TWI309574B - Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes - Google Patents

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1309574 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明有關一種生物可吸收且生物相容性之聚合蠟， 其係使用於醫藥、農業及醫療應用中。 發明背景 5 天然及合成聚合物，包括均聚物及共聚物一兩者在禮 戌皆為生物相容性及可吸收性一已知可使用於製造植入身 體組織且隨時間而吸收之醫療裝置。該種醫療裝置之實例 係包括縫合固定裝置、缝線、釘合物、外科知針、手術 夾、接骨板及螺旋、藥物輸送裝置、防黏膜及發泡物及組 10 織黏著劑。 天然聚合物可包括貓腸、纖維素衍生物及膠原。天然 聚合物一般係於體内藉酶降解過程吸收。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酐及聚（原酯）。合成 可吸收聚合物一般係藉水解機制降解。該種合成可吸收聚 15 合物係包括均聚物諸如聚（乙交酯）、聚（丙交酯）、聚（ε-己内酯）' 聚（伸丙二醇碳酸酯）及聚（對-二哼烷酮），及共 聚物諸如聚（丙交酯-共聚-乙交酯）、聚（ε -己内酯-共聚-乙 交酯）、及聚（乙交酯-共聚-伸丙二醇碳酸酯）。該聚合物可 為統計上任意共聚物、鏈段共聚物（segmented 20 copolymer)、嵌段共聚物或接枝共聚物。 藉多元醇、多元酸及游離酸縮聚所製備之醇酸聚酯係 使用於塗料工業之各式各樣產品中，包括化學樹脂、琺 瑯、漆及塗料。此等聚酯亦使用於食品工業，以製造經稠 化之油（texturized oil)及作為脂肪取代物之乳液。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Il3〇9574 五 A7 B7 、發明說明（Ο 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 極需要一種供藥物輸送及醫療裴置使用之聚合物’其 中該聚合物兼具有低熔點及熔化時之低黏度，以於製備醫 療较置及組成物時進行無溶劑之處理技術，可迅速結晶且 可在6個月内生物降解。 發明概述 本發明有關一種醫療裝置、藥學及農業組成物及種 軒’各包含合成、生物可吸，收十生物可相容性聚合躐，此 增*包含多元酸或其衍生物、脂肪酸及多元醇之反應產物， 該t合纖使用差示掃描熱量法測量之溶點低於約70°C。 圈式簡單說明 圖1係為在禮分自聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀酸 醋）微粒持續釋放瑞斯波酮(Risperidone)的圖。 圖2係為在邀//·自聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀酸 西曰）微粒持續釋放帕莫酸瑞斯波酮(RiSperid〇ne Pamoate)的 _ 〇 圖3係為在禮冷自聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀酸 輯）微粒持續釋放帕莫酸瑞斯波嗣(Risperidone Pamoate)的 圖。 圖4係為在禮♦自聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀酸 酯）薄膜持續釋放瑞斯波酮(Risperidone)的圖。 圖5係為在禮户/·自聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀酸 酯）圓柱持續釋放瑞斯波酮(Risperidone)的圖。 圖6係為在禮分自聚（單硬脂酿基甘油-共聚-琥珀酸 酯）薄膜持續釋放清蛋白的圖。 -4- 本紙張尺度適用中國Η家標準(CNS)A4規格U10 X 297公釐） 訂 A7 B7 1309574 五、發明說明（3 ) 發明詳述 醇酸聚合物已藉數種方法製備。例如，醇酸型聚合物 係藉 Van Bemmelen («/· Prah. Chew.，69 (1856) 84)將琥 j白 酸酐與甘油縮合而製備。於”脂肪酸”方法（參照Parkyn等 5 人 (1967)，Iliffe Books，London，vol. 2 及 Patton,

In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (19β2))中，混合脂肪酸、多元醇及酸酐，並使之反應。 該”脂肪酸-單甘油酯”方法係包括使用甘油將脂肪酸酯化 之第一步驟’當第二反應完成時，添加酸酐。該反應混合 10 物隨之加熱’而進行聚合反應。在”油-單甘油酯”方法 中’油係與甘油反應，以形成單-、二-及三-甘油酯之混 合物。該混合物隨之藉著與酸酐進行反應而聚合。 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 本發明所使用之合成、生物可吸收、生物相容性聚合 纖係為多元酸或其衍生物、脂肪酸、及多元醇之反應產 15物’且可歸類為醇酸聚酯蠟。本發明所使用之蠟係為固體 低熔點物質’因為其相對低之分子量，溫熱時係為塑性， 而溶融時係為流體。本發明聚合壤以藉著多元酸或其衍生 物與單甘油酯進行縮聚而製備為佳，其中該單甘油酯係包 含反應性經基及脂肪酸基團。預期之水解副產物有甘油' 20二羧酸、及脂肪酸，皆為生物相容性。本發明所採用之聚 合蠟藉凝膠滲透層析測量時，以具有介於約1000克/莫 耳及約100,000克/莫耳之間的數量平均分子量為佳。該 聚合蠟係包含具有側向脂肪酸酯基之脂族聚酯主鏈，係視 脂肪酸鏈長度而迅速結晶，具有相對低之熔點，例如低於 -5- Ψ 國 ® 家標準(CNS>M (210 X 297 公金 1--------- A7 B7 1309574 五、發明說明（Ο 約100°C，以低於約70°C為佳。該聚合蠟之熔點以介於約 25°C及約70°C之間更佳。本發明所使用之聚合蠟一般在 室溫下係為固體。 用以製備本發明所使用之聚合蠟的脂肪酸可為飽和或 5 不飽和，且長度可由C14變化至C30。該脂肪酸之實例係 包括但不限於硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、 -月桂酸、亞油酸及油酸。 可用以製備聚合蠟之多元醇係包括但不限於二醇、聚 甘油、聚甘油醋、甘油、糖及糖醇。