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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Mischungen umfassend bioabsorbierbares
Polymermaterial und insbesondere absorbierbare chirurgische Produkte,
die aus derartigen Mischungen hergestellt sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Seit
den frühen
Arbeiten von Carothers in den 1920er und 1930er Jahren des 20. Jahrhunderts
sind aromatische Polyester, insbesondere Polyethylenterephthalat,
die wirtschaftlich wichtigsten Polyester geworden. Die Nützlichkeit
dieser Polymere ist eng mit der Versteifungswirkung der p-Phenylengruppe
in der Polymerkette verbunden. Die Anwesenheit der p-Phenylengruppe
im Rückgrad
der Polymerkette führt
zu hohen Schmelzpunkten und guten mechanischen Eigenschaften, insbesondere
für Fasern,
Filme und einige Formartikel. In der Tat ist Polyethylenterephthalat
das Polymer der Wahl für
viele übliche
Verbrauchsprodukte geworden, wie beispielsweise die Ein- und Zweiliter-Behälter für nichtalkoholische
Getränke.
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Verschiedene
verwandte Polyesterharze sind in den US-Patenten 4,440,922, 4,552,948
und 4,963,641 beschrieben, die danach streben, die Eigenschaften
von Polyethylenterephthalat durch Ersetzen von Terephthalsäure durch
andere verwandte Dicarbonsäuren
zu verbessern, die Phenylengruppen enthalten. Diese Polymere werden
im allgemeinen so konstruiert, um die Gaspermeabilität von aromatischen
Polyestern zu verringern.
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Andere
aromatische Polyester sind für
spezielle Anwendungen entwickelt worden, wie beispielsweise bestrahlungsstabile
bioabsorbierbare Materialien. Die US-Patente 4,510,295, 4,546,152,
4,689,424 beschreiben mit Strahlen sterilisierbare aromatische Polyester,
die verwendet werden können,
um Nahtmaterialien und dergleichen herzustellen. Diese Polymere
weisen, ähnlich
wie Polyethylenterephthalat Phenylengruppen im Rückgrad der Polymere auf.
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Es
ist jedoch weniger über
Forschung an aliphatischen Polyestern berichtet worden. Nach der
anfänglichen
Arbeit von Carothers an Polyestern wurden aliphatische Polyester
im allgemeinen ignoriert, da man davon ausging, dass diese Materialien
geringe Schmelzpunkte und hohe Löslichkeiten
aufweisen würden.
Die einzigen aliphatischen Polyester, die intensiv studiert worden
sind, sind Polylactid, Polyglycolid, Poly(p-Dioxanon) und Polycaprolacton.
Diese aliphatischen Polylactone sind in erster Linie für bioabsorbierbare
chirurgische Nahtmaterialien und chirurgische Vorrichtungen wie
beispielsweise Klammern verwendet worden. Obwohl sich Polylactone
als bei vielen Anwendungen nützlich
erwiesen haben, genügen
sie nicht allen Anforderungen der Medizinergemeinde. Zum Beispiel
lassen Folien aus Polylactonen Wasserdampf nicht leicht durch und
sind deshalb nicht ideal geeignet zur Anwendung als Verbände, wo
die Durchlässigkeit
von Wasserdampf erwünscht
wäre.
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Erst
seit kurzem bestand erneutes Interesse an aliphatischen Polyestern,
die verschieden sind von Lactonen. Das US-Patent 5,349,028 beschreibt
die Bildung von sehr einfachen aliphatischen Polyestern auf der
Grundlage der Reaktion eines Diols mit einer Dicarbonsäure, um
Präpolymerketten
zu bilden, die dann miteinander verbunden werden. Diese Polyester
werden für
die Anwendung in Fasern und Formartikeln beworben, da diese Polyester
biologisch abbaubar sind, nachdem sie beispielsweise in einer Müllgrube
vergraben worden sind. Diese Materialien sind jedoch nicht als für die Anwendung
bei chirurgischen Vorrichtungen geeignet beschrieben.
