性药物成分打印到基材上来施用于基材。
在一些实施方式中,第一和第二材料中的至少一种包含活性药物成分。在一些实施方式中,第一材料的纤丝、纤维、细丝或绞线和第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线包含活性药物成分。在一些实施方式中,第一和第二材料是相同材料,并且第一材料的纤丝、纤维、细丝或绞线由止血剂涂覆,第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线由活性药物成分涂覆。在一些实施方式中,第一材料和/或第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线由止血剂制成,并且第一材料和/或第二材料的纤丝、纤维、细丝或绞线由活性药物成分涂覆。
在一些实施方式中,基材是片材,例如,平面片材。在一些实施方式中,基材包括第一片和与第一片接合的第二片。在一些实施方式中,第一和第二片形成封套(envelope)、袋状物(pouch)或囊袋,其中封套、袋状物或囊袋的一侧包括开口以允许装置(例如可植入医疗装置)通过该开口插入并进入封套、袋状物或囊袋的腔体。
各种实施例的附加特征和优点将部分地在下面的描述中阐述,并且部分地将从描述中显而易见,或者可以通过实践各种实施例来了解。将通过在说明书和所附权利要求中特别指出的元件和组合来实现和获得各种实施例的目的和其它优点。
附图说明
本公开通过说明书结合下述附图将会更清楚,其中:
图1是根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的侧视图;
图2是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的透视图;
图3是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的透视图;
图4是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的透视图;
图5是图4所示锚固装置的一个实施方式的透视图;
图6是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的透视图;
图7是图6所示锚固装置的一个实施方式的透视图;
图8是图6所示锚固装置的一个实施方式的透视图;
图9是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的一部分的透视特写图;
图10是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的一部分的透视特写图;
图11是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的俯视图;
图12是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的俯视图;
图13是图1所示根据本公开原理的锚固装置的一个实施方式的俯视图;
图14是根据本公开原理的锚固装置的透视图;
图15是根据本公开原理针对止血剂作用机制的图示;
图16是示出实施例2结果的图表;
图17是根据本公开原理的实施例9中所讨论的锚固装置的透视图;
图18是根据本公开原理的实施例9中所讨论的锚固装置的透视图;
图19是根据本公开原理的实施例9中所讨论的锚固装置的透视图;
图20是根据本公开原理的实施例9中所讨论的锚固装置的透视图;
图21是示出实施例13结果的图表;
图22是示出实施例13中所讨论的药物含量按锚固装置重量计的图表;
图23A是示出实施例13中所讨论的样品1和2的洗脱曲线的图表;
图23B是示出实施例13中所讨论的样品3和4的洗脱曲线的图表;
图23C是示出实施例13中所讨论的样品5和6的洗脱曲线的图表;
图23D是示出实施例13中所讨论的样品9和10的洗脱曲线的图表;
图23E是示出实施例13中所讨论的样品11和12的洗脱曲线的图表;
图23F是示出实施例13中样品1-6和样品9-12预期药物含量的图表;
图23G是示出实施例13中样品1-6的洗脱结果的图表;
图23H是示出实施例13中样品9-12的洗脱结果的图表;
图23I是示出实施例13中样品9-12的洗脱结果的图表;
图23J是示出实施例13中样品9-12的洗脱结果的图表;
图23K是示出实施例13中样品9-12的洗脱结果的图表;
图23L包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23M包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23N包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23O包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23P包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23Q包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23R包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23S包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图23T包括示出实施例13中所讨论的样品的药物释放曲线的图表;
图24包括示出实施例14中所讨论的结果的图表;
图25包括示出实施例15中所讨论的结果的图表;
图26是示出实施例16中所讨论的结果的图表;
图27是示出实施例17中所讨论的结果的图表;
图28是示出实施例18中所讨论的结果的图表;
图29包括示出实施例19中所讨论的结果的图像;和
图30包括实施例21中所讨论样品的图片。
具体实施方式
为了本说明书和所附权利要求书的目的,除非另有说明,表示数量成分,材料的百分比或比例,和本说明书和权利要求书中使用的其它数值的所有数字应被理解为全部修改“约”一词。因此,除非有相反的说明,否则,在本说明书和所附权利要求书中所述的数值参数是近似值,可根据本发明试图获得的所需性质而变化。丝毫不是为了将等同原则的应用限制在权利要求的范围,每个数值参数至少应根据所记录的有效数字的位数并考虑到运用了常用的四舍五入规则进行解释。
虽然限定本发明宽泛范围的数值范围和参数是近似值,但是具体实施例中列出的数值是尽可能准确记录的。然而,任何数值不可避免地包含由其各自的测量过程中存在的标准偏差所必然造成的某些误差。此外,本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和全部子范围。例如,“1至10”的范围包括在最小值1和最大值10之间(并包括)任何和全部子范围,也就是具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和全部子范围,例如,5.5至10。
下面详细参考本发明的具体实施方式,这些实施方式的例子在附图中示出。虽然本发明将结合示例性实施方式进行描述,但是应该理解的是,这些示例性实施方式并不旨在将本发明限制于这些实施方式。相反,本发明旨在涵盖由所附权利要求所限定的可包括在本发明内的所有替代、修改和等同物。
本公开涉及锚固装置,例如锚固装置20。在一些实施方式中,锚固装置20的部件可由适合医疗应用的生物学可接受的材料制造,其包括金属、合成聚合物、同种异体移植物、异种移植物、同系移植物、陶瓷和骨材料和/或它们的复合物,取决于特定应用和/或医疗从业者的偏好。例如,锚固装置20的部件可由诸如下述的材料单独地或共同地制造:不锈钢合金,商业纯钛,钛合金,5级钛,超弹性钛合金,钴铬合金,不锈钢合金,超弹性金属合金(例如镍钛诺,超弹性塑料金属,如由日本丰田材料公司(Toyota Material Incorporated ofJapan)制造的),陶瓷及其复合物,如磷酸钙(例如,Biologix公司(Biologix Inc.)制造的SKELITETM),热塑性塑料,如聚芳醚酮(PAEK),包括聚醚醚酮(PEEK),聚醚酮酮(PEKK)和聚醚酮(PEK),碳-PEEK复合材料,PEEK-BaSO4聚合橡胶,聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET),织物,硅树脂,聚氨酯,硅树脂-聚氨酯共聚物,聚合橡胶,聚烯烃橡胶,水凝胶,半刚性和刚性材料,弹性体,橡胶,热塑性弹性体,热固性弹性体,弹性体复合材料,刚性聚合物,包括聚亚苯基,聚酰胺,聚酰亚胺,聚醚酰亚胺,聚乙烯,环氧树脂,酪氨酸多芳基化合物,骨材料包括自体移植物,同种异体移植物,异种移植物或转基因皮质和/或皮质松质骨,以及组织生长或分化因子,部分可再吸收的材料,例如金属和基于钙的陶瓷的复合物,PEEK和基于钙的陶瓷的复合物,PEEK与可再吸收聚合物的聚合物,完全可再吸收的材料,例如基于钙的陶瓷,如磷酸钙,磷酸三钙(TCP),羟基磷灰石(HA)-TCP,硫酸钙或其它可再吸收的聚合物如聚丙交酯,聚乙交酯,聚酪氨酸碳酸酯,聚羧酸内酯及其组合。
锚固装置20的各种部件可具有包括上述材料的材料复合材料以实现各种所需特征,如强度、刚性、弹性、依从性、生物力学性能、持久度和射线投射性或成像性能。锚固装置20的部件也可单独地或共同地由异质材料制造,如上述材料中的两种或更多种的组合。如本文所述,锚固装置20的部件可以是一体形成的,整体连接的或包括紧固元件和/或器械。
基材
锚固装置20包括基材,例如,基材22。基材22设置成耦合至和/或施用于装置,例如,如本文所讨论的可植入医疗装置或非植入型医疗装置。在一些实施方式中,基材22设置成围绕和/或包围可植入医疗装置的至少一部分,如本文所讨论。基材22设置成固定于组织,以于治疗位点支持可植入医疗装置。可植入医疗装置包括,例如,血管装置,如移植物(例如腹部主动脉瘤移植物等),支架,导管(包括动脉,静脉,血压,支架移植物等),瓣膜(例如聚合物或碳机械瓣膜),栓塞保护过滤器(包括远端保护装置),腔静脉过滤器,动脉瘤排除装置,人造心脏,心脏管套(cardiac jacket)和心脏辅助装置(包括左心室辅助装置),植入式除颤器,皮下植入式除颤器,植入式监视器,例如,植入式心脏监视器,电刺激设备和导线(包括心脏起搏器,导线适配器和导线连接器),植入式医疗设备电源,外围心血管装置,心房间隔缺损闭合物,左心耳过滤器,瓣膜瓣环成形术装置,二尖瓣瓣膜修复装置,血管介入装置,心室辅助泵和血管通路装置(包括胃肠道外供给导管,血管通路端口,中心静脉通路导管)。
可植入医疗装置还可以包括,例如,手术装置,如所有类型的缝合线,吻合装置(包括吻合闭合件(anastomotic closure)),缝合锚钉,止血屏障,螺丝,板材,夹子,血管植入物,组织支架,脑脊液分流器,脑积水分流器,引流管,导管,包括胸腔抽吸引流导管,脓肿引流导管,胆管引流产品,和植入式泵。可植入医疗装置还可以包括,例如,整形外科装置,如关节植入物,髋臼杯,髌骨按钮,骨修复/增强装置,脊柱装置(例如椎骨盘等),骨针,软骨修复装置和人造肌腱。可植入医疗装置还可以包括,例如,牙科装置,如牙科植入物和牙齿破裂修复装置。可植入医疗装置还可以包括,例如,药物递送装置,如药物递送泵,植入式药物输注管,药物输注导管和玻璃体内药物递送装置。可植入医疗装置还可以包括,例如,眼科装置,如巩膜扣和海绵,青光眼引流分流器和人工晶状体。
可植入医疗装置还可以包括,例如,泌尿科装置,如阴茎装置(例如,阳痿植入物),括约肌,尿道,前列腺和膀胱装置(例如失禁装置,良性前列腺增生管理装置,前列腺癌植入物等),导尿管,包括留置(“Foley”)和非留置导尿管和肾脏装置。可植入医疗装置还可以包括,例如,人工假体,如乳房假体和人工器官(例如胰腺,肝脏,肺,心脏等)。可植入医疗装置还可以包括,例如,呼吸装置,包括肺导管。可植入医疗装置还可以包括,例如,神经学装置,如神经刺激器,神经导管,神经血管气囊导管,神经-动脉瘤治疗线圈,和神经贴片,夹板,耳芯,耳引流管,鼓膜穿孔管,耳科带,喉切除术管,食管,食管支架,喉支架,唾液旁路管和气管造口管。可植入医疗装置还可以包括,例如,肿瘤植入物。可植入医疗装置还可以包括,例如,疼痛处理植入物。
在一些实施方式中,基材22设置成偶联至和/或施用于或围绕和/或包围非植入型医疗装置的至少一部分,如本文所讨论。非植入型装置包括:透析装置和相关管,导管,膜和移植物;自体输血装置;血管和手术装置,包括粥样斑块切除术导管,血管造影导管,主动脉内气囊泵,心内吸引装置,血液泵,血液氧合器装置(包括管和膜),血液过滤器,血液温度监视器,血液灌流装置,血浆置换装置,过渡鞘(transition sheath),扩张器(dialator),子宫内压力装置,凝块提取导管,经皮腔内血管成形术导管,电生理导管,呼吸回路连接器,探针(血管的和非血管的),冠状导线,外围导线;扩张器(例如泌尿等);手术器械(例如手术刀等);内窥镜装置(如内窥镜手术组织提取器,食道听诊器);和综合医学和医疗相关的装置,包括血液储袋,脐带,膜,手套,手术单,伤口敷料,伤口处理装置,针,经皮闭合装置,传感器保护器,子宫托,子宫出血贴片,PAP刷,夹钳(包括动脉夹),套管,细胞培养装置,体外诊断材料,色谱支持材料,感染控制装置,结肠造口袋附着装置,避孕装置;一次性温度探头和脱脂棉。
基材22可具有各种不同的构造、形状和尺寸。例如,可以提供这样尺寸和形状或其它构造的基材22,其可以提供将可植入医疗装置支持和固定于患者身体内治疗位点的功能,同时也改善治疗完成后锚固装置20的可移动性。在一些实施方式中,可植入医疗装置可以置于由基材22限定的囊袋,并且可以将锚固装置20植入并固定于患者身体内所需治疗位点的组织。如本文所讨论,植入期间,疤痕组织可以在治疗位点形成,和/或组织可以在基材22内向内生长。治疗完成后,可植入医疗装置可以如下所讨论保留在患者内,或者可以由患者处去除,留下植入的锚固装置20。为了去除锚固装置20,在基材22内内向生长的组织可以被切割或以其它方式与基材22分离。在一些实施方式中,锚固装置20的部分可能不可以从组织去除,并且将在患者内保持植入。
基材22可由一种或多种生物相容性材料形成,其可以是合成的或天然产生的。在一些实施方式中,一种或多种生物相容性材料包括例如聚丙烯,聚酯,聚四氟乙烯,聚酰胺,硅氧烷,聚砜,金属,合金,钛,不锈钢,形状记忆金属(例如镍钛诺)和/或其组合。
在一些实施方式中,基材22设置成临时植入患者身体内和/或设置成将在一段时间后由患者身体去除(例如,外植体)。在这样的实施方式中,基材22可以包含非生物可降解材料和/或非生物可吸收性材料。例如,基材22可以整体由非生物可降解材料和/或非生物可吸收性材料制成,从而仅由非生物可降解材料和/或非生物可吸收材料制成基材22。在一些实施方式中,基材22可以包含一种或多种非生物可降解和/或非生物可吸收性材料以及一种或多种生物可降解和/或可吸收性材料。在一些实施方式中,基材22的一侧可以包含一种或多种非生物可降解和/或非生物可吸收性材料,而基材22的另一侧可以包含一种或多种生物可降解和/或可吸收性材料。
本文所用术语“生物可降解”指例如这样的材料,所述材料可以至少部分被体液破坏或降解,并且作为废物由身体排放,和/或所述材料可以被活生物体破坏或降解。因此,“非生物可降解”可以指这样的材料,所述材料不可以被体液破坏或降解和/或不可以被活生物体破坏或降解。本文所用术语“可吸收性”指例如这样的材料,所述材料可以至少部分被体液破坏或降解,并且在身体内被吸收。因此,本文所用“不可吸收性”指例如这样的材料,所述材料不可以被体液破坏或降解,并且在身体内不被吸收。
在一些实施方式中,一种或多种生物相容性生物可降解和/或生物可吸收性材料可包括聚合物和/或非聚合物材料,例如,一种或多种聚(α-羟基酸),聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA),聚丙交酯(PLA),聚(L-丙交酯),聚乙交酯(PG),聚(α-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)偶联物,聚原酸酯(POE),聚阿司匹林,聚磷腈,胶原蛋白,水解胶原蛋白,明胶,水解明胶,水解明胶的片段,弹性蛋白,淀粉,预明胶化淀粉,透明质酸,壳聚糖,藻酸盐,白蛋白,纤维蛋白,维生素E类似物,如α-生育酚乙酸酯,d-α生育酚琥珀酸酯,D,L-丙交酯或L-丙交酯,-己内酯,右旋糖酐,乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇(PVA),PVA-g-PLGA,PEGT-PBT共聚物(聚活性),甲基丙烯酸酯,聚(N-异丙基丙烯酰胺),PEO-PPO-PEO(普朗尼克(pluronics)),PEO-PPO-PAA共聚物,PLGA-PEO-PLGA,PEG-PLG,PLA-PLGA,泊洛沙姆407,PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物,POE,SAIB(蔗糖乙酸异丁酸酯),聚二噁烷酮,甲基丙烯酸甲酯(MMA),MMA和N-乙烯基吡咯烷酮,聚酰胺,氧化纤维素,乙醇酸和亚丙基碳酸酯的共聚物,聚酯酰胺,酪氨酸聚芳酯,聚醚醚酮,聚甲基丙烯酸甲酯,硅氧烷,透明质酸,脱乙酰壳多糖或其组合。在一实施方式中,基材22包括由Poly-Med公司(Poly-Med,Inc.)出售的Glycoprene。本文所用术语“glycoprene”或“Glycoprene”指或可以指以商品名所售的各种不同材料,例如6829、8609和7027。
在一些实施方式中,一种或多种生物相容性非生物可降解和/或非生物可吸收性材料可以包括聚合和/或非聚合材料,例如,聚氨酯,聚酯,聚四氟乙烯(PTFE),聚丙烯酸乙酯/聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙交酯,聚丙交酯-共-乙交酯,聚酰胺,聚二噁烷酮,聚氯乙烯,聚合物或硅橡胶,胶原,热塑性塑料或其组合。
在一些实施方式中,基材22设置成永久植入患者身体内。在这样的实施方式中,基材22可以包含生物可降解材料和/或生物可吸收性材料。例如,基材22可以整体由生物可降解材料和/或生物可吸收性材料制成,从而仅由生物可降解材料和/或生物可吸收材料制成基材22。
在一些实施方式中,基材22具有网状物的形式,如图1-13所示。在一些实施方式中,网状物是具有针织,编织,织造或非织造长丝或纤维F的结构的网或织物,其以这样的方式互锁以形成织物或织物状材料,其包括限定多个孔P的长丝F的矩阵,例如,如图6和7所示。也就是,相邻长丝或纤维F之间的间隔限定了网状物的孔P。例如,孔P可以有益于组织向内生长。在一些实施方式中,通过切割长丝或纤维F可以在网状物中形成狭缝,从而降低网状物的面密度(例如表面密度)或质量,和/或进一步促进组织向内生长。在一些实施方式中,延伸穿过长丝或纤维F的狭缝大于由长丝或纤维F所限定的孔P。
在一些实施方式中,基材22具有薄壁状结构形式,例如,晶片、片材或组织。在一些实施方式中,该薄壁状结构并不包括任何孔或穴,这与本文所讨论的网状物相反。在一些实施方式中,薄壁状结构是具有针织,编织,织造或非织造长丝或纤维,例如,长丝或纤维F的结构的网或织物,其以这样的方式互锁以形成织物或织物状材料,其包括长丝或纤维F的矩阵。在一些实施方式中,该薄壁状结构包括孔或穴,其小于本文所讨论的网状物的孔或穴。在一些实施方式中,该薄壁状结构的厚度小于本文所讨论的网状物的厚度。在一些实施方式中,该薄壁状结构的厚度在约0.001英寸至约0.1英寸之间。
在一些实施方式中,基材22是包括多个平行于由基材限定的纵轴L延伸的纤维F和多个纵轴L横向延伸的纤维F1的网状物。在一些实施方式中,纤维F和/或纤维F1可以相对于纵轴L以交替方向放置,例如,横向,垂直,平行和/或其他角取向,例如,锐角到钝角,同轴和/或可以偏移或交错。
在一些实施方式中,基材22是囊袋或封套,可植入医疗装置可以至少部分地置于其中。也就是,基材22是袋状物、袋、覆盖物、壳体或容器。例如,基材22可以包含第一片22a和与第一片22a接合的第二片22b,如图4和5所示。将第一和第二片22a、22b接合以形成囊袋或封套。在一些实施方式中,例如,如图4所示,沿着囊袋或封套的三侧接合第一和第二片22a、22b以形成腔体C。不在囊袋或封套的第四侧接合第一和第二片22a、22b以限定开口O,从而可以通过开口O将可植入医疗装置插入腔体C,进而将该可植入医疗装置的全部或部分包围、纳入或围绕于腔体C内。在一些实施方式中,第一和第二片22a、22b彼此之间通过热,超声波,粘合,针织或粘合剂沿着囊袋或封套的三侧接合。在一些实施方式中,囊袋或封套通过对囊袋或封套进行模塑一体形成,或例如通过3D打印制造囊袋或封套。
在一些实施方式中,锚固装置20包含一个或多个臂,例如延伸部分(extension)22c,其从由第一和第二片22a、22b形成的囊袋向外延伸,如图14所示。在一些实施方式中,延伸部分22c彼此之间相互间隔,和/或相对囊袋辐射状定位。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c包含一个或多个开口23,所述开口23延伸穿过延伸部分22c的厚度。开口23沿着延伸部分23的长度间隔开。在一些实施方式中,各开口23具有相同的宽度或直径。在一些实施方式中,各开口23为椭圆形或长方形的形状。当将锚固装置20插入某一区域(例如,体腔)以将可植入医疗装置在囊袋内固定于身体时,延伸部分22c设置成与组织偶联。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c由生物可降解和/或可吸收性材料制成。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c由以比囊袋更快的速率降解和/或吸收的生物可降解和/或可吸收性材料制成,因此囊袋内具有可植入医疗装置的囊袋在延伸部分22c降解和/或吸收后保留。在一些实施方式中,至少一个延伸部分23由单层材料制成以允许延伸部分以比囊袋更快的速率降解和/或吸收,所述囊袋由两层材料形成(例如,第一和第二片22a、22b)。在一些实施方式中,延伸部分22c和第一和第二片22a、22b由相同的材料制成。在一些实施方式中,延伸部分22c和第一和第二片22a、22b由不同的材料制成。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c由第一材料制成,而至少一个延伸部分22c由不同于第一材料的第二材料制成。第一和第二材料可以包括本文所讨论的任何材料。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c由止血材料制成。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c具有施用于延伸部分22c的止血剂,例如,本文所讨论的一种或多种止血剂。可以本文所讨论将止血剂施用于基材22的方式相同的方式将止血剂施用于延伸部分22c。在一些实施方式中,延伸部分22c各自具有相同量的止血剂。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c具有第一量的止血剂,而至少一个延伸部分22c有不同于第一量的第二量的止血剂。在一些实施方式中,至少一个延伸部分22c包含第一止血剂,而至少一个延伸部分22c包含不同于第一止血剂的第二止血剂。在一些实施方式中,作为止血剂的代替或补充,至少一个延伸部分22c包含活性药物成分,例如,本文所讨论的一种或多种活性药物成分。在一些实施方式中,在将锚固装置植入患者之前或之后,可以将至少一个延伸部分22c从囊袋切割或以其它方式分离。在一些实施方式中,对至少一个延伸部分22c进行刻化(score),以促进由囊袋去除延伸部分22c。这将允许医疗从业者对锚固装置20进行定制,从而使得锚固装置仅包含将锚固装置20固定于患者内所需量的延伸部分22c。也就是,可以在植入锚固装置20之前或之后去除任何外来的延伸部分22c。
