CN102341133A

CN102341133A - 植入式医疗器械的抗菌配件

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Publication number: CN102341133A
Application number: CN2010800108406A
Authority: CN
Inventors: K·E·科比安; G·L·雷切伯格加拉格尔; P·M·塞勒; K·H·丹格; M·S·赫曼维; Z·杨; J·L·舒尔德; T·布卢门塔尔
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 2009-02-02
Filing date: 2010-02-02
Publication date: 2012-02-01
Also published as: CN102365102B; WO2010088682A3; EP2391398A2; US20100203100A1; US20100198278A1; WO2010088697A3; WO2010088698A3; WO2010088697A2; WO2010088698A2; WO2010088682A2; EP2391398B1; EP2391396B1; US20150110849A1; CN102365102A; EP2391396A2; EP2391397A2

Abstract

抗菌配件可包括压敏粘合剂和混合在压敏粘合剂中的抗菌剂。在一些实施例中，抗菌配件可包括至少一个含压敏粘合剂和第一抗菌剂的第一功能域以及至少一个含第二聚合物和第二抗菌剂的第二功能域。抗菌配件可设置成附着于植入式医疗器械(IMD)的壳体。

Description

植入式医疗器械的抗菌配件

技术领域

本专利公开涉及植入式医疗器械，更具体涉及降低移植后感染风险的方法。

发明背景

植入式医疗器械(IMD)包括提供治疗(如电仿真或药物传递)给患者、监控患者的生理参数、或涵盖这两者的多种方法。IMD通常含有包在壳体中的多种功能性组件。该壳体植入患者体内。例如，壳体可植入患者躯干内形成的小口中。壳体可由生物相容性物质构成，例如钛。尽管壳体是生物相容的，患者仍有因为移植过程或体内IMD的存在而受感染的风险。

发明概述

本专利公开一般涉及用于植入式医疗器械(IMD)对抗菌配件和生产所述抗菌配件的技术。所述抗菌配件可设置成与IMD结合或紧邻IMD植入以降低或基本消除植入IMD的患者移植后感染的风险。所述抗菌配件可包括至少一种聚合物和至少一种混入聚合物的抗菌剂。在一些实施例中，ss聚合物可以是压敏粘合剂。

在一些实施例中，所述抗菌配件可包括模式化的抗菌配件。模式化的抗菌配件包括至少一个含第一聚合物和第一抗菌剂的功能域以及至少一个含第二聚合物和第二抗菌剂的功能域。在一些实施例中，所述第一聚合物可以是压敏粘合剂。所述第一抗菌剂可不同于第二抗菌剂。在一些实施例中，所述至少一个含第一聚合物的功能域和/或所述至少一个含第二聚合物的功能域可另外包括添加剂，如抗氧化剂或另一种赋形剂。所述添加剂在不同类型功能域中可以相同或不同。在一些实施例中，可选择第一聚合物、第二聚合物和/或添加剂以影响各功能域内抗菌剂的洗脱率。该模式化的抗菌配件能独立控制第一抗菌剂和第二抗菌剂的洗脱率。在一些实施例中，所述第一和第二抗菌剂的洗脱率可控制成大致相等。在其它实施例中，所述第一和第二抗菌剂的洗脱率可控制成彼此不同。

本专利公开的一方面涉及抗菌配件，含有层体，其中包括压敏粘合剂和基本混合在全部压敏粘合剂中的抗菌剂。根据本专利公开的这一方面，该抗菌配件可设置成附着于植入式医疗器械的壳体。

本专利公开的另一方面涉及包括抗菌配件的系统，该抗菌配件含有层体，其中包括压敏粘合剂和基本混合在全部压敏粘合剂中的抗菌剂。根据本专利公开的这一方面，所述系统进一步包括含壳体的植入式医疗器械，所述抗菌配件通过压敏粘合剂附着于壳体。

本专利公开的另一方面涉及一种方法，包括形成含压敏粘合剂、溶剂和抗菌剂的混合物，使混合物形成层，从混合物中去除溶剂以形成含压敏粘合剂和抗菌剂的抗菌配件。

本专利公开的另一方面涉及一种系统，包括含壳体和抗菌配件的植入式医疗器械。根据本专利公开的这一方面，所述抗菌配件包括至少一个第一功能域以及至少一个第二功能域，所述第一功能域含压敏粘合剂和混入所述压敏粘合剂中的第一抗菌剂，所述第二功能域含第二聚合物和混入所述第二聚合物中的第二抗菌剂。此外，所述抗菌配件通过至少一个第一功能域附着于壳体。

本专利公开的另一方面涉及一种方法，包括将米诺环素放入选自甲醇、乙醇、及其组合的第一溶剂中，将利福平放入选自乙酸乙酯、四氢呋喃、及其组合的第二溶剂中，将含第一抗菌剂的第一溶剂、含第二抗菌剂的第二溶剂与聚合物组合成基本均匀的混合物。根据本专利公开的这一方面，该方法进一步包括使基本均匀的混合物成形，干燥所述成形件以去除几乎所有的第一溶剂和第二溶剂并形成含聚合物、第一抗菌剂和第二抗菌剂的抗菌配件。

本专利公开的另一方面涉及一种方法，包括确定供抗菌配件附着的候选植入式医疗器械，使抗菌配件附着于所述植入式医疗器械，将带有抗菌配件的植入式医疗器械移植到患者体内。

附图简要说明

图1的概念图显示了可用于给患者提供心刺激治疗的治疗系统的实施例。

图2的截面图显示了抗菌配件的实施例，该配件包括附着于植入式医疗器械壳体的粘合层。

图3的截面图显示了抗菌配件的实施例，该配件包括附着于植入式医疗器械壳体的压敏粘合剂。

图4的概念图显示了抗菌配件的实施例，该配件包括附着于植入式医疗器械壳体的套筒。

图5的截面图显示了抗菌配件的实施例，该配件包括至少部分包封植入式医疗器械壳体的小袋。

图6A和6B的流程图显示了由未固化聚合物形成抗菌配件的技术实施例。

图7的流程图显示了形成含压敏粘合剂的抗菌配件的技术实施例。

图8A和8B的流程图显示了由溶于溶剂的聚合物形成抗菌配件的技术实施例。

图9的流程图显示了碾磨增强抗撕硅胶和抗菌剂以形成抗菌配件的技术实施例。

图10的流程图显示了移植植入式医疗器械的技术实施例。

图11是模式化抗菌配件实施例的概念图。

图12是模式化抗菌配件实施例的概念图。

图13是模式化抗菌配件实施例的概念图。

图14的流程图显示了形成模式化抗菌配件的技术实施例。

图15是压敏粘合剂应用于起搏器壳体用于进行粘附测试的位置示图。

图16是压敏粘合剂最初应用于起搏器壳体的位置和压敏型粘合剂复位用于粘附测试的位置示图。

图17的柱形图显示了不同组合物的抗菌配件实施例的米诺环素HCl和利福平回收百分比。

图18的线形图显示了米诺环素HCl和利福平从抗菌配件实施例洗脱的洗脱曲线。

图19的线形图显示了米诺环素HCl和利福平从抗菌配件实施例洗脱的洗脱曲线。

图20的线形图显示了米诺环素HCl和利福平从抗菌配件实施例洗脱的洗脱曲线。

图21的柱形图显示了对4个抗菌配件实施例收集的抑制区数据。

图22的线形图显示了对米诺环素HCl从抗菌配件实施例中释放的百分比随时间变化的测量。

图23的线形图显示了对利福平从抗菌配件实施例中释放的百分比随时间变化的测量。

图24的线形图显示了对利福平和米诺环素HCl从不同组分的抗菌配件中累积洗脱的体内测量。

图25的线形图显示了利福平和米诺环素HCl从不同组分的抗菌配件中累积洗脱的体外测量。

发明详述

本专利公开一般涉及用于植入式医疗器械(IMD)的抗菌配件。该抗菌配件可设置成与IMD结合或毗邻IMD植入以减小或基本消除患者体内在植入IMD的移植位点附近发生感染的风险。所述抗菌配件可包括聚合物和混入聚合物中的抗菌剂。在一些实施例中，所述聚合物是压敏粘合剂。

所述抗菌剂可包括，例如，抗生素如四环素(例如米诺环素、强力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福喷丁、利福布汀)、大环内酯(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑林)、另一种β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如庆大霉素)、糖肽(例如万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮(例如环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯(polene)(例如两性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦)、替加环素、达托霉素、克林霉素、或另一种氟喹诺酮、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽、季铵等。在一些实施例中，所述抗菌剂可以盐形式提供，例如米诺环素HCl、庆大霉素克罗磷酸盐、或庆大霉素硫酸盐。可选择抗菌剂以有效预防或治疗IMD植入的移植位置附近可能存在的任何感染。在一些实施例中，所述抗菌配件可包括至少两种抗菌剂，可选择随时至少两种抗菌剂的组合以有效预防或治疗IMD移植位置附近可能存在的任何感染。在一些实施例中，所述抗菌配件包括米诺环素和利福平。在其它实施例中，所述抗菌剂包括庆大霉素，单独或与另一种抗菌剂联用。

所述抗菌配件也包括生物相容性聚合物，所述抗菌剂可混入所述生物相容性聚合物中。在一些实施例中，事实生物相容性聚合物是生物可降解的，抗菌配件在植入患者后随着时间分解。这可促进释放几乎所有的抗菌剂，可降低细菌对抗菌配件中的抗菌剂产生抗性的风险。生物可降解的抗菌配件也能缓解或防止抗菌剂从配件上洗脱后细菌在抗菌配件上生长。例如，所述生物可降解的聚合物在植入患者后随着时间分解。在一些实施例中，所述生物可降解的聚合物包括胶原、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚原酸酯(POE)、聚ε-已内酯(PCL)、聚对二氧环己酮、聚葡糖酸酯、透明质酸、明胶、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物(PEO-PPO)、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羟基丁酸酯-戊酸酯、聚酐、聚乙醇酸三亚甲基环碳酸酯共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚三亚甲基环碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、共聚醚酯如PEO/PLA、聚烯烃基草酸酯、聚磷腈、聚芳酯、基于酪氨酸的生物可降解或生物可吸收的聚合物、聚羟基烷酸(PHA)、糖酯等。

在其它实施例中，生物相容性聚合物不能生物降解且可在IMD植入患者后无限期地保持附着于IMD。例如，该聚合物可包括硅树脂或聚氨酯。硅树脂可包括硅压敏胶(PSA)、室温硫化(固化)(RTV)硅树脂、增强抗撕(ETR)的硅树脂、液体硅胶(LSR)等。例如，通过第一成分与第二成分反应以形成RTV硅树脂、ETR硅树脂或LSR而生产出RTV硅树脂、ETR硅树脂或LSR。在一些实施例中，可以在第二成分混入第一成分中之前将抗菌剂混入硅树脂的第一成分中。在其它实施例中，可以在所述第一和第二成分混合一起后，将抗菌剂混入硅树脂的第一和第二成分中。随后，所述第一和第二成分可反应或固化以生成固化的硅树脂并形成抗菌配件所需的形状要素。在将两种抗菌剂混入硅树脂的一些实施例中，第一抗菌剂可混入第一成分而第二抗菌剂可混入第二成分。分别含第一和第二抗菌剂的第一和第二成分随后可混合并固化以形成含第一和第二抗菌剂混入其中的固化硅树脂。

在其它实施例中，所述硅树脂可包括由室温固化的一种组分形成固化硅树脂的RTV硅树脂。在这类实施例中，可将至少1种抗菌剂混入未固化RTV硅树脂成分以形成基本均匀的混合物。随后，通过接触大气水分例如水汽来固化混合物。一些此类RTV硅树脂系统可包括乙酰氧基、甲氧基或乙氧基功能基，所述功能基与水汽反应并在固化过程中分别释放醋酸、甲醇或乙醇。随着RTV硅树脂固化，混合物可形成抗菌配件所需的形状要素。

在一些实施例中，所述硅树脂可包括ETR硅树脂，其可通过碾磨混合硅树脂的第一和第二成分与抗菌剂来加工。混合ETR硅树脂和抗菌剂后，ETR硅树脂和抗菌剂可固化以形成固化的ETR硅树脂并形成抗菌配件所需的形状要素。例如，可挤出或模压所述ETR硅树脂和抗菌剂以开始第一与第二成分的反应和ETR硅树脂的固化，通过挤出或模压过程可形成所需的形状要素，例如片或膜。

在其它实施例中，所述抗菌配件可包括PSA。事实PSA可包括硅树脂PSA，或可包括例如丙烯酸PSA、聚异丁烯PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。在一些实施例中，所述PSA可在溶剂中递送。例如，硅树脂PSA可在乙酸乙酯中以60％重量(wt％)固体(即硅树脂)传递。至少两种抗菌剂中的第一种抗菌剂可混入带PSA的溶剂，而至少两种抗菌剂中的第二种抗菌剂可混入另一种溶剂。随后这两种混合物可一起混合并干燥以去除溶剂和形成抗菌配件。由于PSA的交联很少或没有，含PSA的抗菌配件释放药物的洗脱速率高于含混入抗菌剂的更为交联的聚合物(即交联密度更高的聚合物)的抗菌配件。这可能具有优势，因为它有利于移植位置的抗菌剂达到较高的初始剂量。

所述抗菌配件可形成多种形状要素之一，包括例如，盘、片或膜。当抗菌配件包括盘、片或膜时，所述抗菌配件可包括混有抗菌剂的混合物中混入压敏粘合剂，或可包括应用于混有抗菌剂的聚合物层至少一面的粘合层。随后，抗菌配件可粘附于IMD壳体。在聚合物是PSA的实施例中，抗菌配件不包括另一PSA层。

在其它实施例中，所述抗菌配件可形成套筒。套筒可调整大小并设置成适合包覆IMD壳体。抗菌剂套筒可包括聚合物和至少一种抗菌剂。在一些实施例中，所述套筒可形成与IMD壳体的摩擦贴合，使套筒相对壳体维持在基本不变的位置。所述套筒也能通过粘合剂粘附于壳体，粘合剂可以是与壳体周围的摩擦贴合的补充或替代。

抗菌配件可形成至少部分包封IMD壳体的小袋。可通过应用于小袋表面的粘合剂使小袋粘附于壳体。在其它实施例中，小袋可以熔接或粘附于其本身以形成基本完全包封所述壳体的基本连续小袋。小袋可设定一个或多个孔，允许任何连接IMD的引线或导管伸出小袋。在其它实施例中，小袋仅包封部分壳体，且不包封引线或导管延伸的壳体部分。

在一些实施例中，所述抗菌配件可包括模式化的抗菌剂。模式化的抗菌配件可包括至少一个含第一聚合物和第一抗菌剂的第一功能域以及至少一个含第二聚合物和第二抗菌剂的第二功能域。在一些实施例中，所述第一聚合物可以是压敏粘合剂。所述第二聚合物可不同于第一聚合物。例如，所述第二聚合物可包括硅树脂、聚氨酯或本文所述生物可降解聚合物之一。所述第一和第二抗菌剂可以相同或不同。在一些实施例中，可基于包括聚合物和抗菌剂间的化学相容性、抗菌剂从聚合物的洗脱速率、生产问题(例如聚合物的固化温度和抗菌剂的温度稳定性)等考虑，分别制成第一聚合物和第一抗菌剂的组合及第二聚合物和第二抗菌剂的组合物。

另外和任选地，第一功能域和第二功能域中至少一种可包括分别混入第一聚合物或第二聚合物的添加剂。所述添加剂可以是例如抗氧化剂、增塑剂或另一种赋形剂。抗氧化剂能减少混合了抗氧化剂的功能域中抗菌剂的氧化，从而改善保存期。增塑剂或赋形剂可影响混合了增塑剂或赋形剂的功能域中抗菌剂的洗脱速率。

图1的概念图显示了可用于提供治疗给患者12的治疗系统10实施例的示意图。患者12通常但不必须是人。治疗系统10可包括植入式心脏装置(ICD)16和编程装置24。在图1所示实施例中，ICD 16具有附着于ICD 16壳体表面的抗菌配件26。

尽管本专利公开的实施例主要涉及附着于ICD 16的抗菌配件26，在其它实施例中，抗菌配件26可与其它植入式医疗器械一起使用。例如，抗菌配件26可附着于植入式药物递送装置、监测患者12的一项或多项生理参数的植入式监控装置、植入式神经刺激器(例如脊髓刺激器、深部脑刺激器、骨盆底刺激器、外周神经刺激器等)、心脏或神经引线、导管、矫形装置如脊柱装置等。一般，抗菌配件26可附着于设置成植入患者12身体内的任何医疗器材或移植在其紧邻处。

在图1所示的实施例中，ICD 16连接(或“偶联”)引线18、20和22。ICD 16可以是例如给心脏14提供心脏节律管理治疗的装置，可包括，例如经偶联有一个或多个引线18、20和22的电极给患者12的心脏14提供治疗的植入式起搏器、心律转变器和/或去颤器。在一些实施例中，ICD 16可传递起搏脉冲，但不传递心律转变或除颤电击，而在其它实施例中，ICD 16可传递心律转变或除颤电击，但不传递起搏脉冲。另外，在进一步的实施例中，ICD 16可传递起搏脉冲、心律转变和除颤电击。

与ICD 16偶联的引线18、20和22延伸到患者12的心脏14内检测心脏14的电活动和/或传递电刺激给心脏14。在图1所示的实施例中，右心室(RV)引线18经一个或多个静脉(未显示)、上腔静脉(未显示)和右心房30延伸，进入右心室32。左心室(LV)冠状窦引线20经一个或多个静脉、腔静脉、右心房30延伸，进入冠状窦34到邻近心脏14的左心室36游离壁的区域。右心房(RA)引线22经一个或多个静脉和腔静脉延伸，进入心脏14的右心房30。在其它实施例中，ICD 16可通过给血管外阻滞传递刺激而给心脏14传递刺激治疗，补充或替代经血管内引线18、20和22的传递刺激。

通过偶联有至少一种引线18、20、22的电极(图1未显示)，ICD 16可检测伴随心脏14去极化和再极化的电信号(例如心脏信号)。在一些实施例中，基于心脏14内检测到的心脏信号，ICD 16提供起搏脉冲给心脏14。用于检测和起搏的ICD 16所用电极设置可以是单极或双极的。ICD 16也通过位于至少一种引线18、20、22上的电极提供去颤治疗和/或心律转变治疗。ICD 16可检测心脏14的心律失常，如心室32和36的纤维性颤动，并以电击形式传递去颤治疗给心脏14。在一些实施例中，ICD 16可编程为传递渐变治疗，例如能级增加的电击，直到心脏14的纤维性颤动停止。通过使用本领域已知的一种或多种纤维性颤动检测技术，ICD 16可检测纤维性颤动。例如，ICD 16能鉴定心脏信号的心脏参数，例如R波，并基于所鉴定的心脏参数检测纤维性颤动。

在一些实施例中，编程装置24可以是手持计算机设备或计算机工作站。编程装置24可包括接收来自用户输入信息的用户界面。用户界面可包括例如键盘和显示器，显示器可以是例如阴极射线管(CRT)显示器、液晶显示器(LCD)或发光二极管(LED)显示器。键盘可采用字母数字键盘形式或与特定功能相关的精简键系统。补充或替代地，编程装置24可包括外接定点设备，如鼠标，用户可通过该设备与用户界面互动。在一些实施方式中，编程装置24的显示器可包括触摸屏，用户能经显示器与编程装置24互动。

用户如医师、技术人员或其他临床医生可与编程装置24互动以和ICD16交流。例如，用户可与编程装置24互动以从ICD 16取回生理或诊断信息。用户也可与编程装置24互动以规划ICD 16，例如选择ICD 16运行参数的值。

编程装置24可用本领域已知的任何技术经无线通信与ICD 16交流。通信技术的实施例可包括，例如低频或射频(RF)遥测，但也可考虑其它技术。在一些实施例中，编程装置24可包括置于ICD 16移植位点相邻患者身体附近的编程头，以改善ICD 16和编程装置24间的通信质量或安全性。

抗菌配件26可附着于壳体40和/或连接器块27的表面，包括一种聚合物和至少一种抗菌剂。抗菌剂可混入聚合物中。如上所述，通过在移植ICD16到患者12身体后一段时间内释放抗菌剂，抗菌配件26可降低或基本消除ICD 16植入位置附近移植后感染的风险。

所述至少一种抗菌剂可包括例如，抗生素如四环素(例如米诺环素、强力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福喷丁、利福布汀)、大环内酯(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑林)、另一种β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如庆大霉素)、糖肽(例如万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮(例如环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯(例如两性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦)、替加环素、达托霉素、克林霉素、或另一种氟喹诺酮、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽、季铵等。在一些实施例中，所述抗菌剂可以盐形式提供，例如米诺环素HCl、庆大霉素克罗磷酸盐或庆大霉素硫酸盐。在一些实施例中，可选择两种或更多抗菌剂以有效预防或治疗ICD 16移植位置附近存在的任何感染，例如ICD 16植入口袋中的感染。例如，一种可使用的抗菌剂组合是米诺环素和利福平。

抗菌配件26可包括生物相容性聚合物。所述抗菌剂能混合到生物相容性聚合物中。在一些实施例中，生物相容性聚合物可生物降解或可生物吸收且在植入抗菌配件26后可被患者12的身体吸收。在其它实施方式中，抗菌配件26不能生物降解且在移植后仍保持在患者12体内。

所述生物相容性聚合物可包括例如聚氨酯或硅树脂。可使用多种类型硅树脂，包括例如，硅压敏粘合剂(PSA)、室温硫化(固化)(RTV)硅树脂、液体硅胶(LSR)、增强抗撕(ETR)的硅树脂等。示范性硅树脂包括但不限于，美国密歇根州米德兰(Midland，MI)Dow Corning公司的Silastic

Q7-4850LSR；密歇根州米德兰Dow Corning公司的SilasticMDX4-4210；密歇根州米德兰Dow Corning公司的Q7-4735、Q7-4750和Q7-4765ETR硅树脂；美国加州卡皮特亚(Carpinteria，CA)的NuSil技术公司(NuSilTechnology，LLC)的NuSil MED-1137和NuSil MED-200RTV硅树脂；美国弗吉尼亚州里斯堡(Leesburg，VA)Rehau公司的Rehau SI-1511 RTV硅树脂；密歇根州米德兰Dow Corning公司的Silastic

MDX7-4502、BIO-PSA7-4501、BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502、BIO-PSA-4602、7-9800 SSA和MG7-9850 PSA硅树脂。在一些实施例中，所述至少一种抗菌剂可在固化前混入硅树脂或硅树脂的成分中，而在其它实施方式中，所述至少一种抗菌剂可在硅树脂固化后混入硅树脂中。关于硅树脂抗菌配件加工和生产的更多细节如下所述。

在其它实施例中，生物相容性聚合物可包括另一种PSA，如丙烯酸PSA、聚异丁烯PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。当从PSA形成时，抗菌配件26可形成单层，将参考图3作更具体描述。在这类实施例中，所述至少一种抗菌剂可混入PSA中。由于PSA的交联很少或没有，从PSA形成抗菌配件26可引起抗菌剂释放速率(洗脱速率)高于交联密度较高的聚合物。

所述生物相容性聚合物也包括可生物降解或可生物吸收的聚合物，例如胶原、PLGA、PLA、PGA、PEO、POE、PCL、聚对二氧环己酮、聚葡糖酸酯、透明质酸、明胶、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、醋酸纤维素、PVP、PEO/PPO共聚物、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羟基丁酸酯-戊酸酯、聚酐、聚乙醇酸三亚甲基环碳酸酯共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚三亚甲基环碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、共聚醚酯如PEO/PLA、聚烯烃基草酸酯、聚磷腈、聚芳酯、基于酪氨酸的可生物降解或可生物吸收的聚合物、PHA、糖酯等。在抗菌配件26植入患者12身体后，可生物降解或可生物吸收的聚合物随着时间分解或被患者12身体吸收。这可能具有优势，因为它确保基本所有的抗菌剂从抗菌配件26释放，降低抗菌剂抗性生物生长或发展的风险。此外，随着时间吸收抗菌配件26可去除细菌能够生长的位置。

无论形成抗菌配件26的特定聚合物，抗菌配件26可包括可能影响配件26特性的其它组成。例如，抗菌配件26可包括影响抗菌剂从抗菌配件26释放速率的添加剂，如增塑剂或另一种赋形剂。增塑剂或赋形剂能影响抗菌配件26中聚合物粘度，转而影响所述至少一种抗菌剂的释放速率。因此，掺入增塑剂或赋形剂结合方式可以是一种影响抗菌剂随着时间从抗菌配件26释放的方式。在一些实施例中，所述添加剂可在患者12体内存在的生物体液中膨胀或溶解，这可影响抗菌剂的释放速率。影响抗菌配件释放速率的示范添加剂可包括，例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、聚乙二醇(PEG)、甲基聚乙二醇(甲基PEG)、聚乙醇酸、聚ε己内酰胺、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、盐如KCl、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、天然表面活性剂等。示范表面活性剂包括但不限于，十二烷基硫酸钠(SDS)、硬脂酸钠、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂硫酸钠、曲通X 100、山梨醇、果糖、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐和三甲基十二烷基铵(TMDA)。在另一个实施例中，抗菌配件26可包括热解法二氧化硅。热解法二氧化硅可增加聚合物完整性如硅树脂PSA的完整性，也可促进抗菌剂更快释放。在一些实施例中，影响抗菌剂从抗菌配件26释放速率的添加剂可构成抗菌配件26的低于约1％重量(wt％)。