甘油因為含量豐富及 10 成本之因素而為較佳之多元醇。 可用以製備本發明所使用之聚合蠟的單甘油酯係包括 但不限於單硬脂醢基甘油、單棕櫊醢甘油、單肉豆蔻醯甘 油、單己酿甘油、單癸醯甘油、單月桂醢甘油、單亞油酿 甘油、單油酿甘油及其組合物。較佳單甘油s旨係包括單硬 15 脂醯甘油、單棕櫚醯甘油及單肉豆蔻醯甘油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用之多元酸係包括天然多官能基羧酸，諸如琥珀 酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸及癸二酸；羥基 酸，諸如二甘醇酸、蘋果酸、酒石酸及檸檬酸；及不飽和 酸，諸如反丁烯二酸及順丁烯二酸。多元酸衍生物係包括 20 酸酐，諸如琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐及順丁烯二 酸酐、混合酐、酯、活性酯及醯基函。以上述多官能基羧 酸為佳。 本發明特定具體實例中，該聚合蠟可自多元酸或其衍 生物、單甘油酯及另外至少一種選自由乙二醇、1,2-丙二 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1309574 A7 B7 五、發明說明（5) 醇、1,3-丙二醇、雙-2-羥乙基醚、1，4-丁二醇、1,5-戊二 醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷 二醇、其他二醇、直鏈聚（乙二醇）、分支鏈聚（乙二醇）、 直鏈聚（丙二醇）、分支鏈聚（丙二醇）、直鏈聚（乙烯-共聚-5 丙二醇）及分支鏈聚（乙烯-共聚-丙二醇）所組成之群的附加 多元醇所製備。 製備本發明所使用之聚合蠟時，需考慮特定用途之聚 合蠟的特定化學及機械性質。例如，改變化學組成可改變 物理及機械性質，包括吸收時間、。共聚物可藉著使用二 10 醇、三醇、多醇、二酸、三酸及不同單烷醯基甘油酯之混 合物製備，以符合所需之性質組合。相同地，可製備兩種 或多種醇酸聚酯之摻合物，以調整不同應用所使用之性 質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之醇酸聚酯蠟可藉著增加脂肪酸側鏈之長度或 15 主鏈中二酸之長度、或藉著摻入長鏈二醇而調成較具疏水 性。或本發明醇酸聚酯蠟可藉著在組成物中採用羥基酸諸 如蘋果酸、酒石酸及檸檬酸、或部分含氧二酸、或在形成 鏈段嵌段共聚物時採用聚（乙二醇）或聚乙二醇與聚丙二醇 之共聚物而調成較具有親水性或兩性。 20 亦可合成除了酯鏈之外另含有少量其他鏈之共聚物； 例如酯·醯胺、酯-碳酸酯、酯-酸酐及酯-胺基曱酸酯。 可使用多官能基單體以製得經交聯聚合蠟網絡。或可 使用含有至少一個雙鍵之多元醇、多酸或脂肪酸導入雙鍵 而使其光交聯。可使用此者製備水凝膠，其先決條件為該 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1309574 Α7 Β7 五、發明說明U) 聚合物係充分可溶於水或可潤脹。 經官能化之聚合嘴可藉著適 於合成中使用經基酸諸如蘋果酸或酒 之聚合物。各種生物上有質側=縣或其他官能基 物質—以下％為生物活性劑--可 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 活性劑之持續性釋官能基m產生生物 括對哺乳類具有療欵之物質=用之生物雜劑意以包 對例如“及真菌具;=:枓誤例如藥學化合物，或 真菌劑、除草劑及殺_丨 如農藥、殺蟲劍、殺 材料，例如肥料。’及用以促進植物生長之物質或 定目===已知""旦明瞭本發明揭示，則可確定特 質之聚合蝶。，的特定性質’而輕易製備提供該等性 存在以於炼體縮聚條件下於有機金屬觸媒 媒Α佬了丨：务：為佳該有機金屬觸媒以錫為主之觸 i二=錫。該觸媒較佳係為混合物形式，多 二比係介於“，_至 度可能導致共聚物之分子量進-步 ::户·:二：多應用之期望。所選擇之實際反應條件 物’包括所需之聚合物的性質、反應混合 應條件可藉著評估此等及其他因;而==力之較佳反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS爾]|^21〇χ297公爱 1309574 A7 B7 五、發明說明（7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該反應混合物通常保持於約18(TC。該聚合反應可在 此溫度下進行，直至達到所需之分子量及轉化百分比，一 般花費約15分鐘至24小時。增加反應溫度通常縮短達到 特定分子量所需之反應時間。 另一具體實例中，醇酸聚酯之共聚物可藉著形成在熔 體縮聚條件下聚合之醇酸聚酯預聚物，之後添加至少一種 内酯單體或内酯預聚物而製備。該混合物隨之在所需之溫 度及時間條件下’使該預聚物與該内酯單體進行共聚。預 聚物之分子量及其組成可視期望該預聚物賦予該共聚物之 特性而變化。熟習此技藝者已知本發明所述之醇酸聚酯預 聚物亦可自多於一種二醇或二氧基羧酸之混合物製得。 本發明聚合物、共聚物及摻合物可交聯以得到機械性 質。交聯可藉著添加交聯促進劑、照光例如7 -輻射、或 兩者之組合而達成。尤其，可使用交聯以控制本發明物質 15 在水中的潤脹量。 本發明醇酸聚酯之一優點係為酯鏈係為水解不安定 性，因此該聚合物係生物可吸收’因當其曝露於潮濕之人 體組織下時’可輕易裂解成小片段。就此言之，雖然已知 可在多元酸及二醇用以形成醇酸聚酯的反應混合物中摻入 共同反應物，但該反應混合物以不含任何共同反應物噥产 為佳，否則會使後續製備之聚合物無法吸收。若形成之= 合物變成無法吸收，則該反應混合物以實質不含任 共同反應物為佳❶ "種 本發明之一具體實例中，本發明醇酸聚酯蠟可於藥物 5 10 20 9- 訂 A7 B7 1309574 五、發明說明（8 ) 輸送基質中作為醫藥載體。形成該基質時，聚合蠟與有效 量之療劑混合，以形成該基質。可與本發明聚合蠛結合使 用之各種療劑#常多。