KR101019374B1 - 의료용 양이온성 알키드 폴리에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다염기산(polybasic acid) 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 양이온성 폴리올의 반응 생성물인 생분해성 및 생체적합성의 합성 중합체를 함유하는 의료 장치 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다염기산, 모노글리세라이드, 양이온성 폴리올, 미세 분산물, 생물 활성제

Description

의료용 양이온성 알키드 폴리에스테르{Cationic alkyd polyesters for medical applications}
본 발명은 약제학적 및 의료 용도로 사용하기 위한 생분해성 및 생체적합성 중합체에 관한 것이다.
생체 내에서 생체적합성이고 분해가능한 단독중합체 및 공중합체를 포함하는 천연 및 합성 중합체는 인체 조직 내에 이식되어 시간이 경과함에 따라 분해되는 의료 장치의 제조에 사용되는 것으로 알려져 있다. 이러한 의료 장치의 예로는 봉합 앵커(anchor) 장치, 봉합사, 스테이플, 외과용 압정, 클립, 플레이트, 스크류, 약물 전달 장치, 유착 방지 필름 및 포움, 및 조직 접착제가 포함된다.
천연 중합체는 장선(腸線; catgut), 셀룰로오즈 유도체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 전형적으로 인체 내에서 효소 분해 과정에 의해 분해된다.
합성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 폴리무수물 및 폴리(오르토에스테르)를 포함할 수 있다. 분해성 합성 중합체는 전형적으로 가수 분해 메카니즘에 의해 분해된다. 이러한 분해성 합성 중합체는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(e-카프롤락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논)과 같은 단독중합체, 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(e-카프롤락톤-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(알킬렌 디글리콜레이트) 및 폴리옥사에스테르와 같은 공중합체를 포함한다. 중합체는 통계학적으로 랜덤 공중합체, 분절 공중합체, 블록 공중합체 또는 그라프트(graft) 공중합체일 수 있다.
폴리올, 다산(polyacid) 및 지방산의 중축합 반응에 의해 제조되는 알키드계 폴리에스테르는 화학 수지, 에나멜, 광택제 및 페인트를 포함하는 각종 제품의 피복 산업에 사용된다. 이들 폴리에스테르는 또한 식품 산업에서 지방 대용으로 사용하기 위한 조직화된 오일 및 에멀젼의 제조에도 사용된다.
중합체가 낮은 용융 온도 및 용융시의 낮은 점도를 가짐으로써 의료 장치 및 조성물의 제조에서 무용매 공정 기술이 적용 가능하고 신속하게 결정화되며 6개월 이내에 생분해될 수 있는, 약물 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 강력히 요구되고 있다. 또한 DNA, RNA, 올리고뉴클레오타이드, 단백질, 펩타이드 및 약물과 같은 생물 활성제를 그를 필요로 하는 개체에 전달하는데 유용한 양이온성 중합체가 요구되고 있다.
본 발명은 다염기산(polybasic acid) 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 양이온성 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 생분해성 및 생체적합성의 합성 중합체를 포함하는 의료 장치 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
알키드 중합체는 몇 가지의 공지 방법으로 제조된다. 예를 들면, 알키드계 중합체는 반 벰멜렌[참조: Van Bemmelen, J. Prakt. Chem., 69(1856) 84]에 의해 무수 석신산을 글리세롤과 축합시켜서 제조되었다. "지방산" 방법[참조: Parkyn, et al., Polyesters(1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York(1962)]에서는 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하여 반응하도록 한다. "지방산-모노글리세라이드" 방법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화시키는 제1 단계를 포함하고, 제1 반응이 완결되었을 때 산 무수물을 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 가열하고 중합 반응을 일으킨다. "오일-모노글리세라이드" 방법에서는 오일을 글리세롤과 반응시켜서 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물을 형성한다. 이어서 이 혼합물을 산 무수물과 반응시킴으로써 중합시킨다.
본 발명에 사용되는 생분해성 및 생체적합성의 합성 중합체는 다염기산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 양이온성 폴리올의 반응 생성물이며 양이온성 알키드 폴리에스테르로서 분류될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 중합체는 다염기산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드(모노글리세라이드는 반응성 하이드록시 그룹 및 지방산 그룹을 포함) 및 양이온성 폴리올의 중축합 반응에 의해 제조된다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 양이온성 폴리올, 디카복실산 및 지방산이며 이들은 모두 생체적합성이다. 중합체는 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방성 폴리에스테르 골격을 포함한다. 장쇄 포화 지방산은 신속하게 결정화되고 비교적 낮은 융점(예: 약 25 내지 70℃)을 나타내는 중합성 왁스인 중합체를 생성 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 왁스는 승온시 플라스틱이고 비교적 낮은 분자량 때문에 용융시에는 유체인 고상의 저용융 물질이다. 달리, 불포화 지방산 또는 단쇄 지방산을 사용하면 액상 중합체가 생성된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 액상 중합체는 약 25℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만의 용융 온도를 갖는, 실온에서 액체인 중합체이다.