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Es
ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse
von aliphatischen Polyestern und Mischungen davon bereitzustellen,
die biologisch abbaubar sind und bei chirurgischen Vorrichtungen
verwendet werden können,
wie beispielsweise Nahtmaterialien, Formartikeln, Wirkstofffreisetzungsmatrizen,
Beschichtungen, Schmiermitteln und dergleichen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Wir
haben eine neue Klasse von Mischungen entdeckt, die synthetische
Polymermaterialien umfassen, die verwendet werden können, um
chirurgische Vorrichtungen herzustellen, wie beispielsweise Nahtmaterialien,
Nahtmaterialien mit daran befestigten Nadeln, Formartikel, Wirkstofffreisetzungsmatrizes,
Beschichtungen, Schmiermittel und dergleichen. Die Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zur Herstellung der Mischungen, die bioabsorbierbare
Polymere und Copolymere umfassen. Die Polymermischungen der vorliegendenden Erfindung
umfassen einen aliphatischen Polyoxaester mit einer ersten divalenten
Struktureinheit mit der Formel I: [O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-] Iund
einer zweiten Struktureinheit, die aus der Gruppe von Formeln ausgewählt ist,
die [-O-R4-]A, II [-O-R5-C(O)-]B, III ([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XIumfassen,
und Kombinationen davon, wobei R1 und R2 unabhängig
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält;
R3 eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis
12 Kohlenstoffatome enthält,
oder eine Oxyalkylengruppe mit der folgenden Formel ist: -[(CH2)c-O-]D-(CH2)E- IVworin C eine
ganze Zahl im Bereich von 2 bis etwa 5 ist, D eine ganze Zahl im
Bereich von etwa 0 bis etwa 2.000 ist und E eine ganze Zahl im Bereich
von etwa 2 bis etwa 5 ist, mit der Ausnahme, dass wenn D Null ist, E
eine ganze Zahl von 5 bis 12 ist; R4 eine
Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; A eine ganze
Zahl im Bereich von 1 bis 2.000 ist; R5 ausgewählt aus
der Gruppe ist, die -C(R6)(R7)-,
-(CH2)3-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, – CR8H-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)F-O-C(O)- und -(CH2)F-C(O)-CH2- umfasst; R6 und
R7 unabhängig
Wasserstoff oder ein Alkyl sind, das von 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält;
R8 Wasserstoff oder Methyl ist; F eine ganze
Zahl im Bereich von 2 bis 6 ist; B eine ganze Zahl im Bereich von
1 bis n ist, so dass das Zahlenmittel des Molekulargewichtes von
Formel III weniger als etwa 200.000 ist, bevorzugterweise weniger als
etwa 100.000 und am bevorzugtesten weniger als 40.000 ist; P eine
ganze Zahl im Bereich von 1 bis m ist, so dass das Zahlenmittel
des Molekulargewichts von Formel XI weniger als etwa 1.000.000 ist,
bevorzugterweise weniger als etwa 200.000 und am bevorzugtesten
weniger als 40.000; G den Rest minus von 1 bis L Wasserstoffatome
von der Hydroxylgruppe eines Alkohols darstellt, der zuvor von 1
bis 200 Hydroxylgruppen enthielt; und L eine ganze Zahl von etwa
1 bis etwa 200 ist; und ein zweites Polymer, das aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus Homopolymeren und Copolymeren von Lactontyppolymeren
mit den Struktureinheiten, die durch die Formel III und XI beschrieben
sind, besteht.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
Mischungen der vorliegenden Erfindung umfassen aliphatische Polyoxaester,
die das Reaktionsprodukt einer aliphatischen Polyoxycarbonsäure und
wenigstens einer der folgenden Verbindungen ist: eines Diols (oder
Polydiols), eines Lactons (oder Lactonoligomers), eines Kupplungsagens
oder Kombination davon.
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Geeignete
aliphatische alpha-Oxycarbonsäuren
zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen im allgemeinen
die folgende Formel: HO-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-OH Vworin
R1 und R2 unabhängig voneinander
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält,
umfasst, und R3 ein Alkylen ist, das von
2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält,
oder eine Oxyalkylengruppe mit der folgenden Formel ist: -[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IVworin C eine
ganze Zahl im Bereich von etwa 2 bis etwa 5 ist, D eine ganze Zahl
im Bereich von etwa 0 bis etwa 2.000 und bevorzugterweise von 0
bis 12 ist, und E eine ganze Zahl im Bereich von etwa 2 bis etwa
5 ist. