KR20030003095A - 생흡수성 중합체성 왁스를 사용한 조성물 및 의료 장치 - Google Patents

생흡수성 중합체성 왁스를 사용한 조성물 및 의료 장치 Download PDF

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로젠블랫조엘
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Abstract

본 발명은 다염기성 산 또는 이의 유도체, 폴리올 및 지방산의 반응 생성물이고 융점이 시차 주사 열량계로 측정하여 약 70℃ 미만인 생흡수성 생혼화성 합성 중합체성 왁스를 함유하는 의료 장치, 약제 또는 농업용 조성물 및 씨드(seed)에 관한 것이다.

Description

생흡수성 중합체성 왁스를 사용한 조성물 및 의료 장치{Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes}
본 발명은 약제, 농업용 및 의료용으로 사용하기 위한 생흡수성 생혼화성 중합체성 왁스에 관한 것이다.
생체내에서 생혼화성이면서 생흡수성인 단독 중합체 및 공중합체를 포함하는 천연 및 합성 중합체는 모두 체조직에 이식되어, 시간이 경과함에 따라 흡수되는 의료 장치의 제조에 사용하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 의료 장치의 예로는 봉합 고정 장치, 봉합재, 스테이플, 외과용 택, 클립, 플레이트 및 스크류, 약제 전달 장치, 접착 방지용 필름 및 포움, 및 조직 접착제가 포함된다.
천연 중합체는 캐트것(catgut), 셀룰로즈 유도체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 통상 체내에서 효소 분해 과정에 의해 흡수된다.
합성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 폴리 무수물 및 폴리(오르토에스테르)를 포함할 수 있다. 흡수성 합성 중합체는 통상 가수분해 메카니즘에 의해 분해된다. 이러한 흡수성 합성 중합체는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논) 등의 단독 중합체와, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤-코-글리콜라이드) 및 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌카보네이트) 등의 공중합체를 포함한다. 중합체는 통계학적으로 랜덤 공중합체, 절편 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
폴리올, 폴리산 및 지방산의 중축합에 의해 제조되는 알키드형 폴리에스테르는 화학 수지, 에나멜, 바니시 및 페인트를 포함하는 다양한 생성물의 피복 산업에 사용된다. 이들 폴리에스테르는 또한 지방 대체품으로 사용되는 텍스처 오일 및 에멀젼을 제조하는 식품 공업에 사용된다.
용융시 중합체의 융점 및 점도가 모두 낮아서 의료 장치 및 조성물의 제조시 무용매 가공 기술을 허용할 수 있고, 신속히 결정화될 수 있으며, 6개월 이내에 생분해되는, 약제 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 절실히 요구되고 있다.
도 1은 시험관내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자(microparticle)로부터 리스페리돈이 서방출되는 플롯이다.
도 2는 시험관내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터 리스페리돈 파모에이트가 서방출되는 플롯이다.
도 3은 생체내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터 리스페리돈 파모에이트가 서방출되는 플롯이다.
도 4는 시험관내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 필름으로부터 리스페리돈이 서방출되는 플롯이다.
도 5는 시험관내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 실린더로부터 리스페리돈이 서방출되는 플롯이다.
도 6은 시험관내에서 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)로부터 알부민 서방출되는 플롯이다.
본 발명은 각각 다염기성 산 또는 이의 유도체, 폴리올 및 지방산의 반응 생성물을 포함하고 융점이 시차 주사 열량계로 측정하여 약 70℃ 미만인 생흡수성 생혼화성 합성 중합체성 왁스를 포함하는, 의료 장치, 약제 및 농업용 조성물, 및 씨드에 관한 것이다.
알키드 중합체는 몇가지 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 알키드 형 중합체는 문헌(참조: Van Bemmelen, J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84)에 따라 석신산 무수물과 글리세롤을 축합시켜 제조한다. "지방산"법(참조: Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962))에서는, 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하여 반응시킨다. "지방산-모노글리세라이드"법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화 시키는 제1 단계를 포함하며, 제1 반응이 완결되면, 산 무수물을 부가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 가열하여, 중합 반응을 발생시킨다. "오일-모노글리세라이드(Oil-Monoglyceride)"법에서는, 오일을 글리세롤과 반응시켜 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물을 형성한다. 이어서, 이 혼합물을 산 무수물과 반응시켜 중합시킨다.
본 발명에서 사용되는 생흡수성 생혼화성 합성 중합체성 왁스는 다염기성 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물이며, 알키드 폴리에스테르 왁스로 분류될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 왁스는 가온시 가소화되는 고체의 저융점 물질이고, 이의 비교적 작은 분자량으로 인하여, 용융시 유체이다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체성 왁스는 다염기성 산 또는 이의 유도체 및 모노글리세라이드의 중축합에 의해 제조하며, 이때 모노글리세라이드는 반응성 하이드록시 그룹 및 지방산 그룹을 포함한다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 디카복실산(들) 및 지방산(들)이며, 이들 모두는 생혼화성이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 중합체성 왁스는 수평균 분자량이 겔 투과 크로마토그래피로 측정하여 약 1,000 내지 약 100,000g/mol이다. 중합체성 왁스는 지방산 쇄 길이에 따라 신속히 결정화되는 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에스테르 골격을 포함하며, 예를 들면, 약 100℃ 미만, 바람직하게는 약 70℃ 미만의 비교적 낮은 융점을 나타낸다. 보다 바람직하게는, 중합체성 왁스의 융점은 약 25 내지 약 70℃이다. 통상, 본 발명에 사용되는 중합체성 왁스는 실온에서 고체이다.
본 발명에 사용되는 중합체성 왁스를 제조하는데 사용되는 지방산은 포화되거나 불포화될 수 있으며, 쇄장은 C14내지 C30으로 변화할 수 있다. 이러한 지방산의 예로는 비제한적으로, 스테아르산, 팔미트산, 미리시트산, 카프로산, 데카노산, 라우르산, 리놀레산 및 올레산이 포함된다.
