CN1212865C - 利用可生物吸收聚合蜡的组合物和医疗设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗设备、制药和农业组合物、和晶种,每种含有一种合成的、可生物吸收、生物相容的聚合蜡,所述蜡含有多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物,通过差示扫描量热法测定所述聚合蜡的熔点低于约70℃。
Description
发明领域
本发明涉及用于制药、农业和医疗领域可生物吸收和可生物相容的聚合蜡。
发明背景
已知在体内都能够生物相容和吸收的天然和合成的聚合物,包括均聚物和共聚物,可用于生产埋入体组织并长时间吸收的医疗设备。这些医疗设备的例子包括缝合锚设备、缝合线、肘钉(staples)、手术钉(surgical tacks)、夹子、板和螺钉、药物输送设备、防止粘连(adhesion prevention)的薄膜和泡沫、以及组织粘合剂。
天然聚合物可以包括肠线、纤维素衍生物和胶原。天然聚合物经常通过酶降解过程于体内吸收。
合成聚合物可以包括脂族聚酯类、聚酐类和聚(原酸酯)类。可吸收的合成聚合物通常是通过水解机理降解的。这些可吸收的合成聚合物包括均聚物,例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酰胺)、聚(三亚甲基碳酸酯)和聚(对二噁烷酮)、和共聚物,例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酰胺-共-乙交酯)和聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)。这些聚合物可以是统计学上意义上的无规共聚物、多嵌段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
通过将多元醇、多元酸和脂肪酸缩聚制备的醇酸脂型聚酯以包括化学树脂类、瓷漆类、清漆类和油漆类的各种产品用于涂布工业。这些聚酯还用于在食品中工业制备用作脂肪取代物的组织化油和乳剂。
非常需要用于药物释放和医疗设备的聚合物,其中所述聚合物既具有低的熔融温度并且在熔融时具有低的粘性,因此使其能够用于无溶剂加工技术中制备医疗设备,并且组合物可以快速结晶并可以在6个月内生物降解。
发明简述
本发明涉及医疗设备、药物和农用组合物、和晶种,每种含有一种合成的、可生物吸收、生物相容的聚合蜡,所述蜡含有多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物,通过差示扫描量热法测定所述聚合蜡的熔点低于约70℃。
附图简述
图1是在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放利哌利酮(Risperidone)的图。
图2是在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放利哌利酮双氢萘酸酯的图。
图3是在体内从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放利哌利酮双氢萘酸酯的图。
图4是在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)薄膜中持续释放利哌利酮的图。
图5是在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)圆柱体中持续释放利哌利酮的图。
图6是在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)中持续释放白蛋白的图。
发明详述
已经通过几种已知方法制备了醇酸树脂聚合物。例如,Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.,69(1856)84)通过将琥珀酸酐与甘油缩合制备了醇酸型聚合物。在“脂肪酸”法中(参见Parkyn等,Polyesters(1967),Iliffe Books,London,Vol.2和Patton,In:Alkyd Resins Technology,Wiley-Interscience New York(1962),将脂肪酸、多元醇和酐混合在一起并使其反应。“脂肪酸-甘油单酯”法包括:第一步将脂防酸用甘油酯化,然后当第一反应结束时加入酸酐。然后将反应混合物加热并进行聚合反应。在“油-甘油单酯”法中,油与甘油反应形成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。然后将该混合物通过与酸酐反应聚合。
