DE60311742T2

DE60311742T2 - Kationische-Alkid-Polyester für medizinische Anwendungen

Info

Publication number: DE60311742T2
Application number: DE2003611742
Authority: DE
Inventors: Aruna Bridgewater Nathan
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2023-12-19
Also published as: TWI350188B; ES2282579T3; AU2003268605A1; CN1302041C; TW200418536A; DE60311742D1; AU2003268605B2; ATE353675T1; US20040120980A1; CN1513894A; EP1430915A1; US6866860B2; KR101019374B1; EP1430915B1; KR20040054557A; CA2453779A1; CA2453779C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare und biologisch kompatible Polymere zur Verwendung in pharmazeutischen und medizinischen Anwendungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sowohl natürliche als auch synthetische Polymere, einschließlich Homopolymeren und Copolymeren, die sowohl biologisch kompatibel als auch in vivo abbaubar sind, sind zur Verwendung bei der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen bekannt, die in Körpergewebe implantiert werden und sich über die Zeit abbauen. Beispiele für solche medizinischen Vorrichtungen schließen Nahtankervorrichtungen, Nahtmaterialien, Klammern, Operationsstifte, Clips, Platten, Schrauben, Arzneistoffabgabevorrichtungen, Adhäsionsverhinderungsfilme und -schäume und Gewebekleber ein.
Natürliche Polymere können Katgut, Cellulosederivate und Collagen einschließen. Natürliche Polymere bauen sich typischerweise durch einen enzymatischen Abbauprozeß im Körper ab. Synthetische Polymere können aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Synthetische abbaubare Polymere bauen sich typischerweise durch einen hydrolytischen Mechanismus ab. Solche synthetischen abbaubaren Polymere schließen Homopolymere, wie etwa Poly(glykolid), Poly(lactid), Poly(ε-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere, wie etwa Poly(lactid-coglykolid), Poly(ε-caprolacton-co-glykolid), Poly(glykolid-co-trimethylencarbonat), Poly(alkylendiglykolat) und Polyoxaester, ein. Die Polymere können statistisch zufällige Copolymere, segmentierte Copolymere, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere sein.
Polyester vom Alkyd-Typ, die hergestellt sind durch die Polykondensation eines Polyols, einer Polysäure und einer Fettsäure, werden in der Beschichtungsindustrie in einer Vielzahl von Produkten verwendet, einschließlich chemischer Harze, Emaillelacken, Lacken und Anstrichfarben. Diese Polyester werden auch in der Lebensmittelindustrie verwendet, um texturierte Öle und Emulsionen zur Verwendung als Fettersatzstoffe herzustellen.
Es besteht ein großes Bedürfnis nach Polymeren zur Verwendung in Arzneistoffabgabe- und medizinischen Vorrichtungen, wo die Polymere sowohl niedrige Schmelztemperaturen als auch niedrige Viskositäten beim Schmelzen besitzen, wodurch lösemittelfreie Verarbeitungstechniken bei der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen und Zusammensetzungen ermöglicht werden, schnell kristallisieren und sich innerhalb von 6 Monaten biologisch abbauen können. Es besteht auch ein Bedürfnis nach kationischen Polymeren, die nützlich sind zur Abgabe von biologisch aktiven Mitteln, wie etwa DNA, RNA, Oligonucleotiden, Proteinen, Peptiden und Arzneistoffen, an Individuen, die derselben bedürfen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden medizinische Vorrichtungen und pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die jeweils ein synthetisches, biologisch abbaubares, biologisch kompatibles Polymer umfassen, wie definiert in den beigefügten Ansprüchen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Alkyd-Polymere sind mit mehreren bekannten Verfahren hergestellt worden. Polymere vom Alkyd-Typ wurden zum Beispiel von Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) durch Kondensation von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol hergestellt. Bei der „Fettsäure"-Methode (siehe Parkyn et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 und Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)) werden eine Fettsäure, ein Polyol und ein Anhydrid miteinander vermischt und reagieren gelassen. Die „Fettsäure-Monoglycerid"-Methode schließt einen ersten Schritt der Veresterung der Fettsäure mit Glycerol und, wenn die erste Reaktion abgeschlossen ist, Zugabe eines Säureanhydrids ein. Die Reaktionsmischung wird dann erhitzt und die Polymerisationsreaktion findet statt. Bei der „Öl-Monoglycerid"-Methode wird ein Öl mit Glycerol umgesetzt, um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden herzustellen. Diese Mischung wird dann polymerisiert, indem sie mit einem Säureanhydrid umgesetzt wird.