중합체성 왁스를 제조하는데 사용될 수 있는 폴리올에는 비제한적으로, 글리콜, 폴리글리세롤, 폴리글리세롤 에스테르, 글리세롤, 당 및 당 알콜이 포함된다. 글리세롤이 이의 풍부함 및 경비로 인하여 바람직한 다가 알콜이다.
본 발명에 사용되는 중합체성 왁스를 제조하는데 사용될 수 있는 모노글리세라이드에는 비제한적으로, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이의 혼합물이 포함된다. 바람직한 모노글리세라이드에는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤 및 모노미리시토일 글리세롤이 포함된다.
사용될 수 있는 다염기성 산에는 천연 다관능가 카복실산(예: 석신산 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 세박산), 하이드록시 산(예: 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산) 및 불포화 산(예: 푸마르산 및 말레산)이 포함된다. 다염기성 산 유도체에는 산 무수물(예: 석신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물 및 말레산 무수물), 산 무수물의 혼합물, 에스테르, 활성 에스테르 및산 할라이드가 포함된다. 위에서 기재한 다관능가 카복실산이 바람직하다.
본 발명의 특정 양태에서, 중합체성 왁스는 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드, 및 추가로, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 분지된 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 분지된 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 분지된 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가의 폴리올로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 중합체성 왁스의 제조시, 특별한 용도를 위해 중합체성 왁스에 필요한 특별한 화학적 및 기계적 특성이 고려되어야 한다. 예를 들면, 화학 조성을 변화시켜 흡수 시간을 포함하는, 물리적 및 기계적 특성을 변화시킬 수 있다. 공중합체는 디올, 트리올, 폴리올, 이산, 삼산 및 상이한 모노알카노일 글리세라이드의 혼합물을 사용하여 목적하는 특성 세트에 부합되도록 제조할 수 있다. 유사하게는, 두 개 이상의 알키드 폴리에스테르의 블렌드를 상이한 용도를 위한 특성에 부합되도록 제조할 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는 지방산 측쇄의 쇄장 또는 골격에서 이산의 쇄장을 증가시키거나, 장쇄 디올을 혼입시켜 보다 소수성으로 만들 수 있다. 또 다른 방법으로, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는 하이드록시 산(예: 말산, 타르타르산 및 시트르산) 또는 일부 옥사이산을 조성물에 사용하거나, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 통상 플루로닉스(Pluronics)로 공지된 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 세그먼트 블록 공중합체의 형성시 사용하여 보다 친수성 또는 양쪽성으로 만들 수 있다.
에스테르 결합 이외에 다른 결합, 예를 들면, 에스테르-아미드, 에스테르-카보네이트, 에스테르-무수물 및 에스테르 우레탄을 함유하는 공중합체가 또한 몇몇 이름으로 합성될 수 있다.
다관능가 단량체가 가교결합된 중합체성 왁스 네트워크를 생성하는데 사용될 수 있다. 또 다른 방법으로, 이중 결합은 광가교결합될 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리올, 다산 또는 지방산을 사용하여 도입시킬 수 있다. 중합체가 충분히 수용성 또는 수팽윤성인 경우, 하이드로겔을 이러한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
관능화된 중합체성 왁스는 적합한 단량체의 선택에 의해 제조할 수 있다. 펜던트 하이드록실을 갖는 중합체는 합성시 말산 또는 타르타르산 등의 하이드록시 산을 사용하여 합성할 수 있다. 펜던트 아민, 카복실 또는 다른 관능 그룹을 갖는 중합체가 또한 합성될 수 있다. 이후에 생활성제로서 언급되는, 다양한 생물학적 활성 물질은 공지된 커플링 화학에 의해 이들 관능성 중합체성 왁스에 공유 결합되어 생활성제의 서방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 생활성제는 포유동물에 대해 치료 효과를 갖는 물질, 예를 들면, 약제학적 화합물 또는, 예를 들면, 해충 및 균류에 대해 역효과를 갖는 물질[예: 살충제(pesticide), 살충제(insecticides), 살진균제, 살균제, 제초제) 뿐만 아니라 식물의 성장을 증진시키는데 사용되는 물질(예: 비료)을 포함함을 의미한다.
일단 본 명세서에서 기술한 혜택을 지닌 당해 분야의 숙련가는 특별한 목적에 필요한 중합체성 왁스의 특별한 특성을 확인할 수 있고, 이러한 특성을 제공하는 중합체성 왁스를 용이하게 제조할 수 있다.
알키드 폴리에스테르의 중합은 바람직하게는 유기금속 촉매의 존재하에 승온에서 용융 중축합 조건하에 수행한다. 유기금속 촉매는 바람직하게는 주석계 촉매, 예를 들면, 옥토산제일주석이다. 촉매는 바람직하게는 폴리올과 폴리카복실산 대 촉매의 몰 비가 약 15,000/1 내지 80,000/1의 범위로 혼합물에 존재한다. 반응은 바람직하게는 약 120℃ 이상의 온도에서 수행한다. 중합 온도가 보다 높으면 공중합체의 분자량이 보다 더 증가할 수 있고, 이는 수많은 용도에 바람직할 수 있다. 선택되는 정확한 반응 조건은 목적하는 중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 융점을 포함한, 다수의 인자에 좌우된다. 온도, 시간 및 압력의 바람직한 반응 조건은 이들 및 다른 인자를 고려하여 용이하게 결정할 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 180℃에서 유지한다. 중합 반응은 공중합체에 대해 원하는 분자량 및 전환률이 수득될 때 까지 이 온도에서 진행시킬 수 있으며, 이는 통상 약 15분 내지 24시간이 소요된다. 반응 온도가 증가되면 일반적으로 특별한 분자량을 성취하는데 필요한 반응 시간은 감소한다.