在一些实施例中，抗菌配件26也能包括抗氧化剂，减少或基本防止所述抗菌剂氧化。示范抗氧化剂包括但不限于，单功能阻碍酚抗氧化剂如丁羟甲苯(BHT)、维生素E、维生素A、维生素C、或新泽西州弗罗汉公园的BASF公司(BASF Corp.，Florham Park，NJ)提供的商品名为Ciba

Irganox1076或Ciba

Irganox

1010的其它抗氧化剂。在一些实施例中，抗菌配件26可包括约0.1wt％到约2wt.％的抗氧化剂。

在图1所示实施例中，抗菌配件26为圆盘28的形式。圆盘28可通过粘合剂粘附于壳体40。在一些实施例中，如图2所示，粘合剂层44例如硅树脂PSA、丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA或聚异丁烯PSA可应用于聚合物层42的表面46，该聚合物层包括混合于其中的至少一种抗菌剂。粘合剂44可通过例如喷涂、刀片涂布、气刀涂布、间隙涂布、凹面涂布、狭缝涂布、计量棒涂布、刮片等应用于聚合物层42的表面46。

在其它实施例中，如图3所示，抗菌剂可混入PSA 52，随后使圆盘28粘附于壳体40并携带抗菌剂。在这些实施例中，PSA可包括例如硅树脂PSA、丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA或聚异丁烯PSA。直接在PSA 52中混合抗菌剂可能具有优势，因为它促进抗菌剂释放速度快于交联聚合物。补充或替代地，与含聚合物层和单独粘合剂44的圆盘28相比，直接在PSA 52中混入抗菌剂可简化圆盘28的生产，因为直接在PSA 52中混合抗菌剂产生单层的圆盘28，而不是多层的圆盘28。

无论粘合剂是圆盘28的单独层或是包括混入其中的抗菌剂，圆盘28可置于释放衬垫上，如氟聚合物释放衬垫，以提供用于存储、运输和供应抗菌配件26给移植临床医师的方便物品。在一些实施例中，置于释放衬垫上的圆盘28可包装于真空密封或用惰性气体回填的铝箔包或其他基本不透空气和水的包装中。随后可通过例如电子束、γ射线、环氧乙烷、高压灭菌法等将圆盘28灭菌。

圆盘28可包括一系列厚度，例如从约0.0005英寸到约0.100英寸。圆盘28的厚度能影响抗菌剂从抗菌配件26的释放速率，特别是邻近表面48的抗菌配件容积耗尽抗菌剂，抗菌剂必须从抗菌剂26的内部容积50扩散到表面48以释放到体内时。另外，抗菌配件26的厚度与配件26的直径一起可影响抗菌配件26携带的抗菌剂总量。在一些实施例中，圆盘28的直径可在约0.125英寸和约4英寸间。

可通过多种技术形成抗菌配件26。例如，圆盘28可包括由两种或更多组成部分形成的硅树脂或另一种聚合物。所述至少一种抗菌剂可混入硅树脂的第一组分，第二组分可加入第一组分以起始组分反应形成硅树脂。在其他实施例中，所述第一和第二组分可彼此混合，随后所述至少一种抗菌剂混合到所述第一和第二组分的混合物中。可用多种混合器混合所述第一组分和所述至少一种抗菌剂、所述第二组分和所述第一组分，包括例如单螺杆或双螺杆挤出机、Brabender混合器、静态混合器、点胶机等。两种组分和至少一种抗菌剂的混合物随后能形成所需形状，可以是例如抗菌配件26的形状(例如圆盘28)或可以是另一种形状如片状，过后可从该形状上切出或另外形成抗菌配件26。可以通过注射成型、压缩成型、传递成型、浇铸、溶剂分散后浇铸、喷洒、挤出、涂刷等将混合物形成所需形状。最后，混合物可固化以使得两种组分反应和形成硅树脂。在一些实施例中，可将含抗菌剂的未固化硅树脂置于释放衬垫上并经过熔炉以实现或加速硅树脂固化。随后，如上所述，固化的聚合物和释放衬垫可切割或压印成抗菌配件26的形状，包装入铝箔包，并灭菌。

在一些实施例中，抗菌配件26可由两种或更多组成部分形成且包括至少两种抗菌剂。在一些实施例中，第一抗菌剂可混入第一组成部分且第二抗菌剂可混入第二组成部分。随后，混合第一和第二组成部分以使组分反应，形成混有第一和第二抗菌剂的固化硅树脂。

在其它实施例中，抗菌配件26可包括至少两种抗菌剂，抗菌剂在不同溶剂中更有效地溶解。通过在第一溶剂中溶解聚合物和至少两种抗菌剂中的第一种，在第二溶剂中溶解至少两种抗菌剂中的第二种，可形成抗菌配件26。随后，混合这两种溶液以生成含聚合物、第一和第二抗菌剂和两种溶剂的基本均匀的混合物。然后，可蒸发所述溶剂，留下混有至少两种抗菌剂的干燥聚合物。在一些实施例中，第一抗菌剂可混入第一溶剂，第二抗菌剂可混入第二溶剂，聚合物可混入第三溶剂。所述第三溶剂可与第一溶剂或第二溶剂相同，或与第一和第二溶剂各不相同。

例如，PSA生产者提供的PSA可以是第一溶剂中携带的固体，例如乙酸乙酯中携带的硅树脂PSA。第一抗菌剂如利福平可溶于乙酸乙酯，而第二抗菌剂如米诺环素可溶于第二溶剂如甲醇或乙醇。可混合两种混合物形成基本均匀的单一混合物，随后干燥以去除几乎所有溶剂并形成薄膜或其他物体。薄膜或其他物体可以是抗菌配件26的形状要素，或是随后进一步加工如切割或压印以形成抗菌配件26的另一种形状。在一些实施例中，如上所述，含抗菌剂的PSA可置于释放衬垫上，包装于铝箔包，并灭菌。

在另一个实施例中，抗菌剂可用两种或更多溶剂混入可生物降解或可生物吸收的聚合物。例如，PLGA可溶于四氢呋喃(THF)。第一抗菌剂如利福平可溶于THF，该THF是溶解有PLGA的THF或是单独体积的THF。第二抗菌剂如米诺环素可溶于甲醇或乙醇。随后，如上所述，组合混合物、干燥并形成所需形状以产生抗菌配件26。

尽管描述了圆盘28形式的抗菌配件26通过粘合剂如粘合剂44粘附于ICD 16的壳体40，在其它实施例中，抗菌配件26可通过其它方法粘附于ICD 16，例如通过ICD 16的连接器块27的缝合线或钉子或者连接器块27上设定的小孔。连接器块27可由聚合物形成。在其它实施例中，抗菌配件26可不以任何方式附于壳体40，可简单地邻近ICD 16植入患者12(例如在植入位置，毗邻ICD 16)。当抗菌配件26包括生物可降解聚合物时，这些方法可能具有优势，因为没有粘合剂残余留在壳体40表面上。在一些实施例中，缝合线也可生物降解。

尽管图1显示了圆盘28，在其它实施例中，抗菌配件26可包括不同的形状要素。例如，抗菌配件26可包括能附于壳体40的薄片或薄膜。所述薄片、薄膜或圆盘28可应用于壳体40的单一表面，或可应用于壳体40的两个或更多表面。所述薄片或薄膜可包括的厚度与圆盘28相关描述相似。另外，可通过与圆盘28相似的过程生产所述薄片或薄膜，且可类似地包装和灭菌。

在其他实施例中，如图4所示，抗菌配件26包括套筒62。如图4所示，套筒62可设定尺寸并设置成包封ICD 16的壳体40。在一些实施例中，套筒62的大小可使套筒62表面和壳体40间形成摩擦贴合。所述摩擦贴合足以使套筒62相对壳体40基本维持在一定位置。在其它实施例中，套筒62可包括至少部分应用于接触壳体40的表面上的粘合剂层，或可以由PSA形成，如上就图3所述。无论是应用于套筒62表面或掺入抗菌配件26中，所述粘合剂可使套筒62粘附于壳体40且防止套筒62相对壳体40移动。

与圆盘28类似，套筒可包括的厚度从约0.0005英寸到约0.10英寸。例如，可根据抗菌剂的目标容量和/或抗菌剂从套筒62释放的目标释放时间选择厚度。如上所述，较厚的抗菌配件26会增加几乎所有抗菌剂从抗菌配件26释放所需时间。相反，较薄的抗菌配件26可减少几乎所有抗菌剂从抗菌配件26释放所需时间。

图5的截面图描述了另一个抗菌配件26的实施例，是至少部分包封壳体40的小袋72。在图5所示实施例中，小袋72几乎完全包封壳体40。如本文所用，几乎完全包封是指小袋72完全包封壳体40，但可设定至少一个孔允许引线、导管或其他探针从ICD 16延伸出小袋。在一些实施例中，小袋72可通过粘合剂74粘附于壳体40。粘合剂74也可用于闭合小袋72中ICD 16插入小袋72的开口。在其它实施例中，小袋72仅恰好围绕壳体40。在一些实施例中，小袋72中ICD 16插入的开口可通过熔接、熔化、或将小袋72的两个部分粘附在一起以形成基本连续的小袋72。

小袋72可包括厚度范围从约0.00025英寸到约0.10英寸。小袋72可设定尺寸并设置成紧密地适合壳体40，或可设定尺寸并设置成宽松地适合壳体40。另外，小袋72可针对个体ICD 16或一类ICD 16或另一种IMD定制，或可制成更通用且适合更广范围的IMD。

图6A和6B的流程图是形成抗菌配件26的示范技术，通过在未固化聚合物中混合至少一种抗菌剂并固化聚合物以形成配件26。尽管图6A和6B的技术在许多方面类似，参考图6B所述的技术包括可用于其它实施例的补充步骤。将就硅树脂对图6A和6B进行描述；然而所述技术也可使用另外的未固化聚合物。图6A和6B所述的硅树脂可以是例如LSR、RTV硅树脂等。

在图6A和6B所示技术中，未固化硅树脂可作为两种或更多单独成分提供，在本文中称为“A部分”和“B部分”。为生产实际的(固化)硅树脂，混合A部分和B部分使之固化。在一些实施例中，在促进A和B部分之间反应的催化剂的存在下混合A和B部分。某些A部分和B部分可以在室温下反应并固化形成硅树脂，该硅树脂可称为RTV硅树脂。在其它实施例中，A部分和B部分可能需要升高温度以反应和固化。在许多实施例中，基本完全固化所需时间至少部分取决于实现固化的温度。可选择固化时间和固化温度间的平衡以在合理时间长度内完成硅树脂固化的同时限制和防止抗菌剂因升温而降解。

如图6A和6B所示，至少一种抗菌剂可混入A部分(82)。所述至少一种抗菌剂可包括例如抗生素如四环素(例如米诺环素、强力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福喷丁、利福布汀)、大环内酯(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑林)、另一种β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如庆大霉素)、糖肽(例如万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮(例如环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯(例如两性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦)、替加环素、达托霉素、克林霉素、或另一种氟喹诺酮、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽、季铵等。在一些实施例中，抗菌剂可以盐形式提供，例如米诺环素HCl、庆大霉素克罗磷酸盐或庆大霉素硫酸盐。在一些实施例中，单一抗菌剂混入A部分，而在其它实施例中，至少两种抗菌剂如米诺环素和利福平混入A部分。所述至少一种抗菌剂和A部分的混合可用例如单螺杆挤出机、双螺杆挤出机、静态混合器、Brabender混合器等完成。可混合所述至少一种抗菌剂和A部分以形成基本均匀的第一混合物。

在一些实施例中，如图6B所示，添加剂可与至少一种抗菌剂一起混入A部分(83)。所述添加剂可包括能减少或消除所述至少一种抗菌剂由于氧化而降解的抗氧化剂。示范抗氧化剂包括但不限于单功能阻碍酚抗氧化剂如丁羟甲苯(BHT)、维生素E、维生素A、维生素C、或BASF公司以商品名Ciba

Irganox

1076或Ciba

Irganox

1010提供的其它抗氧化剂。在一些实施例中，抗菌配件26可包括约0.1wt.％到约2wt.％抗氧化剂。

所述添加剂也可以是影响所述至少一种抗菌剂从抗菌配件26释放的速率或洗脱速率的添加剂。例如，所述影响释放速率的添加剂可包括增塑剂或另一种赋形剂。增塑剂或赋形剂能影响抗菌配件26中的聚合物粘度，转而影响所述至少一种抗菌剂的释放速率。因此，掺入增塑剂或赋形剂可以是一种影响抗菌剂随着时间从抗菌配件26释放的方式。在一些实施例中，所述添加剂在患者12体内存在的生物体液中膨胀或溶解，这可影响抗菌剂的释放速率。影响抗菌配件释放速率的示范添加剂可包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、PEG、甲基PEG、聚乙醇酸、聚ε己内酰胺、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、盐如KCl、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、天然表面活性剂等。示范表面活性剂包括但不限于SDS、硬脂酸钠、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂硫酸钠、曲通X 100、山梨醇、果糖、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐和TMDA。在另一个实施例中，抗菌配件26可包括热解法二氧化硅。热解法二氧化硅可增加聚合物完整性并可促进抗菌剂更快释放。在一些实施例中，影响抗菌配件释放速率的添加剂可构成抗菌配件26的低于约1％重量(wt％)。

一旦A部分、所述至少一种抗菌剂，和可选的任何添加剂充分混合形成基本均匀混合物，B部分可加入第一种基本均匀的混合物并混合以形成含A部分、B部分、至少一种抗菌剂和任意添加剂的第二种基本均匀的混合物(84)。一旦组合，A部分和B部分可开始反应并形成固化的硅树脂。

尽管图6A和6B没有显示该步骤，在一些实施例中，可将至少一种抗菌剂混入B部分，然后混合A部分和B部分以形成第二种基本均匀的混合物(84)。例如，第一抗菌剂可混入A部分，不同于第一抗菌剂的第二抗菌剂可混入B部分。随后，含第一和第二抗菌剂以及任选添加剂的A和B部分可混合以形成第二种基本均匀的混合物(84)。在一些实施例中，与在A部分中混合两种抗菌剂或在B部分中混合两种抗菌剂相比，在A部分中混合第一抗菌剂和在B部分中混合第二抗菌剂可改善混合。

在图6A和6B没有说明的一些实施例中，可首先混合A部分和B部分，随后将抗菌剂和任意添加剂加入A部分和B部分的混合物。所述抗菌剂和任意添加剂可混入一定量的A部分或B部分中再引入A部分和B部分的混合物中，或可混入另一种载体中，如硅酮油、PEG、甘油等，随后混入A部分和B部分的混合物中。

随着A部分和B部分开始反应和形成固化硅树脂，混合物可形成所需形状(86)。例如，可通过挤出、注射成型、压缩成型、传递成型、铸造、涂刷、喷洒、湿膜应用等，将混合物形成所需形状。所需形状可包括抗菌配件26的最终形状要素，或可包括需要进一步加工以形成抗菌配件26的形状。例如，混合物可成型或铸造成抗菌配件26的形状要素。在其它实施例中，混合物可挤出、喷洒、铸造或制模成薄片或薄膜，随后切割或压印成抗菌配件26的最终形状要素。

在一些实施例中，混合物可在支撑材料如释放衬垫上形成所需形状(86)。释放衬垫可以仅在发生固化时给混合物提供支撑，或可以是最终包装的一部分；即，抗菌配件26最后在释放衬垫上传递给移植医师。

在其它实施例中，混合物有足够的熔体强度，从而可无需支撑通过挤出混合物(86)，例如没有释放衬垫，即可将混合物形成形成所需形状。所需形状可包括薄片、薄膜、细丝等。

在一些实施例中，混合物可在模子或模具中形成所需形状(86)，模子或模具在混合物固化(88)时提供支撑并确定混合物形状。

在一些实施例中，如图6B所示，可选加工混合物以在混合物形成所需形状(86)后减少或去除混合物中的气泡(87)。在其它实施例中，可选加工混合物以在混合物形成所需形状(86)前减少或去除混合物中的气泡(87)。例如，混合物可接触真空，或用超声波处理以破坏或去除气泡。在一些情况中，减少去除气泡(87)可在硅树脂固化期间(88)时发生。

无论混合物如何形成所需形状，A部分和B部分反应形成固化硅树脂(88)。如上所述，当硅树脂是RTV硅树脂时，固化可在接近室温下发生。在其它实施例中，硅树脂固化可在温度提高时发生。另外，可通过暴露于红外线辐射来固化硅树脂。在温度提高，例如温度高于硅树脂固化的周边房间或建筑时，固化混合物的实施例中，混合物可接触熔炉。例如，混合物可挤出经过熔炉，该熔炉加热混合物到所需温度持续所需时间长度。在其它实施例中，混合物可在加热的模子或模具中固化。

在一些实施例中，固化的硅树脂本身可以是粘合剂，例如PSA，且可以不需要应用粘合剂层来粘附于ICD 16。在这类实施例中，混合物可在释放衬垫如氟聚合物释放衬垫上形成所需形状(86)和固化(88)。

在其它实施例中，固化的硅树脂没有粘附特性，可具有粘合剂层如PSA应用于固化硅树脂的表面(89)(图6B)以促进抗菌配件26附着于ICD 16的壳体40(图1)。在这类实施例中，混合物可在释放衬垫上形成所需形状(86)，在混合物固化形成固化的硅树脂(88)后，粘合剂可应用于硅树脂暴露的表面(89)。在其它实施例中，混合物有足够的熔体强度，可以挤出混合物膜成所需形状(86)，而无需释放衬垫支撑或另外的支撑材料。随后，混合物可以薄片形式固化(88)，粘合剂可应用于固化硅树脂的一面(89)。随后，应用了粘合剂的硅树脂面可置于释放衬垫上。

在其它实施例中，硅树脂本身没有粘附特性，且没有粘合剂层应用于硅树脂的表面。在一些这类实施例中，抗菌配件26可通过其它方式附着于IMD 16，如缝合线或钉子。在其它这类实施例中，抗菌配件26不用于附着IMD 16，而是紧邻IMD 16植入而不附着于IMD 16。

在其它实施例中，抗菌配件26可与相当量的粘合剂一起包装，该粘合剂未放在硅树脂上但可由移植临床医师应用于抗菌配件26，然后使配件26附着于IMD 16。例如，抗菌配件26可置于释放衬垫上，相当量的粘合剂可置于临近抗菌配件26的释放衬垫上。该传递方法使得移植医师在选择是否以及如何将抗菌配件26附着于IMD 16上有更大灵活性。

一旦抗菌配件26形成(86)和固化(88)，配件26可包装和灭菌(90)。例如，抗菌配件26可包装在铝箔袋中。铝箔袋能用真空抽干空气，或用惰性气体回填。在一些实施例中，铝箔袋也可放入干燥剂以捕集铝箔袋中存在的湿气和/或可放入除氧成分以吸收铝箔袋中存在的氧气。

可通过例如电子束灭菌、γ射线灭菌、环氧乙烷灭菌或高压灭菌法来灭菌抗菌配件26。可选择灭菌方法以提供抗菌配件26的有效灭菌，同时使抗菌配件中抗菌剂或聚合物的降解最小化。

图7的流程图显示了含PSA的抗菌配件26的生产技术的实施例。PSA可包括例如硅树脂PSA、丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、聚异丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。在一些实施例中，销售商提供作为溶剂中固体的PSA，例如溶剂中60wt.％固体。

首先，可混合PSA、抗菌剂和溶剂以形成第一混合物(92)。如上所述，抗菌剂可包括至少一种四环素(例如米诺环素、强力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福喷丁、利福布汀)、大环内酯(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑林)、另一种β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如庆大霉素)、糖肽(例如万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮(例如环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯(例如两性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦)、替加环素、达托霉素、克林霉素、或另一种氟喹诺酮、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽、季铵等。在一些实施例中，抗菌剂可以盐形式提供，例如米诺环素HCl、庆大霉素克罗磷酸盐或庆大霉素硫酸盐。

可根据溶解抗菌剂和PSA的能力选择容积。所述溶剂可包括例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸等。在一些实施例中，所述抗菌剂可以约0.5％到约20％重量/体积(即约0.5g抗菌剂每100mL溶剂到约20g抗菌剂每100mL溶剂)溶于溶剂。例如，抗菌剂可以约1％到约6％重量/体积溶于溶剂。

尽管图7没有显示，在一些实施例中，添加剂也可混入混合物中。如上所述，添加剂可包括减少或消除所述至少一种抗菌剂由于氧化而降解的抗氧化剂。示范抗氧化剂包括但不限于单功能阻碍酚类抗氧化剂如丁羟甲苯(BHT)、维生素E、维生素A、维生素C、或BASF公司以商品名Ciba

Irganox

1076或CibaIrganox

添加剂也可包括影响所述至少一种抗菌剂从抗菌配件26释放的速率或洗脱速率的添加剂。例如，影响释放速率的添加剂可包括增塑剂或另一种赋形剂。增塑剂或赋形剂能影响抗菌配件26中的聚合物粘度，转而影响所述至少一种抗菌剂的释放速率。因此，掺入增塑剂或赋形剂可以是一种影响抗菌剂随着时间从抗菌配件26释放的方式。在一些实施例中，添加剂在患者12体内存在的生物体液中膨胀或溶解，这可影响抗菌剂的释放率。影响抗菌配件释放速率的示范添加剂可包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、PEG、甲基PEG、聚乙醇酸、聚ε己内酰胺、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、盐如KCl、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、天然表面活性剂等。示范表面活性剂包括但不限于SDS、硬脂酸钠、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂硫酸钠、曲通X 100、山梨醇、果糖、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐和TMDA。在另一个实施例中，抗菌配件26可包括热解法二氧化硅。热解法二氧化硅可增加聚合物完整性且促进抗菌剂更快释放。在一些实施例中，影响抗菌配件释放率的添加剂可构成抗菌配件26的低于约1％重量(wt％)。

混合物可形成层体(94)。例如，混合物可形成释放衬垫上的层体。可通过将基本均匀的混合物喷涂、气刀涂布、间隙涂布、凹面涂布、刀片涂布、狭缝涂布、计量棒涂布等到衬垫上形成层体。随后，加热形成的混合物层或暴露于较低压力以从混合物中去除基本所有的溶剂并形成含PSA及第一和第二抗菌剂的抗菌剂(96)。

在一些实施例中，含第一和第二抗菌剂的PSA可能需要进一步操作以产生抗菌配件26。例如，可从PSA层上切割或压印出抗菌配件26。例如，置于释放衬垫上的圆盘(如圆盘28，图1)可从置于释放衬垫上的PSA层压印得到。在另一个实施例中，PSA层可形成套筒62(图4)或小袋72(图5)。

最后，抗菌配件26可包装和灭菌(90)，如上面参考图6A和6B所述。例如，抗菌配件26可与干燥剂一起包装在铝箔包中，并用电子束、γ射线或环氧乙烷灭菌。

图8A和8B的流程图是从已固化或不需要固化的聚合物中生成抗菌配件26的示范技术。聚合物可包括例如PSA，如硅树脂PSA、聚氨酯PSA、丙烯酸PSA、聚异丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。在一些实施例中，销售商提供作为溶剂中固体的PSA，例如溶剂中60wt.％固体。尽管参照硅树脂PSA对图8A和8B的实施例进行描述，但在其它实施例中，所述技术可用于从另一种PSA形成抗菌配件26，如丙烯酸PSA、聚氨酯PSA、聚异丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA或另一种聚合物。此外，图8A和8B的技术能用于形成抗菌配件26，其包括可生物降解或生物吸收的聚合物，例如胶原、PLGA、PLA、PGA、PEO、POE、PCL、聚对二氧环己酮、聚葡糖酸酯、透明质酸、明胶、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、醋酸纤维素、PVP、PEO/PPO共聚物、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羟基丁酸酯-戊酸酯、聚酐、聚乙醇酸三亚甲基环碳酸酯共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基钾酸酯、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯、聚三亚甲基环碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、共聚醚酯如PEO/PLA、聚烯烃基草酸酯、聚磷腈、聚芳酯、基于酪氨酸的可生物降解或可生物吸收的聚合物、PHA、糖酯等。

首先，第一抗菌剂可放入或溶于第一溶剂(102)以形成第一混合物。所述第一抗菌剂可包括例如抗生素如四环素(例如米诺环素、强力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福喷丁、利福布汀)、大环内酯(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑林)、另一种β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如庆大霉素)、糖肽(例如万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮(例如环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯(例如两性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦)、替加环素、达托霉素、克林霉素、或另一种氟喹诺酮、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽、季铵等。在一些实施例中，抗菌剂可以盐形式提供，例如米诺环素HCl、庆大霉素克罗磷酸盐或庆大霉素硫酸盐。可根据溶解第一抗菌剂的能力来选择所述第一溶剂，可包括例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸等。例如，利福平可溶于乙酸乙酯或四氢呋喃，米诺环素可溶于甲醇或乙醇。在一些实施例中，抗菌剂可以约0.5％到约20％重量/体积(即约0.5g抗菌剂每100mL溶剂到约20g抗菌剂每100mL溶剂)溶于溶剂。例如，抗菌剂可以约1％到约6％重量/体积溶于溶剂。