在一些实施方式中,第一和第二片22a、22b是单个片材的部分,所述单个片材弯曲以在囊袋或封套的一个末端产生褶皱。第一和第二片22a、22b沿着横向延伸至褶皱的囊袋或封套的侧面接合,从而使得褶皱和囊袋或封套的侧面没有任何开口。第一和第二片22a、22b并不与褶皱相对的囊袋或封套的末端接合,以在末端限定开口,从而可以通过该开口将医疗装置插入腔体,所述腔体由第一和第二片22a、22b的内表面所限定。
在一些实施方式中,第一和第二片22a、22b各自包含本文所讨论的网状物。在一些实施方式中,第一片22a包含这样的网状物,所述网状物包含具有第一尺寸的孔P,而第二片22b包含这样的网状物,所述网状物包含具有第二尺寸的孔P,其中,第一尺寸不同于第一尺寸。在一些实施方式中,第一尺寸大于第二尺寸。在一些实施方式中,第一尺寸小于第二尺寸。在一些实施方式中,第一和第二片22a、22b各自包含本文所讨论的薄壁状结构。在一些实施方式中,第一和第二片22a、22b之一包含本文所讨论的网状物,而第一和第二片22a、22b中另一个包含本文所讨论的薄壁状结构,所述薄壁状结构不具有任何孔或穴。
在一些实施方式中,基材22是平面片材,如图2、3和6-8所示。在一些实施方式中,平面片材为网状物的形式。在一些实施方式中,平面片材为薄壁状结构的形式。平面片材具有第一侧和相对的第二侧,其与纸片相似。
在一些实施方式中,可以对全部或仅一部分可植入医疗装置(例如本文所讨论的可植入医疗装置之一)处理平面片材。在一些实施方式中,平面片材可以对可植入医疗装置模塑或弯曲。也就是,平面片材可以在不破坏平面片材的情况下弯曲。在一些实施方式中,例如,平面片材可以经处理以形成管。在一些实施方式中,平面片材具有刚性构造。也就是,平面片材不可以在不破坏平面片材的情况下弯曲。在一些实施方式中,平面片材可以固定于组织,以于治疗位点支持可植入医疗装置。该平面片材可以具有各种形状,例如,圆形,椭圆形,长方形,三角形,矩形,正方形,多边形,不规则,均匀的,不均匀的,可变的和/或锥形的。
在一些实施方式中,纤维F、F1各自制成单根细丝,如图4-8所示。在一些实施方式中,纤维F垂直于纤维F1延伸。纤维F沿纵轴L与纤维F1相交,使得2个相邻纤维F和两个相邻纤维F1在其之间形成孔P之一。在一些实施方式中,纤维F彼此均匀隔开,并且纤维F1彼此均匀隔开,使得孔P都具有相同尺寸。
在图2-8中所示的一些网状物中,纤维F包含第一材料并且纤维F1包含第二材料。在一些实施方式中,第一材料和第二材料是相同材料并且包含试剂,例如,止血剂。止血剂可以包括一种或多种止血剂,例如,肾上腺素,氨甲环酸,壳聚糖和氧化的再生纤维素。在一些实施方式中,作为上述讨论的止血剂的补充或替代,止血剂可以包括阿维烯(Avitene),凝血酶和中的一种或多种。在一些实施方式中,作为上述讨论的止血剂的附加或者替代方式,止血剂可以包括鱼精蛋白,去甲肾上腺素,去氨加压素,赖氨酸类似物,胶原蛋白,明胶,多聚糖球,矿物沸石,牛凝血酶,汇集的人凝血酶,重组凝血酶,明胶和凝血酶,胶原和凝血酶,氰基丙烯酸酯,纤维蛋白胶,聚乙二醇和戊二醛中的一种或多种。在一些实施方式中,赖氨酸类似物是氨甲环酸,并且具有下式:
在一些实施方式中,本文所公开的锚固装置利用一种或多种药物凝血剂,因为已经发现药物凝血剂在各种方面比机械凝血器更适合。人种学研究已经显示,医生们需要一种能够提供延长的洗脱概况的止血器(hemostat),以在手术后长达7天减少出血事件。此外,如果使用机械止血器,例如氧化还原的纤维素或壳聚糖,可能对处理和/或过敏反应产生影响。
在一些实施方式中,优选氨甲环酸用作凝血剂24。氨甲环酸是一种具有157g/mol分子量的氨基酸赖氨酸合成类似物。氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解剂,其通过与血纤维蛋白溶酶原结合并阻断血纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白的相互作用来作用,因此防止纤维蛋白凝块的溶解。在伤口存在的情况下,当赖氨酸残基诸如血纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)结合导致凝块裂解(或破裂)的胞浆素时,纤维蛋白溶解自然出现。氨甲环酸阻断tPA并且避免凝块破裂,因此防止不需要的流血。图18描述了这一过程。
在破坏内皮细胞之前,tPA在血液中被血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂/1型(PAI-1)抑制。一旦损伤发生,tPA被缓慢释放到血液中,激活纤维蛋白溶解。过量的纤维蛋白溶解导致被称之为过度纤维蛋白溶解的情况,其需要干预如纤维蛋白原,血浆,输血或抗纤维蛋白溶解疗法,如氨甲环酸。
使用氨甲环酸来减少出血性并发症已经使用了40多年。最常见的是,在10mg/kg的剂量下全身给予氨甲环酸,然后10mg/kg/h输注。自从2007年,氨甲环酸作为止血剂已得到广泛的认可和临床应用。已知手术创伤将在手术伤口自身区域导致纤维蛋白溶解,局部抗纤维蛋白溶解疗法在获得和维持止血方面变得越来越普遍。藉由局部氨甲环酸使用的临床试验用于心脏手术,CIED手术,整形外科手术,脊柱手术,拔牙术和鼻出血和乳房成形术。
为了评价氨甲环酸的效力,进行了非GLP急性猪研究。将1mg至200mg剂量的氨甲环酸用于体外全血凝固测试、肝脏活检测试和皮下注射ICD手术操作。
体外全血凝固测试显示高于10mg/ml的氨甲环酸没有活性。如果需要的假定血液体积为50cc,200mg/5ml的最大氨甲环酸浓度比CIED囊袋中临床使用的剂量略高。以此较高剂量,凝固时间加倍。
当活检孔被血液填满时,肝脏活检测试的体积为0.016ml。评估的最小氨甲环酸剂量为2.5mg,其等于156mg/ml。该浓度防止血液快速凝结,并且这些活检组织在10分钟终点后继续流血。这一现象可能是由于全血中存在对于氨甲环酸的多个结合位点,并且事实上,活检组织不诱导纤维蛋白溶解。
使用肝素诱导血肿以升高的ACT进行皮下手术位点测试。各囊袋遭受与CIEO植入物类似的手术创伤,但是一些皮下囊袋由于解剖位置的原因比其它一些遭受更多的创伤。监测的主要输出是由通过术后3小时预称重纱布测量的累积血液。由于仅有一只动物以及每次治疗两个囊袋,样品量过低而无法显示仅有ICD,ICD+聚合物,和ICD+聚合物+氨甲环酸之间的任何显著性。
非GLP急性猪研究显示,在所评价的剂量范围内,氨甲环酸的凝结时间增加两倍,并且对肝活检组织的流血减少没有作用。在肝素化的1CD囊袋过程中,无论治疗如何,在3小时的时段内累积了3.5-22.8克血液。似乎抗凝血猪模型中的皮下囊袋将会是用于评估氨甲环酸效力的可译模型(translatable model),因为其具有与CIED手术相似的手术创伤和累积血液相关体积。
基于非GLP急性猪研究,3.00mg/L至30mg/L的氨甲环酸浓度有效防止纤维蛋白溶解。因此,在一些实施方式中,凝血剂24是氨甲环酸,并且以约3.00mg/L至约30mg/L的浓度提供。然而,已经发现,非GLP急性猪研究中所用剂量的十分之一可以在逆转纤维蛋白溶解中起作用。因此,在一些实施方式中,凝血剂24是氨甲环酸,并且以约0.30mg/L至约3.0mg/L浓度提供用于静脉内应用。在一些实施方式中,氨甲环酸也以约3.78mg/L至约30mg/L浓度提供用于局部应用。然而,在一些实施方式中,局部应用使用较高剂量的氨甲环酸,以实现当在术前给予时,凝血酸广泛分布于细胞外和细胞内隔室。事实上,已经发现氨甲环酸在5-15分钟内达到血浆浓度。因此,在一些实施方式中,以约1.5mg至约150mg的剂量提供氨甲环酸。
在一些实施方式中,纤维F和纤维F1由止血剂制成。在一些实施方式中,用止血剂喷涂纤维F和纤维F1。在一些实施方式中,用止血剂涂覆纤维F和纤维F1。在一些实施方式中,用止血剂洗涤纤维F和纤维F1。在一些实施方式中,例如,使用3D打印机将止血剂打印在纤维F和纤维F1上。在一个实施方式中,网状物由止血剂制成,如图2所示。即,纤维F和纤维F1中的至少一个由止血剂制成。在一个实施方式中,网状物由止血剂制成并且止血网状物由活性药物成分,例如,抗生素涂覆,如图3所示。
在本文所述的网状物的一些实施方式中,第一材料和第二材料是不同材料,并且第一和第二材料中仅一个包含止血剂。例如,在一个实施方式中,第一材料包含止血剂而第二材料不包含。在另一个实施方式中,第二材料包含止血剂而第一材料不包含。在一些实施方式中,纤维F或纤维F1由止血剂制成(例如,第一和第二材料之一)。在一些实施方式中,用止血剂喷涂纤维F或纤维F1(例如,第一和第二材料之一)。在一些实施方式中,用止血剂涂覆纤维F或纤维F1(例如,第一和第二材料之一)。在一些实施方式中,用止血剂洗涤纤维F或纤维F1(例如,第一和第二材料之一)。在一些实施方式中,例如,使用3D打印机将止血剂打印在纤维F或纤维F1(例如,第一和第二材料之一)上。
在本文所述的网状物的一些实施方式中,第一材料和第二材料是不同材料,其中第一和第二材料中仅一个包含止血剂并且第一和第二材料中的另一个包含活性药物成分,例如,活性药物成分。活性药物成分可以包括一种活性药物成分或其组合,例如,麻醉剂,抗生素,抗炎剂,促凝血剂,纤维化抑制剂,抗瘢痕形成剂,防腐剂,白三烯抑制剂/拮抗剂,细胞生长抑制剂及其混合物。在一些实施方式中,活性药物成分是抗生素。在一些实施方式中,抗生素选自:利福平(rifampin)和米诺环素(minocycline)和其混合物。
非类固醇抗炎剂的示例包括但不限于,萘普生,酮洛芬,布洛芬以及双氯芬酸;塞来昔布;舒林酸;二氟尼柳;吡罗昔康;吲哚美辛;依托度酸;美洛昔康;r-氟比洛芬;甲芬那;萘丁美酮;托美汀和前述各种的钠盐;酮咯酸溴胺;酮咯酸溴胺氨丁三醇;胆碱三水杨酸镁;罗非昔布;伐地考昔;罗美昔布;依托考昔;阿司匹林;水杨酸及其钠盐;α,β,γ-生育酚和生育三烯酚(及其所有d,1和外消旋异构体)的水杨酸酯;和乙酰水杨酸的甲酯,乙酯,丙酯,异丙酯,正丁酯,仲丁酯,叔丁酯。
麻醉剂的示例包括但不限于,利多卡因,布比卡因和甲哌卡因。止痛剂、麻醉剂和麻醉药的其他示例包括但不限于,对乙酰氨基酚,可乐定,苯二氮,苯二氮拮抗剂氟马西尼,利多卡因,曲马多,卡马西平,哌替啶,扎来普隆,马来酸曲米帕明,丁丙诺啡,纳布啡,喷拓佐辛(pentazocain),芬太尼,丙氧芬,氢吗啡酮,美沙酮,吗啡,左啡烷和氢可酮。局部麻醉剂具有弱抗菌性质,并且可以在预防急性疼痛和感染中起双重作用。