또 다른 양태로, 알키드 폴리에스테르의 공중합체는 용융 중축합 조건하에 중합되는 알키드 폴리에스테르 프리폴리머를 형성한 다음, 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 프리폴리머를 가하여 제조할 수 있다. 그 다음, 혼합물을 목적하는온도 및 시간의 조건으로 처리하여 프리폴리머와 락톤 단량체를 공중합시킨다. 프리폴리머의 분자량 및 이의 조성은 프리폴리머가 공중합체에 부여해야 하는 목적하는 특성에 따라 변화할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 기술된 알키드 폴리에스테르 프리폴리머가 또한 하나 이상의 디올 또는 디옥시카복실산의 혼합물로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드는 가교결합되어 기계적 특성에 영향을 미칠 수 있다. 가교결합은 가교결합 증진제의 부가, 조사(예: 감마-조사) 또는 이 둘 조합에 의해 성취할 수 있다. 특히, 가교결합은 본 발명의 물질이 물에서 직면하는 팽윤의 양을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르의 유용한 특성중 하나는 에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하므로, 중합체가 생흡수성이라는 것으로, 이는 습한 체조직에 노출되는 경우에 작은 단편으로 용이하게 파괴되기 때문이다. 이와 관련하여, 공반응물을 알키드 폴리에스테르의 형성을 위해 다염기성 산 및 디올의 반응 혼합물로 혼입시킬 수 있음을 예상할 수 있지만, 반응 혼합물은 어떠한 공반응물의 농도도 함유하지 않는 것이 바람직하며, 이는 후속적으로 제조되는 중합체를 비흡수성으로 만든다. 바람직하게는, 생성된 중합체가 비흡수성인 경우 반응 혼합물에는 이러한 공반응물이 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는 약제 전달 매트릭스에서 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 매트릭스를 형성하기 위하여, 중합체성 왁스를 매트릭스를 형성하기 위한 유효량의 치료제와 혼합한다. 본 발명의 중합체성 왁스와 함께 사용될 수 있는 다양한 치료제는 많다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있는 치료제에는 비제한적으로, 항감염제(예: 항생제 및 항바이러스제); 진통제 및 진통제 배합물; 식욕 억제제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 편두통 치료제; 최토제; 항종양제; 파킨슨병 치료제; 진양제; 항정신병제; 해열제; 진경제; 항콜린성 제제; 교감신경 유사작용제; 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제(예: 핀돌롤 및 항부정맥제)를 포함하는 심혈관계 제제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반적인 관상, 말초 및 뇌를 포함하는 혈관 확장제; 중추 신경계 자극제; 충혈 제거제를 포함하는, 기침 및 감기 제제; 호르몬(예: 코티코스테로이드를 포함하는 에스트라디올 및 기타 스테로이드); 수면제; 면역 억제제; 근육 이완제; 부교감신경 억제제; 정신자극제; 진정제; 신경 안정제; 천연적으로 유도되거나 유전공학적으로 제조된 단백질, 다당류, 당단백질 또는 지단백질; 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린작용제, 화학요법제, 지혈제, 응혈 용해제, 방사선 활성제 및 세포증식 억제제가 포함된다.
약제 전달 매트릭스는 경구, 비경구, 이식물로서의 피하 투여, 질내 투여 또는 좌제 등의 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다. 알키드 폴리에스테르를 함유하는 매트릭스 제형은 하나 이상의 치료제와 중합체성 왁스를 혼합하여 제형화할 수 있다. 치료제는 액체, 미분 고체 또는 다른 적절한 물리적 형태로서 존재할 수 있다. 통상, 그러나 임의로, 매트릭스는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 비독성 보조 물질(예: 희석제, 담체, 부형제, 안정화제 등)과 같은 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 다른 적합한 첨가제는 중합체성 왁스 및 약제학적 활성제 또는 화합물과 함께 제형화시킬 수 있다.
치료제의 양은 사용되는 특정 약제 및 치료할 의학적 상태에 좌우된다. 통상, 약제의 양은 매트릭스 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 70중량%, 보다 통상적으로는 약 0.001 내지 약 50중량%, 가장 통상적으로는 약 0.001 내지 약 20중량%를 나타낸다.
비경구로 혼입되는 알키드 폴리에스테르 왁스의 양 및 형태는 목적하는 방출 프로파일 및 사용되는 약제의 양에 따라 변화한다. 생성물은 폴리에스테르의 블렌드를 함유하여 제시된 제형에 목적하는 방출 프로파일 또는 농도를 제공할 수 있다.
알키드 폴리에스테르 왁스는 혈액 등을 포함하는 체액과 접촉시, 주로 가수분해를 통해 점차 분해되며, 등장성 염수로부터의 방출과 비교하여 서서히 또는 연장된 시간 동안 분산된 약제의 방출을 수반한다. 이는, 예를 들면, 약 1 내지 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800 시간에 걸쳐 유효량(예: 0.0001 내지 10㎎/㎏/hour)의 약제를 연장하여 전달시킬 수 있다. 이러한 용량 형태는 치료할 대상, 병의 중증 정도 및 전문의의 판단 등에 따라 필요한 경우 투여할 수 있다.
약제 및 알키드 폴리에스테르 왁스의 개개 제형은 목적하는 약제 방출 프로파일을 성취하기 위하여 시험관내 및 생체내 모델로 적절히 시험할 수 있다. 예를 들면, 약제는 알키드 폴리에스테르 왁스와 함께 제형화하여 동물로 경구 투여할 수 있다. 그 다음, 약제 방출 프로파일을 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 혈액 샘플을 특정 시간에 취하고 약제 농도에 대해 샘플을 검정하여 모니터링할 수 있다. 이러한 방법 또는 유사한 방법으로, 당해 분야의 숙련가는 다양한 제형을 제형화할 수 있다.
상기 제시된 바와 같은 치료제를 포함하는 조성물 이외에, 본 발명에 따르는 조성물은 또한 특정 생명있는 형태에 대해 독성인 생활성제, 예를 들면, 살충제(pesticide), 살충제(insecticide), 살진균제, 살균제, 제초제 및 비료를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 씨드는 조성물에 존재하는 생활성제의 존재 또는 부재하에, 중합체성 왁스를 포함하는 조성물로 피복시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는, 중합체성 왁스 및 이의 블렌드를 조직 공학용으로, 예를 들면, 세포용 지지체로서 사용할 수 있다. (모두 본 명세서에 참조로 인용된) 미국 특허 제5,306,311호에 기술된 보철 관절연골, 제WO 94/25079호에 기술된 다공성의 생분해성 비계 및 제WO 93/08850호에 기술된 예비 혈관화 이식물 등의 적합한 조직 비계 구조물(tissue scaffolding structure)이 당해 분야에 공지되어 있다. 조직 비계중 세포의 씨딩(seeding) 및/또는 배양 방법, 예를 들면, 모두 본 명세서에 참조로 인용된, 유럽 특허 제422 209 B1호, 제WO 88/03785호, 제WO 90/12604호 및 제WO 95/33821호에 기술된 방법들이 또한 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 중합체는 많은 유용한 장치를 제조하기 위한 수많은 방법에 의해 용융 가공할 수 있다. 이들 중합체는 사출 또는 압출 성형시켜 이식 가능한 의료 및 외과용 장치, 특히 창상 봉합 장치를 제조할 수 있다. 바람직한 창상 봉합 장치는 외과용 클립, 스테이플 및 봉합재이다.
또한, 알키드 폴리에스테르 왁스를 압출시켜 필라멘트를 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 필라멘트는 공지된 기술에 의해 수술용 침에 연결되고, 포장되고, 멸균된 봉합재 또는 결찰사로 제조할 수 있다. 본 발명의 중합체는 멀티필라멘트 사로 방사하고, 직조하거나 편직하여 스폰지 또는 거즈를 형성하거나(또는 부직 시트를 제조할 수 있다), 구조물이 높은 인장 강도 및 바람직한 수준의 탄성 및/또는 연성을 갖는 것이 바람직한 사람 또는 동물의 몸에서 보철 장치로서 다른 성형된 압축 구조물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 양태에는 동맥, 정맥 또는 장 치유, 신경 스플라이싱(nerve splicing), 힘줄 스플라이싱을 위한 측쇄형 관을 포함하는 관, 손상된 표면 박리, 특히 주요 박리면 또는, 피부 및 하부 조직이 손상되거나 외과적으로 제거되는 부위를 타이핑 업(typing up) 및 지지하기 위한 시트가 포함된다.
또 다른 방법으로, 중합체는 멸균시 접착 방지용 차단재로서 유용한 필름을 형성하기 위하여 성형될 수 있다. 본 발명의 중합체를 위한 다른 가공 기술에는 특히, 약제 전달 매트릭스를 필요로 하는 경우의 용도를 위해서는 용매 주조법이 포함된다.
보다 상세히, 본 발명의 필라멘트, 필름 및 성형품의 외과적 및 의료적 용도에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 화상용 드레싱, 탈장용 패치, 메시, 약물처리한 드레싱, 근막 대체물, 간장 지혈용 거즈, 직물, 시트, 펠트 또는 스폰지, 거즈 붕대, 동맥 이식편 또는 대체물, 피부 표면용 붕대, 봉합 결찰 클립, 정형외과용 핀, 클램프, 스크류 및 플레이트, 예를 들면, 대정맥용 클립, 스테이플, 후크, 버튼 및 스냅, 예를 들면, 하악골 인공삽입물로서의 치환골, 예를 들면, 살정자제 장치로서의 자궁내 장치, 배수 또는 시험용 관 또는 모세관, 수술용 기구, 혈관 이식물 또는 지지체, 예를 들면, 스텐트 또는 이식편이나, 이들의 조합물, 척추 디스크, 신장 및 심폐 기관을 위한 외용 튜빙(tubing), 인공 피부 및 조직 공학에서 세포용 지지체를 포함하는, 편직 제품, 직포 또는 부직포 및 성형 제품이 포함된다.
또 다른 양태에서는, 중합체성 왁스는 외과용 제품의 표면을 피복시키는데 사용되어 피복면의 윤활성을 증진시킨다. 중합체는 통상의 기술을 사용하여 피막으로서 적용될 수 있다. 예를 들면, 중합체는 휘발성 유기 용매(예: 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔)의 희석 용액에 용해시킨 다음, 제품을 용액에 침지시켜 이의 표면을 피복시킬 수 있다. 일단 표면이 피복되면, 외과용 제품을 용액으로부터 제거하여, 이를 승온에서 용매 및 잔류하는 반응물이 제거될 때 까지 건조시킬 수 있다.
이로써 제한되는 것은 아니지만, 내시경 검사용 기구를 포함하는 수많은 외과용 제품을 본 발명의 중합체성 왁스로 피복시켜 제품의 표면 특성을 개선시킬 수 있지만, 바람직한 외과용 제품은 외과용 봉합재 및 침이다. 가장 바람직한 외과용 제품은 가장 바람직하게는 침에 부착되는 봉합재이다. 바람직하게는, 봉합재는 흡수성 합성 봉합재이다. 이러한 봉합재는, 예를 들면, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드 및 rac-락타이드를 포함하는 락타이드, ε-카프로락톤, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 트리메틸렌카보네이트 등의 락톤 단량체의 단독 중합체 및 공중합체로부터 유도된다. 바람직한 봉합재는 폴리글리콜라이드 또는 폴리(글리콜라이드-코-락타이드)로 구성된 합사 멀티필라멘트 봉합재이다.
합사 봉합재의 표면에 적용되는 피복 중합체의 양은 용이하게 실험적으로 결정할 수 있으며, 특별한 공중합체 및 선택된 봉합재에 따라 좌우된다. 이상적으로, 봉합재 표면에 적용되는 피복 공중합체의 양은 피복 봉합재의 약 0.5 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 약 5중량%의 범위일 수 있다. 봉합재에 대한 피복량이 약 30중량% 이상이면, 봉합재가 조직을 통과하는 경우에 피막이 벗겨질 수 있는 위험을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 중합체로 피복된 봉합재는 보다 매끄러운 촉감을 가지므로 바람직하며, 이에 따라 외과의사가 봉합재 아래의 결찰을 외과적 외상 부위로 미끄러뜨리기가 보다 용이하게 된다. 또한, 봉합재는 보다 유연하므로, 외과의사가 사용 도중 조작하기가 보다 용이하다. 이러한 이점은 본 발명의 중합체로 피복된 이들의 표면을 갖지 못하는 봉합재와 비교하여 나타난다.
제품이 외과용 침인 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 제품 표면에 적용되는 피복량은 침 위에 두께가 바람직하게는 약 2 내지 약 20μ, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8μ의 범위인 층을 생성하는 양이다. 침 위의 피복량이 피복층의 두께가 약 20㎛를 넘도록 하는 양이거나, 두께가 약 2㎛ 미만인 경우, 조직을 통과하는 침 자체의 원하는 성능은 성취될 수 없다.
또 다른 양태로, 의료 장치는 중합체성 왁스 및 무기 충전제를 포함하는 골치환 물질을 포함한다. 유기 충전제는 α-인산삼칼슘, β-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨, 하이드록시아파타이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 무기 충전제는 다형 인산칼슘을 포함한다. 바람직하게는, 무기 충전제는 하이드록시아파타이트이다. 골 치환 물질은 또한 치료학적 유효량의 치료제(예: 성장 인자)를 포함하여 골 조직의 성장을 촉진시킬 할 수 있다. 더욱이, 골 치환 물질은 탈염골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 천자액 및 골편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물학적으로 유도된 물질을 포함할 수 있다. 중합체성 왁스 및 무기 충전제의 상대적인 양은 당해 공개내용의 이점을 취득한 후 통상의 실험에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
하기 제시되는 실시예는 오로지 설명하기 위한 것으로, 청구된 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위 및 의도내에 속하는 다수의 추가 양태는 당해 분야의 숙련가라면 즉시 명확해질 수 있을 것이다.
하기 실시예에서, 합성 중합체성 왁스는 시차 주사 열량계(DSC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 및 핵자기 공명(NMR) 분광학을 통해 특성화된다. DSC 측정은 알루미늄 샘플 팬 및 중량이 5 내지 10㎎인 샘플을 사용하여 2920 조절된 시차 주사 열량계(제조원: TA Instruments)로 수행한다. 샘플은 실온 내지 100℃에서 10℃/min으로 가열하고, -40 내지 30℃/min으로 급냉시킨 다음, 10℃/min으로 100℃로 가열한다. GPC의 경우, 밀레니엄 32 소프트웨어(Millennium 32 Software) 및410 굴절률 감지기가 장착된 워터스 시스템(Waters System)을 사용한다. 분자량은 용매로서 THF를 사용하여 폴리스티렌 표준에 대해 측정한다. 양자 NMR은 베리언 소프트웨어(Varian Software)를 사용하여 400㎒ NMR 분광기에서 중수소화 클로로포름 중에서 수득한다.
실시예 1: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 8.0g(22.3mmol)을 건조시킨 50㎖ 단구 환저 플라스크로 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온의 오일욕에 넣고, 질소 기체 블랭킷을 개시한다. 플라스크를 140℃로 가열하고, 석신산 무수물 4.46g(44.6mmol)을 가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 3시간 동안 유지한다. 3시간 후에, 플라스크를 오일욕으로부터 제거하여 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면, 탈유리화시키고, 유리 단편을 세정한다. 중합체는 호박색의 고체이다.
DSC 측정으로 융점이 46.84℃이며, 비열은 63.57J/g임을 알 수 있다. GPC 측정으로 수평균 분자량은 2,688이며, 중량 평균 분자량은 5,848임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선 (3H), 1.26 다중선 (28H), 1.61 다중선 (2H), 2.30 다중선 (2H), 2.65 다중선 (4H), 4.16 다중선 (2H), 4.34 다중선 (2H) 및 5.28 다중선 (2H).
실시예 2: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
반응을 200℃에서 22.5시간 동안 유지함을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 사용한다.
DSC 측정으로 융점이 48.41℃이며, 비열은 73.98J/g임을 알 수 있다. GPC 측정으로 수평균 분자량은 2,546이며, 중량 평균 분자량은 43,002임을 알 수 있다.1H NMR은 실시예 1에 제시된 바와 동일한 피크를 나타낸다.
실시예 3: 5% PEG를 사용한 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일-rac-글리세롤 9.50g(26.49mmol) 및 폴리에틸렌 글리콜(Mw = 200) 247.5㎕(1.39mmol)를 건조시킨 50㎖ 단구 환저 플라스크로 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 플라스크를 실온의 오일욕에 넣고, 질소류를 개시한다. 온도를 140℃로 상승시킨다. 140℃가 되면, 석신산 무수물 2.79g(27.89mmol)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 반응기의 상분를 가열 테이프로 랩핑(wrapping)시킨다. 반응기를 200℃에서 21시간 동안 유지한다. 반응기를 오일욕으로부터 옮겨서 냉각시킨다. 중합체가 결정화되면, 탈유리화시키고, 모든 유리 단편을 세정한다. 중합체는 밝은 갈색의 고체이다.
DSC 측정으로 유리 전이온도는 -33.59℃이고, 융점이 50.42℃이며, 비열은 85.18J/g임을 알 수 있다. GPC 측정으로 수평균 분자량은 2,397이며, 중량 평균 분자량은 36,197임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선 (3H), 1.28 다중선 (28H), 1.61 다중선 (2H), 2.32 다중선 (2H), 2.66 다중선 (4H), 4.14 다중선 (2H), 4.34 다중선 (2H) 및 5.27 다중선 (1H).
실시예 4: 5% PEG를 사용한 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
반응을 200℃에서 3시간 동안 유지함을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 공정을 사용한다.
DSC 측정으로 유리 전이온도는 7.52℃이고, 융점이 50.86℃이며, 비열은 70.55J/g임을 알 수 있다. GPC 측정으로 수평균 분자량은 1,828이며, 중량 평균 분자량은 3,855임을 알 수 있다.1H NMR은 실시예 3에 제시된 바와 동일한 피크를 나타낸다.
실시예 5: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-아디페이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 20.01g(56.0mmol), 아디프산 8.19g(56.0mmol) 및 옥토산제일주석 11㎕를 건조시킨 100㎖ 단구 환저 플라스크로 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온의 오일욕에 넣고, 질소 블랭킷을 적용시킨다. 플라스크를 170℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 유지한다. 플라스크를 오일욕으로부터 제거하여 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 갈색의 고체이다. 유리를 파괴시키고 유리 단편을 브러시로 세정하여 분리한다.
GPC 측정으로 수평균 분자량은 2000이며, 중량 평균 분자량은 6000임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선 (3H), 1.26 다중선 (28H), 1.65 다중선 (6H), 2.35 다중선 (6H), 4.16 다중선 (2H), 4.34 다중선 (1H) 및 5.28 다중선 (2H).
실시예 6: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글루타레이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 20.0g(56.0mmol), 글루타르산 7.40g(56mmol) 및 옥토산제일주석 11㎕를 건조시킨 100㎖ 단구 환저 플라스크로 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 유입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온의 오일욕에 넣고, 일정한 질소 기체 블랭킷을 적용시킨다. 반응기를 170℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 유지한다. 플라스크를 오일욕으로부터 제거하여 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면, 탈유리화시키고, 유리 단편을 세정한다. 고체는 암갈색이다.
DSC 측정으로 융점이 52.41℃이며, 비열은 76.14J/g임을 알 수 있다. GPC 측정으로 수평균 분자량은 2,100이며, 중량 평균 분자량은 8,800임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선 (3H), 1.26 다중선 (28H), 1.61 다중선 (2H), 1.95 다중선 (2H), 2.32 다중선 (2H), 2.45 다중선 (4H), 4.16 다중선 (2H), 4.34 다중선 (1H) 및 5.28 다중선 (2H).
실시예 7: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터의 리스페리돈의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체 10g을 50㎖ 비이커로 가하고, 110℃로 가열하여 중합체를 용융시킨다. 분말의 형태인 약제, 리스페리돈(제조원: Janssen Pharmaceutica Inc., Beerse, Belgium; 상표명: RISPERDAL) 3.34g을 자기 교반기를 사용하여 중합체 용융물로 분산시켜 현탁시킨 후, 중합체 블렌드중 25% 약제를 형성한다. 경사 가열 메카니즘을 사용하여 승온에서 수 초동안 중합체 용융물에 대한 약제의 노출을 제한한다.
약제/중합체 블렌드를 회전식 디스크 장치상에서 약제/중합체 미립자로 전환시킨다. 먼저, 약제/중합체 블렌드를 110℃로 평형화시킨 다음, 3.5g/sec의 조절된 속도로 8000RPM에서 작동하는 4-inch 회전식 디스크의 중심으로 공급한다. 디스크 표면을 유도 가열 메카니즘을 사용하여 130℃로 가열하여 약제/중합체 블렌드가 디스크 표면 위에 액체 상태로 존재하도록 보장한다. 디스크의 회전으로 약제/중합체 블렌드의 액체 박층 필름을 디스크의 표면 위에 형성시킨다. 액체 필름을 디스크 표면으로부터 외부로 방사상으로 방출시켜, 액적을 회전식 디스크 장치 챔버에서 질소와 접촉시켜 고형화시킴으로써 약제/중합체 미립자를 형성한다. 공정은 질소 블랭킷하에 수행하여 중합체가 승온에서 분해되는 것을 방지한다. 그 다음, 고체 미립자를 사이클론 분리기를 사용하여 수거한다. 이 공정을 사용하여 제조한 미립자는 평균 입자 크기가 약 100㎛이다.
시험관내 방출 연구는 생리학적 조건하에 완충제 매질에서 이들 미립자를 사용하여 수행한다. 대략 20㎎의 미립자를 50㎖ 시험관에 넣는다. 인산염 완충된 염류 용액 30㎖를 시험관에 가한다. 시험관을 항온 수욕에 넣고, 시험 기간동안 37℃에서 유지한다. 각 시점에 미립자로부터의 약제 방출을 측정하기 위하여, 완충액 5㎖를 제거하고, 0.2㎛ 필터를 통해 여과한다. 약제 방출량은 리스페리돈 표준에 대해 HP1100 장치상에서 HPLC 측정으로 결정한다.
중합체 미립자중 25% 약제로부터의 시험관내 방출이 도 1에 제시되어 있다. 도면은 약제의 80%가 7일 동안 방출됨을 나타낸다.
실시예 8: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 적합한 양의 중합체를 실시예 7에 기술된 바와 같이 용융시키고, 실시예 8에 기술된 바와 같은 양의 약제, 리스페리돈 파모에이트와 혼합하여 중합체중 25% 및 32% 약제 혼합물을 형성한다.
약제/중합체 블렌드를 회전식 디스크 장치상에서 약제/중합체 미립자로 전환시키고, 시험관내 방출 연구는 실시예 7에 기술된 바와 같이 생리학적 조건하에 완충제 매질 중에서 이들 미립자를 사용하여 수행한다. 중합체 미립자중 25% 및 32% 약제로부터의 방출은 도 2에 제시되어 있다. 도면은 중합체 미립자중 25% 및 32% 약제가 7일 동안 각각 약제의 대략 60% 및 25% 방출됨을 나타낸다.
실시예 9: 생체내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 서방출
단일 용량의 근육내 약동학적 연구를 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터 리스페리돈 파모에이트를 사용하여 비글 독(Beagle dog)에서 수행한다. 이 연구에 사용되는 동물은 동물 보호 조항의 현재 요건에 따라 취급하고 유지한다. 상기 공법에 따라 동물 보호 규정(9 CFR)에 따르고, 실험실용 동물의 보호 및 이용에 대한 안내에 공표된 현재 표준에 부합시켜 수행한다.