第二抗菌剂可放入或溶于第二溶剂(104)以形成第二混合物。所述第二抗菌剂可包括例如抗生素如四环素(例如米诺环素、强力霉素)、利福霉素(例如利福平、利福昔明、利福喷丁、利福布汀)、大环内酯(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑林)、另一种β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷(例如庆大霉素)、糖肽(例如万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮(例如环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯(例如两性霉素B)、唑(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦)、替加环素、达托霉素、克林霉素、或另一种氟喹诺酮、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽、季铵等。在一些实施例中，抗菌剂可以盐形式提供，例如米诺环素HCl、庆大霉素克罗磷酸盐或庆大霉素硫酸盐。所述第二抗菌剂可不同于第一抗菌剂。溶剂可包括例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸等，且可以不同于第一溶剂。例如，第一溶剂可包括乙醇或甲醇且第一抗菌剂可包括米诺环素，而第二溶剂包括乙酸乙酯且第二抗菌剂包括利福平。

另外，聚合物可溶于第三溶剂(106)以形成第三混合物。在一些实施例中，第三溶剂不同于第一抗菌剂且不同于第二抗菌剂。在其它实施例中，第三溶剂可以和第二溶剂相同。第三溶剂可包括例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、己烷、二乙醚、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸等。在一个实施例中，聚合物包括硅压敏粘合剂，第一抗菌剂包括米诺环素，第二抗菌剂包括利福平，第一溶剂包括乙醇或甲醇，第二和第三溶剂包括乙酸乙酯。在一些实施例中，聚合物和第二抗菌剂可溶于同批溶剂，例如聚合物可在溶剂中提供且第二抗菌剂可直接溶于聚合物/溶剂混合物。在一些实施例中，聚合物可以约1％到约80％重量/体积(即约1g聚合物每100mL溶剂到约80g聚合物每100mL溶剂)或约60％重量/体积溶于溶剂。

在一些实施例中，如图7B所示，添加剂可溶于一种或更多的第一、第二或第三溶剂(107)。如上所述，添加剂包括可减少或消除所述至少一种抗菌剂由于氧化而降解的抗氧化剂。示范抗氧化剂包括但不限于单功能阻碍酚类抗氧化剂如丁羟甲苯(BHT)、维生素E、维生素A、维生素C、或BASF公司以商品名Ciba

Irganox

1076或Ciba

Irganox

1010提供的其它抗氧化剂。在一些实施例中，抗菌配件26可包括约0.1wt.％到约2wt.％的抗氧化剂。添加剂也可包括影响至少一种抗菌剂从抗菌配件26释放的速率或洗脱速率的添加剂。例如，影响释放速率的添加剂可包括增塑剂或另一种赋形剂。增塑剂或赋形剂能影响抗菌配件26中的聚合物粘度，转而影响所述至少一种抗菌剂的释放速率。因此，掺入增塑剂或赋形剂可以是影响抗菌剂随着时间从抗菌配件26释放的一种方式。在一些实施例中，添加剂在患者12体内存在的生物体液中膨胀或溶解，这可影响抗菌剂的释放速率。影响抗菌配件释放速率的示范添加剂可包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糖酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(IV)、聚乳酸、乳酸、甘油、PEG、甲基PEG、聚乙醇酸、聚ε己内酰胺、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、盐如KCl、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、天然表面活性剂等。示范表面活性剂包括但不限于SDS、硬脂酸钠、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂硫酸钠、曲通X 100、山梨醇、果糖、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐和TMDA。在另一个实施例中，抗菌配件26可包括热解法二氧化硅。热解法二氧化硅可增加聚合物完整性，并可促进抗菌剂更快释放。在一些实施例中，影响抗菌配件释放率的添加剂可构成抗菌配件26的低于约1％重量(wt％)。

随后，第一、第二和第三混合物混合到一起以形成含第一和第二抗菌剂及聚合物的基本均匀的混合物(108)。混合物可在多种混合设备中混合，包括例如静态混合器、Dental快速混合器、Brabender混合器等。在一些实施例中，可以加热第一、第二和第三混合物以促进混合和减少聚合物或抗生素从混合物中沉淀的风险。

一旦第一、第二和第三混合物混合成基本均匀的混合物，该基本均匀的混合物可形成所需形状并干燥以去除几乎所有的溶剂(110)。例如，该基本均匀的混合物可形成释放衬垫上的层体。可通过将该基本均匀的混合物通过喷涂、气刀涂布、间隙涂布、凹面涂布、刀片涂布、狭缝涂布、计量棒涂布等到衬垫上形成层体。随后，加热形成的混合物层或暴露于较低压力以从混合物中去除基本所有的溶剂并形成含第一和第二抗菌剂的PSA。

在一些实施例中，含第一和第二抗菌剂的PSA可能需要进一步操作以产生抗菌配件26。例如，如图8B所示，可从PSA层中切割或压印出抗菌配件26(109)。例如，置于释放衬垫上的圆盘(如圆盘28，图1)可从置于释放衬垫上的PSA层压印得到。在另一个实施例中，PSA层可形成套筒62(图4)或小袋72(图5)。

最后，抗菌配件26可包装和灭菌(90)，如上面参考图6A和6B所述。例如，抗菌配件26可与干燥剂一起包装在铝箔包内，并用电子束、γ射线或环氧乙烷灭菌。

图9的流程图是形成含增强抗撕(ETR)硅树脂的抗菌配件方法的实施例。示范ETR硅树脂包括例如Dow Corning公司的产品编号Q7-4735、Q7-4750或Q7-4765。ETR硅树脂可作为第一和第二组成部分(“A部分”和“B部分”)提供；然而，在一些实施例中，第一和第二组成部分可能不能泵送。这类ETR硅树脂可通过碾磨或另外的高剪切混合装置如Brabender混合器加工。首先，使用例如Brabender混合器或双辊轧机，将所述至少一种抗菌剂分别混入各个A部分和B部分(112)。随后，使用类似或不同的高剪切混合技术，将各包括至少一种抗菌剂的A部分和B部分混合到一起(114)。然后，将混有抗菌剂的ETR硅树脂在提高的温度下加工以使ETR硅树脂形成所需形状(116)。例如，含抗菌剂的ETR硅树脂可在提高的温度下挤出或模制以使A部分和B部分反应并开始ETR硅树脂固化。ETR硅树脂能形成薄片、圆盘、薄膜等所需形状，并完全固化。在一些实施例中，如上所述，将ETR硅树脂切割或压印成抗菌配件26的最终形状要素，同样如上所述，也可与在抗菌配件26表面上的粘合剂一起提供。最后，含ETR硅树脂的抗菌配件26可包装和灭菌(90)。

在一些实施例中，可加热生物降解或生物吸收的聚合物以形成聚合物熔体，抗菌剂可混入聚合物熔体。随后，可通过热塑性加工方法如静态混合、双螺杆或单螺杆挤出、成型、铸造等加工聚合物和抗菌剂以形成抗菌配件。可以选择或控制在提高的温度下加工聚合物和抗菌剂的时间以限制抗菌剂降解。

在一些实施例中，RTV硅树脂可由在室温固化以形成固化的硅树脂的一种成分形成。在这类实施例中，可以使用或不用溶剂，将至少一种抗菌剂可混入未固化RTV硅树脂以形成基本均匀的混合物。随后，通过接触大气水分例如水汽来固化混合物。一些所述RTV硅树脂系统可包括乙酰氧基、甲氧基或乙氧基，它们在固化过程中与水汽反应分别释放醋酸、甲醇或乙醇。随着RTV硅树脂固化，混合物可形成抗菌配件所需的形状要素。

图10的流程图显示了确定IMD 16是否受益于抗菌配件26植入的技术。首先，移植临床医师可考虑患者12是否会受益于IMD 16与附着于IMD16的抗菌配件26一起植入或是毗邻IMD 16植入抗菌配件26。

为了确定患者12是否受益于抗菌配件26，移植临床医师可考虑风险因素，例如之前或预期的装置变化、先前的手术过程、并发症如肾衰竭、肾透析或糖尿病、移植中心或医院的感染率、患者12的免疫系统状态等。基于感染风险，移植临床医师可确定使用或不用抗菌配件26。在一些实施例中，移植临床医师可不考虑风险因素且可在所有情况中使用抗菌配件26。

当移植临床医师确定患者12是可植入IMD 16和抗菌配件26的候选时，移植临床医师会将抗菌配件26附着于IMD 16的壳体40(124)。例如，如上所述，抗菌配件26可以由PSA形成或可包括应用于聚合物层表面的粘合剂。在这些实施例中，抗菌配件26能由移植临床医师粘附于IMD 16的壳体40。在其它实施例中，移植临床医师会将抗菌配件26缝合或钉于IMD 16(例如连接器块27，图1)。随后，移植临床医师植入IMD 16和抗菌配件到患者12身体内(126)。

当移植临床医师确定患者12不大可能受益于抗菌配件26，例如若患者患移植后感染的风险低，移植临床医师可植入IMD 16到患者12而没有抗菌配件26(128)。

抗菌配件26可以不同方式提供给移植临床医师。例如，抗菌配件26可单独提供，可设置成与多种IMD使用，如不同模式的ICD、起搏器、药物递送装置、神经刺激器或监控装置。移植临床医师可确定患者12能受益于抗菌配件26且将抗菌配件26附着于IMD 16，然后植入IMD 16到患者12。

在其它实施例中，抗菌配件26可在试剂盒中与IMD 16包在一起，但可以在物理独立地提供，例如需要移植临床医师在移植前将抗菌配件26附着于IMD 16。将抗菌配件26与IMD 16一起提供可能是便利的，但仍允许移植临床医师根据患者个体情况作出选择，他或她是否希望使用抗菌配件26。

在其它实施例中，可提供移植临床医师已附有抗菌配件26的IMD 16。这提供最直接的执行，因为移植临床医师不需要决定是否需要抗菌配件26且不需在植入IMD 16到患者12前将抗菌配件26附着于IMD 16。

在一些实施例中，本文所述材料(聚合物、抗菌剂、添加剂如抗氧化剂、增塑剂或其它赋形剂、表面活性剂等)可用于模式化的抗菌配件。模式化的抗菌配件能提供益处。例如，模式化的抗菌配件可有利于在单一抗菌配件中使用两种或更多抗菌剂。在一些情况中，含两种或更多抗菌剂混入单一聚合物部分的系统(即没模式化)可具有折损的化学或物理特性。例如，混合后所述至少两种抗菌剂可能化学不相容和/或降解更快。另外，所述至少两种抗菌剂中的一种或多种可能为了稳定性需要赋形剂(或添加剂)如抗氧化剂，该添加剂或赋形剂可能与另一种抗菌剂不相容。在另一个实施例中，由于包含至少两种抗菌剂可能降低聚合物的机械稳定性，因为抗菌剂的组合浓度高到足以影响聚合物的机械性质。补充或替代地，两种抗菌剂从抗菌配件释放的速率可能由于例如与聚合物的不同相互作用(例如在聚合物和/或周边环境中的不同溶解度)而不同。

通过在模式化的抗菌配件中将两种或更多抗菌剂分成不同功能域，可缓解或消除上述至少一种问题。例如，将至少两种抗菌剂分成单独功能域可消除抗菌剂间的相容性问题，且允许独立选择所述至少两种抗菌剂各自包括的赋形剂。

补充或替代地，模式化的抗菌配件有利于选择为各抗菌剂提供所需释放速率的聚合物/抗菌剂/赋形剂组合。各抗菌剂的所需释放速率可以相同或不同。例如，可选择聚合物/抗菌剂/赋形剂组合来为实施例中所述至少两种抗菌剂提供基本相似的释放曲线，其中抗菌剂有益地相互作用使得比一种或更多所述抗菌剂单独使用更有效。在另一个实施例中，可选择聚合物/抗菌剂/赋形剂组合以提供第一抗菌剂的相对短周期释放和第二抗菌剂的相对长周期释放。