抗菌剂或抗微生物剂的示例包括但不限于,三氯生,氯己定和其它阳离子双胍药物,利福平,米诺环素(或其他四环素衍生物),万古霉素,庆大霉素;基定(gendine);基乐诺(genlenol);基福克酚(genfoctol);氯福克酚(clofoctol);头孢菌素等。其它抗菌剂或抗微生物剂包括氨曲南;头孢替坦及其二钠盐;氯碳头孢(loracarbef);头孢西丁及其钠盐;头孢唑啉及其钠盐;头孢克洛;头孢布坦及其钠盐;头孢唑肟;头孢唑肟钠盐;头孢哌酮及其钠盐;头孢呋辛及其钠盐;头孢呋辛酯;头孢丙烯;头孢他啶;头孢噻肟及其钠盐;头孢羟氨苄;头孢他啶及其钠盐;头孢氨苄;六氯酚;头孢羟唑钠甲酸酯;头孢吡肟及其盐酸盐,硫酸盐和磷酸盐;头孢地尼及其钠盐;头孢曲松钠及其钠盐;头孢克肟及其钠盐;氯化十六烷基吡啶;氧氟沙星(ofoxacin);利奈唑胺(linexolid);替马沙星;氟罗沙星;依诺沙星;吉米沙星;洛美沙星;阿斯特纳(astreonam);妥舒沙星;克林沙;头孢泊肟酯;氯二甲苯酚;二氯甲烷;碘和碘伏(聚维酮碘);呋喃西林;美罗培南及其钠盐;亚胺培南及其钠盐;西司他丁及其钠盐;阿奇霉素;克拉霉素;地红霉素;红霉素和盐酸盐,硫酸盐/酯,或磷酸盐乙基琥珀酸盐/酯,和其硬脂酸盐/酯形式,克林霉素;克林霉素盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;林可霉素和其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐,妥布霉素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;链霉素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;万古霉素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;新霉素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;乙酰基磺胺异噁唑;粘杆菌素(colistimethate)及其钠盐;奎奴普丁;达福普汀;阿莫西林;氨苄青霉素及其钠盐;克拉维酸及其钠或钾盐;盘尼西林G;盘尼西林G苄星青霉素(benzathine),或普鲁卡因盐;盘尼西林G钠或钾盐;羧苄青霉素及其二钠或茚满二钠盐;哌拉西林及其钠盐;α-松油醇;麝香草酚;牛磺酸酰胺(taurinamide);呋喃妥因;银-磺胺嘧啶;海克替啶(hextidine);乌洛托品;醛类;吖庚酸;银;过氧化苯甲酰;醇;羧酸;盐;萘夫西林;替卡西林及其二钠盐;舒巴坦及其钠盐;甲基异噻唑酮,莫西沙星;氨氟沙星(amifloxacin);培氟沙星;制霉菌素;碳青霉烯(carbepenem);硫辛酸及其衍生物;β-内酰胺类抗生素;单菌霉素(monobactam);氨基糖苷类;微环内酯类(microlide);林可酰胺类;糖肽;四环素;氯霉素;喹诺酮类;夫西地(fucidine);磺胺类;大环内酯类;环丙沙星;氧氟沙星;乐福沙星(levofloxacin);替考拉宁;莫匹罗星;诺氟沙星;司帕沙星;酮内酯;多烯;唑类;盘尼西林;棘白菌素;萘啶酸;利福霉素;喹噁啉类;链阳霉素;脂肽;加替沙星;甲磺酸曲伐沙星;甲磺酸阿曲氟沙星;甲氧苄氨嘧啶;磺胺甲噁唑;地美环素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;多西环素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;米诺环素及其盐酸盐,硫酸盐或磷酸盐;四环素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;土霉素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;金霉素及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;甲硝哒唑;氨苯砜;阿托伐醌;利福布丁;利奈唑胺;多粘菌素B及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;磺胺醋酰及其钠盐;和克拉霉素(及其组合)。在一些实施方式中,聚合物可以含有利福平和其它抗微生物剂,例如,四环素衍生物的抗微生物剂。在一些实施方式中,聚合物含有头孢菌素和其它抗微生物剂。在一些实施方式中,聚合物含有包括这样的组合,其包括利福平和米诺环素,利福平和庆大霉素,以及利福平和米诺环素。
当使用两种抗生素的混合物时,它们通常以约10∶1至约1∶10范围的比例存在。在一些实施方式中,使用利福平和米诺环素的混合物。在这些实施方式中,利福平与米诺环素的比例在约5∶2至约2∶5的范围内。在其他实施方式中,利福平与米诺环素的比例为约1∶1。
抗真菌剂的示例包括,两性霉素B;乙胺嘧啶;氟胞嘧啶;乙酸卡泊芬净;氟康唑;灰黄霉素;特比萘芬及其盐酸盐,硫酸盐/酯或磷酸盐;阿莫罗芬;三唑(伏立康唑);氟曲吗唑;西洛芬净;LY303366(棘球白素);纽莫康定;咪唑类;奥莫康唑;特康唑;氟康唑;两性霉素B,制霉菌素,游霉素,脂质体两性毒素(amptericin)B,脂质体制霉菌素;灰黄霉素;BF-796;MTCH 24;BTG-137586;RMP-7/两性霉素B;普那米星;贝那霉素;安必素;ABLC;ABCD;华光霉素Z;氟胞嘧啶;SCH 56592;ER30346;UK 9746;UK 9751;T 8581;LY121019;酮康唑;麦康唑(micronazole);克霉唑;益康唑;环吡酮;萘替芬;和伊曲康唑。
在一些实施方式中,活性药物成分26包括,头孢氨苄,阿昔洛韦,头孢拉啶,美法仑(malphalen),普鲁卡因,麻黄碱,阿霉素,道诺霉素,白花丹素,阿托品,奎宁,地高辛,奎尼丁,生物活性肽,头孢拉啶,先锋霉素,顺式羟基-L-脯氨酸,美法仑(melphalan),盘尼西林V,阿司匹林,烟碱酸,化学脱氧胆酸,苯丁酸氮芥,紫杉醇,西罗莫司,环孢菌素,5-氟尿嘧啶等。
在一些实施方式中,活性药物成分26包括一种或多种成分,其作为血管生成抑制剂或抑制细胞生长,如表皮生长因子,PDGF,VEGF,FGF(成纤维细胞生长因子)等。这些成分包括抗生长因子抗体(中性粒细胞-1),生长因子受体-特异性抑制剂,如内皮抑制素和沙利度胺。可用的蛋白质的示例包括细胞生长抑制剂,如表皮抑制因子。
抗炎性化合物的示例包括但不限于,乙酸阿奈可他(anecortive acetate);四氢皮质醇,4,9(11)-孕甾烷-17α,21-二醇-3,20-二酮及其-21-乙酸盐;111-表皮质醇;17α-羟孕酮;四氢皮甾酮;可的松(cortisona);乙酸可的松;氢化可的松;乙酸氢化可的松;氟氢可的松;乙酸氟氢可的松;磷酸氟氢可的松;强的松;泼尼松龙;泼尼松龙磷酸钠;甲基泼尼松龙;乙酸甲基泼尼松龙,甲基泼尼松龙;琥珀酸钠;曲安西龙;曲安西龙-16,21-二乙酸酯;曲安奈德及其-21-乙酸酯,-21-磷酸二钠和-21-琥珀酸酯形式;曲安奈德;己曲安奈德;氟轻松和乙酸氟轻松;地塞米松及其-21-乙酸酯,-21-(3,3-二甲基丁酸酯),-21-磷酸二钠盐,-21-二乙基氨基乙酸酯,-21-异烟酸酯,-21-二丙酸酯和-21-棕榈酸酯形式;倍他米松及其-21-乙酸酯,-21-金刚烷酸酯,-17-苯甲酸酯,-17,21-二丙酸酯,-17-戊酸酯和-21-磷酸二钠盐;倍氯米松;二丙酸倍氯米松;二氟拉松;二乙酸双氟拉松;糠酸莫米松(mometasonefurcate);和乙酰唑胺。
白三烯抑制剂/拮抗剂的示例包括但不限于,白三烯受体拮抗剂,如阿扎司特(acitazanolast)、伊拉司特(iralukast)、孟鲁司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)、维鲁司特(verlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和齐流通(zileuton)。
在一些实施方式中,活性药物成分26包括2-巯基乙烷磺酸盐/酯(“MESNA”)。MESNA在乳房假体包膜挛缩的动物研究中已经显示出使成肌纤维细胞形成减少[Ajmal等(2003)Plast.Reconstr.Surg.11212:1455-1461],并且可以因此用作抗纤维化试剂。
促凝血剂包括但不限于,沸石,凝血酶和凝固因子浓缩物。
在一个实施方式中,第一材料包含止血剂并且第二材料包含活性药物成分。在另一个实施方式中,第二材料包含止血剂并且第一材料包含活性药物成分。在一些实施方式中,由止血剂(例如,第一和第二材料之一)和/或活性药物成分(例如,第一和第二材料之一)制成纤维F或纤维F1。在一些实施方式中,用止血剂(例如,第一和第二材料之一)或活性药物成分(例如,第一和第二材料之一)喷涂纤维F或纤维F1。在一些实施方式中,用止血剂(例如,第一和第二材料之一)或活性药物成分(例如,第一和第二材料之一)涂覆纤维F或纤维F1。在一些实施方式中,用止血剂(例如,第一和第二材料之一)或活性药物成分(例如,第一和第二材料之一)洗涤纤维F或纤维F1。在一些实施方式中,用例如3D打印机将止血剂(例如,第一和第二材料之一)或活性药物成分(例如,第一和第二材料之一)打印在纤维F或纤维F1上。
在本文所述的网状物的一些实施方式中,第一材料仅包含止血剂并且第二材料包含止血剂和活性药物成分。在一些实施方式中,第二材料在外层具有活性药物成分,使得活性药物成分处于由第二材料制成的纤维的外层中。如此,当在患者内植入基材22时,纤维F和纤维F1之一将在植入时洗脱止血剂,并且纤维F和纤维F1中的另一个将在植入时洗脱活性药物成分。在已经从包含第二材料的纤维中洗脱活性药物成分之后,将从第二材料洗脱止血剂。如此,锚固装置可在植入时洗脱止血剂和活性药物试剂,并然后在植入后仅洗脱止血剂。在一些实施方式中,第二材料在内层具有活性药物试剂,使得活性药物试剂在处于第二材料制成的纤维的内层中。如此,当在患者内植入基材22时,纤维F和纤维F1将在植入时同时洗脱止血剂。在已经从包含第二材料的纤维中洗脱止血剂之后,将从第二材料洗脱活性药物成分。如此,锚固装置可在植入时仅洗脱止血剂,然后在植入后洗脱止血剂和活性药物成分。
在本文所述的网状物的一些实施方式中,第一材料仅包含活性药物成分并且第二材料包含止血剂和活性药物成分。在一些实施方式中,第二材料在外层具有活性药物成分,使得活性药物成分在由第二材料制成的纤维的外层中。如此,当在患者内植入基材22时,纤维F和纤维F1都将在植入时洗脱活性药物成分。在已经从包含第二材料的纤维中洗脱活性药物成分之后,将从第二材料洗脱止血剂。如此,锚固装置20可在植入时仅洗脱活性药物试剂,并然后在植入后洗脱止血剂和活性药物成分。在一些实施方式中,第二材料在内层具有活性药物试剂,使得活性药物试剂处于由第二材料制成的纤维的内层中。如此,当在患者内植入基材22时,纤维F和纤维F1之一将在植入后洗脱止血剂,并且纤维F和纤维F1之一将在植入后洗脱止血剂。在已经从包含第二材料的纤维中洗脱止血剂之后,将从第二材料洗脱活性药物成分。如此,锚固装置20可在植入时洗脱止血剂和活性药物成分,然后在植入后仅洗脱活性药物成分。
在一些实施方式中,第一材料和/或第二材料可包含一个或多个不连续的层。如此,纤维F和/或纤维F1可包含多个不连续的层,例如,第一层、第二层、第三层、第四层、第五层等。在一些实施方式中,层中的至少一个与其他层中的另一个不同。设想第一材料和/或第二材料各自可包含任意数量的层。在一些实施方式中,第一材料和/或第二材料各自包含相同数量的层,使得纤维F和纤维F1各自包含相同数量的层。例如,纤维F和纤维F1可各自包含1层、2层、3层、4层、5层等。在一些实施方式中,第一材料和/或第二材料可包含不同数量的层,使得纤维F和纤维F1也有不同数量的层。例如,纤维F可包含一层,而纤维F1包含两层,反之亦然;纤维F可包含两层而纤维F1包含三层,反之亦然;纤维F可包含三层而纤维F1包含四层,反之亦然;纤维F可包含四层而纤维F1包含五层等。在一些实施方式中,纤维F和纤维F1之一包含单层并且纤维F和F1中的另一个包含多个层。
在一些实施方式中,层各自包含止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,所述层的内含物交替。例如,在一些实施方式中各纤维F的第一层包含活性药物成分,各纤维F1的第二层包含止血剂,各纤维F1的第三层包含活性药物成分,各纤维F1的第四层包含止血剂并且各纤维F1的第五层包含活性药物成分,其中包含止血剂的层不包含活性药物成分并且包含活性药物成分的层不包含止血剂。类似地,在一些实施方式中,各纤维F1的第一层包含止血剂,各纤维F1的第二层包含活性药物成分,各纤维F1的第三层包含止血剂,各纤维F1的第四层包含活性药物成分并且各纤维F1的第五层包含止血剂,其中包含止血剂的层不包含活性药物成分并且包含活性药物成分的层不包含止血剂。在一些实施方式中,第一层是内层并且第五层是外层。在一些实施方式中,第一层是外层并且第五层是内层。在一些实施方式中,所述层各自包含止血剂和/或活性药物成分,其中各层中止血剂和/或活性药物试剂的量相同或不同。
在一些实施方式中,形成第一材料和/或第二材料的层可由至少一种聚合物制成。这允许止血剂和/或活性药物成分通过涂覆各纤维F和/或纤维F1的至少一部分的聚合物施用于纤维F和/或纤维F1。在一些实施方式中,聚合物包括聚合物的组合、掺混物或混合物。在一些实施方式中,聚合物设置成在患者内降解并且随着聚合物降解释放止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物的降解速率已知或者可以被预测,以允许医疗从业者选择施用于纤维F和/或纤维F1的聚合物或聚合物的量,从而生成经定制的锚固装置20以在选定的时段内以选定的速率洗脱选定量的止血剂和/或活性药物成分。例如,可以选择聚合物以在选定数量的天数或小时时程内每小时或每天洗脱选定量的止血剂和/或活性药物成分。