所述用于本发明合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物,并且可以归类为醇酸聚酯蜡。正如本文所用的,蜡是一固态、低熔融物质,当加热时因其相对低的分子量而为可塑的,当熔融时为液体。优选本发明的聚合蜡是通过将多元酸或其衍生物和甘油单酯缩聚制成的,其中所述甘油单酯含有反应性羟基和脂肪酸基团。期望的水解副产物是甘油、二羧酸、和脂肪酸。它们都是可以生物相容的。通过凝胶渗透色谱法测定,优选用于本发明的聚合蜡的数均分子量,为约1,000g/mol-约100,000g/mol。所述聚合蜡含有带脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链,它根据脂肪酸链长而快速结晶,并且呈现相对低的熔点,例如低于约100℃,优选低于约70℃。更优选聚合蜡的熔点是约25℃-约70℃。通常,用于本发明的聚合蜡在室温下为固体。
用于制备本发明所用聚合蜡的脂肪酸可以是饱和或不饱和的并且长度可以从C14-C30变化。这些脂肪酸的例子包括,但不限于,硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂酸、亚油酸和油酸。
可用于制备所述聚合蜡的多元醇包括,但不限于,二醇类、聚甘油类、聚甘油酯类、甘油、糖类和糖醇类。由于甘油丰富和其成本,因此是一优选的多元醇。
可用于制备本发明所用的聚合蜡的甘油单酯包括,但不限于,甘油一硬脂酸酯、甘油一棕榈酸酯、甘油一肉豆蔻酸酯、甘油一己酸酯、甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯、甘油一亚油酸酯、甘油一油酸酯、及其组合。优选的甘油单酯包括甘油一硬脂酸酯、甘油一棕榈酸酯和甘油一肉豆蔻酸酯。
可以使用的多元酸包括天然多官能羧酸,例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸;羟酸,例如二羟乙酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸;和不饱和酸,例如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐,例如琥珀酸酐、二羟乙酸酐、戊二酸酐和马来酸酐,混合的酸酐、酯、激活的酯和酰基卤。优选上面所列的多官能羧酸。
在本发明的一些实施方式中,聚合蜡可以由多元酸或其衍生物、甘油单酯和,另外至少一附加的选自以下的多元醇制成:乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二-2-羟基乙基醚、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇、其它二醇,线性聚(乙二醇)、支化聚(乙二醇)、线性聚(丙二醇)、支化聚(丙二醇)、线性聚(乙-共-丙二醇(ethylene-co-propylene glycol))类和支化聚(乙-共-丙二醇)类。优选地,所述聚合蜡是支化的。
在制备用于本发明的聚合蜡时,必需考虑特定用途的聚合蜡所需的特定化学和机械性能。例如,改变其化学组成可以改变其物理和机械性能,包括吸收时间。共聚物可以使用二醇、三醇、多元醇、二酸、三酸、和不同的甘油单烷酰基酯混合物制成来匹配一组所需的性能。类似地,可以制备两种或多种醇酸聚酯的混合物以适应不同应用的性能。
通过增加脂肪酸侧链的长度或主链中二酸的长度,或者通过加入长链二醇,可以使本发明的醇酸聚酯蜡更疏水。或者,通过在组合物中使用羟酸,例如苹果酸、酒石酸和柠檬酸,或者一些氧杂二酸,或者通过使用聚(乙二醇)类或多嵌段嵌段共聚物的(segmented block copolymer)形式的聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物(通常称之为Pluronics),可以使本发明的醇酸聚酯蜡更亲水或两亲。
也可以合成含有除酯键之外其它键的共聚物,例如,酯-酰胺类、酯-碳酸酯类、酯-酸酐类和酯尿烷类,仅举几个例子。
可以使用多官能单体生产交联聚合蜡网络。或者,可以使用含有至少一个双键的多元醇、多元酸或者脂肪酸加入双键以进行光致交联。可以使用该方案制备水凝胶,前提条件是该聚合物足够溶于水或者能够水溶胀。
可以通过适当选择单体来制备官能化聚合蜡。可以在合成中使用羟酸例如苹果酸或酒石酸来合成具有侧羟基的聚合物。也可以合成具有侧氨基、羧基或其它官能团的聚合物。可以将各种生物活性物质(本文后面称之为生物活性剂)通过已知的偶联化学过程共价地附着到这些功能性聚合蜡上从而持续释放这些生物活性剂。正如本文所用的,生物活性剂意思是包括对哺乳动物具有治疗效果的物质或材料,例如药用化合物,或者对例如昆虫和真菌具有相反效果的物质或材料,例如杀虫剂、杀昆虫剂、杀真菌剂、除草剂和杀菌剂,以及用于提高植物生长的物质或材料,例如肥料。
本领域技术人员,一旦受益于本文的公开内容,将能够确定特定用途所需的聚合蜡的特定性能,并且容易地制备具有这些性能的聚合蜡。
