PL228729B1 - Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL228729B1 PL228729B1 PL407770A PL40777014A PL228729B1 PL 228729 B1 PL228729 B1 PL 228729B1 PL 407770 A PL407770 A PL 407770A PL 40777014 A PL40777014 A PL 40777014A PL 228729 B1 PL228729 B1 PL 228729B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- drug
- carbonate
- composite
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 6
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 title 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 claims abstract description 21
- 208000003433 Gingival Pocket Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 caproyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims abstract description 9
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims abstract description 8
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 14
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical class [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOBOXHGSEJBUPB-MTOQALJVSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;zirconium Chemical compound [Zr].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O YOBOXHGSEJBUPB-MTOQALJVSA-N 0.000 claims description 3
- AZKVIYDOWPFGAQ-UHFFFAOYSA-N CC[O-].CC[Zn+] Chemical compound CC[O-].CC[Zn+] AZKVIYDOWPFGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N zinc;ethane Chemical compound [Zn+2].[CH2-]C.[CH2-]C IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 claims 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 abstract description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- YHIRCCBZPIUJMZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,3-hexafluoropropane-1,1-diol Chemical compound OC(O)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YHIRCCBZPIUJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUXALMWSBWSDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)COC(O)=O QOUXALMWSBWSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGDSNWNOFYURG-UHFFFAOYSA-N 4-propyloxetan-2-one Chemical compound CCCC1CC(=O)O1 VLGDSNWNOFYURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010266 Aggressive Periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000008887 Dental Deposits Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018296 Gingivitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000005562 gingival recession Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940097134 periochip Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011414 polymer cement Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do zastosowania w leczeniu chorób przyzębia, stanowiący wysokoelastyczne, wytrzymałe mechanicznie kompozytowe matryce w postaci typoszeregu, pierścieni i/lub owalnych kształtek, których wymiary są związane z budową anatomiczną i wielkością zębów ludzkich charakteryzuje się tym, że stanowi kompozyt zbudowany z matrycy polimerowej; tworzącej biodegradowalne i biokompatybilne alifatyczne poliestrowęglany i alifatyczne poliwęglany lub/i ich mieszaninę, korzystnie poli(e-kaprolakton -CO- węglan trimetylenu) o zawartości kaproilu od 30 do 85% molowych lub/i alifatyczne poliwęglany, korzystnie poli(węglan trimetylenu - CO- węglan neopentylu) o zawartości komonomeru trimetylowęglanu od 50 do 90% molowych, korzystnie otrzymywane w syntezie prowadzonej metodą eliminującą obecność toksycznych metali w finalnym produkcie, przy czym wypełniaczem zdyspergowanym lub/i rozpuszczonym w matrycy jest antybiotyk rozpuszczalny w wodzie; korzystnie z grupy tetracyklin (tetracyklina, doksycyklina); lub/i antyseptyk, korzystnie chlorheksydyna lub/i metronidazol lub/i triklosan, a zawartość stosowanego leku, wynosi od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych, i jest dobierana tak, aby zapewnić jednocześnie odpowiednio wysokie stężenie uwalnianego leku w kieszonce dziąsłowej, pozwalające na wyeliminowanie patogennych bakterii, będących przyczyną schorzenia, a zarazem utrzymując zadawalającą elastyczność i wytrzymałość mechaniczną kompozytu, co pozwala na łatwe, szybkie i trwałe zamocowanie tego systemu. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania systemu z wymienionych substancji składowych i jego zastosowanie, bez konieczności usuwania systemu z kieszonki dziąsłowej.
Description
(12)OPIS PATENTOWY (i9)PL (n)228729 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 407770 (22) Data zgłoszenia: 01.04.2014 (51) Int.CI.
A61K 9/00 (2006.01) A61P 1/02 (2006.01) A61K 47/34 (2006.01) A61L 31/16 (2006.01) A61L 26/00 (2006.01)
Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzania
| (73) Uprawniony z patentu: CENTRUM MATERIAŁÓW POLIMEROWYCH I WĘGLOWYCH POLSKIEJ AKADEMII NAUK, Zabrze, PL | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | |
| 12.10.2015 BUP 21/15 | (72) Twórca(y) wynalazku: ANNA KOPYTYŃSKA-KASPERCZYK, Katowice, PL PIOTR DOBRZYŃSKI, Zabrze, PL |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | JANUSZ KASPERCZYK, Katowice, PL |
| 30.04.2018 WUP 04/18 | MAŁGORZATA PASTUSIAK, Zabrze, PL MICHAŁ SOBOTA, Częstochowa, PL (74) Pełnomocnik: rzecz, pat. Iwona Brodowska |
σ>
CM rco
CM
CM
Q_
PL 228 729 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest biodegradowalny system uwalniania leku, wykorzystywany w leczeniu chorób przyzębia, w postaci pierścieni i kształtek, o odpowiedniej wytrzymałości mechanicznej i wysokiej elastyczności, co pozwala na łatwe i przejściowo trwałe mocowanie tych elementów w chorobowo zmienionych kieszonkach dziąsłowych. Postać matrycy wykonanej według wynalazku pozwala na łatwą i szybką jej aplikację, a także zapewnia komfort pacjenta w okresie zastosowanego leczenia, poprzez lokalne, kontrolowane, stałe uwalnianie wybranego leku bezpośrednio do źródła toczącego się procesu zapalnego, trwające do około 2 tygodni. Zastosowanie systemów uwalniania leków według wynalazku umożliwia wydatne zwiększenie skuteczności leczenia chorób przyzębia, a przede wszystkim zwiększa komfort pacjenta poprzez zmniejszenie liczby wizyt związanych z wymianą nośnika leku.