图11显示了模式化的抗菌配件的实施例136a，其包括第一功能域132和第二功能域134的模式。在图11所示实施例中，第一功能域132和第二功能域134排列成多个基本平行的带。第一功能域132和第二功能域134彼此基本连续，即在一个第一功能域132边缘和相邻的一个第二功能域134边缘之间没有介入物质或空间。第一功能域132和第二功能域134可包括不同组成的聚合物、抗菌剂和/或赋形剂。在一些实施例中，第一功能域132和第二功能域134可包括相同的聚合物、不同的抗菌剂、相同或不同的赋形剂。例如，各第一功能域132和第二功能域134可包括硅树脂。第一功能域132可包括米诺环素HCl，而第二功能域134可包括利福平。另外，至少一个第一功能域132和第二功能域134可包括赋形剂，例如抗氧化剂或增塑剂。在一些实施例中，第一功能域132和第二功能域134包括相同的赋形剂，而在其它实施例中，第一功能域132包括的赋形剂不同于第二功能域134。或者，第一功能域132或第二功能域134中其一可包括赋形剂，而另一个没有。

在其它实施例中，第一功能域132和第二功能域134可包括不同聚合物和相同抗菌剂，可提供从第一功能域132和第二功能域134释放的不同速率。从第一功能域132和第二功能域134的释放速率的组合能产生所需释放曲线。例如，第一功能域132包括的聚合物产生抗菌剂较快的急剧洗脱，而第二功能域134包括的聚合物产生抗菌剂更长期的持续释放。如此，植入模式化的抗菌配件136a后不久可提供相对高的起始抗菌剂浓度，在移植后更长时间提供较低浓度抗菌剂。

例如，第一功能域132可包括PSA，如硅树脂PSA，聚氨酯PSA、丙烯酸PSA、聚异丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。然后，第二功能域134能包括另一种聚合物，可以是或不是PSA。在一些实施例中，第一功能域132可包括PSA且第二功能域134可包括不是粘合剂的聚合物。如此，第一功能域132能用于使抗菌配件136a粘附于IMD，如ICD 16(图1)的壳体。另外，第一功能域132可携带抗菌剂。如上所述，抗菌剂从PSA的洗脱速率可高于抗菌剂从交联密度更高的聚合物的洗脱速率，因为PSA的交联很少或没有。因此，第一功能域132能用于使抗菌配件136a粘附于IMD且有利于控制抗菌剂从抗菌配件136a的洗脱速率。

在一些抗菌配件136a的实施例中，第一功能域132包括PSA，含非PSA聚合物的第二功能域134也能提供有益性质给配件136a。例如，第二功能域134所用的一些聚合物的机械完整性高于第一功能域132所用PSA，可能有助于抗菌配件136a的机械性质(例如强度)。如此，与第一功能域132和第二功能域134都有PSA的抗菌配件相比，第二功能域134中含非PSA聚合物的抗菌配件可具有改善的机械性质，更易处理。

在一些实施例中，第一功能域132和第二功能域134可包括不同聚合物和不同抗菌剂。例如，第一功能域132可包括第一聚合物和第一抗菌剂且第二功能域134可包括不同于第一聚合物的第二聚合物及不同于第一抗菌剂的第二抗菌剂。如上所述，可选择第一和第二聚合物以提供第一和第二抗菌剂基本相似的释放速率，或可选择以提供第一和第二抗菌剂不同的释放率。在一些实施例中，第一功能域132和第二功能域134中至少其一包括PSA，如硅树脂PSA，聚氨酯PSA、丙烯酸PSA、聚异丁烯PSA、氰基丙烯酸酯PSA、基于PLGA的PSA等。

尽管参考第一功能域132和第二功能域134对图11加以描述，在一些实施例中，模式化的抗菌配件136a可包括两个以上功能域。例如，模式化的抗菌配件136a可包括至少三个功能域，各含相似或不同的聚合物、相似或不同的抗菌剂、和/或相似或不同的赋形剂，如增塑剂或抗氧化剂。

补充或替代地，尽管图11包括交替、基本平行带模式的第一功能域132和第二功能域134，在其它实施例中，模式化的抗菌配件136a可包括散布在第一功能域132和单独一个第二功能域134间的第三功能域(未显示)。通过在第一功能域132和第二功能域134间引入不含抗菌剂的聚合物带，所述第三功能域可分开各第一功能域132和各第二功能域134。

图12显示了模式化的抗菌配件的另一个实施例136b，其包括以棋盘阵列排列的第一功能域142和第二功能域144。与图11类似，第一功能域142和第二功能域144基本连续，即彼此位置紧密相邻，没有介入空间或物质。如上面参考图11所述，第一功能域142和第二功能域144可包括相同或不同的聚合物、相同或不同的抗菌剂、和/或相同或不同的赋形剂。上述任意物质可用于第一功能域142和第二功能域144之一或两者。

在其它实施例中，如图13所示，模式化的抗菌配件136c可包括由第三功能域156隔开的第一功能域152和第二功能域154。在图13中，第三功能域156基本连续，形成的产生第一功能域152和第二功能域154的分离岛的基质。在一些实施例中，第一功能域152可包括不同于第二功能域154的形状。例如，第一功能域152可包括多个三角岛且第二功能域154包括多个环岛。其它形状也有可能，例如四面体、其它多边形、椭圆形、线形等。

为第一功能域152和第二功能域154选择不同形状可有助于控制抗菌剂从各第一功能域152或第二功能域154释放的速率。例如，影响释放速率或释放曲线的一个特性是功能域的表面积与功能域体积的比例。提高此比例(例如对相同体积增大表面积)可提高释放速率，而降低此比例(例如对相同表面积增大体积)会降低释放速率。如此，第一功能域152和第二功能域154的形状可提供对第一功能域152和第二功能域154中抗菌剂的释放速率的进一步控制。

第三功能域156可包括聚合物且基本没有抗菌剂。第三功能域156隔开第一功能域152和第二功能域154并基本防止第一功能域152中的抗菌剂和第二功能域154中的抗菌剂相互扩散。

尽管图13显示了第一功能域152和第二功能域154的规则间距，在其它实施例中，第一功能域152和第二功能域154的间距可随着模式化抗菌配件136c上不同位置而不同。例如，相邻功能域152和/或154的间距可影响抗菌剂从功能域152和/或154释放时的浓度(例如，功能域间距越近产生的抗菌剂浓度越高，而相邻功能域间距越大产生的抗菌剂浓度越低)。如此，相邻功能域的间距是另一个影响模式化抗菌配件136c功效的变量。

在上述任何实施例中，可通过多种过程形成模式化的抗菌配件。图14的流程图显示了形成模式化抗菌配件的技术的实施例。在图14中，首先形成第一功能域组合物的混合物(162)。可根据任意数量的技术形成第一功能域组合物，包括例如上文就图6A-9所述的技术。在一些实施例中，第一功能域组合物中的聚合物、抗菌剂和任意添加剂能放入于至少一种溶剂中。在其它实施例中，第一功能域组合物中的抗菌剂和任意添加剂可混入多部分未固化聚合物的一个或更多部分中，例如通过混合A部分和B部分形成的硅树脂。在其它实施例中，第一功能域组合物中的聚合物、抗菌剂和任意添加剂可一起碾磨以形成混合物。

也形成第二功能域组合物的混合物。在一些实施例中，可采用与第一功能域组合物相同的技术形成第二功能域组合物。在其它实施例中，形成第二功能域组合物的技术可不同于第一功能域组合物。同样，能通过多种技术形成第二功能域组合物，包括例如上文就图6A-9所述的技术。

所述技术可继续形成模式化的抗菌配件136(166)。在一些实施例中，通过涂覆模式化底物形成模式化的抗菌配件136。底物可成型为所需模式的负片模式。第一功能域组合物(例如，第一功能域132的组合物)能涂覆在模式化底物上，填入模式化底物中的凹孔。随后，第二功能域组合物(例如，第二功能域134的组合物)涂覆在第一层涂布上，填入凹孔并产生所需模式。在其它实施例中，可使用产生所需模式的筛网或遮罩通过丝网印刷、喷涂等生成模式。

在其它实施例中，能用涂布模具形成模式化的抗菌配件136，该模具有至少两个端口且不同组合物泵入端口。例如，第一功能域组合物(第一功能域132的组合物)可经第一端口泵入且第二功能域组合物(例如第二功能域134的组合物)可经第二端口泵入。组合物可堆放在释放衬垫上以形成所需模式。随后，模式化的物体操作(例如，切割)成模式化抗菌配件(例如，模式化的抗菌配件136a)所需的几何形状。

在一些实施例中，形成模式化的抗菌配件136(166)包括固化第一功能域组合物或第二功能域组合物中的聚合物。例如，当第一功能域组合物和/或第二功能域组合物包括多部分硅树脂时，未固化的A部分和B部分可暴露于提高的温度或催化剂以固化和形成硅树脂。在另一个实施例中，RTV硅树脂可室温放置一段时间以固化。

在一些实施例中，形成模式化的抗菌配件136(166)包括从第一功能域组合物或第二功能域组合物的至少一种中去除溶剂。例如，当第一功能域组合物包括PSA时，PSA、抗菌剂和任意添加剂可混入溶剂，可去除该溶剂以形成模式化的抗菌配件136(166)。在一些实施方式中，第一功能域组合物包括的组合物需要去除溶剂以形成抗菌配件136(166)，而第二功能域组合物包括的组合物需要固化以形成抗菌配件136(166)，或反之。

尽管在图14中没有显示，在一些实施例中，形成模式化的抗菌配件136的技术可包括一个或更多另外的可选步骤，例如切割或压印抗菌配件136成所需形状(参见图8B(109))或包装和灭菌模式化的抗菌配件136(参见图6A(90))。

实施例

实施例1：

在此实施例中，形成含两部分液体硅胶(来自Dow Corning公司，商品名为Silastic

MDX4-4210)的硅树脂盘。首先，量取9.068g A部分到一次性塑料搅拌杯中。加入B部分(0.907g)到A部分，用不锈钢刮刀混合此两部分。结合的混合物置于真空以去除混合物中的气泡。约0.43g的等分样品放入44mm直径铝盘。硅树脂室温固化约48小时。硅树脂自动调平但未完全流动。样品为约1mm厚而不是若硅树脂流动到平整充满铝盘所预期的约0.25mm。

实施例2：

在此实施例中，使用不同于实施例1的过程形成含Silastic

MDX4-4210的硅树脂盘。首先，量取9.235g A部分到一次性塑料搅拌杯中。加入B部分(0.935g)到A部分，用不锈钢刮刀混合此两部分。约0.43g的等分样品放入44mm直径铝盘。用刮刀平端使等分样品尽可能平均分布在盘的整个底部。样品置于真空以去除样品中的气泡，随后室温过夜固化。

实施例3：

在此实施例中，形成含Silastic

MDX4-4210、米诺环素HCl和利福平的硅树脂盘。首先，量取17.961g A部分到一次性塑料搅拌杯中。随后，米诺环素HCl(101.26mg)和利福平(103mg)混入A部分。将B部分(1.803g)加入A部分、米诺环素HCl和利福平的混合物中，用不锈钢刮刀搅拌混合物。约0.87g的等分样品放入44mm直径铝盘。用刮刀平端使等分样品尽可能平均分布在盘的整个底部。样品室温固化过周末。加入米诺环素HCl和利福平使得硅树脂更具粘性且更难以在盘中铺开。表1显示实施例3生成的各样品中米诺环素HCl和利福平的大致量。

表1：实施例3的样品1-20

实施例4：

在此实施例中，形成含SilasticMDX4-4210、米诺环素HCl和利福平的硅树脂盘。首先，量取13.638g A部分到一次性塑料搅拌杯中。随后，米诺环素HCl(约2500mg)和利福平(约2500mg)混入A部分。将B部分(1.35g)加入到A部分、米诺环素HCl和利福平的混合物中，用不锈钢刮刀搅拌混合物。约0.87g的等分样品放入44mm直径铝盘。用刮刀平端使等分样品尽可能平均分布在盘的整个底部。样品室温固化过周末。表2显示实施例4生成的各样品中米诺环素HCl和利福平的大致量。

表2：实施例4的样品1-19

实施例5：

在此实施例中，使用不同于实施例1和2的过程形成含Silastic

MDX4-4210的硅树脂盘。首先，量取19.995g A部分到一次性塑料搅拌杯中。加入B部分(2.012g)到A部分，用不锈钢刮刀混合此两部分。约0.87g的等分样品放入44mm直径铝盘。用刮刀平端使等分样品尽可能平均分布在盘的整个底部。随后，样品室温固化过周末。表3显示所得盘的质量。