醇酸聚酯的聚合优选在熔融缩聚条件下和在有有机金属催化剂的情况下于高温下进行。所述有机金属催化剂优选是锡基催化剂,例如辛酸亚锡。该催化剂优选以多元醇和多元羧酸与催化剂的摩尔比为约15000/1至80000/1存在于该混合物中。反应优选在不低于约120℃下进行。较高的聚合温度可以导致共聚物的分子量进一步增加,这对许多用途可能是理想的。所选精确的反应条件取决于许多因素,包括所需的聚合物的性能、反应混合物的粘性、和聚合物的熔融温度。可以通过测定这些和其它因素容易地确定其优选反应条件:温度、时间和压力。
通常,反应混合物保持在约180℃下。可以时聚合反应在该温度下进行直到获得共聚物所需的分子量和转化率,通常花费约24分钟-24小时。增加反应温度通常降低获得特定分子量所需的反应时间。
在另一实施方式中,可以通过形成在熔融缩聚条件下聚合的醇酸聚酯预聚合物,然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚合物来制备醇酸聚酯共聚物。然后使该混合物经受所需条件的温度和时间以将预聚合物和内酯单体共聚合。预聚合物的分子量及其组成,可以根据共价预聚合物将赋予共聚物的所需特性加以改变。本领域技术人员意识到,本文所述的醇酸聚酯预聚合物也可以由一种以上的二醇或二氧代羧酸的混合物制成。
本发明的聚合物、共聚物和混合物可以交联影响机械性能。可以通过加入交联促进剂、辐射,例如γ-射线照射,或者这两者的结合来实现交联。特别地,可以使用交联控制本发明的材料在水中的溶胀量。
本发明醇酸聚酯的有益性能之一是酯键是水解不稳定的,因此聚合物因其暴露于湿润体组织时易于分解成小片段而能够生物吸收。在这点上,尽管假设能够将辅助反应物(co-reactant)加入到多元酸和二醇的反应混合物中以形成醇酸聚酯,但是优选反应混合物不含有一定浓度的使随后制备的聚合物不能生物吸收的任何辅助反应物。如果所得聚合物导致不能生物吸收的话,优选反应混合物基本上没有任何这些辅助反应物。
在本发明的一个实施方式中,本发明的醇酸聚酯蜡可以用作药物输送基质中的药用载体。为了形成该基质,聚合蜡将与有效量的治疗试剂混合形成基质。可用于与本发明聚合蜡结合的治疗试剂的种类是很多的。一般说来,可以通过本发明的药用组合物给药的种类试剂包括,但不限于,抗传染剂,例如抗生素和抗病毒剂;止痛剂和止痛剂组合;减食欲药;驱肠虫药;抗关节炎药;平喘药;抗惊厥药;抗抑郁剂;抗利尿剂;止泻药;抗组胺药;消炎药;抗偏头痛制剂;止恶心剂、抗肿瘤药;抗震颤麻痹药;止痒剂;抗精神病药;退热剂;镇痉剂;抗胆碱能药;拟交感神经药;黄嘌呤衍生物;心血管制剂包括钙通道阻断剂和β-阻断剂如心得静和抗心律失常药;抗高血压药;利尿剂;血管舒张药,包括常规冠状、周围和脑的;中枢神经系统兴奋剂;咳嗽和感冒制剂,包括减充血剂;激素,例如雌二醇和其它类固醇,包括皮质类固醇;安眠药;免疫抑制药;骨骼肌松弛药;副交感神经阻滞药;精神兴奋剂;镇静剂;安定药(tranquilizer);天然获得或基因工程的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白;低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化学治疗药、止血剂、血块溶解剂、放射剂和细胞抑制剂(cystostatics)。
所述药物释放基质可以以任何适当的剂量形式如口服、非肠道、经皮下如植入物、经阴道或例如栓剂给药。含有这种醇酸基质的基质制剂可以通过将一种或多种治疗试剂与所述聚合蜡混合配制而成。治疗试剂可以液体、细分固体、或者任何其它适当的物理形式存在。通常,但任选,所述基质将包括一种或多种添加剂,例如,但不限于,无毒辅助物质如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可以与聚合蜡和药用活性剂或化合物配制。
治疗试剂的量将取决于所用的具体药物和待治疗的病症。通常,药物量占基质重量的约0.001%-约70%,更典型地是约0.001%-约50%,最典型地是约0.001%-约20%。
加入到非肠道的醇酸聚酯蜡的量和类型将根据所需的释放图谱和药物的使用量而变化。产品可以含有聚酯混合物,从而提供所需的释放图谱或者与给定的制剂一致。
所述醇酸聚酯蜡,通过与包括血液等的体液接触,主要通过水解作用逐渐降解,伴随着分散的药物以与从等渗生理盐水溶液中的释放相比,持续或延长时间释放。这样导致延长的释放,例如超过约1-约2,000小时,优选约2-约800小时有效量,例如0.0001mg/kg/hour-10mg/kg/hour的药物。可以如此给药的剂量形式必需取决于所治疗的对象、痛苦程度、开处方医师的判断等。
药物和醇酸聚酯蜡的具体制剂可以在适当的体外和体内模型中测定以获得所需的药物释放图谱。例如,药物可以与醇酸聚酯蜡配制并经口服对动物给药。任何通过适当方式监测药物释放图谱,例如在特定时间取血样并测定样品的药物浓度。这或类似步骤之后,本领域技术人员将能够配制各种制剂。
除了含有上面陈述的药用试剂的组合物之外,本发明的组合物还可以含有对某些生命体有毒的生物活性剂,例如杀虫剂、杀昆虫剂、杀真菌剂、除草剂和杀菌剂以及肥料。在本发明的一个实施方式中,可以在组合物中有或者没有这种生物活性剂的情况下,用含有该聚合蜡的组合物涂布晶种。