在一些实施方式中,聚合物选自下组:聚乳酸,聚乙醇酸,聚(L-丙交酯),聚(D,L-丙交酯)聚乙醇酸[聚乙交酯],聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-共-亚丙基碳酸酯),聚(D,L-丙交酯-共-己内酯),聚(乙交酯-共-己内酯),聚环氧乙烷,聚二噁烷酮,聚富马酸亚丙酯,聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯),聚己内酯,聚己内酯共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,聚(磷腈),聚(磷酸酯),聚(氨基酸),聚缩酚酸肽,顺丁烯二酸酐共聚物,聚亚氨基碳酸酯,聚[(97.5%二甲基-亚丙基碳酸酯)-共-(2.5%亚丙基碳酸酯)],聚(原酸酯),酪氨酸衍生的聚芳酯,酪氨酸衍生的聚碳酸酯,酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯,酪氨酸衍生的聚膦酸酯,聚环氧乙烷,聚乙二醇,聚环氧烷,羟丙基甲基纤维素,多糖如透明质酸,壳聚糖和再生纤维素。在一些实施方式中,聚合物可包括本文所讨论的聚合物的组合、掺混物或混合物。
在一些实施方式中,聚合物是聚芳酯。在一些实施方式中,聚合物是酪氨酸衍生的聚芳酯。在一些实施方式中,酪氨酸衍生的聚芳酯是聚(DTE共X%DT琥珀酸酯),其中X是约10%至约30%。在一些实施方式中,酪氨酸衍生的聚芳酯是p(DTE共X%DT琥珀酸酯),其中X范围是约26.5%至约28.5%。在一些实施方式中,酪氨酸衍生的聚芳酯是p(DTE共X%DT琥珀酸酯),其中X是约27.5%。在一些实施方式中,聚合物是P22-27.5DT。
如本文所用,DTE是二酚单体去氨基酪胺酰基-酪氨酸乙酯;DTBn是二酚单体去氨基酪胺酰基-酪氨酸苄酯;DT是对应的游离酸形式,即去氨基酪胺酰基-酪氨酸。BTE是二酚单体4-羟基苯甲酸-酪氨酰乙酯;BT是对应的游离形式,即4-羟基苯甲酸-酪氨酸。
P22-XX是这样的聚芳酯共聚物,其由DTE和DTBn与琥珀酸缩聚然后去除苄基基团生成。P22-10、P22-15、P22-20、P22-XX等表示不同DT百分比的共聚物(即10、15、20和%DT等)。在一些实施方式中,聚合物由DTBn与琥珀酸缩聚然后去除苄基基团生成。该聚合物示表示为P02-100。
在一些实施方式中,聚合物包括一种或多种聚芳酯,所述聚芳酯是去氨基酪胺酰基-酪氨酸(DT)和去氨基酪胺酰基-酪氨酰酯(DT酯)的共聚物,其中共聚物包括约0.001%DT至约80%DT,并且酯部分可以是支化或未支化的烷基、烷基芳基或亚烷基醚基团,其具有多达18个碳原子,可以任选地在其中具有聚环氧烷的任何基团。相似地,聚芳基的其它基团与前述相同,但是去氨基酪胺酰基部分被4-羟基苯甲酰部分替换。在一些实施方式中,DT或BT成分包括这样的共聚物,其具有约1%至约30%、约5%至约30%、约10至约30%的DT或BT。在一些实施方式中,二元酸(用于形成聚芳酯)包括琥珀酸、戊二酸和乙醇酸。
在一些实施方式中,聚合物包括一种或多种生物可降解、可吸收性聚芳酯和聚碳酸酯。这些聚合物包括但不限于:BTE戊二酸酯、DTM戊二酸酯、DT丙酰胺戊二酸酯、DT甘氨酰胺戊二酸酯、BTE琥珀酸酯、BTM琥珀酸酯、BTE琥珀酸酯PEG、BTM琥珀酸酯PEG、DTM琥珀酸酯PEG、DTM琥珀酸酯、DT N-羟基琥珀酰亚胺琥珀酸酯、DT葡糖胺琥珀酸酯、DT葡糖胺戊二酸酯、DT PEG酯琥珀酸酯、DT PEG酰胺琥珀酸酯、DT PEG酯戊二酸酯、DT PEG酯琥珀酸酯、DTMBP(去氨基酪胺酰基-酪氨酸对羟基苯甲酸甲酯-戊二酸酯)和DTPP P(去氨基酪胺酰基-酪氨酸对羟基苯甲酸丙酯-戊二酸酯)。
在一些实施方式中,聚合物是来自DTE-DT琥珀酸酯家族聚合物的一种或多种聚合物,例如,P22-xx家族,其具有0-50%、5-50%、5-40%、1-30%或10-30%DT,包括但不限于约1、2、5、10、15、20、25、27.5、30、35、40%、45%和50%DT。在一些实施方式中,聚合物是P22-27.5DT。
在一些实施方式中,聚合物具有二酚单体单元,其与适当的化学部分共聚以形成聚芳酯、聚碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚膦酸酯或任何其它聚合物。
在一些实施方案中,聚合物是基于酪氨酸的聚芳酯。在一些实施方式中,聚合物包括与聚环氧烷(包括聚乙二醇(PEG))的掺混物和共聚物。
在一些实施方式中,聚合物可以具有0.1-99.9%的PEG二元酸以促进降解过程。在一些实施方式中,聚合物包括聚芳酯或其它生物可降解聚合物与聚芳酯的掺混物。
聚合物设置成随时间释放止血剂和/或活性药物成分,如本文所述。在一些实施方式中,聚合物设置成在约1小时至约168小时的时间段释放止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在1小时至72小时的时间段释放止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在1小时至24小时的时间段释放止血剂和/或活性药物成分。
在一些实施方式中,聚合物设置成在围绕或邻近锚固装置20的区域(例如,在“囊袋”装置内或在所有维度3英寸内)随时间释放止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成释放止血剂和/或活性药物成分持续多达30小时。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约30小时的时段内释放约40%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约30小时的时段内释放60%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约36小时的时段内释放约65%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约36小时的时段内释放80%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约48小时的时段内释放约60%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约48小时的时段内释放80%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约60小时的时段内释放约60%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少约60小时的时段内释放80%至约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在48小时内释放80%和约100%的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在24小时内释放80%和约100%的止血剂和/或活性药物成分。
在一些实施方式中,聚合物设置成在24小时内释放不超过60%的止血剂和/或活性药物成分24。在一些实施方式中,聚合物设置成在60小时后释放不超过90%的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在12小时内释放不超过50%的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在至少12和24小时之间释放约40%和约90%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在24和36小时之间释放约60%和约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在36和48小时之间释放约65%和约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,聚合物设置成在48和60小时之间释放约70%和约100%之间的止血剂和/或活性药物成分。
在一些实施方式中,第一材料和/或第二材料可包含一个或多个聚合物涂层。即,可用单个或多个聚合物涂层来涂覆纤维F和/或纤维F1,这取决于,例如,待递送的止血剂和/或活性药物成分的量和所需的释放速率。聚合物的各层可以包含相同或不同量的止血剂和/或活性药物成分。例如,第一层聚合物可含有止血剂和/或活性药物成分,而第二层聚合物不含有止血剂和/或活性药物成分或者含有较低浓度的止血剂和/或活性药物成分。另一个示例是,第一层聚合物可以包含第一聚合物内的止血剂和/或活性药物成分,而第二层聚合物包含第二聚合物内的止血剂和/或活性药物成分,所述第二聚合物与第一聚合物不同。
在本文所述的网状物的一些实施方式中,每隔一个纤维F和/或纤维F1由第一材料制成且每隔一个纤维F和/或纤维F1由第二材料制成。例如,纤维Fa和Fc可包含第一和第二材料之一并且纤维Fb可包含第一和第二材料中的另一个(参见图7和9)。类似地,纤维F1a和F1c可包含第一和第二材料之一并且纤维F1b可包含第一和第二材料中的另一个(参见图7和9)。第一和第二材料已经如上所述。
在一些实施方式中,将纤维F和/或F1各自制成多根细丝,例如,细丝T1和细丝T2,如图10和11所示。即,细丝T1,T2合并以形成纤维F和/或纤维F1。在一些实施方式中,将纤维F和纤维F1之一制成多根细丝,例如,细丝T1和T2,并且将纤维F和纤维F1中的另一个制成单根细丝。在一些实施方式中,纤维F和/或纤维F1的细丝T1由第一材料制成并且纤维F和/或纤维F1的细丝T2由第二材料制成。在一些实施方式中,纤维F的细丝T1,T2由第一材料制成,并且纤维F1的细丝T1,T2由第二材料制成。第一和第二材料已经如上所述。
在一些实施方式中,将纤维F和/或F1各自制成多根细丝,例如,细丝T1,细丝T2和细丝T3,如图12所示。即,细丝T1,T2,T3合并以形成纤维F和纤维F1。在一些实施方式中,将纤维F和纤维F1之一制成多根细丝,例如,细丝T1,T2和T3,并且将纤维F和纤维F1中的另一个制成单根细丝。在一些实施方式中,纤维F和/或纤维F1的细丝T1,T3由第一材料制成并且纤维F和/或纤维F1的细丝T2由第二材料制成。在一些实施方式中,纤维F和/或纤维F1的细丝T1,T3由第二材料制成并且纤维F和/或纤维F1的细丝T2由第一材料制成。在一些实施方式中,纤维F的细丝T1,T2,T3由第一材料制成,并且纤维F1的细丝T1,T2,T3由第二材料制成。第一和第二材料已经如上所述。
在一个实施方式中,如图13所示,基材20包括位于由纤维F和纤维F1限定的孔P内的一个或多个栓体24。在一些实施方式中,栓体24包含一种或多种聚合物,例如,一种或多种本文所述的聚合物。在一些实施方式中,制成栓体24的聚合物包含试剂,例如,本文所述止血剂中的至少一种和/或本文所述活性药物成分中的至少一种。如此,栓体24提供了除由纤维F和/纤维F1提供的试剂以外的向治疗区域提供试剂的手段。在一些实施方式中,纤维F和/或纤维F1不包含任何试剂,例如,本文所述止血剂中的至少一种和/或本文所述活性药物成分中的至少一种,并且仅在栓体24中包含试剂。这使得栓体24选择性地位于孔24中,使得栓体24的位置对应于靶向的区域,例如,可能具有至少一些出血风险和/或至少一些感染风险的区域。即,一旦鉴定了被认为包括至少一些出血风险和/或至少一些感染风险的区域,即可将栓体24选择性地定位于基材22,使得一旦在患者身体内植入锚固装置,栓体24将与鉴定的区域相邻放置以阻止、减少或消除出血和/或感染。
考虑薄壁状结构也可由纤维制成,例如,纤维F和/或纤维F1。然而,在其中基材22包含薄壁状结构的实施方式中,排列纤维使得薄壁状结构的孔小于孔P或使得薄壁状结构不包含由纤维限定的任何孔。即,可将纤维紧密排列,使得相邻纤维之间没有空间。