通常’可經由醫藥組成物投藥之療 劑係包括一不限於一防感染劑，諸如抗生素及抗病毒劑； 5止痛劑及止痛組合物；降食慾劑’联蟲劑；抗關節炎劑； 鎮瑞劑；抗驚厥劑；抗抑醤劑；抗利尿劑；止篇劑；抗組 織胺；抗發炎劑；抗偏頭痛配製劑；防鳴心—劑―；抗腫瘤 劑；抗帕金森氏症藥物，止癯'劑；抗精神病劑，退熱劑； 鎮痙劑；抗膽鹼能劑；擬交感神經藥；黃質寧衍生物；心 10血管配製劑包拍妈通道阻斷劑及β _阻斷劑諸如品多洛爾 (pindolol)及抗心律不整劑；抗高血壓劑；利尿劑；灰管 舒張劑包括一般冠狀動脈、末稍血管及腦血管；中樞神經 系統刺激劑；咳嗽及感冒配製劑’包括解充血劑；激素諸 如雌激素及其他類固醇，包括腎上腺皮質類固醇；安眠 15劑；免疫抑制劑；肌肉鬆他劑；擬副交感神經劑；精神奮 劑；鎮靜劑；安定劑；天然衍生或基因工程蛋白質、多 醣、糖蛋白、或脂蛋白；寡核苷酸、抗體、抗原、膽驗激 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 能劑、化療劑、止血劑、血栓溶解劑、放射活性劑及細胞 抑制劑（cystostatics)。 2〇 該藥物輸送基質可於任何適當之劑型下投藥，諸如經 口、非經腸、皮下如植入物、陰道或栓劑。含有醇酸聚^ 之基質調配物可藉著混合-或多種療劑與聚合壞而調配: 該療劑可為液體、細粉狀固體、或任何其他適當之物理形 式。該基質-般但選擇性地包括_或多種添加劑但不限 -10- 1309574 A7 B7 五、發明說明（9) 於，諸如稀释劑、載體、賦形劑、安定劑或其類者非毒性 辅助物質。其他適當之添加劑可與聚合蠟及醫藥活性劑或 化合物調配。 療劑用量係視所使用之特定藥物及欲治療之醫療狀況 5 決定。藥物用量一般係為該基質之約0.001重量百分比至 約70重量百分比，約〇.001重量百分比至約5〇重量百分 比更為典型，而約0.001重量百分比至約20重量百分比 最為典型。 摻入非經腸中之醇酸聚酯蠟之量及類型係視所期望之 10 釋放曲線及藥物用量而定。該產物可含有聚醋摻合物，以 於特定調配物上提供所期望之釋放曲性或稠度。 該醇酸聚酯蠟在與包括血液箏體液接觸時，逐漸地降 解，主要係經由水解，與等張鹽水溶液之釋放比較之下， 長時間地伴隨著釋放分散之藥物。此可導致長期輸送（例 15如約1至約2,000小時，以約2至約800小時為佳）有效 量（例如0.0001毫克/公斤/小時至毫克/公斤/小時)之藥 物。此劑型可視欲治療之患者、疾病之嚴重性、主治醫師 之診斷及其類者，而視需要投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥物及醇酸聚酯蠟之個別調配物可於禮介及邀痄模型 20中測試，以達到所期望之藥物釋放曲線。例如，藥物可調 配以醇酸聚酯蠟’且經口投藥於動物。該藥物釋放曲線可 隨之著適當之方式偵測，諸如於特定時間採集血液試樣， 並檢定試樣之藥物濃度。根據此種或類似方法，熟習此技 藝者已知可調配各式各樣之調配物。 -11- 孓紙張尺度賴 + g| S 鎌1(CNS)A4 ---— 1309574 Λ7 B7 五、發明說明（10) 除了包含前述療劑之組成物之外，本發明組成物亦可 包含對於特定生命型式具有毒性之生物活性劑，例如農 藥、殺蟲劑、殺真菌劑、除草劑及殺菌劑，及肥料。本發 明之一具體實例中，種籽可塗覆包含聚合蠟之組成物，該 5 組成物中含有或不含該生物活性劑。 本發明另一具體實例中，聚合蠟及其摻合物可使用於 組織工程應用中，例如作為細胞載體。適當之組織支撐結 構係技藝界已知’諸如美國專利第5,306,311號所描述於 修復關節軟骨、WO 94/25079所述之多孔性生物可降解支 1〇架及WO 93/08850所述之血管形成前植入物（所有公告皆 以提及方式併入本文中）。在組織支架中接種及/或培養細 胞之方法亦為技藝界已知，諸如EPO 422 209 Bl、WO 88/03785、WO 90/12604 及 WO 95/33821 所揭示之方法 (所有公告皆以提及方式併入本文中）。 15 本發明聚合物可藉數種方法熔融加工，以製備可用裝 置之巨大陣列。此等聚合物可注射或壓縮模製，以製得可 植入之醫療及外科裝置，尤其是外傷封閉裝置。較佳外傷 封閉裝置係為手術夾、釘及縫線。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 或該醇酸聚酯蠟可擠塑製備纖絲。所製之纖絲可製造 20成缝線或結紮線，藉已知技術附著於手術針上、封裝及滅 菌。本發明聚合物可紡成多絲紗，且織造或針織成海棉或 紗布（或可製備不織布片）或與其他模壓結構結合使用作為 人體或動物體之修復裝置，其十期望該結構具有高抗拉強 度及期望之服貼性及/或延展性。可使用之具體實例包括 -12- 本紙張尺度通相τ四囲索標準(CNS)A4規格<210 X2的公釐） 1309574 A7 B7 五、發明說明（u) =動脈、靜脈或膽修補、神經接合、腱接合用之管材、供 疋型及支擇受損表面擦傷使用之片材—尤其是大型擦傷、 或使用於皮膚及底層組織受損或手術移除之領域。 此外’該聚合物可模製成膜，其經滅菌時，可作為防 黏連障壁物。本發明聚合物之另一備擇處理技術係包括溶 劑缚造’尤其是需要藥物輸送基質的應用。 詳言之’本發明纖絲、薄膜及模製物件之手術及醫療 用途係包括但不限於針織物、機織或非織造及模製物，包 括但不限於燒傷敷料 、疝貼片、網狀皮、經醫藥處理之敷 10料、筋膜取代物 '紗布、織物、片材、供肝止血用之氈片 或海棉、紗布繃帶、動脈移植物或取代物、供皮膚表面使 用之端帶、縫結夾、矯形外科固定釘、釘子、螺釘、及板 片、失具一例如供靜脈使用、u形釘、鉤、鈕釦及按釦、 骨黙取代物—例如作為下頜骨修復物、子宮内裝置一例如 15作為殺精子裝置、引流管或測試管或毛細管、手術設備、 血管植入物或支撐物—例如移植片固定模或移植物、或其 組合物、椎盤、供腎臟及心肺機使用之體外管線、人工皮 膚、及組織工程應用中供細胞使用之載體。 經濟部智慧財產局襞Η消费合作社印製 另一具體實例中，該聚合蠟係用以塗覆手術物件之表 Λ Λ 面’以增進經塗覆表面之潤滑性。該聚合物可使用習用技 術施加為塗層。例如，該聚合物可溶解於揮發性有機溶劑 之稀溶液中’諸如丙嗣、甲醇、乙酸乙酯或甲苯，隨之將 該物件浸潰於該溶液中，以塗覆其表面。一旦塗覆其表 面’可自溶液取出該手術物件，其於高溫下乾燥至移除溶 -13- ϋ張尺度遇一用中國函家樣坑ι〇 X 297涵 -- A7 B7 1309574 五、發明說明（12) 劑及任何殘留之反應物。 雖然已知許多手術物件一包括但不限於内視鏡設備一 可塗覆本發明聚合蠟，以改善該物件之表面性質，較佳手 術物件係為手術縫線及手術針。最佳之手術物件係為縫 5 線，以附著於針上最佳。該縫線以合成可吸收縫線為佳。 此等縫線係自例如内酯單體諸如甘油酯、丙交酯包括L-丙交醋、D-丙交醋、内消旋-丙交醋及外消旋-两交醋__、 ε -己内酯、势-二哼烷酮、1,4-二《号烷、1,4-氧雜環庚烷-2-酮、1，5-氧雜環庚烷-2-酮及伸丙二醇碳酸酯之均聚物及 10 共聚物所衍生。