Die synthetischen, biologisch abbaubaren, biologisch kompatiblen Polymere, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben, eines Monoglycerids und eines kationischen Polyols und können klassifiziert werden als kationische Alkydpolyester. Vorzugsweise werden die Polymere der vorliegenden Erfindung durch die Polykondensation einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben, eines Monoglycerids, wobei das Monoglycerid reaktive Hydroxygruppen und Fettsäuregruppen umfaßt, und eines kationischen Polyols hergestellt. Die erwarteten Hydrolyse-Nebenprodukte sind Glycerol, ein kationisches Polyol, Dicarbonsäure(n) und Fettsäure(n), die alle biologisch kompatibel sind. Die Polymere umfassen eine aliphatische Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen. Die Verwendung ungesättigter Fettsäuren oder kurzkettiger Fettsäuren führt zu flüssigen Polymeren. Wie hierin verwendet, ist ein flüssiges Polymer ein Polymer, das bei Raumtemperatur flüssig ist, mit einer Schmelztemperatur von weniger als 25°C, vorzugsweise weniger als 20°C.
Monoglyceride, die verwendet werden können, um die Polymere herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, schließen, ohne Beschränkung, Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen davon ein. Bevorzugte Monoglyceride schließen Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol und Monomyristoylglycerol ein.
Mehrbasige Säuren, die verwendet werden können, schließen natürliche mehrfach funktionelle Carbonsäuren, wie etwa Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin- und Sebacinsäure; Hydroxysäuren, wie etwa Diglykol-, Äpfel-, Wein- und Zitronensäure; und ungesättigte Säuren, wie etwa Fumar- und Maleinsäure, ein. Mehrbasige Säurederivate schließen Anhydride, wie etwa Bernsteinsäureanhydrid, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid, gemischte Anhydride, Ester, aktivierte Ester und Säurehalogenide ein. Die mehrfach funktionellen Carbonsäuren, die oben aufgelistet sind, sind bevorzugt.
Kationische Polyole, die verwendet werden können, schließen Polyole und Diole, die Amingruppen enthalten, ein. Bevorzugte Diole schließen tertiäre aminhaltige Diole, wie etwa N-Methyldiethanolamin und 3-Dimethylamino-1,2-propandiol, ein.
Bei der Herstellung der Polymere, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, müssen die besonderen chemischen und mechanischen Eigenschaften, die von dem Polymer für eine bestimmte Verwendung erforderlich sind, berücksichtigt werden. Die Veränderung der chemischen Zusammensetzung kann zum Beispiel die physikalischen und mechanischen Eigenschaften variieren, einschließlich Absorptionszeiten. Copolymere können hergestellt werden, indem Mischungen von Disäuren, unterschiedlichen Monoalkanoylglyceriden und unterschiedlichen kationischen Polymeren verwendet werden, um einen gewünschten Satz von Eigenschaften zu erreichen. In ähnlicher Weise können Gemische aus zwei oder mehr kationischen Alkydpolyestern hergestellt werden, um Eigenschaften für unterschiedliche Anwendungen anzupassen.
Mehrfach funktionelle Monomere können verwendet werden, um vernetzte polymere Netzwerke herzustellen. Alternativ können Doppelbindungen eingeführt werden, indem Monoglyceride oder Disäuren verwendet werden, die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, um Photovernetzung zu ermöglichen. Hydrogele können unter Verwendung dieses Ansatzes hergestellt werden, vorausgesetzt, daß das Polymer ausreichend in Wasser löslich oder quellbar ist.
Funktionalisierte Polymere können durch geeignete Auswahl von Monomeren hergestellt werden. Polymere mit seitenständigen Hydroxylen können unter Verwendung einer Hydroxysäure, wie etwa Äpfel- oder Weinsäure, in der Synthese synthetisiert werden. Polymere mit seitenständigen Aminen, Carboxylen oder anderen funktionellen Gruppen können ebenfalls synthetisiert werden.
Eine Vielzahl biologisch aktiver Substanzen, hierin im weiteren als biologisch aktive Agentien bezeichnet, können an diese funktionellen Polymere mit bekannter Kopplungschemie kovalent gebunden werden, um verlängerte Freisetzung des biologisch aktiven Agens zu ergeben. Wie hierin verwendet, soll biologisch aktives Agens diejenigen Substanzen oder Materialien einschließen, die eine therapeutische Wirkung auf Säuger haben, z.B. pharmazeutische Verbindungen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Polymere der vorliegenden Erfindung auf eine Vielzahl von Weisen an den Enden abgedeckt werden, um die gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Endabdeckungsreaktionen wandeln terminale und seitenständige Hydroxylgruppen und terminale Carboxylgruppen in andere Arten von chemischen Einheiten um. Typische Endabdeckungsreaktionen schließen Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen unter Verwendung üblicher Reagentien, wie etwa Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogeniden und -sulfonaten, Säurechloriden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Alkyl- und Arylisocyanaten und Alkyl- und Arylthiocyanaten, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Endabdeckungsreaktionen können den Polymeren dieser Erfindung neue Funktionalität verleihen. Wenn zum Beispiel Acryloyl- oder Methacryloylchlorid verwendet wird, um diese Polymere an den Enden abzudecken, werden Acrylat- bzw. Methacrylatestergruppen geschaffen, die anschließend polymerisiert werden können, um ein vernetztes Netzwerk zu bilden. Ein Fachmann wird, nachdem er in den Genuß der Offenbarung hierin gekommen ist, in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der flüssigen Polymere zu bestimmen, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, und ohne weiteres flüssige Polymere herstellen können, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Die Polymerisation der kationischen Alkydpolyester wird vorzugsweise unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in Gegenwart eines metallorganischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Der metallorganische Katalysator ist vorzugsweise ein Katalysator auf Zinnbasis, z.B. Zinn(II)-octoat. Der Katalysator wird vorzugsweise in der Mischung in einem Molverhältnis von Polyol und Polycarbonsäure zu Katalysator im Bereich von etwa 15.000/1 bis 80.000/1 vorliegen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht weniger als etwa 120°C durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu weiteren Anstiegen im Molekulargewicht des Copolymers führen, was für zahlreiche Anwendungen wünschenswert sein könnte. Die genauen ausgewählten Reaktionsbedingungen werden von zahlreichen Faktoren abhängen, einschließlich der gewünschten Eigenschaften des Polymers, der Viskosität der Reaktionsmischung und Schmelztemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen der Temperatur, der Zeit und des Drucks können durch Bewertung dieser und anderer Faktoren leicht bestimmt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei etwa 150°C gehalten werden. Die Polymerisationsreaktion kann bei dieser Temperatur fortschreiten gelassen werden, bis das/der gewünschte Molekulargewicht und prozentualer Umsatz für das Copolymer erreicht ist, was typischerweise von 15 Minuten bis 24 Stunden dauern wird. Das Erhöhen der Reaktionstemperatur senkt im allgemeinen die Reaktionszeit, die benötigt wird, um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erreichen.
In einer weiteren Ausführungsform können Copolymere von kationischen Alkydpolyestern hergestellt werden, indem ein kationisches Alkydpolyester-Präpolymer gebildet wird, das unter Schmelzpolykondensationsbedingungen polymerisiert wird, dann wenigstens ein aliphatisches Polyester-Monomer oder aliphatisches Polyester-Präpolymer zugegeben wird. Die Mischung würde dann den gewünschten Bedingungen der Temperatur und der Zeit unterworfen werden, um das Präpolymer mit den aliphatischen Polyester-Monomeren zu copolymerisieren. Die aliphatischen Polyester-Monomere für diese Ausführungsform können ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Glykolid, L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, rac-Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und substituierten Derivaten derselben.
Das Molekulargewicht des Präpolymers sowie seine Zusammensetzung kann in Abhängigkeit von der gewünschten Eigenschaft, die das Präpolymer dem Copolymer verleihen soll, variiert werden. Die Fachleute werden erkennen, daß die hierin beschriebenen kationischen Alkydpolyester-Präpolymere aus Mischungen von mehr als einem/einer Monoglycerid, Dioxycarbonsäure oder kationischen Polyol hergestellt werden können.
Die Polymere, Copolymere und Gemische der vorliegenden Erfindung können vernetzt werden, um mechanische Eigenschaften zu beeinflussen. Vernetzung kann erreicht werden durch die Zugabe von Vernetzungsverstärkern, Bestrahlung, z.B. Gamma-Bestrahlung, oder eine Kombination von beiden. Insbesondere kann die Vernetzung verwendet werden, um das Ausmaß der Quellung zu steuern, das die Materialien dieser Erfindung in Wasser erfahren.
Eine der vorteilhaften Eigenschaften der kationischen Alkydpolyester dieser Erfindung ist, daß die Esterverknüpfungen im Alkydblock hydrolytisch instabil sind und das Polymer daher biologisch abbaubar ist, weil es leicht in kleine Segmente zerbricht, wenn es feuchtem Körpergewebe ausgesetzt wird. In dieser Hinsicht ist es bevorzugt, obgleich in Betracht gezogen wird, daß Co-Reaktanten in die Reaktionsmischung aus der mehrbasigen Säure, dem Monoglycerid und dem kationischen Polyol zur Bildung der kationischen Alkydpolyester einbezogen werden könnten, daß die Reaktionsmischung nicht eine Konzentration irgendeines Co-Reaktanten enthält, die das anschließend hergestellte Polymer nicht-abbaubar machen würde. Vorzugsweise ist die Reaktionsmischung im wesentlichen frei von irgendwelchen solchen Co-Reaktanten, wenn das resultierende Polymer nicht-abbaubar gemacht wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung können die kationischen Alkydpolyester der vorliegenden Erfindung als ein pharmazeutischer Trägerstoff in einer Arzneistoffabgabematrix verwendet werden. Feste kationische Alkydpolyesterwachse könnten verwendet werden, um ein biologisch aktives Agens zu beschichten oder einzukapseln. Alternativ könnte eine wirksame Menge eines biologisch aktiven Agens mit injizierbaren Mikrodispersionen von polymerem Wachs und flüssigem Polymer vermischt werden. Solch eine Mikrodispersion wäre insbesondere für instabile Arzneistoffe, wie etwa Proteine, geeignet.