중합성 왁스 및 액상 중합체는 배합되어 주사가능한 미세 분산물을 형성할 수 있다. 미세 분산물은 본 발명의 액상 중합체를 본 발명의 미분된 중합성 왁스와 물리적으로 배합하거나, 또는 원하는 입자 크기 분포가 얻어질 때까지 윤활제로서 액상 중합체를 사용하여 커다란 조각의 중합성 왁스 현탁물을 분쇄시킴으로써 형성할 수 있다.
일반적으로, 중합성 왁스는 약 500㎛ 미만 및 바람직하게는 50㎛ 미만의 평균 입경을 가질 것이다. 현재는 미분된 중합성 왁스와 액상 중합체를 혼합하고, 혼합물의 온도를 중합성 왁스를 용융시키기에 충분한 온도로 승온시키는 것이 바람직하다(용융 배합). 용융 배합은 미세 분산물의 제조에 포함되는 혼합 조작을 간단하게 하므로 바람직하다. 중합체의 에스테르 교환 반응을 막기 위하여 용융 배합하는 동안에 지나친 가열은 피하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 중합체의 제조에 사용 가능한 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이들의 배합물을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 바람직한 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤 및 모노미리시토일 글리세롤을 포함한다.
사용 가능한 다염기산은 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 세박산과 같은 천연 다관능성 카복실산; 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산과 같은 하이드록시산; 및 푸마르산 및 말레산과 같은 불포화산을 포함한다. 다염기산 유도체는 무수 석신산, 무수 디글리콜산, 무수 글루타르산 및 무수 말레산과 같은 무수물, 혼합된 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할로겐화물을 포함한다. 상기 열거된 다관능성 카복실산이 바람직하다.
사용 가능한 양이온성 폴리올은 아민 그룹을 함유하는 폴리올 및 디올을 포함한다. 바람직한 디올은 N-메틸 디에탄올아민 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올과 같은 3급 아민-함유 디올을 포함한다.
본 발명에 사용되는 중합체의 제조에서는, 특정 용도를 위한 중합체에 요구되는 특정한 화학적 및 기계적 특성들을 숙고하여야 한다. 예를 들면, 화학적 조성의 변화는 흡수 시간을 포함하는 물리적 및 기계적 특성을 변화시킬 수 있다. 공중합체는 원하는 일군의 특성들을 만족시키기 위하여 이가산(diacid), 상이한 모노알카노일 글리세라이드 및 상이한 양이온성 폴리올의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 상이한 용도를 위한 특성을 맞추기 위하여 2개 이상의 양이온성 알키드 폴리에스테르의 배합물을 제조할 수 있다.
다관능성 단량체를 사용하여 가교 결합된 중합체 망상 구조를 생성할 수 있다. 달리, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 모노글리세라이드 또는 이가산을 사용하여 이중 결합을 도입함으로써 광 가교 결합시킬 수 있다. 이러한 방법으로 제조될 수 있는 하이드로겔은 충분한 수용성 또는 팽윤성을 갖는 중합체를 제공한다.
관능성 중합체는 단량체를 적절하게 선택함으로써 제조가능하다. 하이드록실 펜던트를 갖는 중합체는 합성시 말산 또는 타르타르산과 같은 하이드록시산을 사용하여 합성할 수 있다. 펜던트 아민, 카복실 또는 다른 관능성 그룹을 갖는 중합체도 합성 가능하다.