Stan dotychczasowej wiedzy dotyczącej wynalazku
Występowanie chorób przyzębia jest uwarunkowane obecnością patogennych bakterii w niewłaściwie oczyszczanych złogach nazębnych, ich wpływu na mechanizmy obronne gospodarza oraz współistnieniem miejscowych czynników sprzyjających. Według różnych teorii do powstania zmian chorobowych w tkankach dochodzi na skutek namnażania się drobnoustrojów, szczególnie zaś szczepów o dużej wirulencji, w płytce bakteryjnej [Ziętek M., Malicka B., Składnik-Jankowska J., Grzebieluch W.; Terapia miejscowa w leczeniu zapaleń przyzębia. [Poradnik Stomatologiczny 2005; 10/2005: 13-18]. W ostatnim czasie, coraz więcej uwagi w leczeniu periodontitis przykłada się do roli leczenia farmakologicznego. Głównym wskazaniem do antybiotykoterapii w przypadku chorób przyzębia są: wrzodziejące zapalenie dziąseł (gingivitis ulcerosa) i wrzodziejące zapalenie przyzębia (periodontitis ulcerosa), przewlekłe zaostrzone zapalenie przyzębia (periodontitis chronica exacerbata), agresywne zapalenie przyzębia (periodontitis agressiva), zapalenie przyzębia oporne na leczenie, zapalenia przyzębia w przebiegu chorób systemowych i chorób genetycznie uwarunkowanych. Uzasadnieniem dla stosowania antybiotyków w leczeniu periodontitis jest również fakt, że patogenne bakterie rezydują głęboko w tkankach, co czyni je trudno dostępnymi lub wręcz niedostępnymi dla narzędzi w trakcie mechanicznego oczyszczania. Do powstania zmian chorobowych w tkankach dochodzi w skutek namnażania w płytce bakteryjnej szczepów o dużej wirulencji. Tylko odpowiednio wysokie stężenie antybiotyku osiągnięte w ślinie i płynie dziąsłowym umożliwia osiągnięcie dobrych rezultatów terapeutycznych. Zastosowanie leków o szerokim spektrum działania umożliwia zmniejszenie dawek leku i ogranicza możliwości wytwarzania szczepów opornych [Slots J. Selection of antimicrobial agents in periodontal therapy. J. Periodont Res 2002; 37:389-398].
Terapię wykorzystującą antybiotyki w leczeniu powyższych chorób możemy generalnie podzielić, ze względu na sposób podawania leku, na antybiotykoterapię ogólną i miejscową. Najczęściej stosowana terapia ogólna polegająca na podawaniu doustnym leku poprzez okres od 7 do 21 dni ma wiele wad. Poza powikłaniami reakcji nadwrażliwości czy objawami ze strony układu pokarmowego, na pierwszy plan wysuwają się kandydozy i wyjałowienie przewodu pokarmowego. Odrębny problem stanowi uodparnianie się szczepów bakteryjnych na antybiotyki i ich następowa oporność. Powyższe argumenty przemówiły za poszukiwaniem rozwiązań, które pozwoliłyby zaaplikować lek bezpośrednio w miejscu jego działania, a tym samym zmniejszyć wymaganą jego dawkę znacznie eliminując skutki uboczne leczenia. Coraz więcej uwagi poświęca się systemom leczniczym umieszczanym bezpośrednio w kieszonce dziąsłowej. Najczęściej są to różnorodne systemy oparte na zasadzie wprowadzania substancji żelowej zawierającej w niej rozproszony lub rozpuszczony lek, którym może być wybrany antybiotyk lub antyseptyk, bezpośrednio do przestrzeni kieszonki, oraz następnym zabezpieczeniu przestrzeni, która stanowi wlot do kieszonki dziąsłowej, przeciw zbyt szybkiemu wypłukiwaniu żelu specjalnym cementem polimerowym (akrylowym lub cyjanoakrylowym) czy polim erową trudnoprzepuszczalną diafragmą wykonaną z polioctanów winylu, PTFE, poliamidów czy innych trudnodegradujących materiałów [J. M. Goodson, US Patent no. 4, 764, 377 (1988)]. Takie rozwiązania, ze względu na praktyczne zamknięcie zawartości kieszonki dziąsłowej, najczęściej z aktywnym procesem zapalnym, może być przyczyną różnorakich powikłań spowodowanych możliwością rozwoju bakterii beztlenowych, a także zablokowaniem możliwości drenowania wysięku zapalnego w tejże przestrzeni. Dlatego też rozpoczęto prace nad uzyskaniem matryc polimerowych, odpornych na wypłukiwanie przez ślinę czy inne płyny przebywające okresowo w jamie ustnej (w trakcie przyjmowania pokarmów), napełnianych aktywnym lekiem i umieszczanych w kieszonce tak, aby tego typu systemy nie wymagały „zatkania” kieszonki, a zapewniały wymianę płynu dziąsłowego w niej umieszczonego. Dotąd zastosowano różne rozwiązania. Podawano lek z pomocą specjalnych włókien, w tym nanowłókien. Stosowano włókna z octanu celulozy zawierające
PL 228 729 B1 tetracyklinę lub chlorheksydynę, włókna z etylenooctanu winylu (EVA) i poli(e-kaprolaktonu) zawierające tetracyklinę. Uwalnianie tetracykliny z tego rodzaju włókien jest niestety relatywnie bardzo szybkie (95% leku uwalnianych jest w ciągu dwóch godzin), dlatego system ze względu właśnie na jego niedostatecznie długi czas pracy nie jest terapeutycznie skuteczny. Znacznie dłużej przebiega dyfuzja z tych samych włókien innego leku - chloroheksydyny, przy zawartości tego antyseptyka w matrycy 20% wag.. Zastosowanie tego sytemu, okazało się znacznie skuteczniejsze [Nilu Jain, Gaurav K. Jain, Shamama Javed, Zeenat Iqbal, Sushama Talegaonkar, Farhan J. Ahmad and Roop K. Khar ( 2008) Recent approaches for the treatment of periodontitis. Drug Discovery Today Volume 13, Numbers 21/22, 932-943.]. Czas uwalniania leków był znacznie dłuższy również wtedy, gdy stosowano włókna monolityczne, napełnione w całej masie, dyspersją wybranego środka aktywnego. Tego typu monolityczne włókna z EVA zawierające 25% wagowych chlorowodorku tetracykliny, wykazują stałe uwalnianie leku w ciągu 10 dni na poziomie 600 pg/ml. W prowadzonych wielu badaniach klinicznych wykazano, że w okresie trwania eksperymentu (optymalnie - 20 dni - 2 implanty zakładane po 10 dni) zaobserwowano ustanie krwawienia z kieszonki dziąsłowej, oraz poprawę w postaci wyraźnego spłycenia kieszonek i ustąpieniu bólu. Niestety, ze względu na rodzaj zastosowanego materiału w formowaniu włókien, wykazano również stosunkowo dużą ilość komplikacji, jakie zachodziły w trakcie prowadzonej terapii, takich jak; kandydoza, silne zaczerwienienie dziąseł, przebarwienia języka, zapalenie języka i inne. Dodatkowo, pozostałości włókien po terapii (zanotowano duże utrudnienia w całkowitym usunięciu włókien), powodowały powstawanie stanów bólowych i silne podrażnienia dziąseł. Innym rozwiązaniem są płatki i opatrunki. Mają one najczęściej postać długich, cienkich i wydłużonych matryc, w których lek jest rozmieszczony w polimerze w postaci stałego roztworu lub tworzy w nim jednolitą dyspersję. Wprowadzane są głęboko do kieszonki dziąsłowej. Ich kształt i wielkość jest tak dopasowana, aby można je było zakotwić w kieszonce dziąsłowej, korzystnie z pomocą klejów fibrygenowych czy cyjanoakrylowych. Formowane są zarówno z polimerów niedegradowalnych, uwalnianie leku w tym przypadku zachodzi na drodze dyfuzji i częściowo wymywania leku, i bioresorbowalnych, w których zasadniczą rolę pełni mechanizm uwalniania leku w wyniku erozji chemicznej i degradacji samej matrycy.