Die Vielfalt von biologisch aktiven Agentien, die in Verbindung mit den Polymeren der Erfindung verwendet werden können, ist riesig. Allgemein schließen biologisch aktive Agentien, die über pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Beschränkung, Antiinfektiva, wie etwa Antibiotika und Antivirusmittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Anorektika; Anthelmintika; Antiarthritika; Antiasthmatika; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika; Antidiarrhoika; Antihistaminika; entzündungshemmende Mittel; Antimigräne-Präparate; Mittel gegen Übelkeit; Antineoplastika; Antiparkinson-Arzneistoffe; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispasmodika; Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthin-Derivate; kardiovaskuläre Präparate, einschließlich Calciumkanalblockern und Betablockern, wie etwa Pindalol und Antiarrhythmika; blutdrucksenkende Mittel; Diuretika; Vasodilatatoren, einschließlich allgemein koronar, peripher und zerebral; Stimulantien für das zentrale Nervensystem; Husten- und Erkältungsprärate, einschließlich Entstauungsmitteln, wie etwa Estradiol und andere Steroide, einschließlich Corticosteroiden; Hormone; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulantien; Sedativa; Tranquilizer; natürlich gewonnene oder gentechnologisch hergestellte Proteine, Wachstumsfaktoren, Polysaccharide, Glykoproteine oder Lipoproteine; Oligonucleotide; Antikörper; Antigene; Cholinergika; Chemotherapeutika; Hämostatika; gerinnselauflösende Mittel; radioaktive Mittel; und Zytostatika ein.
Rapamycin, Risperidon und Erythropoietin sind mehrere biologisch aktive Agentien, die in Arzneistoffabgabematrizes der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Die Arzneistoffabgabematrix kann in jeder geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie etwa orale, parenterale, pulmonale, bukkale, nasale, Okulare, topische, vaginale Wege oder als ein Suppositorium. Biologisch erodierbare Teilchen, Salben, Gels, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen, die zur Anwendung über die obigen Wege adaptiert sind, können ebenfalls formuliert werden. Andere Verabreichungsmodi, z.B. transdermale und kompositionale Formen, z.B. starrere transdermale Formen, liegen ebenso innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung.
Parenterale Verabreichung einer biologisch erodierbaren Zusammensetzung der Erfindung kann durch entweder subkutane oder intramuskuläre Injektion bewirkt werden. Das biologisch aktive Agens könnte in Teilchen eingekapselt werden, die aus dem festen Polymer hergestellt sind. Alternativ können parenterale Formulierungen des Copolymers durch Vermischen eines oder mehrerer Pharmazeutika mit einem flüssigen Copolymer oder einer Mikrodispersion formuliert werden. Weitere geeignete parenterale Zusatzstoffe können mit dem Copolymer und pharmazeutischen Wirkstoff formuliert werden. Wenn jedoch Wasser verwendet werden soll, sollte es unmittelbar vor der Verabreichung zugesetzt werden. Biologisch erodierbare Salbe, Gel oder Creme kann ebenfalls injiziert werden, so wie sie/es ist oder in Kombination mit einer oder mehreren geeigneten Hilfskomponenten, wie unten beschrieben. Parenterale Abgabe ist zur Verabreichung von proteinhaltigen Arzneistoffen bevorzugt, wie etwa Wachstumsfaktoren, Wachstumshormonen oder dergleichen.
Die biologisch erodierbaren Salben, Gels und Cremes der Erfindung werden eine Salben-, Gel- oder Cremegrundlage einschließen, die ein oder mehrere der hierin beschriebenen Copolymere und ein ausgewähltes biologisch aktives Agens umfaßt. Das biologisch aktive Agens, ob als eine Flüssigkeit, ein feinverteilter Feststoff oder irgendeine andere physikalische Form vorhanden, wird in der Salben-, Gel- oder Cremegrundlage dispergiert. Typischerweise, aber fakultativ, schließen die Zusammensetzungen eine oder mehrere weitere Komponenten ein, z.B. nicht-toxische Hilfssubstanzen, wie etwa Färbemittel, Verdünnungsmittel, Odorantien, Trägerstoffe, Füllstoffe, Stabilisatoren oder dergleichen.
Die Menge und der Typ von Copolymeren, die in die/das parenterale Verabreichungsform, Salbe, Gel, Creme, etc. eingearbeitet wird, ist variabel. Für eine viskosere Zusammensetzung wird ein Polymer mit höherem Molekulargewicht verwendet. Wenn eine weniger viskose Zusammensetzung gewünscht ist, kann ein Polymer mit niedrigerem Molekulargewicht eingesetzt werden. Das Produkt kann Gemische aus der Flüssigkeit oder Copolymeren mit niedrigem Schmelzpunkt enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Obgleich nicht wesentlich für die topische oder transdermale Verabreichung vieler Arzneistoffe, kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, daß ein Hautpermeationsverstärker gleichzeitig mit dem Arzneistoff verabreicht wird. Jede Anzahl der vielen Hautpermeationsverstärker, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden. Beispiele für geeignete Verstärker schließen Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Desylmethylsulfoxid, Ethanol, Eucalyptol, Lecithin und die 1-N-Dodecylcyclazacycloheptan-2-one ein.
In Abhängigkeit von der Dosierungsform können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf verschiedene Weisen verabreicht werden, d.h. parenteral, topisch oder dergleichen. Bevorzugte Dosierungsformen sind flüssige Dosierungsformen, die parenteral verabreicht werden können.
Die Menge an biologisch aktivem Agens wird von dem besonderen eingesetzten Arzneistoff und dem zu behandelnden medizinischen Zustand abhängig sein. Typischerweise stellt die Arzneistoffmenge 0,001 bis 70, typischerer 0,001 bis 50, am typischsten 0,001 bis 20 Gew.-% der Matrix dar.
Die Quantität und der Typ des kationischen Alkydpolyesters, der in die parenterale Verabreichungsform eingearbeitet wird, wird in Abhängigkeit von dem gewünschten Freisetzungsprofil und der eingesetzten Arzneistoffmenge variieren. Das Produkt kann Gemische von Polymeren enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Der kationische Alkydpolyester durchläuft, bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut oder dergleichen, allmählichen Abbau, hauptsächlich durch Hydrolyse, bei gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneistoffes für einen verzögerten oder verlängerten Zeitraum, verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Kochsalzlösung. Dies kann zu verlängerter Abgabe wirksamer Mengen an Arzneistoff führen, z.B. über 1 bis 2.000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden oder z.B. 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde. Diese Dosierungsform kann verabreicht werden, wie es notwendig ist, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person, der Schwere der Erkrankung, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen.
Individuelle Formulierungen von Arzneistoffen und kationischem Alkydpolyester können in geeigneten in-vitro- und in-vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Arzneistofffreisetzungsprofile zu erreichen. Arzneistoff könnte zum Beispiel mit a formuliert und einem Tier oral verabreicht werden. Das Arzneistofffreisetzungsprofil könnte dann mit geeigneten Mitteln überwacht werden, wie etwa durch Abnehmen von Blutproben zu spezifischen Zeitpunkten und Testen der Proben auf Arzneistoffkonzentration. Bei Befolgung dieses oder ähnlicher Verfahren werden die Fachleute eine Vielzahl von Formulierungen formulieren können.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Polymere und Gemische derselben in Gewebeengineeringanwendungen verwendet werden, z.B. als Träger für Zellen oder Abgabevehikel für Zellen. Geeignete Gewebegerüststrukturen sind im Stand der Technik bekannt, wie etwa der protethische Gelenkknorpel, der in U.S.-Pat. Nr. 5,306,311 beschrieben ist, das poröse biologisch abbaubare Gerüst, das in WO 94/25079 beschrieben ist, und die prävaskularisierten Implantate, die in WO 93/08850 beschrieben sind. Verfahren zum Einimpfen und/oder Kultivieren von Zellen in Gewebegerüsten sind ebenfalls im Stand der Technik bekannt, wie etwa diejenigen Verfahren, die in EPO 422 209 B1, WO 88/03785, WO 90/12604 und WO 95/33821 offenbart sind.
Die Polymere dieser Erfindung können mit zahlreichen Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine riesige Menge nützlicher Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymere können durch Spritzguß oder Pressen ausgeformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Wundverschlußvorrichtungen sind chirurgische Clips, Klammern und Nahtmaterialien.
Alternativ kann der kationische Alkydpolyester extrudiert werden, um Filamente herzustellen. Die so hergestellten Filamente können zu Nahtmaterialien oder Ligaturen verarbeitet werden, die an chirurgischen Nadeln befestigt, abgepackt und mit bekannten Techniken sterilisiert werden. Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als Monofilament- oder Multifilamentgarn versponnen und gewebt oder geknüpft werden, um Schwämme oder Gaze zu bilden, oder zusammen mit anderen ausgeformten kompressiven Strukturen als prothetische Vorrichtungen im Körper eines Menschen oder Tieres verwendet werden, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur hohe Zugfestigkeit und gewünschte Niveaus von Compliance und/oder Duktilität besitzen. Vlieslagen können ebenfalls hergestellt und verwendet werden, wie oben beschrieben. Nützliche Ausführungsformen schließen Röhren, einschließlich verzweigter Röhren, für Arterien-, Venen- oder Darmreparatur, Nervenspleißen, Sehnenspleißen, Folien für Taping und Unterstützen von geschädigten Oberflächenabrasionen, insbesondere großen Abrasionen, oder Flächen, wo die Haut und darunterliegende Gewebe geschädigt oder chirurgisch entfernt sind, ein.
Zusätzlich können die Polymere ausgeformt werden, um Filme zu bilden, die, wenn sterilisiert, als Adhäsionsverhinderungsbarrieren nützlich sind. Eine weitere alternative Verarbeitungstechnik für die Polymere dieser Erfindung schließt Lösemittelgießen ein, insbesondere für diejenigen Anwendungen, in denen eine Arzneistoffabgabematrix gewünscht ist. Detaillierter schließen die chirurgischen oder medizinischen Verwendungen der Filamente, Filme und Formgegenstände der vorliegenden Erfindung geknüpfte Produkte, gewebte oder nicht-gewebte und ausgeformte Produkte ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Brandwundenverbände, Bruchpflaster, Netze, medikamentierte Verbände, Gesichtsersatzstoffe, Gaze, Tuch, Filz oder Schwamm für Leberhämostase, Gazebinden, Arterientransplantate oder -ersatzmaterialien, Binden für Hautflächen, Nahtknotenclip, orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben, Platten, Clips, z.B. für die Vena cava, Klammern, Haken, Knöpfe, Schnappverschlüsse, Knochenersatzmaterialien, z.B. als Kieferprothese, Intrauterinvorrichtungen, z.B. als spermizide Vorrichtungen, Drainage- oder Teströhrchen oder -kapillaren, chirurgische Instrumente, Gefäßimplantate oder -stützmaterialien, z.B. Stents oder Transplantate, oder Kombinationen davon, Bandscheiben, extrakorporale Schläuche für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen, künstliche Haut und Träger für Zellen in Gewebeengineeringanwendungen.
In einer weiteren Ausführungsform wird das kationische Alkydpolyesterpolymer verwendet, um eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung zu beschichten, um die Gleitfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu verbessern. Das Polymer kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken als eine Beschichtung aufgebracht werden. Das Polymer kann zum Beispiel in einer verdünnten Lösung eines flüchtigen organischen Lösemittels, wie etwa Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluol, löslich gemacht werden, und dann kann der Gegenstand in der Lösung untergetaucht werden, um seine Oberfläche zu beschichten. Nachdem die Oberfläche beschichtet ist, kann der chirurgische Gegenstand aus der Lösung entfernt werden, wo er dann bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden kann, bis das Lösemittel und alle restlichen Reaktanten entfernt sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die festen Wachse, die von kationischen Alkydpolyestern abgeleitet werden, verwendet werden, um Mikroteilchen zu überziehen, die (ein) biologisch aktive(s) Agens (Agentien) einkapseln. Dies würde helfen, eine zusätzliche Barriere für verzögerte Freisetzung des Arzneistoffes bereitzustellen.
Die injizierbaren Mikrodispersionen können für eine Vielzahl von Weichteilreparatur- und -verstärkungsverfahren verwendet werden. Zum Beispiel können die Mikrodispersionen bei Gesichtsgewebereparatur oder -verstärkung verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, das Verdecken von Narben, das Auffüllen von Vertiefungen, das Glätten von Unregelmäßigkeiten, das Korrigieren von Asymmetrie bei Gesichtshemiathropie, zweitem Kiemenbogensyndrom, Gesichtslipodystrophie und zum Verdecken von altersbedingten Falten sowie der Verstärkung von Gesichtsvorsprüngen, z.B. Lippen, Brauen, etc. Zusätzlich können diese injizierbaren Mikrodispersionen verwendet werden, um die Sphinkterfunktion wiederherzustellen oder zu verbessern, wie etwa zur Behandlung von streßbedingter Harninkontinenz. Weitere Verwendungen dieser injizierbaren Mikrodispersionen können auch die Behandlung von vesikoureteralem Reflux (unvollständige Funktion des Einlasses des Ureters bei Kindern) durch subureterische Injektion und die Anwendung dieser Mikrodispersionen als Allzweckfüller im menschlichen Körper einschließen.