이들 관능성 중합체에 각종 생물학적 활성 물질(이하, 생물 활성제라 부름)을 공지된 커플링 화학법으로 공유 결합시켜서 생물 활성제의 지속적인 방출을 얻을 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 생물 활성제란 포유 동물에 대해 치료 효과를 갖는 물질 또는 재료, 예를 들면, 약제학적 화합물을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명의 중합체는 목적하는 특성을 얻기 위하여 여러 가지 방법으로 말단 차단될 수 있다. 말단 차단 반응은 말단 및 펜던트 하이드록실 그룹 및 말단 카복실 그룹을 다른 형태의 화학적 부분으로 전환시킨다. 전형적인 말단 차단 반응은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 할라이드 및 설포네이트, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 알킬 및 아릴 이소시아네이트 및 알킬 및 아릴 이소티오시아네이트와 같은 통상의 시약을 사용하는 알킬화 및 아실화 반응을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 말단 차단 반응은 본 발명의 중합체에 새로운 관능성을 부여할 수 있다. 예를 들면, 아크릴로일 또는 메타크릴로일 클로라이드를 사용하여 이들 중합체를 말단 차단될 때에는 각각 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테 르 그룹이 생성되고 이들은 순차적으로 중합되어 가교 결합된 망상 구조를 형성한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 잇점을 바탕으로 특정 목적에 요구되는 액상 중합체의 특정한 특성들을 확인할 수 있으며 이러한 특성들을 제공하는 액상 중합체를 쉽게 제조할 수 있을 것이다.
양이온성 알키드 폴리에스테르의 중합 반응은 바람직하게는 유기 금속 촉매의 존재 하에 승온에서 용융 중축합 조건 하에 수행된다. 유기 금속 촉매는 바람직하게는 주석계 촉매, 예를 들면, 제1 주석 옥토에이트이다. 촉매는 바람직하게는 촉매에 대한 폴리올 및 폴리카복실산의 몰비가 약 15,000/1 내지 80,000/1 범위인 혼합물로 존재할 것이다. 반응은 바람직하게는 약 120℃ 이상의 온도에서 수행된다. 중합 온도가 높을 수록 공중합체의 분자량이 더욱 커질 것이며 이것은 많은 용도에서 바람직할 수 있다. 선택되는 정확한 반응 조건은 목적하는 중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 용융 온도를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 온도, 시간 및 압력의 바람직한 반응 조건은 이들 및 기타의 인자를 분석함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 150℃로 유지될 것이다. 중합 반응은 공중합체에 대해 목적하는 분자량 및 전환 백분율이 달성될 때까지(전형적으로 약 15분 내지 24시간이 소요됨) 이 온도에서 진행되어질 수 있다. 반응 온도를 상승시키면 일반적으로는 특정 분자량을 달성하는 데에 필요한 반응 시간이 줄어든다.
다른 실시 양태에서, 양이온성 알키드 폴리에스테르의 공중합체는 용융 중축합 조건 하에 중합된 양이온성 알키드 폴리에스테르 초기중합체를 형성한 후, 적어 도 하나의 지방족 폴리에스테르 단량체 또는 지방족 폴리에스테르 초기중합체를 첨가하여 제조할 수 있다. 혼합물을 이어서 목적하는 온도 및 시간 조건 하에 초기중합체를 지방족 폴리에스테르 단량체와 공중합시킨다. 이 실시 양태를 위한 지방족 폴리에스테르 단량체는 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
초기중합체의 분자량 및 이의 조성은 초기중합체가 공중합체에 부여하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 본 명세서에 기재된 양이온성 알키드 폴리에스테르 초기중합체가 하나 이상의 모노글리세라이드, 디옥시카복실산 또는 양이온성 폴리올의 혼합물로부터 제조될 수도 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 조합물은 가교 결합되어 기계적 특성에 영향을 줄 수 있다. 가교 결합은 가교 결합 증진제, 방사제(예: 감마-방사제) 또는 이 둘의 배합물을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 특히, 가교 결합은 본 발명의 재료가 물 속에서 경험하는 팽창의 양을 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 양이온성 알키드 폴르에스테르의 유리한 특성 중 하나는 알키드 블록 내의 에스테르 결합이 가수 분해적으로 불안정하고, 따라서 중합체는 축축한 인체 조직에 노출될 때에 작은 세그먼트로 쉽게 분해되기 때문에 생분해성을 갖는다는 것이다. 이러한 점에서, 양이온성 알키드 폴리에스테르의 형성을 위한 다염기산, 모노글리세라이드 및 양이온성 폴리올의 반응 혼합물 내에 공동-반응물이 혼입될 수 있을 것으로 예상하지만, 반응 혼합물은 순차적으로 제조되는 중합체를 비분해성이 되게 하는 어떠한 농도의 공동 반응물도 함유하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게, 생성되는 중합체가 비분해성이 되는 경우에는 반응 혼합물이 이러한 임의의 공동 반응물을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 실시 양태에서, 본 발명의 양이온성 알키드 폴리에스테르는 약물 전달 기질 내에서 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 고상의 양이온성 알키드 폴리에스테르 왁스는 생물 활성제를 피복 또는 캡슐화하는 데에 사용될 수 있다. 다른 방법으로, 유효량의 생물 활성제를 중합성 왁스 및 액상 중합체의 주사 가능한 미세 분산물과 혼합할 수 있다. 이러한 미세 분산물은 단백질과 같은 불안정한 약물에 특히 적합하다.