Polimery niepodlegające degradacji, stosowane w formowaniu tego typu nośników to głównie akrylany. Systemy tego typu zawierały różnorodne leki (tetracyklinę, metronidazol, chlorheksydynę, ofloksacynę, doksycyklinę). Nośniki akrylowe wykazują jednak zasadniczą wadę - pod wpływem działania środowiska kieszonki, stają się kruche i przez to są bardzo trudne do późniejszego usunięcia. To stwarza duże ryzyko pozostawiania w kieszonce akrylowych odłamów, które wywoływały po pewnym czasie stany zapalne. Opracowano także matryce w postaci płatków, systemów „depot” formowanych z biodegradowalnych syntetycznych polimerów. Polimery biodegradowalne, a zwłaszcza alifatyczne kopolimery otrzymane z laktydu i/lub glikolidu i/lub laktonów takich jak ε-kaprolakton, ε-walerolakton i/lub alifatycznych cyklicznych węglanów takich jak: węglan trimetylenu, dimetylowy węglan trimetylenu są znanymi i cennymi biodegradowalnymi biomateriałami stosowanymi od lat w współczesnej chirurgii w formie tymczasowych implantów (N. Ashammakhi, P.Rokkanen, Absorbable polyglycolide devices in trauma and bone surgery, Biomaterials, 18, 1997, 3-9. D. Eglin , M. Alini, Degradable polymeric materials for osteosynthesis: Tutorial, European Cells and Materials, 16, 2008, 80-91., S. L. Bennet , CH. K. Liu, US Patent 5 431 679, L. S. Naira, C. T. Laurencin, Biodegradable polymers as biomaterials, Prog. Polym. Sci. 32 (2007) 762-798.).
Stosowane w próbach leczenia chorób przyzębia systemów uwalniania leku wykorzystywano matryce formowane z kwasu polihydroksymasłowego (PHBA) lub kopolimeru laktydu i glikolidu (PLGA) w uwalnianiu tetracykliny oraz polikaprolatonu (PCL) w uwalnianiu minocykliny. Płatki z PHBA wykazywały uwalnianie leku jedynie przez 4-5 dni z niekorzystnym zjawiskiem wzmożonego uwalniania (tzw. burst effect) w pierwszym dniu, podczas gdy matryce z PLGA uwalniały lek przez 10 dni. Badania kliniczne potwierdziły dużą przydatność stosowania płatków z PLGA zawierających chlorheksydynę jako terapii wspomagającej SRP (Scaling and Root Planning) [Paolantonio M, D'Angelo M, Grassi RF, Perinetti G, Piccolomini R, Pizzo G, Annunziata M, D'Archivio D, D'Ercole S, Nardi G, Guida L (2008) Clinical and microbiologie effects of subgingival controlled-release delivery of chlorhexidine chip in the treatment of periodontitis: a multicenter study. J Periodontol. 2008 Feb; 79 (2): 271-82.] Jednak płatki wykonane z PLGA ze względu na stosunkowo dużą sztywność są trudne do mocowania, oraz powodują dyskomfort u pacjenta w trakcie terapii. W badaniach in vivo płatki z PCL napełnione minocykliną wykazywały stałe uwalnianie tego antybiotyku jedynie przez 4-5 dni, po zjawisku silnego wyrzutu w drugiej godzinie. W ciągu pierwszych 3 dni terapii uwalniało się ponad 50% całej ilości leku [Keung Leung W., Lijian Jin, Yau J., Sun Q., Corbet E. F. (2005) Microflora cultivable from minocycline strips placed in persisting
PL 228 729 B1 periodontal pockets. Archivs of Oral Biology 50, 39-48.]. Zasadniczą trudnością w aplikacji płatków jest również konieczność ich zabezpieczania przed wypadnięciem z kieszonki dziąsłowej. Stosowano również nośniki w postaci cienkich filmów. Znane są niedegradowalne estry celulozy w formie tego typu nośników. Uwalnianie antybiotyków najbardziej interesujących z punktu widzenia zastosowań w leczeniu periodontitis takich jak: chlorheksydyny, metronidazolu, tetracykliny i minocykliny z filmów celulozowych okazało się jednak procesem zbyt wolnym [Sreenivasan P., Gaffar A.: Antibacterials as anti-inflammatory agents: dual action agents for oral health. Antonie van Leeuwenhoek (2008) 93: 227-239]. Inne filmy bioresorbowalne, których nie trzeba usuwać z kieszonki dziąsłowej po zakończeniu leczenia, wykonywane są z polimerów naturalnych takich jak: atelokolagen, kolagen pochodzenia bydlęcego, oraz z usieciowanej hydrolizowanej żelatyny z dodatkiem, jako zmiękczacza gliceryn y. Ten ostatni system dostępny jest na rynku pod nazwą handlową Periochip. Systemy te wykazują jednak bardzo silny burst effect, który znacznie zmniejsza skuteczność prowadzonej terapii, a być może nawet prowadzi do zjawiska uodparniania się szczepów bakterii na stosowane leki. Do formowania biodegradowalnych filmów stosuje się także dobrze znane ze swojej biokompatybilności syntetyczne biodegradowalne polimery, jak PLA, PLGA czy PCL. Dotychczasowe próby zastosowania matryc z PLGA w jednoczesnym uwalnianiu amoksycykliny i metranizadolu, pozwoliły na rozszerzone spektrum działania antybakteryjnego w zwalczaniu antybiotykoopornych E. limmosum. Uzyskano równomierne uwalnianie mieszanki, przez ponad dwa tygodnie. Zupełnie inaczej zachowywała się matryca z PLGA w uwalnianiu tetracykliny, gdzie system taki z powodu zbyt powolnego uwalniania się tego antybiotyku okazał się praktycznie nieprzydatny. Dużą wadą matryc tak konstruowanych jest ich mechaniczna kruchość, co może powodować problemy z aplikacją tego typu nośnika leku. Systemy takie są obiektem wielu wcześniej zgłoszonych patentów.
Nieoczekiwanie, okazało się, że system uwalniania leku, sposób jego wytwarzania oraz formowania kształtek, według wynalazku, pozwala na uzyskanie bioresorbowalnych, biokompatybilnyc h, wysokoelastycznych, o dużej wytrzymałości mechanicznej kształtek przeznaczonych do stosowania w leczeniu chorób przyzębia. Przedmiot wynalazku obejmuje również zastosowanie tego typu materiałów otrzymywanych zgodnie z opisanym wynalazkiem w leczeniu chorób przyzębia u ludzi.