在本发明的另一实施方式中,所述聚合蜡及其混合物可用于组织工程领域,例如作为细胞的担体。合适的组织台架结构(scaffording structure)在本领域为已知,例如US5,306,311中所述的修复关节软骨,WO94/25079中所述多孔可生物降解的台架,和WO93/08850中所述的预血管化植入物(由此都通过引用加入本文)。组织台架中接种和/或培养细胞的方法在本领域中也已知,例如EPO422 209 B1、WO88/03785、WO90/12604和WO95/33821中公开的那些方法(由此都通过引用加入本文)。
本发明的聚合物可以通过许多方法熔融加工制成一系列有用的设备。这些聚合物可以经注模或压模制成可植入的治疗和手术设备,特别是伤口闭合(wound closure)设备。优选的伤口闭合设备是手术夹、钉和缝合线。
或者,可以将醇酸聚酯蜡挤出制成细丝。由此制成的细丝可以制成缝合线或结扎线,其与手术针相连,并通过已知技术包装,杀菌。本发明的聚合物可以纺织成复丝和机织或编织形成海绵或纱布(或者可以制成非机织薄片)或者用于与其它模压结构结合作为人或动物体内的修复设备,此处要求所述结构具有高的弹性强度和所需水平的柔顺性和延展性。有用的实施方式包括管,包括支化管,用于动脉、静脉或肠修复、神经剪接、腱剪接、用于打上(typing up)和支持破坏表面磨损的薄片,特别是主要磨损面,或者是皮肤和下面组织被破坏或经手术除去的区域。
此外,可以将聚合物模制形成薄膜,杀菌之后可用作防止粘连的屏障。另外一种可选择的对本发明聚合物加工的技术包括溶剂浇注,特别是希望药物释放机制的那些领域。
更详细地说,本发明的细丝、薄膜和模制物品的医疗和药物用途包括,但不限于,编织产品、机织或非机织、和模制产品包括,但不限于烧伤敷料、疝气斑(hernia patch)、筛网、含药敷料、筋膜代用品、纱布、织物、薄片、肝脏止血(liver hemostasis)用的毡或海绵、纱布绷带、动脉移植物或代用品、皮肤表面用绷带、缝合线结夹、整形外科用钉,夹子,螺钉和板、例如腔静脉用的,钉(staple)、钩、按钮和揿纽(snap)、骨代用品,例如作为下颌骨修复物,子宫内设备,例如作为杀精子设备,引流管或试管或毛细管、外科仪器、血管植入物或担体,例如斯藤特氏印模膏(stent)或移植物、或其组合、椎骨盘、肾和心-肺机用的体外管、人造皮肤、和组织工程领域中细胞用担体、组织工程台架、泡沫。
在另一实施方式中,使用所述聚合蜡涂敷医疗物品表面以增强涂敷表面的润滑性。可以使用常规技术将聚合物作为涂层涂敷。例如,聚合物可以溶于挥发性有机溶剂如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯的稀溶液中,然后将该物品浸没到该溶液中以涂敷其表面。一旦将该表面涂敷之后,可以将该医疗物品从溶液中取出,其中可以在高温下将其干燥直到除去所述溶剂和任何残余反应物。
尽管考虑到许多医疗物品,包括但不限于内窥镜仪器,可以用本发明的聚合蜡涂布以增强该物品的表面性能,但是优选的医疗物品是医疗缝合线和针。最优选的医疗物品是缝合线,最优选与针相连。优选所述缝合线是合成可吸收的缝合线。这些缝合线例如是由内酯单体如乙交酯、丙交酯,包括L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-环内酯和外消旋-环内酯、ε-己内酯、对-二噁烷酮、1,4-二噁烷酮、1,4-二噁庚烷(dioxepan)-2-酮、1,5-二噁庚烷-2-酮和三亚甲基碳酸酯的均聚物和共聚物获得。优选的缝合线是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)组成的编织复丝缝合线。
涂敷到编织缝合线表面上的涂层聚合物的量可以根据经验容易地测得,并且取决于所选的具体共聚物和缝合线。理想地,涂敷到缝合线表面上的涂布共聚物的量可以为涂布缝合线重量的约0.5-约30wt%,更优选约1.0-约20wt%,最优选1-约5wt%。如果在缝合线上的涂层的量大于约30wt%,那么它可能增加缝合线通过组织时涂层可能剥落的危险性。
用本发明聚合物涂布的缝合线由于具有更光滑的感觉,因此对外科医生来说更容易将结从缝合线滑到手术伤口位置,因此它们是较理想的。此外,缝合线更柔顺,因此对外科医生来说在使用时更容易操作。这些优点是在与没有用本发明涂布表面的缝合线相比呈现的。
在本发明的另一实施方式中,当物品是手术针时,涂敷到物品表面上的涂层的量是在针上产生厚度优选为约2-约20微米,更优选为约4-约8微米的层的量。如果针上涂层的量使得涂层厚度大于20微米,或者如果该厚度小于2微米,那么当针通过组织时可能不能获得针所需的性能。
在又一实施方式中,所述医疗设备包括含有聚合蜡和无机填料的骨代用品。所述无机填料可以选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡、羟磷灰石及其混合物。在一些实施方式中无机填料包括多形体磷酸钙。优选该无机填料是羟磷灰石。骨代用品还可以含治疗有效量的治疗剂,例如易于骨组织生长的生长因子。而且,骨代用品可以包括生物获得的物质,选自去矿化骨、富含血小板的血浆、骨髓抽出物和骨碎片。聚合蜡和无机填料的相对量可以由本领域技术人员在了解本文的优点之后通过常规试验容易地测定。