본 발명의 중합체와 함께 사용될 수 있는 생물 활성제의 범위는 매우 넓다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있는 생물 활성제는 항균제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 배합물; 식욕 감퇴제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 항편두통 제제; 항구토제; 항암제; 항파킨슨 약물; 항소양제; 항정신병제; 해열제; 항경련제; 항콜린성 약제; 교감 신경 흥분제; 크산틴 유도체; 핀돌올과 같은 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제를 포함하는 심혈관 제제 및 항부정맥제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반 관동맥, 주변 및 대뇌를 포함하는 혈관 확장제; 중추 신경계 자극제; 비충혈 제거제를 포함하는 기침 및 감기 제제; 에스트라디올과 같은 호르몬 및 코르티코스테로이드를 포함하는 기타 스테로이드; 수면제; 면역 억제제; 근육 이완제; 부교감 신경 차단제; 정신 자극제; 진정제; 신경 안정제; 천연 단백질 또는 유전자 변형 단백질, 성장 인자, 폴리사카라이드, 글리코프로테인 또는 리포프로테인; 올리고뉴클레오타이드; 항체; 항원; 콜린성 약제; 화학 요법제; 지혈제; 응혈 용해제; 방사성 시약 및 세포 증식 억제제를 포함하며 이에 제한되지 않는다.
라파마이신, 리스페리돈 및 에리트로프로페인은 본 발명의 약물 전달 기질에 사용될 수 있는 몇 가지의 생물 활성제이다.
약물 전달 기질은 경구, 비경구, 폐, 구강, 코, 눈, 국소, 질 경로 또는 좌약과 같은 임의의 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 상기 경로를 통한 투여에 적합한 생체 침식성 입자, 연고, 겔, 크림 및 유사한 연성 투여 형태도 제조 가능하다. 기타의 투여 형태(예: 경피) 및 조성물 제형(예: 더욱 신속한 경피 제형)도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 생체 침식성 조성물의 비경구 투여는 피하 또는 근육내 주사에 의해 이루어질 수 있다. 생물 활성제는 고상 중합체로 만들어진 입자 내에 캡슐화될 수 있다. 다른 방법으로는, 하나 이상의 약제학적 제제를 액상 공중합체 또는 미세 분산물과 혼합시켜서 공중합체의 비경구용 제형물을 제조할 수 있다. 다른 적합한 비경구용 첨가물을 공중합체 및 약제학적 활성제와 함께 제형화할 수 있다. 그러나, 물을 사용하고자 하는 경우에는 투여 직전에 첨가하여야 한다. 생체 침식성 연고, 겔 또는 크림은 그대로 주사되거나 또는 후술하는 하나 이상의 적합한 보조 성분과 함께 주사될 수도 있다. 성장 인자, 성장 호르몬 등과 같은 단백질성 약물의 투여에는 비경구 전달이 바람직하다.
본 발명의 생체 침식성 연고, 겔 및 크림은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 공중합체 및 선택된 생물 활성제를 포함하는 연고, 겔 또는 크림 베이스를 포함할 것이다. 액체, 미분된 고체 또는 기타 임의의 물리적 형태로 존재하는 생물 활성제는 연고, 겔 또는 크림 베이스 내에 분산된다. 전형적으로 조성물은 임의로 하나 이상의 기타 성분, 예를 들면, 착색제, 희석제, 취기제, 담체, 부형제, 안정화제 등과 같은 비독성 보조 물질을 포함한다.
비경구 연고, 겔, 크림 등에 혼입되는 공중합체의 양 및 형태는 달라질 수 있다. 점도가 높은 조성물에 대해서는 높은 분자량의 중합체가 사용된다. 점도가 낮은 조성물을 원하는 경우에는 낮은 분자량의 중합체를 사용할 수 있다. 상기 생성물은 주어진 제형물에 목적하는 방출 프로필 또는 농도를 제공하기 위하여 액상 또는 저융점 공중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
다수의 약물의 국소 또는 경피 투여에 있어 본질적인 것은 아니지만 일부의 경우에 피부 투과 증진제를 약물과 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 당업계에 공지된 다수의 피부 투과 증진제를 임의 갯수 사용할 수 있다. 적합한 증진제의 예로는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭사이드, 에탄올, 유칼립톨, 레시틴 및 1-N-도데실사이클아자사이클로헵탄-2-온이 포함된다.