較佳缝線係為包含聚乙交酯或聚（乙交酯-共聚-丙交酯）之編織多絲缝線。 塗覆聚合物施加於編織縫線表面上之量可由經實驗輕 物決定，視特定共聚物及所選擇缝線而定。理論上，塗覆 共聚物施加於縫線表面上之量可由該經塗覆缝線之約0.5 15 至約30重量百分比，以約1.0至約20重量百分比為佳， 而1至約5重量百分比最佳。若缝線上塗層之量大於約 30重量百分比，則可能在縫線通經組織時增加塗層剝落 之危險。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 塗覆有本發明聚合物之縫線因為具有較滑順之感覺， 20 外科醫師較易於使結沿縫線下滑至手術傷口部位，因此較 受期待。此外，該缝線較柔軟，因此外科醫師較易於操 作。此等優點係與表面上未塗覆本發明聚合物之縫線比較 所得。 本發明另一具體實例中，當該物件係為手術針時，施 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Η) X 297公釐） 1309574

發明說明 及約係為在針上產生厚度較佳介於約2 佳。若料u、範圍厚度之層的量，以約4至8微米更 若該厚ϊ小於層厚度大於約2°微米’或 性能。、、朱，則無法達到該針通經組織所需之 包含！人:體實例中，該醫療裝置係包括骨骼置換材料， 鈣、；酸it機：料。該有機填料可選自心磷酸三 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 羥基磷灰石及其混人碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇、 包含魏⑽定具體實例中，該無機填料係 ==可另外包含治療有效量之療劑，諸如生長因 衍生物質，二：生長。此外’該骨骼置換材料可包含生物 由脫確質骨路、富含血小板之血漿、骨髓 =及㈣碎片所組成之群。此等聚純及無機填料之 2量可由熟習此技藝者在得到本發明㈣之幫助之後， 精由例行實驗而輕易決定。 以下實施例僅供說明，W限制本發明範圍。熟習此 π者可輕易明瞭本發明範圍及精神内之許多附加具體實 例。 、以下實施例中，所合成之聚合蠟係經由差示掃描熱量 法(DSC)、凝膠滲透層析（GPC)、及核磁共振(NMR)光譜 疋性。DSC測量係於TA Instruments之2920經調節差示 掃描熱量計上使用鋁試樣盤及5至1〇毫克試樣重量進 行。試樣於10°C/分鐘下自室溫加熱至l〇〇°c ;於30°C/分 -15- 本纸張尺度適用f國κ家標準(CN幻A4規格（210 X 297公* ) 1309574 A7 B7 五、發明說明（14 ) 鐘下驟冷至-40*t ’之後於10。(：/分鐘下加熱至i0(rc。就 GPC而言，使用具有Millennium 32軟體及410折射率偵 測器之Waters System。使用THF作為溶劑相對於聚苯乙 稀標準測量分子量。於經氘化氣仿中在400 MHz NMR光 度計上使用Varian軟體得到質子NMR 〇 實施例1 :聚（單硬脂醢甘油-共聚-琥珀酸酯）之合成 8,〇克（22.3毫莫耳）單硬脂酿甘油添加於5〇毫升乾 燥、單頸、圓底燒瓶中。添加攪拌棒，加上氮入口應接 10器。該反應瓶放置於室溫油浴中，開始氮氣體毯覆。該燒 瓶加熱至140*t，添加4.46克(44.6毫莫耳）之琥珀酸針。 溫度升高至200°C ’且保持3小時。3小時之後，自油浴 取出燒瓶以冷卻至室溫。一旦溶液結晶，則脫除破璃且清 除任何破螭碎片。該聚合物係為琥珀色固體。 15 DSC測量發現熔化溫度為46.84°C ’而比熱為a.5? 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 焦耳/克。GPC測量決定數量平均分子量為2,688，重量平 均分子量為5,848。該1H NMR顯示以下尖峰：占〇86 三重線(3Η)，1,26多重線(28Η)，1.61多重線(2Η)，2 3〇 多重線(2Η)，2.65多重線(4Η)，4.16多重線(2Η)，4 34多 20重線(2Η) ’及5.28多重線(2Η)。 實施例2 :聚（單硬脂醯甘油-共聚-琥珀酸酯）之合成 使用與實施例1相同之方法’不同處係反應在2〇〇°c 下保持22.5小時^ DSC測量發現熔化溫度為48 41〇c，而 -16- 1309574 A7 B7 五、發明說明（ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜阶即Μ _ #Λ 2 546 ^…'，儿一I内里执疋數量平均分子量 係為2,546,且重量平均分子量係為43购 * 顯示與實施例1相同之尖峰。 Η ΝΜΒ =::含有麵G之聚(單硬軸甘油-共聚如酸 9；〇5〇/(26·49 247.5 撤 升（.毫莫耳）聚乙二醇(Mw=200)添加於5〇 單頸、圓底燒瓶中。添加授拌棒，加上氣人口應接^燥兮 反應瓶放置於室溫油浴中，開始氣流。溫度升高至^ °C，-旦到it 14(rc，添加2·79克(27 89毫莫耳)之號雜 酸針。溫度升高S綱^。反應器頂部纏繞熱帶。反 於20(rc保持21小時。自油浴取出反應使之冷卻…旦 溶液結晶，則脫除玻璃且清除所有玻璃碎片。該聚合物係 為淡栋色固體。 ' DSC測量發現玻璃態化溫度係為_33.59°C，溶化溫度 為50.42 C ’而比熱為85.18焦耳/克。GPC測量決定數量 平均分子量為2,397，重量平均分子量為36，197。該 nmr顯示以下尖峰：ό 0 86三重線(3H)，128多重絲 20 (28)，1.61 多重線(2H) ’ 2.32 多重線(2H)，2 66 多重錦 (4H) ’ 4，14多重線(2H)，4.34多重線(2H)，及5 27多重 線(1H)。 10 15 實施例4:含有w/5%PEG之聚（單硬脂醯甘油共聚_ 琥珀 -17- 本紙張尺度通ffl T關家縣『CNS)A4規格（卩_；297公釐7 1309574 --—--— 五、發明說明（16) 酸酯）之合成 使用與實施例3相同之方法，不同處係反應在2〇(Γ(： 下保持3小時。 DSC測量發現玻璃態化溫度為7 52<>c，熔化溫度為 ’而比熱係、為7G.55焦耳/克。Gpc測量決定數量 平均分子量係為1，828,且重量平均分子量係為3 855。 該1H NMR顯示與實施例4相同之尖 實施例5 :聚（單硬脂酿甘油_共聚己二酸醋）之合成 〇 2〇.01克(56·0毫莫耳）單硬脂醯甘油、8.19克（56.0毫 莫耳）己二酸及11微升辛酸亞錫添加於1〇〇毫升乾燥單 頸、圓底燒瓶中。