Istota wynalazku
Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do zastosowania w leczeniu chorób przyzębia, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi go kompozyt z alifatycznego poliestrowęglanu i alifatycznego poliwęglanu lub/i ich mieszaniny, korzystnie z poli(e-kaprolakton-co-węglan trimetylenu) o zawartości kaproilu od 30 do 85% molowych lub/i z alifatycznych kopoliwęglanów, korzystnie poliwęglanu trimetylenu-co-węglanu neopentylu), o zawartości komonomeru węglanu trimetylenu od 50 do 90%, przy czym wymienione kopolimery zawierają jako wypełniacz antybiotyk rozpuszczalny w wodzie zdyspergowany lub/i rozpuszczony w matrycy, korzystnie wybrany z grupy tetracyklin, zwłaszcza tetracyklina, doksycyklina, lub/i antyseptyk, korzystnie chlorheksydyna lub/i metronidazol lub/i triklosan, przy czym zawartość stosowanego leku w materiale wynosi od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych.
Sposób wytwarzania bioresorbowalnych, biokompatybilnych i wysokoelastycznych o dużej wytrzymałości mechanicznej systemów uwalniania leku, przeznaczonych do stosowania w leczeniu chorób przyzębia, według wynalazku, polega na tym, że jako materiały do otrzymania systemu stosuje się alifatyczne poliestrowęglany i alifatyczne poliwęglany lub/i ich mieszaninę, korzystnie z poli(e-kaprolakton-co-węglan trimetylenu) o zawartości kaproilu od 30 do 85% molowych lub/i alifatyczne kopoliwęglany, korzystnie poliwęglan trimetylenu-co-węglan neopentylu) o zawartości komonomeru węglanu trimetylenu od 50 do 90%, otrzymane uprzednio w reakcji otwarcia pierścienia prowadzonej w roztworze rozpuszczalników organicznych takich jak tetrahydrofuran, chloroform, toluen, ksylen w zakresie temperatur od 0°C do 120°C, korzystnie w temperaturze 40-60°C, lub w stopie w temperaturze od 60°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 100-120°C, po czym do otrzymanego roztworu dodaje się antybiotyk rozpuszczalny w wodzie zdyspergowany lub/i rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybrany z grupy tetracyklin, zwłaszcza tetracykliny, doksycykliny, i/lub antyseptyk, korzystnie chlorheksydynę lub/i metronidazol lub/i triklosan, przy czym zawartość stosowanego leku w materiale wynosi od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych, następnie wytworzony materiał poddaje się obróbce mechanicznej w celu uzyskania odpowiednich kształtek do aplikacji.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że materiał polimerowy do wytworzenia systemu otrzymuje się w syntezie z wyeliminowaniem w finalnym produkcie toksycznych metali takich
PL 228 729 B1 jak cyna, stosując jako inicjatory związki cynku(ll), w ilości od 0.01% wagowych do 0,5% wagowych z dodatkiem lub bez koinicjatora, w postaci alkoholu wielowodorotlenowego takiego jak; propandiol, butandiol, pentaerytrytol, mannitol w ilościach od 0.01% wagowych do 1% wagowych, korzystnie stosując dwuwodny acetyloacetonian cynku(ll), jako katalizator w ilości 0,02% wagowych i butandiol, jako inicjator w ilości 0,05% wagowych lub/i etyloetoksy cynk(ll) lub/i dietylo cynk(II) lub/i acetyloacetonian cyrkonu(IV) w ilości 0,03% wagowych, przy czym dobór zastosowanego katalizatora i inicjatora kopolimeryzacji według wynalazku pozwala na otrzymanie kopolimeru o segmentowej lub gradientowej mikrostrukturze łańcucha, co zapewnia wymaganą wytrzymałość mechaniczną syntezowanego materiału, przy jednoczesnym zachowaniu bardzo dużej elastyczności.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że skład i mikrostrukturę łańcucha stosowanego kopolimeru dobiera się tak, aby materiał ten oprócz spełnienia warunków pełnej biodegradowalności i biokompatybilności, wykazywał również wysoką elastyczność, wydłużenie względne minimum 200%, korzystnie powyżej 400% i wytrzymałość mechaniczną naprężenie w czasie rozciągania minimum 1,5 MPa, korzystnie powyżej 7 MPa.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że jako wypełniacz systemu stosuje się antybiotyk rozpuszczalny w wodzie zdyspergowany lub/i rozpuszczony w matrycy, korzystnie z grupy tetracyklin (tetracyklina, doksycyklina); lub/i antyseptyk, korzystnie chlorheksydyna lub/i metronidazol lub/i triklosan, przy czym zawartość stosowanego leku w materiale wynosi od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że z uzyskanego materiału polimerowego formuje się typoszereg pierścieni lub owalnych kształtek lub listków, których wymiary są powiązan e z budową anatomiczną i wielkością zęba.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że formowanie kształtek systemu prowadzi się metodą odlewania z roztworu lub elektroprzędzenia.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że proces odlewania prowadzi się poprzez rozpuszczenie materiału polimerowego w rozpuszczalniku organicznym o dużej lotności, korzystnie poprzez rozpuszczenie poliwęglanu trimetylenu-co-s-kaprolaktonu) lub/i poliwęglanu trimetylenu-ko-węglanu neopentylenu) w chlorku metylenu lub/i hexafluoro2-propanolu, następnie dodanie do roztworu określonej ilości roztworu leku w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie doksycykliny lub/i tetracykliny w hexafluoro2-propanolu i po wymieszaniu całości, otrzymany roztwór wylewa się do form, z których odparowuje się rozpuszczalnik, a po 3 dniach otrzymane kształtki wyjmuje się z form i suszy do stałej masy pod próżnią, alternatywnie proces elektroprzędzenia prowadzi się z roztworu polimeru z lekiem takiego samego jak w metodzie odlewania z uzyskaniem maty z nanowłókien zawierającej lek, z której wycina się pierścienie lub owalne kształtki lub listki.
Sposób według wynalazku, korzystnie, polega na tym, że otrzymane kształtki kompozytu uwalniają antybiotyk i/lub substancje bakteriobójcze, co najmniej przez okres 2 tygodni bezpośrednio do tkanki zmienionej chorobowo a własność biodegradacji pierścieni, owalnych kształtek lub listków powoduje brak konieczności usuwania ich z kieszonki dziąsłowej.
Rozwiązanie według wynalazku, skraca czas wizyty pacjenta w gabinecie, a także korzystnie wpływa na zmniejszenie poziomu stresu i bólu związanego z procedurami leczenia.