下面所述的实施例仅仅是为了描述的目的,并不意在以任何方式限制本发明的范围。在本发明范围和精神内的许多其它实施方式对本领域技术人员将是显而易见的。
在下面的实施例中,合成聚合蜡是通过差示扫描量热法(DSC)、凝胶渗透色谱法(GPC)、和核磁共振(NMR)光谱法表征。在来自TA Instruments的2920调制差示扫描量热仪上使用铝样品盘和重5-10g的样品进行DSC测定。将样品以10℃/分钟从室温加热到100℃;以30℃/分钟骤冷至-40℃,接着以10℃/分钟加热至100℃。就GPC而言,使用具有Millennium 32软件和410折光指数检测器的水系统。使用THF作为溶剂相对聚苯乙烯标准测定分子量。在氘化氯仿中使用Varian软件在400MHz NMR分光计上获得质子NMR。
实施例1:合成聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)
将8.0gms(22.3mmol)甘油一硬脂酸酯加入到一个干燥的50mL单颈圆底烧瓶中。加入一搅拌棒并接上氮入口接管。将该反应烧瓶放入一室温油浴中并启动氮气层。将烧瓶加热至140℃,并加入4.46gms(44.6mmol)琥珀酸酐。将温度升高至200℃并保持3小时。3小时之后将烧瓶从油浴中取出并冷却至室温。一旦溶液结晶,将其去玻璃化并清洗掉任何玻璃碎片。所述聚合物为琥珀色固体。
DSC测定发现熔融温度为46.84℃,比热为63.57J/gm。GPC测定数均分子量为2688,重均分子量为5848。其1H NMR显示以下峰:(0.86三重谱线(3H)、1.26多重谱线(28H)、1.61多重谱线(2H)、2.30多重谱线(2H)、2.65多重谱线(4H)、4.16多重谱线(2H)、4.34多重谱线(2H)和5.28多重谱线(2H)。
实施例2:合成聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)
使用与实施例1相同的步骤,不同的是反应在200℃下保持22.5小时。
DSC测定发现熔融温度为48.41℃,比热为73.98J/gm。GPC测定数均分子量为2546,重均分子量为43002。其1H NMR显示的峰与实施例1中所显示的相同。
实施例3:合成具有5%PEG的聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)
将9.50gm(26.49mmol)外消旋甘油一硬脂酸酯和247.5μL(1.39mmol)聚乙二醇(Mw=200)加入到一个干燥的50mL单颈圆底烧瓶中。加入一搅拌棒并接上氮入口接管。将该烧瓶放入一室温油浴中并启动氮气流。将温度升高至140℃。一旦在140℃,加入2.79gm(27.89mmol)琥珀酸酐,并将温度升高至200℃。反应器的上面用加热带缠绕。将该反应在200℃下保持21小时。将反应从油浴中取出并冷却。一旦聚合物结晶,将其去玻璃化并清洗掉所有玻璃片。所述聚合物为浅棕色固体。
DSC测定发现玻璃化温度为-33.59℃,熔融温度为50.42℃,比热为85.18J/gm。GPC测定数均分子量为2397,重均分子量为36197。其1H NMR显示以下峰:δ0.86三重谱线(3H)、1.28多重谱线(28)、1.61多重谱线(2H)、2.32多重谱线(2H)、2.66多重谱线(4H)、4.14多重谱线(2H)、4.34多重谱线(2H)和5.27多重谱线(1H)。
实施例4:合成具有5%PEG的聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)
使用与实施例3相同的步骤,只是反应在200℃下保持3小时。
DSC测定发现玻璃化温度为7.52℃,熔融温度为50.86℃,比热为70.55J/gm。GPC测定数均分子量为1828,重均分子量为3855。其1H NMR显示的峰与实施例4中所显示的相同。
实施例5:合成聚(甘油一硬脂酸酯-共-己二酸酯)
将20.01gm(56.0mmol)甘油一硬脂酸酯、8.19g(56.0mmol)己二酸和11μL辛酸亚锡加入到一个干燥的100mL单颈圆底烧瓶中。加入一搅拌棒并接上氮入口接管。将该反应烧瓶放入一室温油浴中并使用氮气层。将烧瓶加热至170℃,并在该温度下保持24小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却至室温。所述聚合物为棕色固体。通过将玻璃打碎并用刷子清除掉任何玻璃碎片将其分离。
GPC测定数均分子量为2,000,重均分子量为6000。其1H NMR显示以下峰:δ0.86三重谱线(3H)、1.26多重谱线(28H)、1.65多重谱线(6H)、2.35多重谱线(6H)、4.16多重谱线(2H)、4.34多重谱线(1H)、5.28多重谱线(2H)。