添加授拌棒，加上氮入口應接器。該反 應瓶放置於室溫油浴中，開始氮氣體毯覆。該燒瓶加敎至 15 17=，於該溫度下歸24小時。自祕取錢瓶以冷卻 至至溫。該聚合物係為棕色固體。打破玻璃，以刷子清除 任何破璃碎片而單離。 ” 經濟部智慧財產局員工消费合作社印褽 GPC測量決定數量平均分子量為2〇〇〇,重量平均分 子量為6000。該〖HNMR顯示以下尖峰·占〇 86三重線 20 2)/ U多重線(28H)，L65多重線（6H) ’ 2.35多重線 (h)，4.16 多重線(2H)，4 34 多重線（iH)，528 (2H)。 ^垔綠 實施例6:聚（單硬脂醯甘油_共聚·戊二酸酯）之合成 20.00克(56.0毫莫耳）單硬脂醯甘油、7.4〇克(S6毫莫 -18- 本紙張尺度適用甲·®^^^謀)Α4規格（2丨〇 X297公釐） 1309574五、發明說明（ A7 B7 17 耳）戊二酸及11微升辛酸亞踢添加力毫升乾燥單 =圓底燒瓶中。添加授拌棒，加上氮入口應接器:、該反 2放置於室溫油浴中’開始氮氣體毯覆。該燒瓶加熱至 170C，於該溫度下保持24小時。自油浴取出燒瓶以冷卻 至室溫。該聚合物係為棕色固體。打破玻璃以刷子清除 任何玻璃碎片而單離》

I ti DSC測量發現炼化-溫度為52 4rc，而比熱為76 14 焦耳/克。GPC測量決定數量平均分子量為21〇()，重量平 均分子量為8800。該•丨HNMR顯示以下尖峰：5 〇 86三 10 重線(3H) ’ 1.26 多重線(28H)，1.61 多重線(4H)，J 95 多 重線(2H) ’ 2.32多重線(2H) ’ 2.45多重線(4H)，4.16多重 線(2H) ’ 4.3«4 多重線（1H) ’ 5_28 多重線(2H)。 實施例7 :於禮分自聚（單硬脂醯甘油_共聚_琥珀酸酯）微 15 粒持續釋放瑞斯波酮(Risperidone) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聚（單硬脂醯甘油-共聚-琥珀酸酯）聚合物係如實施例 2所描述般地製備。將10克聚合物置入50毫升燒杯中， 加熱至11(TC以熔化該聚合物。使用磁性攪拌棒將3.34 克粉狀藥物瑞斯波嗣(Risperidone)—Janssen Pharmaceutica 20 Inc.，Beerse, Belgium 所售商標 RISPERDAL--分散且懸浮 於聚合物熔體中，以於聚合物摻合物令形成25%藥物。 使用梯度加熱機制，以將藥物曝露於高溫聚合物熔體之時 間限制於數秒鐘。 該藥物/聚合物摻合物係於旋轉盤裝置上轉化成藥物/ -19- 本紙張尽度適市T國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐5 1309574 A7 ---- B7 五、發明說明（1S) 聚合物微粒。該藥物/聚合物摻合物先平衡至U0°C，之 後於3.5克/秒之受控速率下進料至在8000 RPM下旋轉之 4英吋轉盤的中心。該盤表面使用感應加熱機制加熱至 13〇°C ’以確定該藥物/聚合物摻合物在該盤表面上係為液 5態。該盤之旋轉導致盤表面上形成藥物/聚合物摻合物液 體薄膜。該液體薄膜自盤表面向外放射狀地拋出，液滴在 轉盤裝置槽中與氮接觸時固化形成藥物/聚合物微教。該 處理係於氮毯覆下完成，以防止聚合物在高溫下降解。使 用旋風分離器收集該固體微粒。此方法所製之微敘且 10 100微米之平均粒徑。 /、有、々 禮命釋放研究係使用此等微粒於緩衝劑介質中在生理 條件下進行。將約20毫克之微粒放置於50毫升試管中。 30毫升經磷酸鹽緩衝之鹽水溶液添加於該試管中。試管 放置於定溫水浴中，試驗期間保持37。(：。為測定藥物在 15各時間點自微粒釋放之情形，取出5毫升緩衝劑，經〇2 微米濾器過濾。藥物釋出量係相對於瑞斯波嗣 (Risperidone)標準值於HP 11 〇〇裝置上藉HPLC測量決 定。 *、 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 圖1出示在聚合物微粒中25%藥物的邀今釋放。該 20 圖顯示在七曰期間内有80百分比之藥物釋出。 實施例8 :淤邀分自聚（單硬脂醯甘油-共聚_琥珀酸醋）微 粒持續釋放帕莫酸瑞斯波酮(Risperidone) 聚（單硬脂醯甘油-共聚-琥珀酸酯）聚合物係如實施例 -20- 本紙仏〜氓週用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1309574

五、發明說明（19) 2所述般地製備。如實施例7所述般地熔化適量之聚合 物，摻合藥物〜如實施例8所述之帕莫酸瑞斯波酮一以於 聚合物摻合物中形成25百分比及32百分比藥物。 該藥物/聚合物摻合物在轉盤裝置上轉化成藥杨/聚合 5物微粒，使用此等微粒於緩衝劑介質中在實施例7所述之 生理條件下進行禮分釋放研究。圖2出示來自在聚合物微 粒中25百分比及32管分比藥物的釋放。該圖顯示在聚合 物微粒中25百分比及32百分比藥物，在七日期間個別約 釋出60百分比及25百分比之藥物。 10 實施例9:於趑巧自聚（單硬脂醯甘油-共聚-琥珀酸酯）微 粒持續釋放帕莫酸瑞斯波酿1 (Risperidone) 使用來自聚（單硬脂醢甘油-共聚-琥珀酸酯）微粒之帕 莫酸瑞斯波鲷，於Beagle犬體内進行單劑肌内藥學動力 15 研究。此研究中所使用之動物係根據Animal Welfare Act 之現存要求操作及飼養。依循動物福利規則（9 CFR)且根 據實驗動物之照顧及使用準則（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)而達到前述公共法之要求。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 含有25百分比及32百分比藥物之聚合物微粒係如實 20施例8所述般地形成。該微粒係於5毫克/公斤劑量下使 用供注射用之含水佐劑（糖醛酸)投藥。以時間函數表示之 平均血漿濃度係經由HPLC決定。 以時間函數表示之平均血漿濃度係出示於圖3中。治 療濃度達到10毫微克/毫升。圖中出示含25百分比藥物 -21- _本紙張尺度適用屮國困家標準(CNS)A4規格UHJ X 297¾^ A7 B7 1309574 五、發明說明（20) 之聚合物微粒不會突然釋出藥物，而於治療水平下持續釋 放30日。含32百分比藥物之聚合物微粒產生小型之突然 釋藥’之後在治療水平下持續釋藥21曰。 