Zgodnie z wynalazkiem bardzo ważny jest odpowiedni dobór materiału polimerowego przeznaczonego do formowania kompozytu. Skład i mikrostruktura łańcucha stosowanego kopolimeru musi być tak dobrana, aby materiał ten oprócz spełnienia warunków pełnej biodegradowalności i biokompatybilności, wykazywał również wysoką elastyczność (minimalne maksymalne wydłużenie względne - 200%, korzystnie powyżej 400%) i wytrzymałość mechaniczną (minimalne naprężenie w czasie rozciągania 1,5 MPa, korzystnie powyżej 7 MPa).
Wymagania te spełniane są zarówno poprzez odpowiedni dobór składu komonomerów w reakcji kopolimeryzacji; jakimi są cykliczne alifatyczne węglany i laktony; korzystnie węglan trimetylenu, węglan neopentylu, s-kaprolakton, jak i metody prowadzenia kopolimeryzacji i dobór parametrów tej reakcji. Kopolimery otrzymywane według wynalazku otrzymuje się w reakcji ROP prowadzonej w roztworze rozpuszczalników organicznych takich jak; tetrahydrofuran, chloroform, toluen, ksylen w zakresie temperatur od 0°C do 120°C, korzystnie w temp. 40-60°C lub w stopie w temperaturze od 60°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 100-120°C, stosując związki cynku(ll), jako inicjatory lub katalizatory prowadzonej kopolimeryzacji w ilości od 0,01% wagowych do 0,5% wagowych całości wsadu i stosując lub niestosując inicjator w postaci alkoholu wielowodorotlenowego takiego jak; propandiol, butandiol, pentaerytrytol, mannitol w ilościach od 0,01% wagowych do 1% wagowych całości - korzystnie stosując
PL 228 729 B1 dwuwodny acetyloacetonian cynku(II), jako katalizator w ilości 0,02% wag. i butandiol, jako inicjator w ilości 0,05% wag. lub/i etyloetoksy cynk(II) lub/i dietylo cynk(II) lub/i acetyloacetonian cyrkonu(IV) w ilości 0,03% wagowych całości wsadu, jako inicjator bez stosowania dodatkowego ko-inicjatora. Dobór zastosowanego katalizatora i inicjatora kopolimeryzacji według wynalazku pozwala na otrzymanie kopolimeru o segmentowej lub gradientowej mikrostrukturze łańcucha, co zapewnia wymaganą wytrzymałość mechaniczną syntezowanego materiału przy jednoczesnym zachowaniu bardzo dużej elastyczności.
Kształtki kompozytowe systemu kontrolowanego uwalniania leku stosowane w leczeniu chorób przyzębia formowane są według wynalazku znanymi z literatury metodami, poprzez rozpuszczenie wcześniej przygotowanego i odważonego odpowiedniego kopolimeru w rozpuszczalniku organicznym o dużej lotności, korzystnie poprzez rozpuszczenie poliwęglanu trimetylenu-co-s-kaprolaktonu) lub/i poliwęglanu trimetylenu-co-węglanu neopentylenu) w chlorku metylenu lub/i hexafluoro2-propanolu, następnie dodanie roztworu odmierzonej ilości zastosowanego leku w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie doksycykliny lub/i tetracykliny w hexafluoro2-propanolu i następnie wymieszaniu całości. Następnie otrzymany roztwór wylewany jest do wcześniej przygotowanych form do odparowania rozpuszczalnika. Po 3 dniach otrzymane kształtki wyjmuje się z form i suszy do stałej masy pod próżnią.
Otrzymany według wynalazku roztwór kopolimeru i leku jest wykorzystywany do produkcji maty z nanowłókien metodą elektroprzędzenia. Z otrzymanych mat zawierających lek, wycinane są listki (fig. 1 a) lub kształtki (fig. 1b).
Otrzymane poprzez odlewanie lub elektroprzędzenie kształtki (fig. 1a, b) sterylizuje się przed użyciem standardowo powszechnie znanymi metodami; poprzez poddanie próbek promieniowaniu jonizacyjnemu lub/i działaniem promieniowania UV lub/i z wykorzystaniem sterylizacji tlenkiem etylenu lub/i sterylizacji plazmą H2O2.
Kształtki po sterylizacji nadają się do zastosowania w leczeniu chorób przyzębia. Stosuje się je u pacjentów, u których istnieją ku temu wskazania terapeutyczne (bakteryjna etiologia choroby, potwierdzona wynikiem badania mikrobiologicznego - posiew materiału z kieszonki dziąsłowej). W trakcie wizyty w gabinecie stomatologicznym po wyjęciu sterylnego nośnika leku (matrycy/kształtki/pierścienia) z chłodni (lodówki służącej do przechowywania leków) następuje jak najszybsza aplikacja matrycy bezpośrednio do miejsca przeznaczenia działania leku, do zainfekowanych tkanek przyzębia. Przy użyciu sterylnej pęsety o gładkiej chwytnej części roboczej (optymalnie: atraumatyczne i precyzyjne, niewielkich wymiarów mikropęsety okulistyczne), która zapobiega mikrourazom tkanek oraz odkształcaniu podatnej matrycy, należy wyjąć z opakowania nośnik leku i umieścić go w patologicznej kieszonce dziąsłowej. Dla nośników w formie pierścienia, procedura zakłada przeciągnięcie pierścienia przez równik zęba po jego uprzednim rozciągnięciu celem zwiększenia średnicy pierścienia (czynność można wykonać przy użyciu dwóch mikropęset). Dalej pierścień należy upchnąć w kieszonce dziąsłowej poniżej brzegu dziąsła kierując się do wierzchołka korzenia. Wysoka elastyczność pierścienia zapewni jego powrót do mniejszej średnicy i zapobiegnie przemieszczaniu pierścienia wzdłuż korzenia zęba.
Nośnik w postaci listka/płatka umieszcza się przy pomocy wyżej wspomnianej mikropęsety poniżej linii brzegu dziąsła w kieszonce dziąsłowej. Głębokość aplikacji matrycy z lekiem zależy od głębokości kieszonki. Płatek polimerowy zawierający lek znajduje się w przestrzeni pomiędzy korzeniem zęba a tkankami dziąsła.