表3：实施例5的样品1-20

实施例6：

表面清洗没有帕利灵涂层的两个起搏器(例如，可来自明尼苏达州明尼阿波利斯的Medtronic公司)。从不同硅树脂PSA形成5种PSA板：BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502、BIO-PSA 7-4602、7-9800SSA和7-9850SSA，均来自Dow Corning公司。PSA板应用于图15所示设置的壳体正面，并应用于图16所示设置的壳体背面。应用于壳体背面的PSA板剥离一次并如图16所示重置。BIO-PSA 7-4402相对容易剥离和重置；然而，难以抓住板边缘以开始剥离。BIO-PSA 7-4502比BIO-PSA 7-4402难以剥离壳体。BIO-PSA-4602比BIO-PSA 7-4502更难以剥离壳体。7-9800 SSA是胶质的，很容易剥离壳体，7-9850 SSA也如此。所有5种PSA板在第一次应用中粘附于起搏器壳体并在壳体倒置时保持住，从而板朝向地面。总之，当用镊子刮时，BIO-PSA保持性优于SSA。所有5种PSA板能剥离和重置且仍粘附于壳体。

实施例7：

表面清洗没有帕利灵涂层的两个起搏器。用不同PSA形成5种PSA板：BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502、BIO-PSA 7-4602、7-9800 SSA和7-9850SSA。随后，用含0.9wt.％NaCl的水溶液(0.9％盐溶液)室温润湿起搏器。然后，根据实施例6所述和图15及16所示模式和方法应用粘合剂板。结果遵循与实施例6相同的模式，BIO-PSA 7-4402相对容易剥离，BIO-PSA7-4502较难以剥离，BIO-PSA-4602最难以剥离，7-9800 SSA和7-9850 SSA最易剥离。当起搏器转向到板朝向地面时，所有5种粘合剂板都粘附于起搏器。起搏器的钛壳体非常疏水。盐水迅速聚集成珠状并滚离壳体，因此它大概不能有效润湿起搏器。测试后，两个起搏器都置于0.9％盐溶液并在37℃定轨摇床中放置以测试更长期的湿态附着力。

实施例8：

在此实施例中，制备含PSA、米诺环素HCl和利福平的盘。加入约1.70g生物相容性PSA(可来自Dow Corning公司，商品名为BIO-PSA 7-4602)到约0.75g THF和约0.82g Solutol

HS 15(来自BASF)。混合物快速搅拌直到基本均匀。所得混合物置于约50℃烘箱中约1小时以去除大部分溶剂。随后，加入约0.6g米诺环素HCl和约0.59g利福平到混合物中并用南卡罗来纳州兰得鲁(Landrum，SC)的FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC150以约3500RPM快速混合约3分钟。

所得含BIO-PSA 7-4602、利福平和米诺环素HCl的混合物用变速滚磨机(Rotomill Lab，来自英国斯塔福郡(Staffordshire)Rondol技术有限公司)在环境温度中滚磨约20分钟到约30分钟，或直到混合物在视觉上均匀。一部分混合物置于两个释放衬垫间并压成厚度在约0.025英寸到约0.035英寸之间。从压制薄膜中模切出直径在约0.75英寸到约1.0英寸的盘并评估药物含量和药物释放特性。各个盘重量在约150mg到约200mg间。用高效液相色谱(HPLC)进行药物含量和药物释放测量。在磷酸缓冲盐水(PBS)溶液中测量药物释放，溶液保持在约37℃并以约100RPM在定轨摇床(VWR培养迷你摇床，宾夕法尼亚州西切斯特(West Chester，PA)的VWR国际公司)中搅拌。

从药物含量和释放测量确定盘所含总米诺环素HCl和利福平的释放百分比。结果见图17。实施例8标记为14106-083-F。图17显示的误差线代表数据的95％置信区间。药物含量测试的样本大小是n＝3，药物释放数据的样本大小是n＝1。

实施例9：

在此实施例中，制备含PSA、米诺环素HCl和利福平的盘。取约2.22g来自Dow Corning公司的含60wt.％BIO-PSA 7-4602的乙酸乙酯，与约1.72g来自BASF的Kollidon

PF，和约1.77g蔗糖棕榈酸酯(可来自新泽西州沃伦(Warren N.J.)的Mitsubishi Tanabe Pharma America公司，商品名为D1615)混合。用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM快速搅拌混合物约3分钟。所得混合物置于释放衬垫上放入约70℃烘箱中约1小时以去除大部分溶剂。随后，在混合物加入约0.55g米诺环素HCl和约0.53g利福平并用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM快速混合约3分钟。

用变速滚磨机(Rotomill Lab，来自Rondol技术有限公司)，将所得含BIO-PSA 7-4602、Kollidon

PF、蔗糖棕榈酸酯、利福平和米诺环素HCl的混合物在环境温度中滚磨约20分钟到约30分钟，或直到混合物在视觉上均匀。一部分混合物置于两个释放衬垫间并压成厚度在约0.025英寸到约0.035英寸之间。从压制薄膜中模切出直径为约0.75英寸到约1.0英寸之间的盘并评估药物含量和药物释放特性。各个盘重量在约150mg到约200mg间。用高效液相色谱(HPLC)进行药物含量和药物释放测量。在磷酸缓冲盐水(PBS)溶液中测量药物释放，溶液保持在约37℃并以约100RPM在定轨摇床(VWR

培养迷你摇床，VWR国际公司)中搅拌。

从药物含量和释放测量确定盘所含总米诺环素HCl和利福平的释放百分比。结果见图17。实施例9标记为14106-079-I。图17显示的误差线代表数据的95％置信区间。药物含量测试的样本大小是n＝3，药物释放数据的样本大小是n＝1。洗脱曲线见图18，显示米诺环素HCl和利福平的释放百分比对时间的函数。在约6小时内，释放基本所有的米诺环素HCl，释放约95％的利福平。

实施例10：

在此实施例中，制备含PSA、米诺环素HCl和利福平的盘。取约8.12g来自Dow Corning公司的含60wt.％BIO-PSA 7-4602的乙酸乙酯，与约0.860g来自密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO)的聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)，和约2.54g蔗糖硬脂酸酯(来自Mitsubishi Tanabe PharmaAmerica公司，商品名为D1807)。用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TM DAC150以约3500RPM快速搅拌混合物约3分钟。所得混合物置于释放衬垫上放入约70℃烘箱中约1小时以去除大部分溶剂。随后，向混合物中加入约0.99g米诺环素HCl和约1.01g利福平并用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC150以约3500RPM快速混合约3分钟。

用变速滚磨机(Rotomill Lab，来自Rondol技术有限公司)，将所得含BIO-PSA 7-4602、聚山梨醇酯80、蔗糖硬脂酸酯、利福平和米诺环素HCl的混合物在环境温度中滚磨约20分钟到约30分钟，或直到混合物视觉上均匀。一部分混合物置于两个释放衬垫间并压成厚度在约0.025英寸到约0.035英寸之间。从压制薄膜中模切出直径为约0.75英寸到约1.0英寸的盘并评估药物含量和药物释放特性。各个盘重量在约150mg到约200mg间。用高效液相色谱(HPLC)进行药物含量和药物释放测量。在磷酸缓冲盐水(PBS)溶液中测量药物释放，溶液保持在约37℃并以约100RPM在定轨摇床(VWR

培养迷你摇床，VWR国际公司)中搅拌。

从药物含量和释放测量确定盘所含总米诺环素HCl和利福平的释放百分比。结果见图17。实施例标记为14106-083-N。图17显示的误差线代表数据的95％置信区间。药物含量测试的样本大小是n＝3，药物释放数据的样本大小是n＝1。洗脱曲线见图19，显示米诺环素HCl和利福平的释放百分比对时间的函数。在约24小时内，释放了基本所有的米诺环素HCl。在约100小时内，释放了基本所有的利福平。

实施例11：

在此实施例中，制备含PSA、米诺环素HCl和利福平的盘。取约8.26g含60wt.％BIO-PSA 7-4602的乙酸乙酯，与约0.55g聚山梨醇酯80、约0.807g D1807、约0.83g蔗糖硬脂酸酯(来自Mitsubishi Tanabe Pharma America公司，商品名为D1803)和约1.15g蔗糖硬脂酸酯(来自Mitsubishi Tanabe PharmaAmerica公司，商品名为D1816)混合。用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM快速搅拌混合物约3分钟。所得混合物置于释放衬垫上放入约70℃烘箱中约1小时以去除大部分溶剂。随后，在混合物中加入约0.96g米诺环素HCl和约1.03g利福平并用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM快速混合约3分钟。

培养迷你摇床，VWR国际公司)中搅拌。

从药物含量和释放测量确定盘所含总米诺环素HCl和利福平的释放百分比。结果见图17。实施例标记为14106-083-O。图17显示的误差线代表数据的95％置信区间。药物含量测试的样本大小是n＝3，药物释放数据的样本大小是n＝1。洗脱曲线见图20，显示为米诺环素HCl和利福平的释放百分比对时间的函数。在约100小时内，释放了基本所有的米诺环素HCl。在约145小时内，释放了基本所有的利福平。

实施例12-15：

在实施例12-15中，来自加州卡皮特亚(Carpinteria，CA)Nusil硅树脂技术公司的商品名MED-1137的硅树脂粘合剂溶液被溶于庚烷，到浓度为约50wt.％硅树脂和约50wt.％庚烷。在含利福平和米诺环素HCl的实施例中，米诺环素称重到一次性杯子中，随后利福平称重到相同杯子。一旦硅树脂完全溶于庚烷，将庚烷/硅树脂溶液称重到含利福平和米诺环素HCl的一次性杯子中。混合物用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM混合约3分钟。所得混合物用湿膜涂布器散布于释放衬垫上并在通风橱中室温干燥约48小时。表4-7显示了实施例12-15的组合物。

表4：实施例12

表5：实施例13

表6：实施例14

表7：实施例15

实施例16-18：

对于实施例16-18，使用来自Dow Corning公司商品名为SilasticQ7-4850的两部分液体硅胶，制成抗菌配件。米诺环素HCl称重到一次性塑料杯子中，随后利福平称重到相同杯子。然后，液体硅胶的A部分称重到含米诺环素HCl和利福平的杯子中。最后，液体硅胶的B部分混合到含A部分和米诺环素HCl和利福平的杯子中。混合物用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM混合约3分钟，用手搅拌一次，然后以约3500RPM在SpeedMixer^TM DAC 150中混合约1分钟。含米诺环素HCl和利福平的硅树脂混合物用热压机在温度约120℃和约20,000磅的力下固化约5分钟。表8-10显示实施例16-18的制剂。

表8：实施例16

表9：实施例17

表10：实施例18

实施例19：

对于实施例19，使用来自Dow Corning公司，商品名Silastic

Q7-4850的两部分液体硅胶，制成抗菌配件。米诺环素HCl称重到一次性塑料杯子中。随后，液体硅胶的A部分称重到含米诺环素HCl的杯子中。最后，液体硅胶的B部分混合到含A部分和米诺环素HCl的杯子中。混合物用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM混合约3分钟，用手搅拌一次，然后以约3500RPM在SpeedMixer^TM DAC 150中混合约1分钟。含米诺环素HCl的硅树脂混合物用热压机在温度约120℃和约20,000磅的力下固化约5分钟。表11显示实施例19的制剂。

表11：实施例19

实施例20：

对于实施例20，采用与实施例19类似方法，使用来自Dow Corning公司，商品名为Silastic

Q7-4850的两部分液体硅胶，制成抗菌配件。然而，使用利福平替代米诺环素HCl。表12显示实施例20的制剂。

表12：实施例20

实施例21：

在实施例21中，使用两部分液体硅胶(来自Dow Corning公司，商品名为Silastic

MDX4-4210)形成抗菌配件。米诺环素HCl称重到一次性塑料杯子中。随后，液体硅胶的A部分称重到含利福平的杯子中。最后，液体硅胶的B部分混合到含A部分和米诺环素HCl的杯子中。混合物用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM混合约5分钟。含米诺环素HCl的硅树脂混合物用湿膜涂布器的40mm末端散布于释放衬垫上并室温干燥约48小时。表13显示实施例21的制剂。

表13：实施例21

实施例22：

在实施例22中，使用两部分液体硅胶(来自Dow Corning公司，商品名为Silastic

MDX4-4210)形成抗菌配件，方法与实施例21类似，除了使用利福平替代米诺环素HCl。表14显示实施例22的制剂。

表14：实施例22

实施例23-26：

在实施例23-26中，来自Nusil硅树脂技术公司，商品名为MED-1137的硅树脂粘合剂溶液，被溶于庚烷到浓度为约50wt.％硅树脂和约50wt.％庚烷。实施例23仅包括硅树脂。实施例24包括利福平和米诺环素HCl：米诺环素称重到一次性杯子中，随后利福平称重到相同杯子。实施例25和26分别仅包括米诺环素HCl和利福平。在实施例25中，米诺环素称重到一次性杯子中，而在实施例26中，利福平称重到一次性杯子中。一旦硅树脂完全溶于庚烷，庚烷/硅树脂溶液称重到含抗菌剂的一次性杯子中。混合物用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM混合约3分钟。所得混合物用湿膜涂布器散布于释放衬垫上并在通风橱中室温干燥约48小时。表15-18显示实施例23-26的组合物。

表15：实施例23

表16：实施例24

表17：实施例25

表18：实施例26

实施例27-29：

对于实施例27-29，使用来自Dow Corning公司，商品名为Silastic

Q7-4850的两部分液体硅胶，制成抗菌配件。实施例27不含抗菌剂，但包括可提高抗菌配件中抗菌剂洗脱速率的赋形剂甘露醇。实施例28包括米诺环素HCl、利福平和甘露醇。

液体硅胶A和B部分用来自FlackTeck公司的SpeedMixer^TMDAC 150以约3500RPM混合约5分钟。加入米诺环素HCl、利福平和/或甘露醇到A和B部分，并用SpeedMixer^TM DAC 150以约3500RPM混合约5分钟。随后，用刮刀手动搅拌混合物去除混合杯侧的物质，再用SpeedMixer^TM DAC 150以约3500RPM混合约5分钟。然后，混合物在两块释放衬垫间的厚书型铸模中，在LSR注塑压机中约250℃下约5分钟成型。表19-21显示实施例27-29的组合物。

表19：实施例27

表20：实施例28

表21：实施例29

实施例30-54：

实施例30-54显示了对含米诺环素HCl和/或利福平的抗菌配件收集的抑制区(ZOI)数据。多种聚合物和赋形剂与米诺环素HCl和/或利福平组合使用。表22显示实施例30-54的制剂和相应的平均ZOI。在表22中，M代表米诺环素HCl，R代表利福平，SiO₂是二氧化硅，PVP是聚乙烯吡咯烷酮，BIO-PSA7-4601是来自Dow Corning公司的硅树脂PSA，MDX4-4210是来自DowCorning公司的液体硅胶，LSR Q7-4850是来自Dow Corning公司的液体硅胶，MED-1137是来自NuSil硅树脂技术公司的硅树脂粘合剂。表22列出的所有百分比都是重量百分比。

表22：实施例30-54

实施例55-58：

实施例55-58显示了对含米诺环素HCl和利福平的抗菌配件收集的抑制区(ZOI)数据。多种聚合物和赋形剂与米诺环素HCl和/或利福平组合使用。实施例55包括来自Dow Corning公司商品名为BIO-PSA 7-4601的硅树脂PSA、米诺环素HCl、利福平、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅。实施例56包括来自Dow Corning公司商品名为MDX4-4210的LSR、米诺环素、利福平和甘油。实施例57包括来自Dow Corning公司商品名为Silastic

Q7-4850的LSR、米诺环素HCl和利福平。实施例58包括来自NuSil硅树脂技术公司商品名为MED-1137的硅树脂粘合剂、米诺环素HCl和利福平。表23显示实施例55-58的组合物。在表23中，M代表米诺环素HCl，R代表利福平，SiO₂是二氧化硅，PVP是聚乙烯吡咯烷酮。表23列出的所有百分比都是重量百分比。

表23：实施例55-58

所得ZOI数据见图21。制成并测试各实施例的3个样品。浸湿抗菌配件1小时和24小时后，用尺测量ZOI，当抗菌配件最初置入测试溶液时作对照测量。图21也显示了基于各实施例3个样品的结果计算出的95％置信区间。

实施例59-66：

通过试验、相关物质和洗脱测试评估在不同聚合物中的8种利福平和米诺环素HCl制剂。表24显示8种制剂的组成。在表24中，LSR是来自DowCorning公司的商品名为Silastic

Q7-4850的液体硅胶；G是甘油；M是米诺环素HCl；R是利福平；PVP是聚乙烯吡咯烷酮；PSA是压敏型粘合剂；PEG1000是分子量为1000g/mol的聚乙二醇；MA是甘露醇。列出的所有百分比都是重量百分比。实施例61和62中含抗菌剂的层体与粘合剂层层叠，粘合剂层包括来自Dow Corning公司的BIO-PSA 7-4602。

表24：实施例59-66

米诺环素HCl的测试结果范围从52.4-104.5％，利福平为53.6％-102.3％。这些范围表明测试时从样品回收的抗菌剂占理论总含量的百分比。相关物质分析证明表-米诺环素和利福平醌是两种主要的降解产物。将这两个峰加到各母体(即米诺环素HCl和利福平)峰的回收百分比产生的各抗菌剂总回收在约80％到约120％之间，除了含甘油和LSR的制剂51-4和14527-23-1。其余两种LSR样品(14257-16-5和14257-20-1)显示了所测样品中最高的回收与最低的降解。

对于洗脱测试，含不同组合物的盘形抗菌配件置入模拟体液(磷酸缓冲盐水)并在约37℃温和振荡。1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、72小时、120小时和168小时后，从模拟体液中取出3张盘并通过在有机溶剂中振摇来提取剩余药物。用HPLC测量剩余的抗菌剂含量。各样品的剩余抗菌剂含量与来自抗菌配件对照样品的初始药物含量作比较。洗脱分析的结果证明米诺环素HCl和利福平都显著降解。如上所述，表-米诺环素和利福平醌是主要降解产物。考虑到此降解，各降解产物结果加回到对应母体峰。图22和23分别显示了米诺环素HCl和利福平洗脱结果。

图22和23显示非LSR制剂一般表现出米诺环素HCl和利福平初始洗脱更快以及72小时后的洗脱更完全。尽管加入甘油或甘油和氯化钠确实加快LSR制剂的洗脱速度和程度，LSR制剂比除49-3F以外的非LSR制剂洗脱更慢和更不完全，49-3F的洗脱类似于LSR样品。

实施例67-69：

抗菌配件的抗菌功效体内研究使用带切割硅树脂引线的单腔Medtronic起搏器进行。将装置和引线皮下植入兔子，在移植时注射金黄色葡萄球菌(S.aureus)到装置口袋。在测试组动物中将表25所列制剂的四分之三英寸直径盘和起搏器一起植入。对照动物中没有植入抗菌配件。7天后，测试起搏器、引线、抗菌配件、皮下小袋和血液的金黄色葡萄球菌存在。与对照动物(8只中有7只感染)相比，所有3个抗菌剂盘制剂的测试动物中都观察到发生细菌存在的动物数量降低百分之百(8只中无一感染)。在表25中，LSR代表来自Dow Corning公司商品名为Silastic

Q-7-4850 LSR的液体硅胶；M代表米诺环素HCl，R代表利福平，MA代表甘露醇，G代表甘油，PVP代表聚乙烯吡咯烷酮。

表25：实施例67-69

实施例70-75：

含表25所述组合物的样品接受体内和体外洗脱测试。对于体内洗脱测试，含不同组合物的盘形抗菌配件皮下植入新西兰白兔。1天、3天、7天和14天后，牺牲3只兔子，从各牺牲的兔子中移植出植入盘。用高效液相色谱(HPLC)测量各盘中剩余的抗菌剂含量。各样品的剩余抗菌剂含量与来自抗菌配件对照样品的初始药物含量作比较。图24显示体内测试的结果。曲线172描述对组成与实施例68类似的盘收集的利福平洗脱数据。曲线174描述对组成与实施例68类似的盘收集的米诺环素HCl洗脱数据。曲线176描述组成与实施例69类似的盘收集的米诺环素HCl洗脱数据。曲线178描述对组成与实施例69类似的盘收集的利福平洗脱数据。曲线180描述对组成与实施例67类似的盘收集的米诺环素HCl洗脱数据。曲线182描述对组成与实施例67类似的盘收集的利福平洗脱数据。

对于体外洗脱测试，含不同组合物的盘形抗菌配件置入模拟体液(磷酸缓冲盐水)并在约37℃温和振荡。1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、72小时、120小时和168小时后，从模拟体液中取出3张盘且通过在有机溶剂中振摇来提取剩余药物。用HPLC测量剩余的抗菌剂含量。各样品的剩余抗菌剂含量与来自抗菌配件对照样品的初始药物含量作比较。图25显示体外测试的结果。曲线192描述对组成与实施例68类似的盘收集的利福平洗脱数据。曲线194描述对组成与实施例68类似的盘收集的米诺环素HCl洗脱数据。曲线196描述对组成与实施例69类似的盘收集的利福平洗脱数据。曲线198描述对组成与实施例69类似的盘收集的米诺环素HCl洗脱数据。曲线200描述对组成与实施例67类似的盘收集的米诺环素HCl洗脱数据。曲线202描述对组成与实施例67类似的盘收集的利福平洗脱数据。

Claims

1.一种抗菌配件，包括：

含压敏粘合剂的层和基本混合在所述压敏型粘合剂中的抗菌剂的层体，其中所述抗菌配件设置成粘附于植入式医疗器械的壳体。

2.如权利要求1所述的抗菌配件，其特征在于，所述压敏粘合剂包括至少一种以下粘合剂：硅压敏粘合剂、丙烯酸压敏粘合剂、聚氨酯压敏粘合剂、氰基丙烯酸酯压敏粘合剂、基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的压敏粘合剂或聚异丁烯压敏粘合剂。

3.如权利要求1或2所述的抗菌配件，其特征在于，所述抗菌剂包括至少一种以下物质：抗生素、杀菌剂、抗菌肽或季铵。

4.如权利要求3所述的抗菌配件，其特征在于，所述抗菌剂包括至少一种以下抗菌剂：四环素、利福霉素、大环内酯、青霉素、头孢菌素、氨基糖苷、糖肽、喹诺酮、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯、唑、β-内酰胺抑制剂、杆菌肽、新霉素、替加环素、达托霉素或克林霉素。

5.如权利要求1-4中任一项所述的抗菌配件，其特征在于，所述抗菌剂包括第一抗菌剂和第二抗菌剂，其中第一抗菌剂包括米诺环素且第二抗菌剂包括利福平。

6.如权利要求1-5中任一项所述的抗菌配件，其特征在于，所述层体还包括基本混合在所述压敏粘合剂中的抗氧化剂，其中所述抗氧化剂包括至少一种以下抗氧化剂：丁羟甲苯、维生素E、维生素A或维生素C。

7.如权利要求1-6中任一项所述的抗菌配件，其特征在于，所述层体还包括基本混合在所述压敏粘合剂中的赋形剂，其中所述赋形剂包括至少一种以下赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、聚乙二醇或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(IV)。

8.一种系统，包括：

如权利要求1-7中任一项所述的抗菌配件；

含壳体的植入式医疗器械，其中所述抗菌配件通过压敏粘合剂粘附于壳体。

9.一种方法，包括：

形成含压敏粘合剂、溶剂和抗菌剂的混合物；

使混合物形成层；

从混合物中去除溶剂以形成含压敏粘合剂和抗菌剂的抗菌配件。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述将混合物形成层包括使基本均匀的混合物形成层，所述形成含压敏粘合剂、溶剂和抗菌剂的混合物包括：

形成含第一溶剂、第一抗菌剂和聚合物的第一混合物；

形成含第二溶剂和不同于第一抗菌剂的第二抗菌剂的第二混合物；以及

混合所述第一混合物和所述第二混合物以形成含第一溶剂、第二溶剂、第一抗菌剂、第二抗菌剂和压敏粘合剂的基本均匀的混合物。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述抗菌剂包括四环素、利福霉素、大环内酯、青霉素、头孢菌素、另一种β-内酰胺抗生素、氨基糖苷、糖肽、喹诺酮、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、莫匹罗星、多烯、唑、β-内酰胺抑制剂、替加环素、达托霉素、克林霉素、杆菌肽、新霉素、杀菌剂、抗菌肽或季铵。

12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述压敏粘合剂包括至少一种以下粘合剂：硅树脂压敏粘合剂、聚氨酯压敏粘合剂、丙烯酸压敏粘合剂、氰基丙烯酸酯压敏粘合剂、聚乳酸-乙醇酸共聚物压敏粘合剂或聚异丁烯压敏粘合剂。

13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其特征在于，还包括在混合物中放入赋形剂，其中所述赋形剂包括至少一种以下赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、蔗糖硬脂酸酯、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、聚乙二醇或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(IV)。

14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其特征在于，还包括在混合物中放入抗氧化剂，其中所述抗氧化剂包括至少一种以下抗氧化剂：丁羟甲苯、维生素E、维生素A或维生素C。

15.如权利要求9-14中任一项所述的方法，其特征在于，还包括用至少一种以下方法：电子束灭菌、γ射线灭菌、环氧乙烷灭菌或高压灭菌法，来灭菌所述抗菌配件。