5 實施例1〇 :於禮命持續自聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀 酸酯）薄膜釋出瑞斯波酮 聚（單硬脂醯甘油-共聚-琥珀酸酯）聚合物係如-實输例 2所述般地製備。將10克聚合物放置於50毫升燒杯中， 加熱至11〇。(：以熔化該聚合物。使用磁性攪拌棒將4.25 10 克粉狀瑞斯波嗣藥物分散且懸浮於聚合物熔體中，形成含 有30百分比藥物之聚合物摻合物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 使用 Carver 實驗壓機(Model #2696Fred S. Carver Inc.， Menomonee Falls, WI)熔融壓製該藥物/聚合物摻合物，以 製備薄膜。將4，，χ4，，χ〇.03’，聚（四氟乙烯）片或PTFE放置於 15壓機之底壓板上。將約2克聚合物摻合物放置於PTFE片 上。250微米金屬填隙片放置於摻合物周圍，以控制聚合 物摻合物薄膜之厚度。該聚合物摻合物及填隙片覆上另一 片4’\4、〇-〇3，，之？1'阳片。壓板溫度升高至8〇。(：，高於 聚合物之溶化溫度。壓製壓力係介於1〇〇〇至2〇〇〇 pSi範 20圍内，保持時間係為5分鐘。5分鐘之後，系統藉環繞該 壓製模具之循環水冷卻。 “壓製之聚合物摻合物膜裁成約1厘米xl厘米X250微 米之試樣。使用20毫克薄膜試樣於緩衝劑介質中於實施 例7所述之生理條件下進行釋放研究。圖4出示含3〇百 -22-

本紙張尺度適用t 規格（2丨0 X 297H 1309574 Α7

10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 :樂物之聚合物薄膜之釋放。該圖顯示含3。百分比荦 之聚合物薄膜在四週期間釋出約40百分比之藥物。，、 =施例11.於獅持續自聚（單硬脂醯基甘油共聚號轴 酸酯）圓柱釋出瑞斯波酮 聚（單硬脂酿甘油-共聚·玻拍酸醋）聚合物係如實施例 所述般地製備。將8.0克聚合物放置於50毫升燒杯 2加熱至ll〇C以熔化該聚合物。在氮毯覆下，使用培 授拌棒將2克粉狀瑞斯波嗣藥物分散且懸浮於聚合 中，形成含有20百分比藥物之聚合物摻合物。 管中炫物’藥物混合物吸入内徑為1毫米之毛細至2 細管隨之於液化氮中驟冷 1至2刀鐘。驟冷整後，使用金 細管。該圓柱於真空下保持48 、化之圓柱推出毛 濕氣’之後裁成約1毫米直徑乘1厂、，移除任何殘留之 樣，以供藥物釋放研究使用。 乎長度之圓柱形詞釋放研究係使用此等2〇毫克圓^ 中在實施例7所述之生理條件下進^試樣於緩衝劑介賓 2〇百分比藥物之聚合物圓柱體释玫圖5出示自含赛 有20百分比藥物之聚合物圓杈體在之情形。該圖顯示令 分比之藥物。 四遇時間釋出約40互 實施例12:於禮分持續自聚（單哽沪 酸酯）釋出清蛋白 日釀基甘油 共聚-璩ϊέ A7 B7 1309574 五、發明說明（22 ) 聚（單硬脂醯基甘油-共聚-琥珀酸酯）係如實施例i所 述般地製備。將0.5克聚合物放置於5毫升管瓶_，於油 浴中加熱至50°C，以熔化該聚合物。個別地將〇 〇5克牛 金清蛋白（BSA)--得自Sigma，St. Louis, MO--溶解於j毫 10 升去離子水中，以得到BSA溶液。經熔化之微粒分散液 自油浴中取出，添加50微升BSA溶液於所熔化之微粒分 散液中。該BSA溶液/微粒分散液熔體混合物以刮勺手動 搜拌至混合物固化。將3毫升經魏鹽緩衝之鹽水(pBS) 添加於管瓶後，其隨之移至保持在37〇c之水浴中。 在各時間點上，皆完全取出PBS且經G2微米滤器 =。在HP8453 UV分光光度計上相對於清蛋白標準值 測量試樣在280奈米下之吸光度。 圖6出示自BSA/聚合物試樣釋出之情況。圖中顯示 BSA在四週期間釋出約8〇百分比。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

Claims (1)

1309574 六、申請專利範 圍 AS 專利申請案第91114247號 B8 ROC Patent Appln. No.91114247 修正後無劃線之申請專利辞圍中.文本替換頁-'附件(二) D8 Amended riaims in Chinese -Encl.nn (民國97年2月15曰送呈） ISubmitted on February 15, 2008) 里商~相~容組成物，其包 括·合成、生物可吸收、生物相容性聚合蠟，該蠟係 包含多元酸或其衍生物、單甘油酯及多元醇之反應產 物’該聚合蠟使用差示掃描熱量法測量時係具有低於 約7〇t之熔點，其中該多元酸或其衍生物係選自由琥 王白酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇 酸一甘醇酸針' 戊二酸'戊二酸針、己二酸、庚二 k、辛二酸、癸二酸、反丁稀二酸、順丁稀二酸、順 丁婦二酸酐、混合酐、酯、活性酯及醯基齒所組成之 群’且该單甘油酯係選自由單硬脂醯甘油、單棕櫚醯 甘油、單肉豆蔻醯甘油、單己醯甘油、單癸醯甘油、 單月桂醯甘油、單亞油醯甘油及單油醯基甘油所組成 之群。 .。申請專利範圍第丨項之組成物，其中該聚合蠟係包 3 5亥多元酸或其衍生物與單甘油酯之反應產物，該單 甘油酯係包含該脂肪酸與該多元醇之反應產物。 經 濟 部 智 ‘樣 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 •如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該多元酸衍生 物係為琥雖酸肝。 4·如申請專利範圍第！項之組成物，其中該多元酸係為 琥珀酸。 5·=申請專利範圍第丨項之組成物，其中該聚合壤使用 t笨乙烯標準值以凝膠滲透層析測量時，係具有介於 ^000克/莫耳及10 000克/莫耳之間的數量平均分子 夏0 -25 本紙張尺錢+ _家群(CNS)A4規格 (210x297 公釐） 91278B-接 1 1309574 六、申請專利範 A8 B8 C8 D8 圍 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合蠟係分 支鍵。 7，如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合蠟係包 括共聚物。 5 8，如申請專利範圍第7項之組成物，其中該聚合蠟係包 含該脂肪酸'該多元醇及至少兩種該多元酸或其衍生 物之反應產物’該多元酸或其衍生物係選自由破珀 酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、.