W obu przypadkach lek uwalniany jest z matrycy do płynu dziąsłowego, który krąży w szczelinie dziąsłowej (tu: kieszonce dziąsłowej). Z uwagi na biodegradowalność nośnika, nie jest konieczne jego usunięcie po zakończonym leczeniu, jednakże stopniowe i równomierne uwalnianie leku (w odróżnieniu od już dostępnych systemów) z polimerowej kształtki, nie wymaga cotygodniowej wymiany nośnika i w przypadku braku niepożądanych objawów (nadwrażliwość na składniki matrycy lub lek), nośnik może zostać usunięty w dowolnym czasie, a nawet pozostawać do czasu zdegradowania, co sprawia, że lokalna farmakoterapia „toczy się samoistnie”. Jako, że lek uwalniany jest z matrycy przynajmniej do 10 doby, w okolicy 7 doby po jego aplikacji należałoby pobrać wymaz z kieszonki dziąsłowej i zależnie od wyniku posiewu, przedłużyć leczenie w razie konieczności poprzez umieszczenie kolejnej matrycy z lekiem, lub w razie ujemnego posiewu - usunąć. Usunięcie pierścienia odbywałoby się odwrotnie do jego aplikacji. Usunięcie listka polegałoby na jego wysunięciu z kieszonki dziąsłowej przy pomocy mikropęsety. W razie jakiegokolwiek uszkodzenia nośnika leku, mikroodłamy ulegają biodegradacji w środowisku ciała ludzkiego.
PL 228 729 Β1
Zastosowanie kształtek uwalniających lek pozwala na domiejscowe, kontrolowane dostarczanie leku wspomagającego terapię leczenia chorób przyzębia przez okres od 3 dni do 2 tygodni bezpośrednio w tkanki zaatakowane chorobą.
W celu ilustracji prezentowanego wynalazku i udokumentowaniu możliwości technicznych jego realizacji przedstawiono praktyczne przykłady jego zastosowania, nieograniczające jednak jego zakresu.
Przykład I
Kopolimer przeznaczony do formowania sytemu uwalniania leku według wynalazku otrzymano w reakcji 0,5 mola cyklicznego węglanu trimetylenu z 0,5 mola ε-kaprolaktonu. Reakcję kopolimeryzacji prowadzono w ogrzewanym poprzez płaszcz grzejny reaktorze szklanym o poj. 500 ml zaopatrzonym w mieszadło, podłączenie do pompy próżniowej i dopływ argonu. Po załadowaniu obu komonomerów, reaktor podłączono do linii próżniowej, włączono ogrzewanie i uruchomiono mieszanie. W momencie całkowitego stopienia składników, zamknięto zawór łączący reaktor z linią próżniową i otworzono dopływ argonu. Kontynuowano mieszanie pod poduszką argonu przez następne 15 minut, utrzymując temperaturę w zakresie 110-115°C. Następnie dodano do mieszaniny 10 ml 0,1 m roztworu etanoloetylo cynku(ll) ( Zn(OC2H5)(C2H5)) w tetrahydrofuranie. Mieszanie kontynuowano utrzymując temperaturę przez następne 20 minut. Po wystygnięciu zawartości reaktora dodano 700 ml chloroformu. Utworzony roztwór dodawano, przy stałym silnym mieszaniu, do 4 dm3 metanolu, wytrącając w ten sposób czysty produkt. Produkt zebrano, odfiltrowano pozostałości metanolu i suszono w próżni do stałej masy. Otrzymano około 100 g kopolimeru o zawartości 50% mol. jednostek węglanowych i 50% mol. jednostek kaproilowych, średniej liczbowej masie molowej Mn = 120 000 g/mol, średniej długości bloków w łańcuchu wynoszącej około 3 jednostek węglanowych i kaproilowych. Ze względu na słabą transestryfikację międzycząsteczkową, kopolimer wykazywał gradientową strukturę łańcucha (obecność w łańcuchu relatywnie długich bloków kaproilowych i węglanowych jednocześnie z krótkimi sekwencjami tych komonomerów), temperaturę zeszklenia 37°C, wytrzymałość na rozciąganie 2,2 MPa, oraz maksymalne wydłużenie przy rozciąganiu powyżej 1500%.
W celu otrzymania systemu uwalniania leku, przeznaczonego do leczenia chorób przyzębia, według wynalazku, odważono 10 g otrzymanego suchego poli(węglanu-ko-e-kaprolaktonu) i rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu dodano następnie uprzednio otrzymany roztwór doksycykliny w heksafluoro izopropanolanie (1 g doksycykliny rozpuszczono w 5 ml HFIP). Całość dokładnie wymieszano, a następnie wylano do teflonowych form do odparowania rozpuszczalnika. Po 4 dniach, kształtki odformowano i suszono pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej masy. Kształtki wykorzystano do zbadania szybkości uwalniania doksycykliny in vitro. Uwalnianie antybiotyku badano w temperaturze ciała ludzkiego, w środowisku imitującym ślinę ludzką, mierząc dobowe dawki leku uwalniane do medium. Wykres (fig. 2) ilustruje osiągniętą kinetykę uwalniania zastosowanego leku w ciągu 15 dni aplikacji. W okresie 7 dni uzyskano uwalnianie leku w dawkach gwarantujących skuteczne działanie przeciw patogenom związanych z występowaniem chorób przyzębia (uzyskiwano stężenie około 50-90 pg/ml w badanym medium). W przeciągu 10 dni uwolnieniu uległo prawie 40% zawartej w matrycy doksycykliny.
Fig. 2: Wykres kumulacyjny przedstawiający uwalnianie doksocykliny z matrycy 50%TMC/50% ε-CL zawierającej 10% leku w zależności od czasu uwalniania w dobach.
PL 228 729 Β1
Przykład II
Kopolimer przeznaczony do formowania sytemu uwalniania leku według wynalazku otrzymano w reakcji 0,2 mola cyklicznego węglanu trimetylenu z 0,8 mola ε-kaprolaktonu. Reakcję kopolimeryzacji prowadzono metodą opisaną w Przykładzie I. Otrzymano około 110 g kopolimeru o zawartości 20% mol. jednostek węglanowych i 80% mol. jednostek kaproilowych, średniej liczbowej masie molowej Mn = 80 000 g/mol, średniej długości bloków w łańcuchu wynoszącej około 1,8 jednostek węglanowych i 7 kaproilowych. Ze względu na słaby stopień transestryfikacji międzycząsteczkowej, kopolimer wykazywał gradientową strukturę łańcucha (obecność w łańcuchu relatywnie długich bloków kaproilowych i węglanowych jednocześnie z krótkimi sekwencjami tych komonomerów), temperaturę zeszklenia 46°C, wytrzymałość na rozciąganie 13,2 MPa, oraz maksymalne wydłużenie przy rozciąganiu powyżej 1300%. Kopolimer wykazywał obecność fazy semikrystalicznej (temp, topnienia Tm = 53°C, ciepło topnienia 42 J/g).
