CN102343110A - 消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料。该载药敷料由生物降解高分子材料和药物组成。所述防粘连载药敷料中，生物可降解高分子材料与药物的质量比为10000∶(0.1-500)。敷料中的生物可降解高分子既起着防组织粘连的机械隔离作用，又起着药物载体和对药物的控制释放作用；敷料中的药物起到对创口消炎、防感染、防癌细胞扩散，或者促进创口愈合的作用。

Description

消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料

技术领域

本发明涉及一种消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料。

背景技术

手术后在伤口处伴生的术后粘连是自有手术史以来就发现的手术后遗症，并且已经成为普外科、骨科、妇科、耳鼻喉科、口腔科和皮肤科等各医学学科的常见病和多发病，也是至今未能得到彻底解决的医学难题。

由于发生术后粘连的患者轻则会感觉手术部位疼痛、重则会造成局部活动受影响、以至引起其它的并发症和后遗症。例如腹部、盆腔手术的术后粘连会引起肠梗阻；甲状腺手术的术后粘连会引起继发性喉返神经损伤；开颅手术的术后粘连会引起术后癫痫；肌腱手术的术后粘连会引起活动受影响等等。由此，一部分术后粘连的患者必须再次接受手术治疗，而另一大部分术后粘连患者则只能一辈子地去忍受由于术后粘连而导致的各种痛苦。因此，解决术后粘连问题不仅是一个关系到千百万手术患者身体健康，可使患者减轻痛苦、减少医疗开支的具有极大社会意义的医疗保健事业，同时也是可以带来巨大经济效益的医疗保健产业。

为防止患者在术后发生粘连，近年来已出现了溶液型、凝胶型或薄膜型等不同形式的预防术后粘连的医疗器械，并且有的已在临床得到了应用，其中包括水可溶性和水不可溶性、生物可降解性和生物不可降解性、天然高分子型和合成高分子型等不同性状、不同材质和不同形态的防粘连医疗器械。这些医疗器械虽然在形态和性状上各不相同、功效上也各有差别，但对防止术后粘连的发生都有一定的效果。然而它们的共同缺点都是：(1)对伴随手术而经常发生的炎症、伤口感染、癌细胞扩散等易发症都没有预防和治疗作用；(2)对术后伤口的愈合都不具备促进作用。因此患者在术后的相当长一段时期内都必须持续服用大量消炎抗感染、或者抗癌药物。但是对如何促进伤口的愈合仍然无计可施。

发明内容

本发明的目的是提供一种消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料。

本发明所提供的是防粘连载药敷料，由生物可降解高分子敷料和药物两部分组成。其中，敷料中的生物可降解高分子既起着防组织粘连的机械隔离作用，又起着药物载体和对药物的控制释放作用；敷料中的药物起到对创口消炎、防感染、防癌细胞扩散、或者促进创口愈合的作用。

所述防粘连载药敷料中，生物可降解高分子材料与药物的质量比可为10000∶(0.1-500)，进一步可为10000∶(1-100)，如10000∶1、10000∶5、10000∶10、10000∶100。具体制备时则根据所载药物，采用恰当的生物可降解高分子材料与药物配比。

本发明所提供的消炎促愈合复合功能防粘连敷料中的生物降解高分子材料可为合成高分子，也可为天然高分子。合成类生物降解高分子具体可为聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乙交酯/丙交酯/己内酯)三元共聚物(PLGC)、聚己内酯/聚乙二醇/聚己内酯三嵌段共聚物(PCE)、聚己内酯/聚乙二醇/聚乳酸三元共聚物(PCEL)、或共聚(乳酸/乙醇酸)/聚乙二醇/共聚(乳酸/乙醇酸)三嵌段共聚物(PLGE)，以及上述聚合物间的共混物。天然生物降解高分子则为胶原、明胶、壳聚糖或透明质酸，以及它们间的共混物。

本发明消炎促愈合复合功能防粘连敷料中含有一种或一种以上的消炎抗感染药物、抗癌药物，或者促进创口愈合功能等具有不同适应症的药物。其中消炎抗感染药物可以是青霉素G、甲消唑、阿莫西林、头孢唑啉、红霉素、螺旋霉素、诺氟沙星等；抗癌药物可以是5-氟脲嘧啶(5-Fu)、紫杉醇、表阿霉素等；促进创口愈合的可以是成纤维细胞生长调节因子(b-FGF)、骨形态发生蛋白(BMP)等细胞生长调节因子。

本发明的防粘连载药敷料可以制成下述任意一种形状：溶液涂层、凝胶涂层、薄膜、无纺织物或海绵体。

本发明的防粘连载药敷料可以是呈液态、能流动的溶液涂层或凝胶涂层；呈连续结构的无孔薄膜、呈有孔疏松结构的膜或无纺织物或海绵体。

当防粘连载药敷料呈液态、能流动的溶液涂层或凝胶涂层时，可采用配制溶液的方法进行制备；当防粘连载药敷料呈连续结构的无孔薄膜时，可采用溶液浇铸成膜法或热压、热挤出成膜法进行制备；当所述防粘连载药敷料呈有孔疏松结构的膜、无纺织物或海绵体时，则采用溶液喷射法、致孔剂法、冻结干燥法、电喷纺法，或编织法进行制备。

本发明消炎促愈合复合功能防粘连敷料中的生物降解高分子在体内的降解速率为3～500天，即表明本发明的含药防粘连膜将在3～500天内从体内完全代谢消失。

本发明的消炎促愈合复合功能防粘连载药敷料是指一种既具防止术后粘连、又能缓慢释放药物，具有消炎、防感染和防止癌细胞扩散，并且可以促进伤口愈合的多功能生物可降解高分子敷料——包括各种形状如涂层、薄膜、无纺织物或海绵体。该载药敷料是一种将防术后粘连技术同药物控制释放技术结合在一起的高技术医疗器械产品。

本发明的消炎促愈合复合功能防粘连敷料在起到一般防粘连膜所起的机械阻隔创面与正常组织接触、以防止术后粘连作用的同时，又可起到将消炎、防感染、或抗癌药物直接施加到手术创口及其周围的靶向释药作用，因此可比常规的术后全身用药更具靶向性，从而可以达到用药量少、见效快、疗效高的效果。

利用不同药物具有不同的适应症，可以通过添加不同的药物而制成含有不同性质药物的防粘连敷料，以适应不同手术在消炎、防感染，或防癌细胞扩散等方面的临床应用需要。例如：添加消炎、防感染药物的防粘连敷料可在起到防术后粘连的同时还起到防止炎症发生和细菌感染的作用；添加抗癌药物的防粘连敷料可在起到防术后粘连的同时还起到杀灭癌细胞、防止癌细胞扩散的作用；添加生长因子的防粘连敷料可在起到防术后粘连的同时还起到促进细胞生长和组织愈合的作用；而对同时添加多种不同性质药物的防粘连敷料则在起到防术后粘连的同时达到所添加各种药物相应的疗效。因此，本发明的消炎促愈合复合功能防粘连敷料具有现有的防粘连医疗器械所不具备的多功能和疗效好的特点。

具体实施方式

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

不同形式敷料的使用方法相同，都是在手术后首先对创面进行常规的冲洗，然后将敷料覆盖在创面上，在经过轻轻压迫敷料、使敷料与被覆盖的组织器官密切贴合后，再进行关闭创口和刀口缝合的操作。手术后的恢复的判断标准是测试手术后粘连的发生率和对相关的炎症、癌症等发生率。

下述实施例中所述的份数均为质量份。

实施例1、载阿莫西林固态薄膜敷料

共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)(重均分子量8万)100份，用四氢呋喃30份溶解后加入阿莫西林0.1份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，待四氢呋喃完全干燥后，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为0.1毫米的无孔致密结构固态膜。10例使用载阿莫西林固态薄膜敷料的腹腔手术者术后二周的粘连和炎症发生率都为0。

实施例2、载b-FGF液态薄膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用胶原100份、水20份和纤维细胞生长调节因子(b-FGF)0.01份，采用溶液喷射成膜法制得厚度为0.3毫米的液态膜。5例使用b-FGF的液态薄膜敷料的腹腔手术者术后二周粘连发生率为0，并且创口修复良好。

实施例3、载紫杉醇固态薄膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用聚(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)(重均分子量5万)100份、丙酮20份和紫杉醇0.01份、得到厚度为0.2毫米的无孔致密结构固态膜。5例使用载紫杉醇固态薄膜敷料的直肠癌手术者术后三月粘连发生率为0，并且都未见癌细胞转移现象。

实施例4、载b-FGF液态薄膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用透明质酸100份、水30份和b-FGF 0.01份，采用溶液喷射成膜法制得厚度为0.2毫米的液态膜。采用该液态膜敷料的10例直肠癌手术一周后都恢复良好，并且无术后粘连。10例使用载b-FGF液态薄膜敷料的直肠癌手术者术后二周粘连发生率为0，并且创口修复良好。

实施例5、载5-氟脲嘧啶固态薄膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PL-DL-LA)(重均分子量5万)100份，用丙酮25份溶解后加入5-氟脲嘧啶1.0份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，待丙酮完全干燥后，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为0.2毫米的无孔致密结构固态膜。5例使用载5-氟脲嘧啶固态薄膜敷料的直肠癌手术者术后三月粘连发生率为0，并且都未见癌细胞转移现象。

实施例6、载甲硝唑多孔膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用共聚(乳酸/乙醇酸)/聚乙二醇/共聚(乳酸/乙醇酸)三嵌段共聚物(PLGE)(重均分子量6万)100份，用二氧六环25份溶解后加入甲硝唑0.05份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，冻结干燥后再在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为0.15毫米的多孔膜。10例使用载甲硝唑多孔膜敷料的腹腔手术者术后二周的粘连和炎症发生率都为0。

实施例7、载红霉素多孔无纺膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用壳聚糖100份，醋酸稀溶液25份溶解后加入红霉素0.05份，搅拌均匀后电喷纺法得到厚度为0.10毫米的多孔无纺膜。10例使用载红霉素多孔无纺膜敷料的腹腔手术者术后二周的粘连和感染发生率都为0。

实施例8、载红霉素复合膜敷料

按实施例7的方法与步骤，将含红霉素的壳聚糖醋酸稀溶液用电喷纺法喷到部分实施例1所制备的无孔致密膜上，得到呈部分有孔部分无孔的复合结构膜。10例使用载红霉素复合膜敷料的腹腔手术者术后二周的粘连和感染发生率都为0。

实施例9、载诺氟沙星和5-氟脲嘧啶固态薄膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PL-DL-LA)(重均分子量5万)100份，用丙酮25份溶解后加入阿莫西林0.1份和5-氟脲嘧啶0.05份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，待丙酮完全干燥后，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为0.2毫米的无孔致密结构固态膜。5例使用载诺氟沙星和5-氟脲嘧啶固态薄膜敷料的直肠癌手术者术后三月粘连和感染发生率都为0，并且都未见癌细胞转移现象。

实施例10、载诺氟沙星、5-氟脲嘧啶和BMP的多孔膜敷料

按实施例1的方法与步骤，但采用明胶100份、水20份和诺氟沙星0.10份、5-氟脲嘧啶(5-Fu)0.10份和骨形态发生蛋白(BMP)0.05份，采用冻结干燥法制得厚度为1.0毫米多孔膜。采用该含BMP的固态薄膜敷料进行的10例骨癌切除手术二个月后都恢复良好，并且无术后粘连。5例使用载诺氟沙星、5-氟脲嘧啶和BMP多孔膜敷料的骨癌手术者术后三月粘连、炎症和感染发生率都为0，都未见癌细胞转移现象，并且术后两个月后就骨修复良好。

对比例1、

同实施例1、但是不含载阿莫西林的固态薄膜敷料。30例使用该敷料的腹腔手术者术后二周的粘连发生率为0，但是炎症发生率为3.3％。

对比例2、

同实施例2、但是不含b-FGF。5例使用该敷料的腹腔手术者术后二周粘连发生率为0，但是三周后才创口修复良好。

对比例3、

同实施例3、但是不含紫杉醇。12例使用该敷料的直肠癌手术者术后三月粘连发生率为0，但是发现1例发生癌细胞转移。

对比例4、

同实施例4的方法与步骤，但不添加b-FGF，采用溶液喷射成膜法制得厚度为0.2毫米的液态膜。采用该液态膜敷料的10例直肠癌手术3周后都恢复良好，并且无术后粘连。但相比实施例4，恢复时间延长了一周。

对照例5、

同实施例10的方法与步骤，但不添加BMP，制备了载诺氟沙星、5-氟脲嘧啶多孔膜敷料。使用该敷料进行的10例骨癌切除手术三个月后都恢复良好，并且无术后粘连。但是相比实施例10，术后三个月时才骨修复良好，修复时间延长了一个月。

Claims (8)

1.一种防粘连载药敷料，由生物降解高分子材料和药物组成。

2.根据权利要求1所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述防粘连载药敷料中，生物可降解高分子材料与药物的质量比为10000∶(0.1-500)。

3.根据权利要求1或2所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述生物降解高分子材料为合成的生物降解高分子或天然的生物降解高分子；所述合成的生物降解高分子选自下述至少一种：聚L-乳酸、聚DL-乳酸、共聚(乳酸/乙醇酸)、聚己内酯、聚(乙交酯/丙交酯/己内酯)三元共聚物、聚己内酯/聚乙二醇/聚己内酯三嵌段共聚物、聚己内酯/聚乙二醇/聚乳酸三元共聚物，和共聚(乳酸/乙醇酸)/聚乙二醇/共聚(乳酸/乙醇酸)三嵌段共聚物；所述天然的生物降解高分子选自下述至少一种：胶原、明胶、壳聚糖和透明质酸。

4.根据权利要求1-3中任一所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述药物选自下述至少一种：消炎抗感染药物、抗癌药物和促进创口愈合的细胞生长调节因子。

5.根据权利要求4所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述消炎抗感染药物为青霉素G、甲硝唑、阿莫西林、头孢唑啉、红霉素、螺旋霉素或诺氟沙星；所述抗癌药物为5-氟脲嘧啶、紫杉醇或表阿霉素；所述促进创口愈合的细胞生长调节因子为成纤维细胞生长调节因子或骨形态发生蛋白。

6.根据权利要求1-5中任一所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述防粘连载药敷料制成下述任意一种形状：溶液涂层、凝胶涂层、薄膜、无纺织物或海绵体。

7.根据权利要求1-5中任一所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述防粘连载药敷料呈液态、能流动的溶液涂层或凝胶涂层，或呈连续结构的无孔薄膜，或呈有孔疏松结构的膜、无纺织物或海绵体。

8.根据权利要求7所述的防粘连载药敷料，其特征在于：所述防粘连载药敷料呈液态、能流动的溶液涂层或凝胶涂层，采用配制溶液的方法进行制备；所述防粘连载药敷料呈连续结构的无孔薄膜，采用溶液浇铸成膜法或热压、热挤出成膜法进行制备；所述防粘连载药敷料呈有孔疏松结构的膜、无纺织物或海绵体，采用溶液喷射法、致孔剂法、冻结干燥法、电喷纺法，或编织法进行制备。