투여 형태에 따라 본 발명의 약제학적 조성물은 상이한 방법, 즉 비경구, 국소 등으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 형태는 비경구 투여될 수 있는 액상 투 여 형태이다.
생물 활성제의 양은 사용되는 특정 약물 및 의학적 치료 조건에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 약물의 양은 기질의 중량에 대해 약 0.001 내지 약 70%, 더욱 전형적으로는 약 0.001 내지 약 50%, 가장 전형적으로는 약 0.001 내지 약 20%이다.
비경구 제제에 혼입되는 양이온성 알키드 폴리에스테르의 양 및 형태는 사용되는 약물의 목적하는 방출 프로필 및 양에 따라 달라질 것이다. 생성물은 주어진 제형물에 목적하는 방출 프로필 또는 농도를 제공하기 위하여 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
양이온성 알키드 폴리에스테르는 혈액 등을 포함하는 체액과 접촉될 때에 주로 가수 분해에 의해 서서히 분해되며, 분산된 약물이 등장 염수 용액으로부터의 방출에 비해 지속적 또는 연장된 시간 동안 동시적으로 방출된다. 이것은 유효량의 약물의 장기적 전달을 가능하게 한다(예: 약 1 내지 약 2,000㎎/㎏/시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800㎎/㎏/시간, 또는 0.0001 내지 10㎎/㎏/시간). 투여 형태는 필요한 경우 치료 대상, 통증 정도, 처방 의사의 판단 등에 따라 투여될 수 있다.
약물 및 양이온성 알키드 폴리에스테르의 개별적 제형물은 목적하는 약물 방출 프로필을 달성하기 위하여 적합한 시험관내 및 생체내 모델에서 시험될 수 있다. 예를 들면, 약물을 제조하여 동물에 경구 투여한다. 그런 다음 특정 시간에 혈액 샘플을 채취하여 약물 농도에 대해 샘플을 분석하는 등의 적합한 수단으로 약 물 방출 프로필을 관찰한다. 상기 또는 이와 유사한 과정에 따라 당업자는 각종 제형물을 제조할 수 있을 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 중합체 및 이의 조합물은 조직 공학 분야에서 사용될 수 있는데, 예컨대 세포를 위한 지지체 또는 세포를 위한 전달 운반체로서 사용 가능하다. 적합한 조직 스캐폴딩(scaffolding) 구조가 당업계에 공지되어 있는데, 미국 특허 제5,306,311호에 기재된 보철 관절 연골, 국제 공개특허공보 제WO 94/25079호에 기재된 다공성 생분해성 스캐폴딩, 및 국제 공개특허공보 제WO 93/08850호의 미리 혈관을 지나가게 한 이식물 등이다(모두 본 명세서에 참고로 기재함). 조직 스캐폴딩에 세포를 파종 및/또는 배양하는 방법이 당업자에 공지되어 있는데, 유럽 특허공보 제EP O 422 209 B1호, 국제 공개특허공보 제WO 88/03785호, 국제 특허공보 제WO 90/12604호 및 국제 공개특허공보 제WO 95/33821호에 기재된 방법 등이다(모두 본 명세서에 그 전문을 참고로 기재함).
본 발명의 중합체를 여러 가지 방법으로 용융 처리하여 다수의 유용한 장치를 제조할 수 있다. 이들 중합체를 분사 또는 압착 주조하여 이식 가능한 의료 및 외과용 장치, 특히 상처 봉합 장치를 제조할 수 있다. 바람직한 상처 봉합 장치는 외과용 클립, 스테이플 및 봉합사이다.
다른 방법으로, 양이온성 알키드 폴리에스테르를 압출 성형하여 필라멘트를 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 필라멘트를 공지 기술에 의해 봉합사 또는 결찰사로 제작하고 외과용 바늘에 부착하여 포장 및 살균할 수 있다. 본 발명의 중합체는 단일 필라멘트 또는 복합 필라멘트 방사 및 직포 또는 편물로 가공되어 스폰지 또는 거즈로 성형되거나, 또는 기타의 압착 주조된 구조물(구조물은 높은 인장 강도 및 원하는 정도의 탄력성 및/또는 연성을 갖는 것이 바람직함)과 함께 사람 또는 동물의 체내 보철 장치로서 사용될 수 있다. 부직 시이트도 상술한 바와 같이 제조 및 사용할 수 있다. 유용한 실시 양태는 동맥, 정맥 또는 장 복구, 신경 접합, 힘줄 접합을 위한 분지 튜브를 포함한 튜브, 손상된 외부 찰상, 특히 심한 찰상, 피부와 피하 조직이 손상되거나 외과적으로 떨어져 나간 부위를 테이프로 묶고 지탱하기 위한 시트를 포함한다.