중합체 미립자중 25% 및 32% 약제를 실시예 8에 기술된 바와 같이 형성한다. 미립자는 주사용 수성 비히클(히알루론산)을 사용하여 5㎎/㎏ 용량으로 투여한다. 시간의 함수로서의 평균 혈장 농도값은 HPLC로 측정한다.
시간의 함수로서의 평균 혈장 농도값이 도 3에 제시되어 있다. 치료학적 수준은 10ng/㎖에 이른다. 도면은 중합체 미립자중 25% 약제가 약제 파열을 제공하지 않으며, 30일 동안 치료학적 수준의 서방출을 제공한다. 중합체 미립자중 32% 약제는 작은 파열에 이어서, 21일 동안 치료학적 수준의 서방출을 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 10: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 필름으로부터의 리스페리돈의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기술된바와 같이 제조한다. 중합체 10g을 50㎖ 비이커로 가하고, 110℃로 가열하여 중합체를 용융시킨다. 분말 형태인 리스페리돈 약제 4.25g을 자기 교반기를 사용하여 중합체 용융물로 분산시켜 현탁시킨 후, 중합체 블렌드중 30% 약제를 형성한다.
필름은 카버 실험실용 압축기(Carver laboratory press)(Model # 2696 Fred S. Carver Inc., Menomonee Falls, WI)를 사용하여 약제/중합체 블렌드를 용융 압축시켜 제조한다. 폴리(테트라플루오로에틸렌) 또는 PTFE의 4"×4"×0.03" 시트를 압축기의 기저 가압판에 놓는다. 대략 2g의 중합체 블렌드를 PTFE 시트 위에 놓는다. 250㎛의 금속 심을 블렌드 주위에 놓고, 중합체 블렌드 필름의 두께를 조절한다. 중합체 블렌드 및 심은 다른 PTFE의 4"×4"×0.03" 시트로 덮는다. 가압판 온도를 중합체의 용융 온도보다 높은 80℃로 상승시킨다. 압축 압력은 1000 내지 2000psi의 범위이며, 유지 시간은 5분이다. 5분 후에, 시스템을 압축 금형 주위를 순환수로 냉각시킨다.
그 다음, 압축 성형된 중합체 블렌드 필름을 대략 1 ㎝×1 ㎝×250㎛의 샘플로 절단한다. 방출 연구는 실시예 7에 기술된 바와 같이 생리학적 조건하에 완충액 매질에서 20㎎의 필름 샘플을 사용하여 수행한다. 중합체 필름중 30% 약제로부터의 방출이 도 4에 제시되어 있다. 도면은 중합체 필름중 30% 약제의 경우 4주 동안 약제의 대략 40% 방출을 나타낸다.
실시예 11: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 실린더로부터의 리스페리돈의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체 8g을 50㎖ 비이커로 가하고, 110℃로 가열하여 중합체를 용융시킨다. 분말 형태인 리스페리돈 약제 2g을 질소 블랭킷하에 자기 교반기를 사용하여 중합체 용융물로 분산시켜 현탁시킨 후, 중합체 블렌드중 20% 약제를 형성한다.
용융된 중합체/약제 혼합물은 내경이 1㎜인 모세관으로 흡인시켜, 실온에서 고형화한다. 이어서, 모세관을 액체 질소로 1 내지 2분 동안 급냉시킨다. 급냉시킨 다음, 고형화된 실린더를 금속 막대를 사용하여 모세관으로부터 밀어낸다. 실린더를 진공하에 48시간 동안 유지시켜 잔류하는 습기를 제거한 다음, 약제 방출 연구를 위해 대략 1㎜ 직경×1 ㎝ 길이의 치수를 갖는 원통형 샘플로 절단한다.
방출 연구는 실시예 7에 기술된 바와 같이 생리학적 조건하에 완충액 매질에서 이들 원통형 샘플 20㎎을 사용하여 수행한다. 중합체 실린더중 20% 약제의 방출이 도 5에 제시되어 있다. 도면은 중합체 실린더중 20% 약제의 경우 4주 동안 약제의 대략 40% 방출을 나타낸다.
실시예 12: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)로부터의 알부민의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체 0.5g을 5㎖ 바이알로 가하고, 오일욕에서 50℃로 가열하여 중합체를 용융시킨다. 개별적으로, 소혈청 알부민(BSA)(제조원: Sigma,St. Louis, MO) 0.05g을 탈이온수 1㎖에 용해시켜 BSA 용액을 수득한다. 용융된 미세분산액을 오일욕으로부터 제거하고, BSA 용액 50㎕를 용융된 미세분산액에 가한다. BSA 용액/미세분산액 용융 혼합물을 혼합물이 고형화될 때까지 스파튤라를 사용하여 손으로 철저히 교반한다. 인산염 완충된 염수(PBS) 3㎖를 바이알로 가한 다음, 37℃에서 유지되는 수욕으로 옮긴다.
각 시점에 PBS를 완전히 제거하고, 0.2㎛ 필터를 통해 여과한다. 280㎚에서 샘플의 흡광도는 알부민 표준에 대해 HP8453 UV 분광 광도계로 측정한다.
BSA/중합체 표본으로부터의 방출은 도 6에 제시되어 있다. 도면은 4주 동안 BSA의 대략 80%의 방출을 나타낸다.
본 발명의 중합체는 융점 및 점도가 낮고, 신속히 결정화될 수 있고, 생분해되므로, 의료 장치 등에 사용하기에 용이하다.

Claims (58)

  1. 다염기성 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 융점이 시차 주사 열량계로 측정하여 약 70℃ 미만인 생흡수성 생혼화성 합성 중합체성 왁스를 포함하는 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가 지방산과 폴리올과의 반응 생성물을 포함하는 모노글리세라이드와 다염기성 산 또는 이의 유도체와의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  3. 제2항에 있어서, 다염기성 산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 무수물 혼합물, 에스테르, 활성 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  4. 제2항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  5. 제4항에 있어서, 다염기성 산 유도체가 석신산 무수물인 의료 장치.