在一些实施方式中,锚固装置20包含亲水性组分,例如,施用于基材22的PEG和交联剂。亲水性成分和交联剂形成水凝胶,当其与血液或组织液接触时吸收血液并且减少流血。在一些实施方式中,亲水性成分和交联剂直接喷涂于基材22上。在一些实施方式中,亲水性成分和交联剂以聚合物提供,例如,本文所讨论的一种或多种聚合物,并且将该聚合物直接施用于基材22上。在一些实施方式中,亲水性成分和交联剂以贴片提供,例如,可购于美敦力有限公司(Medtronic,Inc.)的VerisetTM止血贴片,并且将该贴片直接用于基材22上。在一些实施方式中,贴片包含多层。例如,贴片的第一层可以包含止血剂,例如,氧化的再生纤维素和/或本文所讨论的一种或多种止血剂。贴片的第二层可以包含交联剂,例如,三赖氨酸(trilysine)和/或本文所讨论的一种或多种交联剂。贴片的第三层可以包含亲水性试剂,例如,PEG和/或本文所讨论的一种或多种亲水性试剂。贴片的第二层位于贴片的第一和第三层之间。
在一些实施方式中,亲水性成分包括热凝胶水凝胶,PEG-PLGA共聚物,PEG-聚(N-异丙基丙烯酰胺),普朗尼克(PEO-PPO-PEO三嵌段),PEG-PCL聚合物,通过阴离子弱聚合电解质修饰的基于PEG的两性共聚物,(如聚丙烯酸,聚谷氨酸)以及含有磺酰胺基团的聚合物),通过阳离子弱聚合电解质修饰的基于PEG的两性共聚物(如聚(2-乙烯基吡啶),聚合(β-氨基酸酯),聚(2-(二甲氨基)乙基甲基丙烯酸乙酯),多臂PEG衍生物,如来自键凯科技有限公司(JenKem Technology)的那些,具有PEG的多臂区块和移植PLA共聚物,具有立构复合聚(交酯)的PEG,丙烯酸酯聚合物(如聚乙烯醇,葡聚糖,聚乙烯吡咯烷酮,壳聚糖,海藻酸钠,透明质酸)和其组合。在一些实施方式中,交联剂包括这样诱导乙烯基基团聚合的一种或多种试剂,其使用各种引发剂、光或氧化还原反应,或通过诸如席夫碱(Schiff base)形成、迈克尔加成、肽连接、存在的官能团的时钟化学(clock chemistry)等反应;通过酶促反应诱导交联的一种或多种试剂(蛋白质上甲酰胺和胺之间转谷氨酰胺酶介导的反应)、立体络合、金属螯合(使用钙Cal2的藻酸盐)、热凝胶化、自组装(由蛋白质链形成超螺旋)包结络合(使用环糊精);及其组合。
方法
在一些实施方式中,将锚固装置(例如,锚固装置20)和医疗装置(例如,本文所讨论的可植入医疗装置)植入患者的身体。锚固装置释放止血剂(例如,至少一种本文所述的止血剂)以减少或预防患者内的出血。在一些实施方式中,锚固装置还释放活性药物试剂(例如,至少一种本文所述的活性药物成分)以预防、减轻或治疗患者内的病症,例如,细菌感染。在一些实施方式中,锚固装置在活性药物成分之前释放止血剂。在一些实施方式中,锚固装置在活性药物成分之后释放止血剂。在一些实施方式中,锚固装置同时释放活性药物成分和止血剂。在一些实施方式中,锚固装置在锚固装置植入后释放止血剂和/或活性药物成分。在一些实施方式中,锚固装置以交替的顺序释放止血剂和活性药物成分。在一些实施方式中,将锚固装置植入没有医疗装置的患者,并且在锚固装置植入后将医疗装置偶联至或插入锚固装置。在一些实施方式中,在锚固装置植入患者内之前将医疗装置偶联至或插入锚固装置,并且将锚固装置植和医疗装置一起植入患者。
在一些实施方式中,治疗完成后从患者处去除可植入医疗装置。在一些实施方式中,去除可植入医疗装置后,锚固装置保持在患者内的植入。在一些实施方式中,去除可植入医疗装置后从患者处去除锚固装置。为了去除锚固装置,在锚固装置的基材内内向生长的组织可以被切割或以其它方式与基材分离。在一些实施方式中,锚固装置的部分可能不从组织去除,并且将在患者内保持植入。
试剂盒
在一些实施方式中,提供了试剂盒,其包含一个或多个锚固装置,例如锚固装置20。考虑到,包含的各锚固装置可以具有不同的构造。在一些实施方式中,锚固装置可以包含不同的止血剂(例如,至少一种本文所述的止血剂)和/或不同的活性药物成分(例如,至少一种本文所述的活性药物成分)。在一些实施方式中,锚固装置可以包含不同量的止血剂(例如,本文所述的止血剂)和/或不同量的活性药物成分(例如,本文所述的活性药物成分)。在一些实施方式中,锚固装置可以包括不同的尺寸。在一些实施方式中,锚固装置可以包括不同的形状。在一些实施方式中,锚固装置可以包括设计为与不同医疗装置使用的不同的锚固装置,例如,本文所讨论的可植入或非植入型医疗装置。在一些实施方式中,试剂盒包含一个或多个医疗装置,例如,本文所讨论的可植入或非植入型医疗装置。在一些实施方式中,试剂盒包含使用说明。
实施例1
在一实施例中,制备具有基材(例如,上述讨论的基材中的一种)的锚固装置。将5g壳聚糖(HMW,西格玛公司(Sigma)MKBP1333V)溶解于460mL蒸馏水和40mL 1M HCI的混合物中。将10mL粘稠溶液倾倒入Teflon皮氏培养皿,并置于通风橱中。24小时后,指触干燥组合物。然后将其置于50℃真空烘箱中24小时。使用相同的过程由其它材料制备基材。具体如下表A所示。
表A
实施例2
在另一实施例中,制备止血剂涂覆的网状物基材。将针织的复丝网状物粘贴在平坦的Teflon片材上。将如上所述制备的止血溶液倾倒于网状物上并使用加德纳刀将其分散。允许组合物在通风橱中干燥过夜,然后于50℃真空中24小时。使用壳聚糖和PVP溶液以及壳聚糖和PVP的1∶1混合物制备止血剂涂覆的网状物。
观测实施例1和2中制备的锚固装置止血性质。将吸水率用作止血性质的初始筛选测试。将市售的止血剂Surgifoam用作对照。未湿润的Surgifoam不容易吸水,但是湿润的如海绵一样作用。将止血剂组合物部分置于平坦的Teflon表面。将3滴水置于组合物的中心,观测水的吸收时间以及止血剂的物理状态。结果示于图16。
实施例3
在另一实施例中,制备锚固装置,其中锚固装置具有活性药物成分,例如,将至少一种抗微生物剂施用于基材,例如,止血剂网状物。由复丝纤维制造的有机再生纤维素(ORC)片材在矩形框架(10英寸x13英寸)上拉伸。使用超声喷涂机(马萨诸塞州黑弗里尔超声系统有限公司(Ultrasonic Systems,Inc.))以4%体积/重量溶液将其涂覆,所述溶液含有溶解于THF∶甲醇(9∶1V/V)的利福平、米诺环素和酪氨酸聚芳酯(15∶15∶70重量)。涂覆的网状物在50℃下真空干燥24小时。
实施例4
在另一实施例中,将试剂(例如,本文所讨论的活性药物中的至少一种)选择性地施用于锚固装置的基材。通过用遮蔽胶带遮蔽网状物的预定区域,在ORC片材(由复丝纤维制造)上制造不同图案。图案化的ORC片材在矩形框架(10英寸x13英寸)上拉伸。使用超声喷涂机(马萨诸塞州黑弗里尔超声系统有限公司(Ultrasonic Systems,Inc.))以4%体积/重量溶液将其涂覆,所述溶液含有溶解于THF∶甲醇(9∶1V/V)的利福平、米诺环素和酪氨酸聚芳酯(15∶15∶70重量)。涂覆的网状物在50℃下真空干燥24小时。剥离遮蔽胶带以制造具有预定图案的网状物。
实施例5
在另一实施例中,制备具有上述讨论的囊袋、袋状物或封套构造的锚固装置。涂覆的合成网状物的两个片材是这样的涂覆的网状物,其中之一位于另一个之上并且使用超声波焊接将其密封并切割成形状。超声波焊接中使用的铁砧(anvil)导致形成2.5″x2.75″尺寸的小袋,密封约3个半侧。通过改变铁砧的尺寸和形状,可以制造不同尺寸和形状的袋状物。
实施例6
在另一实施例中,制备试剂(例如,本文所讨论的止血剂中的至少一种),以将其施用于锚固装置的基材,例如,本文所讨论的基材中的一种。如下所述制备壳聚糖(奥德里奇公司,低分子量)的5%溶液:将5g壳聚糖、2.5g琥珀酸添加到具有磁力搅拌棒的250-mL玻璃瓶中的100mL蒸馏水中。以500rpm搅拌该混合物直至获得澄清粘性溶液。
实施例7
在另一实施例中,将试剂(例如,本文所讨论的止血剂中的至少一种)施用于锚固装置的基材,例如,本文所讨论的囊袋、袋状物或封套中的一个。将Tyvek(吹膜PTFE)膜片(尺寸等于封套内部大小)置于封套内。将封套置于Teflon的平坦片材上。将约10mL的止血剂溶液倾倒于封套上,然后使用聚丙烯杆将其分散。在通风橱内干燥24小时后去除封套,切除过量的止血剂并去除内部Teflon套管。这导致止血剂施用于封套的一侧。也就是,封套的另一侧不包含止血剂。
实施例8
在另一实施例中,将试剂(例如,本文所讨论的止血剂中的至少一种)施用于锚固装置的基材,例如,本文所讨论的囊袋、袋状物或封套中的一个。将封套安装于塑料芯轴,然后将其浸入止血剂的粘稠溶液。允许过量的溶液漏去。将芯轴在80℃下真空干燥36小时。冷却后,从该芯轴去除封套。这导致止血剂施用于封套的两侧。
实施例9
在另一实施例中,制备具有上述讨论的囊袋、袋状物或封套构造的锚固装置。由一个或多个片材制造封套,所述片材包含止血剂和涂覆有抗生素(例如,本文所讨论的抗生素中的至少一种)的网状物材料。该装置可由止血性材料和合成网状物通过将其融合制造,所述融合使用热、超声能量或溶剂,聚合物溶液或胶水,如下所述。
热:
1.在一实施例中,将用酪氨酸聚合物加上利福平和米诺环素涂覆的ORC网状物的两个片材置于PACWORLD密封压杆夹具内(使用下述条件:7秒,140℃,80psi。如本文所讨论,将片材融合在一起,并示于图17中。
2.在一实施例中,将用酪氨酸聚合物、利福平和米诺环素涂覆的ORC网状物的一个片材和用酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素涂覆的生物可降解网状物的一个片材置于PACWORLD密封压杆夹具内,所述生物可降解网状物由乙交酯、己内酯和三亚甲基碳酸酯制造(使用下述条件:7秒,140℃,80psi。如本文所讨论,将片材融合在一起,并示于图18中。
3.在一实施例中,将未涂覆的ORC网状物的一个片材和用酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素涂覆的生物可降解网状物的一个片材置于PACWORLD密封压杆夹具内,所述生物可降解网状物由乙交酯、己内酯和三亚甲基碳酸酯制造(使用下述条件:7秒,140℃,80psi。如本文所讨论,将片材融合在一起,并示于图19中。
4.在一实施例中,将用酪氨酸聚合物加上利福平和米诺环素以一图案涂覆的ORC网状物的一个片材和用酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素以一图案涂覆的生物可降解网状物的一个片材置于PACWORLD密封压杆夹具内,所述生物可降解网状物由乙交酯、己内酯和亚丙基碳酸酯制造(使用下述条件:7秒,140℃,80psi。将片材融合在一起,如本文所述。ORC网状物片材上的图案如图20所示。
基于溶剂
5.在一实施例中,将酪氨酸聚合物溶液置于未涂覆的ORC的两个片材之间。将片材夹紧在一起。环境条件下干燥36小时后,将其在80℃进一步干燥24小时。将片材融合在一起,如本文所述。
6.在一实施例中,用DMSO润湿聚合物涂覆的ORC的两个片材。将片材夹紧在一起。环境条件下干燥36小时后,将其在80℃进一步干燥24小时。将片材融合在一起,如本文所述。
7.在一实施例中,用DMF润湿聚合物涂覆的ORC的两个片材。将片材夹紧在一起。环境条件下干燥36小时后,将其在80℃进一步干燥24小时。将片材融合在一起,如本文所述。
粘合剂
8.在一实施例中,将少量氰基丙烯酸酯胶置于未涂覆的ORC的两个片材之间。将片材夹紧在一起,然后在室温干燥1小时。将片材融合在一起,如本文所述。
缝制
9.在一实施例中,将涂覆有酪氨酸聚合物加利福平和米诺环素的ORC网状物的两个片材缝在一起。
10.在一实施例中,将用酪氨酸聚合物、利福平和米诺环素涂覆的ORC网状物的一个片材和用酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素涂覆的生物可降解网状物的一个片材缝在一起,所述生物可降解网状物由乙交酯、己内酯和亚丙基碳酸酯制造。
11.在一实施例中,未涂覆的ORC网状物的一个片材和用酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素涂覆的生物可降解网状物的一个片材缝在一起,所述生物可降解网状物由乙交酯、己内酯和亚丙基碳酸酯制造。
12.在一实施例中,将用酪氨酸聚合物加上利福平和米诺环素以一图案涂覆的涂覆的ORC网状物的一个片材和用酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素以一图案涂覆的生物可降解网状物的一个片材缝在一起,所述生物可降解网状物由乙交酯、己内酯和亚丙基碳酸酯制造。
13.在一实施例中,未涂覆的ORC网状物的一个片材和由酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素制造的生物可降解膜的一个片材缝在一起。
14.在一实施例中,将用酪氨酸聚合物加上利福平和米诺环素涂覆的ORC网状物的一个片材和由酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素制造的生物可降解膜的一个片材缝在一起。
实施例10
在另一实施例中,将试剂(例如,本文所讨论的止血剂中的至少一种)选择性地施用于锚固装置的基材。将由乙交酯、己内酯和亚丙基碳酸酯制造的涂覆有酪氨酸聚合物与利福平和米诺环素的生物可降解网状物的片材固定于平坦表面。使用注射器将数滴含琥珀酸水中壳聚糖(5%w/v)的溶液施用于网状物。将网状物在室温干燥过夜,并在80℃真空下24小时。
实施例11
在另一实施例中,将试剂(例如,本文所讨论的止血剂中的至少一种以及本文所讨论的活性药物成分中的至少一种)选择性地施用于锚固装置的基材。首先制备4%体积/重量溶液,所述溶液含有溶解于THF∶甲醇(9∶1V/V)的利福平、米诺环素和酪氨酸聚芳酯(15∶15∶70(以重量计))。将合适止血剂的细颗粒悬浮于该混合物,并且将悬浮物喷涂于合适的网状物基材上。在环境条件下将其干燥直到涂覆物指触干燥,然后将网状物在80℃的真空烘箱中干燥24至72小时。止血剂可以选自本文所讨论的止血剂中的任意一种和/或氨甲环酸,氨基己酸(例如,ε氨基己酸),抑肽酶,天然丝氨酸蛋白酶抑制剂,或聚合物,如ORC或壳聚糖或其它多糖。在一些实施方式中,止血剂可以包括Arista AH止血剂和干燥剂。在一些实施方式中,Arista AH止血剂是亲水性、可流动的、无菌的、精细的、干燥的白色粉末,其通过专有的方法将纯化的植物淀粉交联到微孔多糖止血球(MPH)中制成。在一些实施方式中,止血剂可以包括Barnard J,Millner R,″用于心脏手术的局部止血剂综述(A Review ofTopical Hemostatic Agents for Use in Cardiac Surgery),″Ann Thorac Surg.2009,88:1377-1383.10.1016中所讨论的那些,其全部内容通过引用纳入本文。在一些实施方式中,止血剂可以包括Jill Henley,Jerry D.Brewer,″用于皮肤病学手术实践中的新型止血剂(Newer Hemostatic Agents Used in the Practice of Dermatologic Surgery),″Dermatology Research and Practice 2013,1-15中所讨论的那些,其全部内容通过引用纳入本文。在一些实施方式中,止血剂可以包括F.I.Broekema,W.Van Oeveren,J.Zuidema,S.H.Visscher和R.R.M.Bos,″聚氨酯泡沫作为局部止血剂的体外分析(In vitro analysisofpolyurethane foam as a topical hemostatic agent),″Journal of MaterialsScience,第22卷,第4期,第1081-1086页,2011中所讨论的那些,其全部内容通过引用纳入本文。
实施例12
在另一实施例中,制备具有基材(例如,上述所讨论的基材中的任一种)的锚固装置,其中基材由包括止血剂(例如本文所讨论的止血剂中的至少一种)的纤维制成和不包括止血剂的纤维制成。在一实施例中,包含止血剂的纤维由水性溶液制成,所述水性溶液包含止血剂。在一些实施方式中,将活性药物成分添加到水性溶液中。在一实施例中,将不包含止血剂的纤维与活性药物成分(例如,本文所讨论的活性药物成分中的至少一种)共同挤出。纤维在含API的一些溶剂中膨胀,例如,THF中的聚氨酯或硅胶。将包含止血剂的纤维和不包含止血剂的纤维干燥,然后将干燥的纤维用于形成网状物。在一些实施方式中,包含止血剂的纤维如Pillai,C.K.S.;Paul,W.;Sharma,CP.甲壳素和壳聚糖聚合物:化学性质、溶解度和纤维形成(Chitin and chitosan polymers:Chemistry,solubility and fiberformation).Prog.Polym.Sci.2009,34,641-678中所讨论制造,其全部内容通过引用纳入本文。
实施例13
在另一实施例中,将试剂(例如,本文所讨论的活性药物成分中的至少一种)施用于锚固装置的基材,因此试剂以选定速率从基材洗脱或释放。基材由下述的各种组合制成:ORC,聚合物涂覆的(例如,本文所讨论的酪氨酸衍生的聚合物中的一种),和聚合物涂覆的ORC(例如,本文所讨论的酪氨酸衍生的聚合物中的一种)。将样品在20mL闪烁瓶中称重,然后浸入20mL磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中。允许以120rpm在孵育器中37℃振荡该瓶子。在各种随后的时间点,去除1mL缓冲液用于通过UPLC分析。在除去1mL后的每个时间点,倾析缓冲液。用新鲜缓冲液重新装满该瓶子,并且返回孵育器。新鲜缓冲液的体积由初始的20mL逐渐减少至10mL、5mL和2mL,以保持可以被UPLC检测到的浓度。
在20mL闪烁瓶中称量涂覆的ORC和涂覆的样品。样品最初溶解于DMSO,并且允许振荡至少15分钟。然后,添加MeOH,并且允许对瓶进行另外最少15分钟的振荡。然后将1mL各溶液过滤通过0.45微米的PEFE过滤器,然后上样至UPLC上用于分析。以下结果报告为针对时间释放的累积%。
如本文所讨论,制备基材,例如本文所讨论的基材,以包含涂覆物(例如,聚合物),所述涂覆物以不同的速率洗脱活性药物成分,例如,本文所讨论的活性药物成分中的至少一种。如图21所示,产生了10个样品(样品1-6和9-12)。在下述提供的数据中,“Tyrx”或“TYRX”表示可降解的聚合物,并且具体地表示本文所讨论的酪氨酸衍生的聚合物中的一种或多种,其中聚合物包含至少一种活性药物成分。
图22示出样品1-6和9-12各自中的活性药物成分或药物。关于样品1-6和9-12中所用基材的其它细节在下表中提供。
AIGIS-R表示涂覆有聚合物(例如,本文所讨论的酪氨酸衍生的聚合物中的一种)的可吸收性网状物基材,其中聚合物包含至少一种活性药物成分,如下所示。在包含的样品中,是形成基材的网状物。样品1-6和9-12中活性药物成分的洗脱速率示于图23A-23T中的洗脱曲线中。
在该实施例中,检验了不同的基材以测试并比较不同基材的洗脱速率以确定将聚合物涂覆的基材与未涂覆的基材组合的作用(如果有)。
当将未涂覆的添加到样品1和2中涂覆的ORC中时,米诺环素和利福平释放在2小时后小于20%。到24小时时,米诺环素释放高于60%,而利福平释放超过20%。米诺环素和利福平释放在24至30小时之间继续增加。
通过将未涂覆的ORC添加到样品3和4中涂覆的中,2小时后释放了超过20%的米诺环素和20%的利福平。6小时后,米诺环素释放超过80%,而利福平释放超过60%。
样品5和6由涂覆的和涂覆的ORC两者组成。2小时后,米诺环素释放超过20%,而利福平释放约为50%。6小时时,释放超过60%的米诺环素,并且释放超过20%的利福平。24小时后,利福平释放约为40%,而米诺环素释放超过70%。米诺环素和利福平释放在24至30小时之间继续增加。
来自样品9和10(涂覆的ORC)米诺环素和利福平洗脱在2小时后小于20%。24小时后,米诺环素释放超过60%,而利福平释放超过20%。米诺环素和利福平释放在24至30小时之间继续增加。
对于涂覆的的样品11和12,超过80%的米诺环素和超过60%的利福平在2小时释放。米诺环素和利福平释放速率逐渐增加直到其在6小时后趋于平稳。
样品1-6和9-10中,在浸入PBS中2小时后,可以视觉观察到ORC部件膨胀。
实施例14
为了确定活性药物成分(例如,一种或多种活性药物成分26)与止血剂(例如,一种或多种止血剂24)组合时的稳定性,在具有氨甲环酸(TXA)或不具有TXA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备利福平和米诺环素的混合物。在室温(RT)(约23℃)和37℃对两种混合物进行测试。如图24所示,具有或不具有氨甲环酸的(PBS)中利福平和米诺环素的混合物具有基本相同的利福平和米诺环素面积百分比,因此这表明氨甲环酸对利福平和米诺环素的稳定性没有负面影响。具体而言,对于具有或不具有氨甲环酸的PBS中的利福平和米诺环素混合物,无论温度如何,利福平的面积百分比基本相同;对于具有不具有氨甲环酸的PBS中的利福平和米诺环素混合物,当混合物处于相同温度时,米诺环素百分比面积基本相同。
实施例15
为了确定活性药物成分(例如,一种或多种活性药物成分26)从聚合物(例如,本文所讨论的一种聚合物)的体外洗脱,当该活性药物成分与止血剂(例如,一种或多种止血剂24)组合时,在PBS缓冲液中评估利福平和米诺环素从p22-27.5家族中聚合物的体外洗脱超过25小时,所述p22-27.5家族含有不同量氨甲环酸。B1=PBS pH 7.4;B2=PBS,pH 7.4+TXA(0.05mg/mL);B3=PBS,pH 7.4+TXA(5mg/mL)。利福平和米诺环素的洗脱速率如图25所示。如图25所示,利福平和米诺环素的洗脱速率并不受到释放介质中TXA存在的影响。
实施例16
为了确定活性药物成分(例如,一种或多种活性药物成分26)从聚合物(例如,本文所讨论的一种聚合物)的缓释,当该活性药物成分与止血剂(例如,一种或多种止血剂24)组合时,制备含有利福平(Rif)和氨甲环酸的薄的和厚的溶剂浇铸膜。也制备含有米诺环素(Min)和氨甲环酸的薄的和厚的溶剂浇铸膜氨甲环酸相在各膜中分离。薄的膜具有约30微米的厚度,而厚的膜具有约400微米的厚度。利福平和米诺环素的洗脱测量超过约30小时。记录利福平和米诺环素在2小时、6小时和24小时释放的百分比。如图26所示,薄的膜在相同的时间间隔比厚的膜更快地释放利福平和米诺环素。然而,对于各组膜(厚的和薄的),利福平和米诺环素显示出相似速率的洗脱。
实施例17
进行测试以比较在TYRX(用含有利福平和米诺环素的P22-27.5涂覆的可降解网状物)存在的情况下当给予不同量止血剂时诱导体外血液凝结所需时间,如图27所示。如下所示,当存在较高量的TXA时(1.6mg TXA相对200mg的TXA),凝结时间增加。
实施例18
进行测试以比较不同止血剂诱导体外血液凝结所需时间相对没有给予止血剂时诱导体外血液凝结所需时间。具体而言,对单独的血液、TYRX、氧化纤维素(Surgicel)、具有1.6mg TXA的TYRX、1.2mg单独的TXA、和具有200mg TXA的TYRX诱导血液凝结所需时间作图。在该实施例中,TYRX表示这样的Glycoprene网状物,其涂覆有含有利福平和米诺环素的P22-27.5(P22-X家族中的聚合物)。如图28所示,单独的血液和TYRX两者在约14分钟内有效诱导血液凝结;氧化纤维素在约17分钟内有效诱导血液凝结;具有1.6mg TXA的TYRX在约12分钟内有效诱导血液凝结;1.2mg单独的TXA在约19分钟内有效诱导血液凝结;并且具有200mg TXA的p22-27.5聚合物在约32分钟内有效诱导血液凝结,因此这表明具有低量TXA(1.6mg)的TYRX可以比具有200mg TXA的TYRX更好地诱导血液凝结。
实施例19