实施例6:合成聚(甘油一硬脂酸酯-共-戊二酸酯)
将20.0gm(56.0mmol)甘油一硬脂酸酯、7.40g(56mmol)戊二酸和11μL辛酸亚锡加入到一个干燥的100mL单颈圆底烧瓶中。加入一搅拌棒并接上氮入口接管。将该反应烧瓶放入一室温油浴中并使用一恒定的氮气层。将反应加热至170℃,并在该温度下保持24小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却至室温。一旦溶液结晶之后,将其去玻璃化并清除掉任何玻璃碎片。固体为深棕色。
DSC测定发现熔融温度为52.41℃,比热为76.14J/gm。GPC测定数均分子量为2100,重均分子量为8800。其1H NMR显示以下峰:δ0.86三重谱线(3H)、1.26多重谱线(28H)、1.61多重谱线(4H)、1.95多重谱线(2H)、2.32多重谱线(2H)、2.45多重谱线(4H)、4.16多重谱线(2H)、4.34多重谱线(1H)、5.28多重谱线(2H)。
实施例7:在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放利哌利酮
如实施例2所述制备聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)。将10gm该聚合物放入一50mL烧杯中并加热至110℃将该聚合物熔融。使用磁搅拌器将3.34gms由Janssen Pharmaceutica Inc.,Beerse,Belgium以商品名RISPERDAL销售的粉末形式的药物利哌利酮分散并悬浮于该熔融聚合物中形成25%药物的聚合物混合物。使用梯度加热机理限制药物和聚合物熔融物在高温下接触几秒钟。
在旋转盘设备上将药物/聚合物混合物转变成药物/聚合物微粒。首先将药物/聚合物混合物平衡至110℃,然后以3.5gms/sec的控制速度给料到以8000RPM运转的4-英寸旋转盘的中心。使用感应加热机理将盘表面加热至130℃确保药物/聚合物混合物在盘表面上处于液态。盘旋转使得药物/聚合物混合物在盘表面上形成液体薄膜。将液体薄膜以辐射状从盘表面甩出,小滴与旋转盘设备腔室中的氮气接触固化形成药物/聚合物微粒。在氮气层下进行该加工以阻止聚合物在高温下降解。然后使用旋风分离器将固体微粒收集。使用该方法制备的微粒具有约100μm的平均粒径。
在生理条件下用这些微粒在缓冲培养基中进行体外释放研究。将约20mg微粒放入50mL试管中。将30ml磷酸盐缓冲生理盐水溶液加入到这些试管中。将这些试管放入一恒温水浴中,并在该试验过程中保持在37℃。为了在每一时间点测定从微粒中的药物释放,除去5mL缓冲液并通过一0.2μm过滤器过滤。药物释放量是在HP1100仪器上相对利哌利酮标准通过HPLC量度测定的。
将从25%药物聚合物微粒的体外释放示于图1。该图显示了在7天时间内释放了80%的药物。
实施例8:在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放利哌利酮双氢萘酸酯
如实施例2所述制备聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)。如实施例7所述将适当量的聚合物熔融,并且如实施例8所述与一定量的药物利哌利酮扑酸酯混合形成25%和32%药物的聚合物混合物。
在旋转盘设备上将药物/聚合物混合物转变成药物/聚合物微粒,并如实施例7所述在生理条件下用这些微粒在缓冲培养基中进行体外释放研究。25%和32%药物的聚合物微粒的释放示于图2。该图显示了在7天时间内25%和32%药物的聚合物微粒分别释放了约60%和25%的药物。
实施例9:在体内从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放利哌利酮双氢萘酸酯
使用来自聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)微粒的利哌利酮扑酸酯在Beagle狗中进行单剂量肌内药动学研究。本研究所用的动物按照Animal Welfare Act的现行要求经过处理和保持。通过信守Animal Welfare规则(9CFR)并遵守Careand Use of Laboratory Animals指南中颁布的现行标准达到与上面公法一致。
如实施例8所述形成25%和32%的药物聚合物微粒。使用注射用含水载体(透明质酸)以5mg/kg剂量给予这些微粒。通过HPLC测定作为时间函数的平均血浆浓度值。
将作为时间的函数的平均血浆浓度值示于图3。在10ng/mL达到治疗水平。该图显示了25%药物的聚合物微粒没有药物突现并以治疗水平提供30天的持续释放。32%药物的聚合物微粒显示出在20天以治疗水平持续释放之后具有小的突现。
实施例10:在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)薄膜中持续释放利哌利酮