추가로, 중합체를 주조하여 살균시에 유착 방지 장벽으로서 유용한 필름을 형성할 수 있다. 본 발명의 중합체에 대한 기타의 공정 기술에는 특히 약물 전달 기질을 원하는 경우의 용매 캐스트법이 포함된다. 더욱 상세하게, 본 발명의 필라멘트, 필름 및 주조된 제품의 외과 및 의료 용도로는 제한 없이 편직물, 직포 또는 부직포 및 주조 생성물이 포함되는데, 화상 드레싱, 탈장 패치, 메쉬, 약물 함유 드레싱, 안면 보결물, 거즈, 직물, 시이트, 펠트 또는 간 울혈용 스폰지, 거즈 붕대, 동맥 그라프트 또는 대용물, 피부 표면용 붕대, 봉합 매듭 클립, 정형 외과용 핀, 클램프, 스크류, 플레이트, 클립(예: 대정맥용), 스테이플, 후크, 단추, 스냅, 골격 대용물(예: 하악 보철물), 자궁내 장치(예: 살정자 장치), 배수 또는 시험관 또는 모세관, 외과용 도구, 혈관 이식물 또는 지지체[예: 스텐트(stent) 또는 그라프트] 또는 이들의 조합, 척추 디스크, 신장 및 심장-폐 기관을 위한 체외 삽관, 인공 피부 및 조직 공학 분야에서의 세포를 위한 지지체가 포함되며 이에 제한되지 않는다.
다른 실시 양태에서는, 양이온성 알키드 폴리에스테르 중합체를 사용하여 의료 장치의 표면을 도포함으로써 도포면의 매끄러움을 향상시킨다. 중합체는 통상의 기술을 사용하여 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 중합체를 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 휘발성 유기 용매의 희석 용액에 용해시킨 후, 제품을 용액에 담그어 그 표면을 도포한다. 표면이 도포되면, 외과용 제품을 용액으로부터 꺼내어 용매 및 임의의 잔류 반응물이 제거될 때까지 승온에서 건조시킨다.
본 발명의 다른 실시 양태에서는, 양이온성 알키드 폴리에스테르로부터 유도된 고상 왁스를 사용하여 생물 활성제(들)를 캡슐로 싸고 있는 미립자를 보호 도포할 수 있다. 이것은 약물의 지속적 방출을 위한 추가의 장벽을 제공하는 데에 도움을 줄 것이다.
주사 가능한 미세 분산물은 다양한 연성 조직 복구 및 확장술에 사용될 수 있다. 예를 들면, 미세 분산물은 제한 없이 흉터 커버, 함몰부 충전, 안면 반위축의 비대칭 보강, 제2 새궁 증후군, 안면 지방이영양증 및 노화 주름 커버 및 안면 융기부(예: 입술, 턱 등)의 확장술을 포함하는 안면 조직 복구 또는 확장술에 사용될 수 있다. 추가로, 이들 주사 가능한 미세 분산물은 복압성 요실금의 치료와 같이 괄약근 기능을 부활 또는 개선시키는 데에 사용된다. 이들 주사 가능한 미세 분산물의 다른 용도로는 인체 내에 일반용 충전제로서 상기 미세 분산물을 수뇨관내 주사로 투여하는 방광 요관 역류(아동의 수뇨관 입구의 불완전한 기능)의 치료가 포함될 수 있다.