二甘醇酸 及二甘醇酸酐所組成之群。 l〇 9.如申請專利範圍第7項之組成物，其中該聚合蠟係包 含該多元酸或其衍生物、與至少兩種單甘油酯之反應 產物’該單甘油酯係選自由單硬脂醯甘油、單棕櫚醢 甘油、單肉豆謹酿甘油、單己醢甘油、單癸醯甘油、 單月桂醢甘油、單亞油醯甘油及單油醯基甘油所組成 15 之群。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.如申請專利範圍第7項之組成物，其中該聚合蠟係包 含該多元酸或其衍生物、選自由單硬脂醯甘油、單棕 櫚醯甘油、單肉豆蔻醯甘油、單己醯甘油、單癸醯甘 油、單月桂醯甘油 '單亞油醯甘油及單油醯基甘油所 20 組成之群的單甘油酯、及至少一種附加多元醇之反應 產物，該附加多元醇係選自由乙二醇、丨,2_丙二醇、 1，3-丙二醇、雙_2_羥乙基醚、M_ 丁二醇、込弘戊二 醇、1，6-己二醇、ι，8-辛二醇、ι，ι〇_癸二醇、十二 烷二醇、其他二醇、直鏈聚（乙二醇）、分支鏈聚（乙二 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 X 297公楚） 1309574

且叇眾（丙 烯1取系…—刀又趟眾（丙二醇）、直鏈平" 烯丙二醇)及分支鏈聚（乙婦 鏈 之群。 丙〜醇)所組4 U.::申:專利範㈣i項之組成物， 西曰，由選自由乙交醋、L-丙交醋、D丙六:括脂族聋 丙交醋、外消旋-丙交醋、卜己_旨:伸又丙:内消旋 氧雜環庚燒==' =:一其經取代之衍生物所C 12，::::利範圍第1項之組成物’其係包—_ 13. 如申請專利範圍第12項之組成物， 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 酉旨，由選自由乙交醋、L-丙交醋、D^t包括月旨姨聋 丙父商旨、外消旋·丙交醋、卜己内酿 1内哺旋 寿-二啐烷嗣、1，4_二。号烷、1，4-氧雜璞免土碳酸鲳、 氧雜環庚烷-2-酮及其經取代之衍生 烷_2-酿1、1>5 體所製備》 所組成之蟬的身 14. 如申請專利範圍第i項之組成物， 置換材料組成物中。 糸包括於〜督® 15·如申請專利範圍第14項之纽成物， 號崎野與單甘㈣之反應產物，合 由單硬脂醯甘油、單棕橺醯甘油、‘平甘：酯’ 單己醯甘油、單癸醯甘油、單 肉且錢職' 甘油及單油醯基甘油所組成之群。甘油、單j -27 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（21Gx297公复） Α8 Β8 C8 D8 1309574 六、申請專利範圍 16. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該無機填料係 選自由α -磷酸三鈣、/5 -磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸鋇、 硫酸鈣、硫酸鋇及羥基磷灰石所組成之群。 17. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該無機填料係 5 包含磷酸鈣多晶型物。 18. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該無機填料係 為經基構灰石。 19. 如申請專利範圍第14項之組成物，其另外包含有效量 之生物活性劑。 10 20.如申請專利範圍第19項之組成物，其中該生物活性劑 係為生長因子。 21.如申請專利範圍第14項之組成物，其中該骨骼置換材 料係包含生物衍生物質，選自由脫礦質骨骼、富含血 小板之血漿、骨髓吸出物及骨骼碎片所組成之群。 15 22.如申請專利範圍第21項之組成物，其中該聚合蠟係為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 琥珀酸酐與單甘油酯之反應產物，該單甘油酯係選自 由單硬脂醯甘油、單棕摘酸甘油、單肉豆寇甘油、 單己酸甘油、單癸醯甘油、單月桂酿甘油、單亞油醯 甘油及單油酷基甘油所組成之群。 20 23.如申請專利範圍第21項之組成物，其中該無機填料係 選自由α -磷酸三鈣、/3 -磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸鋇、 硫酸鈣、硫酸鋇及羥基磷灰石所組成之群。 24.如申請專利範圍第21項之組成物，其中該骨骼置換材 料係另外包含有效量之生物活性劑。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A8 1309574 B8 D8 六、申請專利範圍 25. 如申請專利範圍第24項之組成物，其中該生物活性劑 係為生長因子。 26. 如申請專利範圍第14項之組成物，其另外包括脂族聚 酯，由選自由乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋- 5 丙交S旨、外消旋-丙交S旨、ε -己内S旨、伸丙基破酸醋、 势-二崎烷酮、1，4-二》f烷、1,4-氧雜環庚烷-2-酮、1，5-氧雜環庚烷-2-酮及其經取代之衍生物所組成之群的單 體所製備。 27. 如申請專利範圍第19項之組成物，其另外包括脂族聚 10 醋，由選自由乙交S旨、L-丙交S旨、D-丙交ί旨、内消旋- 丙交酯、外消旋-丙交酯、ε -己内酯、伸丙基碳酸酯、 劳-二哼烷酮、1,4-二哼烷、1，4-氧雜環庚烷-2-酮、1,5-氧雜環庚烷-2-酮及其經取代之衍生物所組成之群的單 體所製備。 15 28.如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於醫療裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 置，其選自由缝線、移植片固定模、血管移植物、移 植片固定模-移植物組合物、網狀皮、組織工程支架、 釘、夹、U形釘、薄膜、片材、發泡物、固定物、螺 釘及板片所組成之群。 20 2 9.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合蠟係具 有介於25°C及70°C之間的熔點。 30.