如实施例2所述制备聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)。将10gms该聚合物放入一50mL烧杯中并加热至110℃将该聚合物熔融。使用磁搅拌器将4.25gms粉末形式的利哌利酮药物分散并悬浮于该熔融聚合物中形成30%药物的聚合物混合物。
使用Carver实验室压榨机(#2696型Fred S.Carver Inc.,Menomonee Falls,WI)通过将该药物/聚合物混合物熔融压制来制备薄膜。将一4″×4″×0.03″聚(四氟乙烯)或PTFE薄片放在压榨机的底盘上。将约2gms聚合物混合物放在该PTFE薄片上。将250μm金属垫片围绕混合物放置以控制聚合物混合物薄膜的厚度。用另一4″×4″×0.03″PTFE薄片将该聚合物混合物和垫片覆盖。将盘温度升高至80℃,它高于聚合物的熔融温度。压力为1,000-2,000psi,保持时间为5分钟。5分钟之后,通过围绕压模循环水来将该系统冷却。
然后将该压模聚合物混合物薄膜切割成约1cn×1cm×250μm的样品。如实施例7所述在生理条件下用20mg薄膜样品在缓冲培养基中进行释放研究。从30%药物的聚合物薄膜的释放示于图4。该图显示了在4周时间内相对30%药物的聚合物薄膜大约释放了40%的药物。
实施例11:在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)圆柱体中持续释放利哌利酮
如实施例2所述制备聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)。将8.0gms该聚合物放入一50mL烧杯中,并加热至110℃将该聚合物熔融。在氮气层下使用磁搅拌器将2gms粉末形式的利哌利酮药物分散并悬浮于该熔融聚合物中形成20%药物的聚合物混合物。
将该熔融聚合物/药物混合物吸入内径为1mm的毛细管中,并在室温下固化。然后将该毛细管在液氮中骤冷1-2分钟。骤冷之后,使用金属棒将该固化圆柱体从毛细管中挤出。将该圆柱体在真空下保持48小时以除去然后残余水分,然后将其切割成药物释放研究用的直径为约1mm、长1cm的圆柱形样品。
如实施例7所述在生理条件下用这些20mg圆柱形样品在缓冲培养基中进行释放研究。从20%药物的聚合物圆柱体的释放示于图5。该图显示了在4周时间内相对20%药物的聚合物圆柱体大约释放了40%的药物。
实施例12:在体外从聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)中持续释放白蛋白
如实施例1所述制备聚(甘油一硬脂酸酯-共-琥珀酸酯)聚合物。将0.5gms该聚合物放入一5mL小瓶中并在油浴中加热至50℃将该聚合物熔融。单独地,将0.05gms从Sigma,St.Louis,MO获得的牛血清白蛋白(BSA)溶于1mL去离子水中获得BSA溶液。将该微分散体从油浴中取出,并将50μL该BSA溶液加入到该熔融微分散体中。用刮刀通过手将BSA溶液/微分散体熔融混合物充分搅拌直到混合物固化。将3mL磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)加入到该小瓶中,然后将其转移到保持在37℃下的水浴中。
在每一时间点,完全除去PBS并通过一0.2μm过滤器过滤。相对于白蛋白标准,在HP8453 UV分光光度计上测定样品在280nm下的吸光度。
从BSA/聚合物样品的释放示于图6。该图显示了在4周时间内释放了约80%的BSA。
Claims (26)
1、一种医疗设备,含有:一种合成的、可生物吸收、生物相容的聚合蜡,所述蜡含有一种反应产物,该反应产物是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物,所述衍生物是酸酐、酯或酰基卤衍生物,所述聚合蜡含有带脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链,通过差示扫描量热法测定所述聚合蜡的熔点低于约70℃。
2、权利要求1的医疗设备,其中所述聚合蜡含有所述多元酸或其衍生物和甘油单酯的反应产物,所述甘油单酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反应产物。
3、权利要求2的医疗设备,其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、激活的酯和酰基卤。
4、权利要求2的医疗设备,其中所述甘油单酯选自甘油一硬脂酸酯、甘油一棕榈酸酯、甘油一肉豆蔻酸酯、甘油一己酸酯、甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯、甘油一亚油酸酯和甘油一油酸酯。
5、权利要求1的医疗设备,其中所述聚合蜡是支化的。
6、权利要求1的医疗设备,其中所述聚合蜡包括一共聚物。
7、权利要求1的医疗设备,还包括有效量的生物活性剂。