  6. 제4항에 있어서, 다염기성 산이 석신산인 의료 장치.
  7. 제1항에 있어서, 폴리스티렌 표준을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 중합체성 왁스의 수평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mol인 의료 장치.
  8. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가 분지형인 의료 장치.
  9. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스가 공중합체를 포함하는 의료 장치.
  10. 제9항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다염기성 산 또는 이의 유도체 두 개 이상의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  11. 제9항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가 다염기성 산 또는 이의 유도체와 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드 두 개 이상과의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  12. 제9항에 있어서, 왁스 공중합체가 다염기성 산 또는 이의 유도체; 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드; 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 분지된 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 분지된 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 분지된 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 폴리올 하나 이상의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  13. 제1항에 있어서, 유효량의 생활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  14. 제1항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논,1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 치환된 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  15. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스의 피막을 포함하는 의료 장치.
  16. 제15항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 치환된 이들의 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  17. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스 및 무기 충전제를 포함하는 골 치환 물질을 포함하는 의료 장치.
  18. 제17항에 있어서, 중합체성 왁스가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드와 석신산 무수물과의 반응 생성물인 의료 장치.
  19. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 α-인산삼칼슘, β-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨 및 하이드록시아파타이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  20. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 인산칼슘 다형체를 포함하는 의료 장치.
  21. 제17항에 있어서, 무기 충전제가 하이드록시아파타이트인 의료 장치.
  22. 제17항에 있어서, 유효량의 생활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  23. 제22항에 있어서, 생활성제가 성장 인자인 의료 장치.
  24. 제17항에 있어서, 골 치환 물질이 탈염 골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 천자액 및 골편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물학적으로 유도된 물질을 포함하는 의료 장치.
  25. 제24항에 있어서, 중합체성 왁스가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드와 석신산 무수물과의 반응 생성물인 의료 장치.
  26. 제24항에 있어서, 무기 충전제가 α-인산삼칼슘, β-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨 및 하이드록시아파타이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  27. 제24항에 있어서, 골 치환 물질이 유효량의 생활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  28. 제27항에 있어서, 생활성제가 성장 인자인 의료 장치.
  29. 제17항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 치환된 이들의 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  30. 제22항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 치환된 이들의 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  31. 제1항에 있어서, 봉합재, 스텐트, 혈관 이식편, 스텐트-이식편 조합물, 메시, 조직 공학용 비계(tissue engineering scaffold), 핀, 클립, 스테이플, 필름, 시트, 포움, 앵커, 스크류 및 플레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  32. 다염기성 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 융점이 시차 주사 열량계로 측정하여 약 70℃ 미만인 왁스와 유효량의 생활성제를 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가 지방산과 폴리올과의 반응 생성물을 포함하는 모노글리세라이드와 다염기성 산 또는 이의 유도체와의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 다염기성 산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 다염기성 산 유도체가 석신산 무수물인 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 다염기성 산이 석신산인 조성물.
  38. 제32항에 있어서, 폴리스티렌 표준을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 중합체성 왁스의 수평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mol인 조성물.
  39. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가 분지형인 조성물.
  40. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스가 공중합체를 포함하는 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다염기성 산 또는 이의 유도체 두 개 이상의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가 다염기성 산 또는 이의 유도체와 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드 두 개 이상과의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 중합체성 왁스 공중합체가 다염기성 산 또는 이의 유도체; 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드; 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 분지된 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 분지된 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 분지된 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 폴리올 하나 이상의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  44. 제32항에 있어서, 생활성제가 항감염제, 진통제, 식욕 억제제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 소염제,편두통 치료제, 최토제, 항종양제, 파킨슨병 치료제, 진양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린성 제제, 교감신경 유사작용제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관 확장제, 중추 신경계 자극제, 충혈 제거제, 호르몬, 스테로이드, 수면제, 면역 억제제, 근육 이완제, 부교감신경 억제제, 정신자극제, 진정제, 신경 안정제, 천연 유도되거나 유전공학적으로 가공된 단백질, 다당류, 당단백질 또는 지단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린작용제, 화학요법제, 지혈제, 응혈 용해제, 방사선 활성제 및 세포증식 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 생활성제가 리스페리돈인 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 생활성제가 에리트로포이틴인 조성물.
  47. 제32항에 있어서, 생활성제가 살충제(pesticide), 살충제(insecticide), 살진균제, 살균제 및 비료로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  48. 제32항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 치환된 이들의 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 조성물.
  49. 다염기성 산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 융점이 시차 주사 열량계로 측정하여 약 70℃ 미만인 생흡수성 생혼화성 합성 중합체성 왁스의 피막을 포함하는 씨드(seed).
  50. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스가 지방산과 폴리올과의 반응 생성물을 포함하는 모노글리세라이드와 다염기성 산 또는 이의 유도체와의 반응 생성물을 포함하는 씨드.
  51. 제50항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 씨드.
  52. 제50항에 있어서, 중합체성 왁스가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드와 석신산 무수물과의 반응 생성물을 포함하는 씨드.
  53. 제49항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 치환된 이들의 유도체로 이루어진 단량체 그룹으로부터 제조되는 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 씨드.
  54. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스가 살충제(pesticide), 살충제(insecticide), 살진균제, 살균제 및 비료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 생활성제를 추가로 포함하는 씨드.
  55. 제49항에 있어서, 폴리스티렌 표준을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피로 측정한 중합체성 왁스의 수평균 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000g/mol인 씨드.
  56. 제1항에 있어서, 중합체성 왁스의 융점이 약 25 내지 약 70℃인 장치.
  57. 제32항에 있어서, 중합체성 왁스의 융점이 약 25 내지 약 70℃인 조성물.
  58. 제49항에 있어서, 중합체성 왁스의 융점이 약 25 내지 약 70℃인 씨드.
KR1020020036976A 2001-06-29 2002-06-28 생흡수성 중합체성 왁스를 사용한 조성물 및 의료 장치 KR20030003095A (ko)

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