—種用於藥物輸送之組成物，其包含：以該組成物重 量計約0.001%至約70%之生物活性劑及蠟，該蠟係包 含多元酸或其衍生物、單甘油酯及多元醇之反應產 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1309574 六、申請專利範圍 物，該蠟使用差示掃描熱量法測量時係具有低於約70 °C之熔點，其中該多元酸或其衍生物係選自由琥珀 酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇 酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二 5 酸、辛二酸、癸二酸及其衍生物所組成之群；且該單 甘油自旨係選自由單硬脂醯甘油、單棕櫚酿甘油、單肉 豆蔻醯甘油、單己醯甘油、單癸醯甘油、單月桂醯甘 油、單亞油醯甘油及單油酿基甘油所組成之群。 31. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該聚合蠟係包 10 含該多元酸或其衍生物與單甘油酯之反應產物，該單 甘油酯係包含該脂肪酸與該多元醇之反應產物。 32. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該多元酸衍生 物係為玻拍酸酐。 33. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該多元酸係為 15 琥珀酸。 34. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該聚合蠟使用 聚苯乙烯標準值以凝膠滲透層析測量時，係具有介於 1,000克/莫耳及1〇,〇〇〇克/莫耳之間的數量平均分子 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量。 20 35.如申請專利範圍第30項之組成物，其中該聚合蠟係分 支鍵。 36. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該聚合蠟係包 括共聚物。 37. 如申請專利範圍第36項之組成物，其中該聚合蠟共聚 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A81309574 3 Co D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 物係包含該脂肪酸、該多元醇及至少兩種該多元酸或 其衍生物之反應產物，該多元酸或其衍生物係選自由 琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘 醇酸及二甘醇酸酐所組成之群。 5 38.如申請專利範圍第36項之組成物，其中該聚合蠟係包 含該多元酸或其衍生物、與至少兩種單甘油S旨之反應 產物，該單甘油自旨係選自由單硬脂酸甘油、單棕摘酷 /甘油、單肉豆鐘酸甘油、單己醯甘油、單癸酸甘油、 單月桂醯甘油、單亞油酿甘油及單油趨基甘油所組成 10 之群。 39. 如申請專利範圍第36項之組成物，其中該聚合蠟共聚 物係包含該多元酸或其衍生物、選自由單硬脂醯甘 油、單棕摘趨甘油、單肉豆蓋醯甘油、單己醯甘油、 單癸酸甘油、單月桂酸甘油、單亞油醢甘油及單油酸 15 基甘油所組成之群的單甘油S旨、及至少一種附加多元 醇之反應產物，該附加多元醇係選自由乙二醇、1，2-丙 二醇、1,3-丙二醇、雙-2-羥乙基醚、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇、1，6-己二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇、其他二醇、直鏈聚（乙二醇）、分支鏈聚 20 (乙二醇）、直鏈聚（丙二醇）、分支鏈聚（丙二醇）、直鏈 聚（乙烯-共聚-丙二醇)及分支鏈聚（乙烯-共聚-丙二醇)所 組成之群。 40. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該生物活性劑 係選自由防感染劑、止痛劑、降食慾劑、驅蟲劑、抗 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A8 B8 C8 D8 1309574 六、申請專利範圍 關節炎劑、鎮喘劑、抗驚厥劑、抗抑蠻劑、抗利尿 劑、止瀉劑、抗組織胺、抗發炎劑、抗偏頭痛配製 劑、防11惡心劑、抗腫瘤劑、抗帕金森氏症藥物、止癢 劑、抗精神病劑、退熱劑、鎮痙劑、抗膽驗能劑、擬 5 交感神經藥、黃質寧衍生物、鈣通道阻斷劑、/3-阻斷 劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、利尿劑、血管舒張 劑、中樞神經系統刺激劑、解充jk劑、激素、類固 醇、安眠劑、免疫抑制劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神 經劑、精神奮劑、鎮靜劑、安定劑、天然衍生、基因 10 工程蛋白質、多醣、糖蛋白、或脂蛋白、寡核苷酸、 抗體、抗原、膽驗激能劑、化療劑、止血劑、血栓溶 解劑、放射活性劑及細胞抑制劑（cystostatics)所組成之 群。 41. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該生物活性劑 15 係為瑞斯波酮(Risperidone)。 42. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該生物活性劑 係為促紅血球生成素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該生物活性劑 係為選自由農藥、殺蟲劑、殺真菌劑、殺菌劑及肥料 20 所組成之群。 44. 如申請專利範圍第30項之組成物，其另外包含脂族聚 酉旨，由選自由乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-丙交酯、外消旋-丙交酯、ε -己内酯、伸丙基碳酸酯、 二畤烷酮、1，4-二呤烷、1,4-氧雜環庚烷-2-酮、1，5- -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 1309574 $ _D8_ 六、申請專利範圍 氧雜環庚烷-2-酮及其經取代之衍生物所組成之群的單 體所製備。 45.如申請專利範圍第30項之組成物，其中該聚合蠟係具 有介於25°C及70°C之間的熔點。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）