W celu otrzymania systemu uwalniania leku, przeznaczonego do leczenia chorób przyzębia, według wynalazku, odważono 10 g otrzymanego suchego poliwęglanu-ko-e-kaprolaktonu) i rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu dodano następnie uprzednio otrzymany roztwór doksycykliny w heksafluoroizopropanolanie (1 g doksycykliny rozpuszczono w 5 ml HFIP). Całość dokładnie wymieszano, a następnie wylano do teflonowych form do odparowania rozpuszczalnika. Po 4 dniach, kształtki odformowano i suszono pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej masy. Kształtki wykorzystano do zbadania szybkości uwalniania doksycykliny in vitro. Uwalnianie antybiotyku badano w temperaturze ciała ludzkiego, w środowisku imitującym ślinę ludzką, mierząc dobowe dawki. Wykres (fig. 3) ilustruje osiągniętą kinetykę uwalniania zastosowanego leku w ciągu 15 dni aplikacji. W okresie 7 dni uzyskano uwalnianie leku w dawkach przewyższających znacznie dawki skuteczne przeciw patogenom związanym z chorobami przyzębia. W przeciągu 10 dni czasu uwolnieniu uległo ponad 20% zawartej w matrycy doksycykliny.
Fig. 3: Wykres kumulacyjny przedstawiający uwalnianie doksocykliny z matrycy 20%TMC/80% ε-CL zawierającej
10% leku w zależności od czasu uwalniania w dobach.
Przykład III
W celu otrzymania systemu uwalniania leku, przeznaczonego do leczenia chorób przyzębia, według wynalazku, odważono 10 g otrzymanego według przykładu II suchego poli(węglanu-ko-e-kaprolaktonu), o zawartości kaproilu 80% mol., a następnie rozpuszczono go w 80 ml heksafluoropropandiolu (HFIP). Następnie do otrzymanego roztworu dodano 1 g tetracykliny rozpuszczonej w 150 ml HFIP. Całość dokładnie wymieszano, a uzyskaną mieszaninę przelano do strzykawki będącej zbiornikiem w pompie stosowanej w elektroprzędzarce. Proces elektroprzędzenia przeprowadzono w komorze, w której zainstalowano kapilarę zasilaną przygotowanym roztworem polimeru i substancji aktywnej za pomocą pompy, z szybkością 0,5 ml/1h . W odległości 50 cm od kapilary zainstalowano odbieralnik w postaci płaskiej okrągłej płyty(średnica płyty 11 cm) powleczonej folią aluminiową. Kapilarę podłączono poprzez przewód elektryczny z masą urządzenia, a odbieralnik z generatorem prądu wysokiego napięcia. Różnica potencjałów miedzy kapilarą a odbieralnikiem wynosiła 56 kV. Po 12 h otrzymano 8,5 g polimerowej maty, zbudowanej z nanowłókien o średnicy poniżej 1 pm, zawierającej zdyspergowane w całej objętości kryształki tetracykliny.
PL 228 729 B1
Otrzymaną matę umieszczono w temperaturze 60°C na okres dwóch godzin, a następnie wycięto z niej kształtki w postaci listków/płatków (fig. 1b). Tak otrzymane kształtki po sterylizacji można stosować jako nośnik antybiotyku, w kontrolowanym, do miejscowym jego uwalnianiu w leczeniu chorób przyzębia.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do zastosowania w leczeniu chorób przyzębia, znamienny tym, że stanowi go kompozyt z alifatycznego poliestrowęglanu i alifatycznego poliwęglanu lub/i ich mieszaniny, korzystnie z poli(e-kaprolakton-co-węglan trimetylenu) o zawartości kaproilu od 30 do 85% molowych lub/i z alifatycznych kopoliwęglanów, korzystnie poliwęglanu trimetylenu-co-węglanu neopentylu), o zawartości komonomeru węglanu trimetylenu od 50 do 90%, przy czym wymienione kopolimery zawierają jako wypełniacz antybiotyk rozpuszczalny w wodzie zdyspergowany lub/i rozpuszczony w matrycy, korzystnie wybrany z grupy tetracyklin, zwłaszcza tetracyklina, doksycyklina, lub/i antyseptyk, korzystnie chlorheksydyna lub/i metronidazol lub/i triklosan, przy czym zawartość stosowanego leku w materiale wynosi od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych.
- 2. Sposób wytwarzania bioresorbowalnych systemów uwalniania leku, przeznaczonych do stosowania w leczeniu chorób przyzębia, znamienny tym, że jako materiały do otrzymania systemu stosuje się alifatyczne poliestrowęglany i alifatyczne poliwęglany lub/i ich mieszaninę, korzystnie z poli(e-kaprolakton-co-węglan trimetylenu) o zawartości kaproilu od 30 do 85% molowych lub/i alifatyczne kopoliwęglany, korzystnie poli(węglan trimetylenu-co-węglan neopentylu) o zawartości komonomeru węglanu trimetylenu od 50 do 90%, otrzymane w reakcji otwarcia pierścienia prowadzonej w roztworze rozpuszczalników organicznych takich jak tetrahydrofuran, chloroform, toluen, ksylen w zakresie temperatur od 0°C do 120°C, korzystnie w temperaturze 40-60°C, lub w stopie w temperaturze od 60°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 100-120°C, po czym do otrzymanego roztworu dodaje się antybiotyk rozpuszczalny w wodzie zdyspergowany lub/i rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybrany z grupy tetracyklin, zwłaszcza tetracykliny, doksycykliny, i/lub antyseptyk, korzystnie chlorheksydynę lub/i metronidazol lub/i triklosan, przy czym zawartość stosowanego leku w materiale wynosi od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych, następnie wytworzony materiał poddaje się obróbce mechanicznej w celu uzyskania odpowiednich kształtek do aplikacji.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że materiał polimerowy do wytworzenia systemu otrzymuje się w syntezie z wyeliminowaniem w finalnym produkcie toksycznych metali takich jak cyna, a jako inicjatory stosuje się związki cynku(ll) w ilości od 0,01% wagowych do 0,5% wagowych z dodatkiem lub bez koinicjatora w postaci alkoholu wielowodorotlenowego takiego jak; propandiol, butandiol, pentaerytrytol, mannitol w ilościach od 0,01 % wagowych do 1% wagowych, korzystnie stosując dwuwodny acetyloacetonian cynku(ll), jako katalizator w ilości 0,02% wagowych i butandiol, jako inicjator w ilości 0,05% wagowych lub/i etyloetoksy cynk(ll) lub/i dietylo cynk(II) lub/i acetyloacetonian cyrkonu(IV) w ilości 0,03% wagowych, przy czym dobór zastosowanego katalizatora i inicjatora kopolimeryzacji według wynalazku pozwala na otrzymanie kopolimeru o segmentowej lub gradientowej mikrostrukturze łańcucha, co zapewnia wymaganą wytrzymałość mechaniczną syntezowanego materiału, przy jednoczesnym zachowaniu bardzo dużej elastyczności.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że skład i mikrostrukturę łańcucha stosowanego kopolimeru dobiera się tak, aby materiał ten oprócz spełnienia warunków pełnej biodegradowalności i biokompatybilności, wykazywał również wysoką elastyczność, wydłużenie względne minimum 200%, korzystnie powyżej 400% i wytrzymałość mechaniczną naprężenie w czasie rozciągania minimum 1,5 MPa, korzystnie powyżej 7 MPa.