주사 가능한 생분해성 미세 분산물의 외과적 용도로는 안면 윤곽 성형, 예를 들면, 찡그림 또는 미간 주름, 좌창 흉터, 볼 함몰, 입술 축 또는 주변 주름, 마리오네뜨(marionette) 주름 또는 입술옆 횡 연합 주름, 이마 주름, 눈꼬리 또는 눈가 주름, 깊은 미소선 또는 비구순구, 미소선, 안면 흉터, 입술 등; 외부 괄약근으로의 요도-방광 접합부 또는 그 주위에 요도를 따라 요도의 점막하에 주사하는 것을 포함하는 요도 주위 주사; 요관 역류를 막기 위한 요도 주사; 역류를 막기 위해 조직을 팽화시키기 위한 위장관 조직내 주사; 내부 또는 외부 괄약근 접합 및 확대된 관강의 접합을 위한 주사; 유리질 유체의 치환 및 망막 박리시 안구 내압의 유지를 위한 안구내 주사; 환류 또는 감염 전파를 막기 위해 일시적으로 출구를 틀어 막기 위한 해부 도관 내 주사; 수술 또는 쇠약 후의 후두 회복; 및 미용 또는 치료 효과를 위해 확장할 수 있는 임의의 다른 연성 조직이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 이러한 생성물을 사용하게 될 수술 전문가는 성형 재건 외과의; 피부과 전문의; 안면 재건 외과의; 성형 외과의; 안과 의사; 및 이러한 생성물을 사용할 자격이 있는 임의의 다른 의사를 포함하며 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본 발명의 미세 분산물의 환자에의 투여 및 치료를 용이하게 하기 위하여, 약제학적 활성 화합물 또는 부가물을 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 미세 분산물과 함께 투여될 수 있는 약제학적 활성제는 마취제, 예를 들면, 리도카인; 및 항염증제, 예를 들면, 코르티손을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
미세 분산물은 주사기 및 바늘 또는 각종 장치로 투여될 수 있다. 또한 미세 분산물은 미세 분산물을 함유하는 장치로 구성되는 키트 형태로도 시판될 수 있 다. 이 장치는 상기 미세 분산물을 위한 출구, 미세 분산물을 배출시키기 위한 배출기 및 미세 분산물을 동물에 투여하기 위해 출구에 장착된 중공 튜브관을 갖는다.
본 발명의 미세 분산물을 위한 투여 형태는 지속적으로 방출되는 비경구적 생체 침식성 연고, 겔, 크림 및 이와 유사한 연성 투여 형태이다.
이하에 설명하는 실시예는 예시를 위한 것일 뿐 본 발명의 청구 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는다. 당업자들은 본 발명의 범위 및 정신 내에서 다수의 추가적 실시 양태를 쉽게 확인하게 될 것이다.
[실시예]
실시예 1
5% N-메틸디에탄올아민을 함유하는 폴리(모노스테아로일글리세라이드-코-석시네이트) 고체의 합성
모노스테아로일 글리세롤 40.3g(112.5mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 N-메틸디에탄올아민 1.5g(12.5mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면 탈기시키고 기체 단편을 제거한다. 중합체는 갈색 고체이다.
실시예 2
10% N-메틸디에탄올아민을 함유하는 폴리(모노스테아로일글리세라이드-코-석시네이트) 고체의 합성
모노스테아로일 글리세롤 35.9g(100mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 N-메틸디에탄올아민 3.0g(25mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면 탈기시키고 기체 단편을 제거한다. 중합체는 갈색 고체이다.
실시예 3
5% N-메틸디에탄올아민을 함유하는 폴리(모노올레오일글리세라이드-코-석시네이트) 액체의 합성
모노올레오일 글리세롤 40.1g(112.5mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 N-메틸디에탄올아민 1.5g(12.5mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 갈색의 투명한 점성 액체이다.
실시예 4
10% N-메틸디에탄올아민을 함유하는 폴리(모노올레오일글리세라이드-코-석시네이트) 액체의 합성
글리세릴 모노올레이트 36.7g(100mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 N-메틸디에탄올아민 3.0g(25mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 갈색의 투명한 점성 액체이다.
실시예 5
5% (3-디메틸아미노-1,2-프로판디올)을 함유하는 폴리(모노스테아로일글리세라이드-코-석시네이트) 고체의 합성
모노스테아로일 글리세롤 40.3g(112.5mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올 1.5g(12.5mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면 탈기시키고 기체 단편을 제거한다. 중합체는 갈색 고체이다.
실시예 6
10% (3-디메틸아미노-1,2-프로판디올)을 함유하는 폴리(모노스테아로일글리세라이드-코-석시네이트) 고체의 합성
모노스테아로일 글리세롤 35.9g(100mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올 3.0g(25mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면 탈기시키고 기체 단편을 제거한다. 중합체는 갈색 고체이다.
실시예 7
5% 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올을 함유하는 폴리(모노올레오일글리세라이드-코-석시네이트) 액체의 합성
글리세릴 모노올레이트 40.1g(112.5mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올 1.5g(12.5mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 갈색의 투명한 점성 액체이다.