8、权利要求1的医疗设备,还包括由选自以下单体制备的脂族聚酯:乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-环内酯、外消旋-环内酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对-二噁烷酮、1,4-二噁烷酮、1,4-二噁庚烷-2-酮、1,5-二噁庚烷-2-酮和及其取代衍生物。
9、权利要求1的医疗设备,包括所述聚合蜡涂层。
10、权利要求1的医疗设备,包括骨代用品,所述骨代用品含有所述聚合蜡和无机填料。
11、权利要求10的医疗设备,其中所述无机填料选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡和羟磷灰石。
12、权利要求10的医疗设备,还含有有效量的生物活性剂。
13、权利要求12的医疗设备,其中所述生物活性剂是生长因子。
14、权利要求10的医疗设备,其中所述骨代用品还含有有效量的生物活性剂。
15、权利要求1的医疗设备,选自缝合线、斯藤特氏印模膏、血管移植物、斯藤特氏印模膏-移植物组合、筛网、组织工程台架、针、夹、钉、薄膜、薄片、泡沫、锚、螺钉和板。
16、一种组合物,含有:有效量的生物活性剂,和一种聚合蜡,所述蜡含有一种反应产物,该反应产物是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物,所述衍生物是酸酐、酯或酰基卤衍生物,所述聚合蜡含有带脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链,通过差示扫描量热法测定所述蜡的熔点低于约70℃。
17、权利要求16的组合物,其中所述聚合蜡含有所述多元酸或其衍生物和甘油单酯的反应产物,所述甘油单酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反应产物。
18、权利要求16的组合物,其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸及其衍生物。
19、权利要求16的组合物,其中所述甘油单酯选自甘油一硬脂酸酯、甘油一棕榈酸酯、甘油一肉豆蔻酸酯、甘油一己酸酯、甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯、甘油一亚油酸酯和甘油一油酸酯。
20、权利要求16的组合物,其中所述聚合蜡是支化的。
21、权利要求16的组合物,其中所述聚合蜡包括一共聚物。
22、权利要求16的组合物,其中所述生物活性剂选自抗传染剂、止痛剂、减食欲药、驱肠虫药、抗关节炎药、平喘药、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗利尿剂、止泻药、抗组胺药、消炎药、抗偏头痛制剂、止恶心剂、抗肿瘤药、抗震颤麻痹药、止痒剂、抗精神病药、退热剂、镇痉剂、抗胆碱能药、拟交感神经药、黄嘌呤衍生物、钙通道阻断剂、β-阻断剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿剂、血管舒张药、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、激素、类固醇、安眠药、免疫抑制药、骨骼肌松弛药、抗副交感神经药、精神兴奋剂、镇静剂、安定药、天然获得或基因工程的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白、低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化学治疗药、止血剂、血块溶解剂、放射剂和细胞抑制剂。
23、权利要求16的组合物,其中所述生物活性剂选自杀虫剂、杀昆虫剂、杀真菌剂、杀菌剂和肥料。
24、权利要求16的组合物,还包括由选自以下单体制备的脂族聚酯:乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-环内酯、外消旋-环内酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对-二噁烷酮、1,4-二噁烷酮、1,4-二噁庚烷-2-酮、1,5-二噁庚烷-2-酮和及其取代衍生物。
25、一种种子,含有:一种合成的、可生物吸收、生物相容的聚合蜡涂层,所述蜡含有一种反应产物,该反应产物是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物,所述衍生物是酸酐、酯或酰基卤衍生物,所述聚合蜡含有带脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链,通过差示扫描量热法测定所述聚合蜡的熔点低于约70℃。
26、权利要求25的种子,其中所述聚合蜡还含有有效量选自以下的生物活性剂:杀虫剂、杀昆虫剂、杀真菌剂、杀菌剂和肥料。
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