Chirurgische Anwendungen für eine injizierbare, biologisch abbaubare Mikrodispersion schließen Gesichtskonturierung, z.B. Stirnrunzel- oder Stirnglatzenlinie, Aknenarben, Wangenvertiefungen, vertikale oder perioale Lippenlinien, Marionettenlinien oder Mundkommissuren, Sorgen- oder Stirnfalten, Krähenfüße oder periorbitale Linien, tiefe Lachfalten oder nasolabiale Falten, Lachfalten, Gesichtsnarben, Lippen und dergleichen; periurethrale Injektion, einschließlich Injektion in die Submucosa der Urethra entlang der Urethra, an oder um die Urethra-Blasen-Verbindung zum externen Sphinkter; urethrale Injektion für die Verhinderung von Harnreflux; Injektion in die Gewebe des Magen-Darm-Traktes zur Auffüllung von Gewebe, um Reflux zu verhindern; um Sphinktermuskelcoaptation zu unterstützen, intern oder extern, und zur Coaptation eines vergrößerten Lumens; intraokulare Injektion zum Ersatz von Glaskörperflüssigkeit oder Erhaltung des intraokularen Druckes für Netzhautablösung; Injektion in anatomische Kanäle, um den Auslaß zeitweilig zu verschließen, um Reflux oder Infektionspropagation zu verhindern; Larynxrehabilitation nach chirurgischem Eingriff oder Atrophie; und jedes andere Weichgewebe, das für kosmetische oder therapeutische Wirkung verstärkt werden kann, ein. Chirurgische Spezialisten, die solch ein Produkt verwenden würden, schließen plastische und Rekonstruktionschirurgen; Dermatologen; Gesichtsplastikchirurgen, kosmetische Chirurgen, Otolaryngologen; Urologen, Gynäkologen; Gastroenterologen; Ophthalmologen; und jeden anderen Arzt, der qualifiziert ist, solch ein Produkt zu nutzen, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Zusätzlich können, um die Verabreichung und Behandlung von Patienten der erfinderischen Mikrodispersion zu erleichtern, pharmazeutisch wirksame Verbindungen oder Adjuvantien damit verabreicht werden. Pharmazeutisch aktive Agentien, die gleichzeitig mit der erfinderischen Mikrodispersion verabreicht werden können, schließen Anästhetika, z.B. Lidocain; und entzündungshemmende Mittel, z.B. Cortison, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Die Mikrodispersion kann mit einer Spritze und Nadel oder einer Vielzahl von Vorrichtungen verabreicht werden. Es wird auch in Betracht gezogen, daß die Mikrodispersion in Form eines Kits vertrieben werden könnte, der eine Vorrichtung umfaßt, die die Mikrodispersion enthält. Die Vorrichtung besitzt einen Auslaß für besagte Mikrodispersion, einen Injektor zum Ausstoßen der Mikrodispersion und ein Hohlröhrenteil, das an dem Auslaß angebracht ist, zur Verabreichung der Mikrodispersion in ein Tier.
Die Dosierungsformen für die Mikrodispersion der Erfindung sind parenterale Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung, biologisch erodierbare Salben, Gels, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen.
Die unten angegebenen Beispiele sind nur zu Veranschaulichungszwecken und sollen den Schutzumfang der beanspruchten Erfindung in keiner Weise beschränken. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Schutzumfanges und Geistes der Erfindung werden den Fachleuten ohne weiteres deutlich werden.
Beispiel 1: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat)-Feststoff, enthaltend 5% N-Methyldiethanoamin
40,3 g (112,5 nunol) Monostearoylglycerol, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 1,5 g N-Methyldiethanoamin (12,5 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem die Lösung kristallisiert war, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein braun gefärbter Feststoff.
Beispiel 2: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat)-Feststoff, enthaltend 10% N-Methyldiethanoamin
35,9 g (100 mmol) Monostearoylglycerol, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 3,0 g N-Methyldiethanoamin (25 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem die Lösung kristallisiert war, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein braun gefärbter Feststoff.
Beispiel 3: Synthese von Poly(monooleoylglycerid-co-succinat)-Flüssigkeit, enthaltend 5% N-Methyldiethanoamin
40,1 g (112,5 mmol) Monooleoylglycerol, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 1,5 g N-Methyldiethanoamin (12,5 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Polymer war eine braune, transparente viskose Flüssigkeit.
Beispiel 4: Synthese von Poly(monooleoylglycerid-co-succinat)-Flüssigkeit, enthaltend 10% N-Methyldiethanoamin
s36,7 g (100 mmol) Glycerylmonooleat, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 3,0 g N-Methyldiethanoamin (25 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Polymer war eine braune, transparente viskose Flüssigkeit.
Beispiel 5: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat)-Feststoff, enthaltend 5% 3-Dimethylamino-1,2-propandiol
40,3 g (112,5 mmol) Monostearoylglycerol, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 1,5 g 3-Dimethylamino-1,2-propandiol (12,5 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem die Lösung kristallisiert war, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein braun gefärbter Feststoff.