为了确定止血剂(例如,一种或多种止血剂24)对细菌粘附的影响(如果有),制备了三个样品。第一样品包括p22-xx家族中的TYRX聚合物(P22-27.5-TYRX);第二样品包括TYRX和氨甲环酸(TYRX+TXA);而第三样品包括用作对照的细胞外基质(ECM)。在该实施例中,TYRX表示这样的glycoprene网状物,其涂覆有含有利福平和米诺环素的P22-27.5(P22-X家族中的聚合物)。将样品以37℃各自悬浮于3mL脑心浸液(BHI)介质24小时。样品各自用2x菌落形成单位(CFU)/mL的耐甲氧西林金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)临床菌株接种。24小时后,将各样品洗涤两次,并且通过活/死染色显示细菌粘附,并且用连接TCS SP2 AOBS共焦系统的莱卡DM RXE显微镜(宾夕法尼亚州埃斯顿的莱卡微系统公司(LeicaMicrosystems))成像。如图29所示,TYRX和TYRX+TXA样品比ECM对照具有较少的细菌粘附。
实施例20-用于制备膜的壳聚糖溶液
将1克壳聚糖(西格玛公司)添加到100mL乙酸水溶液(1%乙酸)。使用磁力搅拌棒搅拌混合物直到没有留下固体。
通过将10mL壳聚糖溶液倾倒在TEFLON片材[来浇铸膜。用通风橱内干燥24小时的皮氏培养皿覆盖溶液。移出皮氏培养皿,并且将膜另外干燥72小时。获得透明膜。
将50mg氨甲环酸添加到10g壳聚糖溶液中,所述壳聚糖溶液如上所述在20mL闪烁瓶中制备。将该瓶加盖并置于振荡器上。振荡内含物1小时,使所有TXA溶解。
通过倾倒于TELFON片材上来浇铸膜。用通风橱内干燥24小时的皮氏培养皿覆盖溶液。移出皮氏培养皿,并且将膜另外干燥72小时。获得透明膜。
将50mg氨甲环酸、50mg利福平、50mg米诺环素-HCL添加到10g壳聚糖溶液中,所述壳聚糖溶液如上所述在20mL闪烁瓶中制备。将该瓶加盖并置于振荡器上。振荡内含物1小时,使所有药物溶解。
通过倾倒于TELFON片材来浇铸膜。用通风橱内干燥24小时的皮氏培养皿覆盖溶液。移出皮氏培养皿,并且将膜另外干燥72小时。获得透明红色膜。
在这些实验中使用了两种网状物:聚丙烯单丝网状物(不可吸收)和复丝可吸收性网状物(GLYCOPRENEII),其由乙交酯、己内酯和亚丙基碳酸酯制造。
将大约1cm X 3cm的网状物条带手工浸入壳聚糖、壳聚糖+氨甲环酸和壳聚糖+氨甲环酸+利福平+米诺环素.HCl的溶液中。如上所述制备这些溶液。使用Kim擦拭物去除过量溶液,并且将湿润条带在通风橱中悬挂干燥。过夜干燥后,涂覆的网状物指触干燥。
实施例21-避免膜中的结晶化
为了评估如何避免膜中的结晶化,制备了4个样品——样品J、样品L、样品B2和样品F2。样品J包括p22-xx家族中的聚合物(P22-27.5-TYRX)、利福平、米诺环素和氨甲环酸。样品L包括p22-xx家族中的聚合物(P22-27.5-TYRX)、利福平、米诺环素、氨甲环酸和水。样品B2包括p22-xx家族中的聚合物(P22-27.5-TYRX)和氨甲环酸。样品F2包括p22-xx家族中的聚合物(P22-27.5-TYRX)、氨甲环酸和水。
使用数码显微镜在各种照射条件和50x、100x和200x放大倍数下对样品进行成像。透射交叉偏振光照突出了数种膜中的各向异性,明显的结晶特征,如图38所示。
透射交叉偏振光照突出了含TXA的膜中的各向异性,明显的结晶特征。然而,明显的结晶特征并未在样品F2或样品L中观测到,如图30所示。这两种样品都是由1mL水性TXA制成。
实施例22-制备静电纺丝垫
静电纺丝纤维的一些特性是高表面积,固有的3维特征和可调的孔隙率。在静电纺丝中,在导电收集器和喷丝头之间施加高电场(在105至106V/m的范围内)的情况下,从喷丝头喷出细的带电聚合物溶液流。由于施加静电势,喷射将随着溶剂蒸发而拉伸和冲扰(whip),因为表面电荷之间的库仑排斥。然后在目标电极上收集所得的细纤维(纳米纤维)团。
该技术可以用于纤维基质内的分子。如果药物可溶于聚合物溶液,那么药物将会在纤维内均匀分布(溶解)。然而如果药物颗粒不溶于聚合物基质,那么不可溶颗粒将会被包埋于纤维基质内。
该技术因此可以用于包封水溶性活性药物成分和/或止血剂(例如,氨甲环酸、肽、蛋白质),其在有机溶剂中溶解度差。典型地,具有小于100微米粒度的有机可溶性活性药物成分和/或止血剂的溶液悬浮于聚合物的有机溶剂中,并且进行静电纺丝过程,产生含有药物颗粒的聚合物纤维的基质。该技术是有用的,因为高有效负载的药物可以被纳入基材。聚合物溶液可以任选地含有其它有机可溶性化合物,包括活性药物成分和/或止血剂。超过一种有机不可溶性化合物可以悬浮于聚合物溶液。
例如,有机溶液可以是溶解于THF∶甲醇的9∶1混合物中的P22-27.5+利福平(相对于聚合物为10%w/w)和米诺环素(相对于聚合物为10%w/w)的混合物。10%的TXA细粉(相对于聚合物为10%W/W)可以悬浮于该溶液,并且进行电喷涂。获得的纳米纤维垫将因此含有溶解于纤维中的10%利福平和米诺环素以及包埋在纤维之间的10%TXA。
应当理解的是,可以对本文所公开的实施方式进行各种改进/修饰。因此,上述内容不应被理解为限制,而仅作为各种实施方式的范例。本领域技术人员在将会在所附权利要求书的范围和精神内预见其它改进/修饰。
Claims (20)
1.一种设置成围绕可植入医疗装置的锚固装置,所述锚固装置包含:
由第一材料和第二材料形成的基材,其中所述第一和第二材料中的至少一种包含止血剂。
2.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述第一材料包含止血剂,而所述第二材料不含任何止血剂。
3.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述第一材料包含止血剂,而所述第二材料包含活性药物成分。
4.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述止血剂选自下组:肾上腺素、氨甲环酸、凝血酶、壳聚糖和氧化再生纤维素。
5.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述活性药物成分选自下组:麻醉剂,抗生素,抗炎剂,促凝血剂,纤维化抑制剂,抗瘢痕形成剂,白三烯抑制剂/拮抗剂,细胞生长抑制剂及其混合物。
6.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述第一材料包含第一聚合物,而第二材料包含第二聚合物,所述第一聚合物包含止血剂,所述第二聚合物包含活性药物成分。
7.如权利要求6所述的锚固装置,其中所述第一和第二聚合物选自:聚乳酸,聚乙醇酸,聚(L-丙交酯),聚(D,L-丙交酯)聚乙醇酸[聚乙交酯],聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-共-亚丙基碳酸酯),聚(D,L-丙交酯-共-己内酯),聚(乙交酯-共-己内酯),聚环氧乙烷,聚二噁烷酮,聚富马酸亚丙酯,聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯),聚己内酯,聚己内酯共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,聚(磷腈),聚(磷酸酯),聚(氨基酸),聚缩酚酸肽,顺丁烯二酸酐共聚物,聚亚氨基碳酸酯,聚[(97.5%二甲基-亚丙基碳酸酯)-共-(2.5%亚丙基碳酸酯)],聚(原酸酯),酪氨酸衍生的聚芳酯,酪氨酸衍生的聚碳酸酯,酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯,酪氨酸衍生的聚膦酸酯,聚环氧乙烷,聚乙二醇,聚环氧烷,羟丙基甲基纤维素,多糖如透明质酸,壳聚糖,再生纤维素和其混合物。
8.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述第一材料由止血剂组成,而所述第二材料包含聚合物,所述聚合物包含活性药物成分。
9.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述第一材料包含第一涂层,而所述第二材料包含第二涂层,所述第一和第二涂层中的至少一个包含止血剂。
10.如权利要求9所述的锚固装置,其中所述第一涂层包含第一聚合物,而所述第二涂层包含第二聚合物。
11.如权利要求9所述的锚固装置,其中所述第一涂层包含多个层,而所述第二涂层包含多个层。
12.如权利要求9所述的锚固装置,其中所述第一涂层包含第一层和第二层,而所述第二涂层包含第三层和第四层。
13.如权利要求12所述的锚固装置,其中所述第一和第四层包含止血剂,而所述第二和第三层包含活性药物成分。
14.如权利要求1所述的锚固装置,其中所述第一材料包含第一聚合物,而所述第二材料包含第二聚合物。
15.如权利要求14所述的锚固装置,其中所述第一聚合物包含止血剂,而所述第二聚合物包含活性药物成分。
16.如权利要求15所述的锚固装置,其中所述活性药物成分选自:三氯生,氯己定,利福平,米诺环素(或其它四环素衍生物),万古霉素,庆大霉素,头孢菌素,氨曲南,头孢替坦,氯碳头孢,头孢西丁,头孢唑啉,头孢克洛,头孢布坦,头孢唑肟,头孢唑肟,头孢哌酮,头孢呋辛,头孢呋辛酯,头孢丙烯,头孢他啶,头孢噻肟,头孢羟氨苄,头孢他啶,头孢氨苄,头孢孟多酯钠,头孢吡肟,头孢地尼,头孢曲松,头孢克肟,头孢泊肟中间体,美罗培南,亚胺培南,西司他丁,阿奇霉素,克拉霉素,地红霉素,红霉素,乙基琥珀酸盐/酯,克林霉素,林可霉素,妥布霉素,链霉素,万古霉素,新霉素,乙酰磺胺异噁唑,粘杆菌素,奎奴普丁,达福普汀,阿莫西林,氨苄青霉素,克拉维酸,盘尼西林G,羧苄青霉素,哌拉西林,替卡西林,莫西沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星,诺氟沙星,加替沙星,曲伐沙星甲磺酸盐,阿拉曲沙星甲磺酸盐,甲氧苄啶,磺胺甲噁唑,地美环素,多西环素,米诺环素,四环素,氧四环素,氯四环素,氨苯砜,阿托伐醌,利福布汀,利奈唑胺,多粘菌素B,磺胺醋酰,克拉霉素及其组合。
17.如权利要求15所述的锚固装置,其中所述活性药物成分选自:利福平和米诺环素和其混合物。
18.如权利要求14所述的锚固装置,其中所述第一和第二聚合物选自:聚乳酸,聚乙醇酸,聚(L-丙交酯),聚(D,L-丙交酯)聚乙醇酸[聚乙交酯],聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-共-亚丙基碳酸酯),聚(D,L-丙交酯-共-己内酯),聚(乙交酯-共-己内酯),聚环氧乙烷,聚二噁烷酮,聚富马酸亚丙酯,聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯),聚己内酯,聚己内酯共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,聚(磷腈),聚(磷酸酯),聚(氨基酸),聚缩酚酸肽,顺丁烯二酸酐共聚物,聚亚氨基碳酸酯,聚[(97.5%二甲基-亚丙基碳酸酯)-共-(2.5%亚丙基碳酸酯)],聚(原酸酯),酪氨酸衍生的聚芳酯,酪氨酸衍生的聚碳酸酯,酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯,酪氨酸衍生的聚膦酸酯,聚环氧乙烷,聚乙二醇,聚环氧烷,羟丙基甲基纤维素,多糖如透明质酸,壳聚糖,再生纤维素和其混合物。
19.一种设置成围绕可植入医疗装置的锚固装置,所述锚固装置包含:
由第一材料和第二材料形成的基材,其中所述第一和第二材料中的至少一种包含止血剂,
其中所述第一材料包含止血剂且所述第二材料不含任何止血剂,所述第二材料包含活性药物成分。
20.一种设置成围绕可植入医疗装置的锚固装置,所述锚固装置包含:
由第一材料和第二材料形成的基材,其中所述第一材料包含氨甲环酸且所述第二材料不含任何止血剂,所述第二材料包含利福平和米诺环素。
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