실시예 8
10% 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올을 함유하는 폴리(모노올레오일글리세라이드-코-석시네이트) 액체의 합성
글리세릴 모노올레이트 36.7g(100mmol), 석신산 무수물 12.5g(125mmol) 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올 3.0g(25mmol)을 건조된 100㎖들이 일구 환저 플라스크에 제1 주석 옥토에이트 25㎕와 함께 첨가한다. 교반 바아를 넣고 질소 주입 유도관을 부착시킨다. 상기 반응 플라스크를 실온의 오일조에 넣고 질소 블랭킷을 개시한다. 온도를 150℃로 승온시켜 6시간 동안 유지한다. 6시간 후, 상기 플라스크를 오일조에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 갈색의 투명한 점성 액체이다.
본 발명에 따르면, 용융시에 낮은 용융 온도 및 낮은 점도를 가짐으로써 의료 장치 및 조성물의 제조에서 신속하게 결정화되고 6개월 이내에 생분해될 수 있는, 약물 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 얻어지며, 생물 활성제를 개체에 전달하는 데에 유용한 양이온성 중합체가 얻어진다.

Claims (38)

  1. 다염기산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 양이온성 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 생분해성 및 생체적합성의 합성 중합체를 포함하고, 중합체가 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방성 폴리에스테르 골격을 포함하며, 융점이 25℃ 미만인 액상 중합체인, 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다염기산 또는 이의 유도체가 석신산; 무수 석신산; 말산; 타르타르산; 시트르산; 디글리콜산; 무수 디글리콜산; 글루타르산; 무수 글루타르산; 아디프산; 피멜산; 수베르산; 세박산; 푸마르산; 말레산; 무수 말레산; 무수 석신산, 무수 디글리콜산, 무수 글루타르산 및 무수 말레산의 혼합물; 에스테르; 활성화 에스테르; 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 다염기산 유도체가 무수 석신산인 의료 장치.
  5. 제3항에 있어서, 상기 다염기산이 석신산인 의료 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 양이온성 폴리올이 N-메틸 디에탄올아민 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 분지쇄인 의료 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 상기 모노글리세라이드, 상기 양이온성 폴리올, 및 석신산, 무수 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 무수 디글리콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2종 이상의 다염기산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 상기 다염기산 또는 이의 유도체, 상기 양이온성 폴리올, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2종 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 상기 모노글리세라이드, 상기 다염기산 또는 이의 유도체, N-메틸 디에탄올아민 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
  11. 제1항에 있어서, 유효량의 생물 활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  12. 제1항에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 차단 잔기를 추가로 포함하는 의료 장치.
  13. 제1항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  14. 제1항에 있어서, 상기 중합체의 피복물을 포함하는 의료 장치.
  15. 제14항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  16. 제1항에 있어서, 봉합사, 스텐트(stent), 혈관 그라프트(graft), 스텐트-그라프트 조합물, 메쉬, 조직 공학 스캐폴딩(scaffolding), 핀, 클립, 스테이플, 필름, 시트, 포움, 앵커(anchor), 스크류 및 플레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 유효량의 생물 활성제와, 제1항에 기재된 중합체를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 다염기산 또는 이의 유도체가 석신산, 무수 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 무수 디글리콜산, 글루타르산, 무수 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 다염기산 유도체가 무수 석신산인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 다염기산이 석신산인 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 중합체가 분지쇄인 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 상기 공중합체가 모노글리세라이드, 양이온성 폴리올, 및 석신산, 무수 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 무수 디글리콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2종 이상의 다염기산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  26. 제19항에 있어서, 상기 공중합체가 다염기산 또는 이의 유도체, 양이온성 폴리올, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2종 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 상기 공중합체가 모노글리세라이드, 다염기산 또는 이의 유도체, N-메틸 디에탄올아민 및 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  28. 제19항에 있어서, 상기 생물 활성제가 항감염제, 진통제, 식욕 감퇴제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 소염제, 항편두통 제제, 항구토제, 항암제, 항파킨슨 약물, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 항경련제, 항콜린성 약제, 교감신경 흥분제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관 확장제, 중추 신경계 자극제, 비충혈 제거제, 호르몬, 스테로이드, 수면제, 면역 억제제, 근육 이완제, 부교감 신경 차단제, 정신 자극제, 진정제, 신경 안정제, 천연 단백질 또는 유전자 변형 단백질, 성장 인자, 폴리사카라이드, 글리코프로테인 또는 리포프로테인, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항원, 콜린성 약제, 화학 요법제, 지혈제, 응혈 용해제, 방사성 시약 및 세포 증식 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  29. 제19항에 있어서, 글리콜라이드, L-락타이드, D-락타이드, 메소-락타이드, rac-락타이드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체 그룹으로부터 제조된 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 조성물.
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