Beispiel 6: Synthese von Poly(monostearoylglycerid-co-succinat)-Feststoff, enthaltend 10% 3-Dimethylamino-1,2-propandiol
35,9 g (100 mmol) Monostearoylglycerol, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 3,0 g 3-Dimethylamino-1,2-propandiol (25 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem die Lösung kristallisiert war, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein braun gefärbter Feststoff.
Beispiel 7: Synthese von Poly(monooleoylglycerid-co-succinat)-Flüssigkeit, enthaltend 3% 3-Dimethylamino-1,2-propandiol
40,1 g (112,5 mmol) Glycerylmonooleat, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 1,5 g 3-Dimethylamino-1,2-propandiol (12,5 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Polymer war eine braune, transparente viskose Flüssigkeit.
Beispiel 8: Synthese von Poly(monooleoylglycerid-co-succinat)-Flüssigkeit, enthaltend 10% 3-Dimethylamino-1,2-propandiol
36,7 g (100 mmol) Glycerylmonooleat, 12,5 g (125 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 3,0 g 3-Dimethylamino-1,2-propandiol (12,5 mmol) wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zusammen mit 25 μl Zinn(II)-octoat zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad mit Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 150°C angehoben und für 6 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Polymer war eine braune, transparente viskose Flüssigkeit.

Claims

Medizinische Vorrichtung, welche umfaßt: ein synthetisches, biologisch abbaubares, biologisch kompatibles Polymer, das das Reaktionsprodukt aus einer mehrbasigen Säure oder einem Derivat derselben, einem Monoglycerid und einem kationischen Polyol umfaßt, wobei besagtes Polymer eine aliphatische Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen umfaßt und wobei besagtes Polymer ein flüssiges Polymer mit einem Schmelzpunkt unter 25°C ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte mehrbasige Säure oder besagtes Derivat derselben Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Ester, ein aktivierter Ester oder ein Säurehalogenid ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Derivat einer mehrbasigen Säure Bernsteinsäureanhydrid ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte mehrbasige Säure Bernsteinsäure ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Monoglycerid Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes kationische Polyol N-Methyldiethanolamin oder 3-Dimethylamino-1,2-propandiol ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Polymer verzweigt ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer das Reaktionsprodukt aus besagtem Monoglycerid, besagtem kationischen Polyol und wenigstens zwei von Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure und Diglykolsäureanhydrid umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer das Reaktionsprodukt aus besagter mehrbasigen Säure oder besagtem Derivat derselben, besagtem kationischen Polyol und wenigstens zwei von Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol und Monooleoylglycerol umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer das Reaktionsprodukt aus besagtem Monoglycerid, besagter mehrbasigen Säure oder besagtem Derivat derselben und N-Methyldiethanolamin und 3-Dimethylamino-1,2-propandiol umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die weiter eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acrylat-, Methacrylat-, Amin-, Isocyanat- oder Isothiocyanat-Endabdeckungseinheit umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die weiter einen aliphatischen Polyester umfaßt, der hergestellt ist aus Glykolid, L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, rac-Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on oder einem substituierten Derivat derselben.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die weiter eine wirksame Menge eines biologisch aktiven Agens umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes biologisch aktive Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antiinfektiva, Analgetika, Anorektika, Anthelmintika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiuretika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmenden Mitteln, Antimigräne- Präparaten, Mitteln gegen Übelkeit, Antineoplastika, Antiparkinson-Arzneistoffen, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthin-Derivaten, Calciumkanalblockern, Betablockern, Antiarrhythmika, blutdrucksenkenden Mitteln, Diuretika, Vasodilatatoren, Stimulantien für das zentrale Nervensystem, Entstauungsmitteln, Hormonen, Steroiden, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Psychostimulantien, Sedativa, Tranquilizern, natürlich gewonnenen oder gentechnologisch hergestellten Proteinen, Wachstumsfaktoren, Polysacchariden, Glykoproteinen oder Lipoproteinen, Oligonucleotiden, Antikörpern, Antigenen, Cholinergika, Chemotherapeutika, Hämostatika, gerinnselauflösenden Mitteln, radioaktiven Mitteln und Zytostatika.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die eine Beschichtung aus besagtem Polymer umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Nahtmaterial, ein Stent, ein Gefäßtransplantat, eine Kombination aus Stent und Transplantat, ein Netz, ein Gewebestützgerüst, ein Stift, ein Clip, eine Klammer, ein Film, eine Folie, ein Schaum, ein Anker, eine Schraube oder eine Platte ist.
Zusammensetzung, die: eine wirksame Menge eines biologisch aktiven Agens und ein Polymer, wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 16, umfaßt.