- 5. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że jako wypełniacz systemu stosuje się antybiotyk rozpuszczalny w wodzie zdyspergowany lub/i rozpuszczony w matrycy, korzystnie z grupy tetracyklin (tetracyklina, doksycyklina); lub/i antyseptyk, korzystnie chlorheksydyna lub/i metronidazol lub/i triklosan, przy czym zawartość stosowanego leku w materiale wynosiPL 228 729 B1 od 5% wagowych do 30% wagowych masy całkowitej kompozytu, korzystnie od 10% wagowych do 20% wagowych.
- 6. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że z uzyskanego materiału polimerowego formuje się typoszereg pierścieni lub owalnych kształtek lub listków, których wymiary są powiązane z budową anatomiczną i wielkością zęba.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że formowanie kształtek systemu prowadzi się metodą odlewania z roztworu lub elektroprzędzenia.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że proces odlewania prowadzi się poprzez rozpuszczenie materiału polimerowego w rozpuszczalniku organicznym o dużej lotności, korzystnie poprzez rozpuszczenie poli(węglanu trimetylenu-co-s-kaprolaktonu) lub/i poli(węglanu trimetylenu-ko-węglanu neopentylenu) w chlorku metylenu lub/i hexafluoro-2-propanolu, następnie dodanie do roztworu określonej ilości roztworu leku w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie doksycykliny lub/i tetracykliny w hexafluoro-2-propanolu i po wymieszaniu całości, otrzymany roztwór wylewa się do form, z których odparowuje się rozpuszczalnik, a po 3 dniach otrzymane kształtki wyjmuje się z form i suszy do stałej masy pod próżnią, alternatywnie, proces elektroprzędzenia prowadzi się z roztworu polimeru z lekiem takiego samego jak w metodzie odlewania z uzyskaniem maty z nanowłókien zawierającej lek, z której wycina się pierścienie lub owalne kształtki lub listki.
- 9. Zastosowanie biodegradowalnego, polimerowego systemu miejscowego uwalniania leku według zastrz. 1, znamienne tym, że do wytwarzania systemu miejscowego uwalniania leku do leczenia chorób przyzębia, w którym otrzymane kształtki kompozytu uwalniają antybiotyk i/lub substancje bakteriobójcze, co najmniej przez okres 2 tygodni, bezpośrednio do tkanki zmienionej chorobowo, a własność biodegradowalności systemu w postaci pierścieni, owalnych kształtek lub listków, pozwala na ich zastosowanie bez konieczności usuwania systemu z kieszonki dziąsłowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407770A PL228729B1 (pl) | 2014-04-01 | 2014-04-01 | Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407770A PL228729B1 (pl) | 2014-04-01 | 2014-04-01 | Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407770A1 PL407770A1 (pl) | 2015-10-12 |
| PL228729B1 true PL228729B1 (pl) | 2018-04-30 |
Family
ID=54266769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407770A PL228729B1 (pl) | 2014-04-01 | 2014-04-01 | Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL228729B1 (pl) |
-
2014
- 2014-04-01 PL PL407770A patent/PL228729B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL407770A1 (pl) | 2015-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8158143B2 (en) | Systems for releasing active ingredients, based on biodegradable or biocompatible polymers with a shape memory effect | |
| US3991766A (en) | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid | |
| JP5400029B2 (ja) | 乳房インプラント用生体分解性ポリマーカバー材 | |
| JP5914493B2 (ja) | 生体吸収性重合化合物、その処理方法、及び医療デバイス | |
| EP0737703B1 (en) | Hydrogel-forming , self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use therefor | |
| RU2652180C2 (ru) | Композиции, включающие смесь механически прочных рассасывающихся полимеров с точно управляемыми скоростями рассасывания, способы их обработки и продукты из них | |
| ES2703735T3 (es) | Copolímeros de diglicolato de polietileno absorbibles para reducir la adhesión microbiana a dispositivos médicos e implantes | |
| EP3569260A1 (en) | Non-woven fabric bandage and a method for the production of a non-woven fabric bandage | |
| US20060014023A9 (en) | Bioabsorbable branched polymers containing units derived from dioxanone and medical/surgical devices manufactured therefrom | |
| RU2694057C1 (ru) | Композиции, включающие смесь рассасывающихся полимеров с точно управляемыми скоростями рассасывания, способы их обработки и изготовленные из них медицинские устройства со стабильными размерами | |
| KR20030003095A (ko) | 생흡수성 중합체성 왁스를 사용한 조성물 및 의료 장치 | |
| Kopytynska-Kasperczyk et al. | Local delivery system of doxycycline hyclate based on ϵ-caprolactone copolymers for periodontitis treatment | |
| JP2009528431A (ja) | 抗菌剤放出ポリマー | |
| ES2802383T3 (es) | Implantes de P4HB orientados que contienen agentes antimicrobianos | |
| JPH03502651A (ja) | 反復カーボネート単位を含むホモポリマーおよびコポリマーから製造された医療用具 | |
| JP7248614B2 (ja) | 避妊具及び関連した器具 | |
| Hou et al. | Biodegradable implants based on photo-cross-linked aliphatic polycarbonates for long-acting contraception | |
| CN102343110A (zh) | 消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料 | |
| CN116271256B (zh) | 一种具有组织选择性贴附的聚羟基脂肪酸酯基防粘连膜及其制备方法和应用 | |
| PL228729B1 (pl) | Biodegradowalny, polimerowy system miejscowego uwalniania leku do stosowania w leczeniu chorób przyzębia oraz sposób jego wytwarzania | |
| CN109731146B (zh) | 一种改性聚对苯二甲酸丁二醇酯pbt补片及其制备和应用 | |
| CN108577916B (zh) | 一种胃肠外科的手术用吻合器的制备方法 | |
| JP2019505639A (ja) | 医療用途のためのセグメント化されたｐ−ジオキサノンに富むポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ε−カプロラクトン）コポリマー、及びそれから作製されるデバイス | |
| KR20180105112A (ko) | 나노섬유 웹을 이용한 활성제의 전달 | |
| US12109317B2 (en) | Electrospun fibrous matrix, its preparation method and uses thereof |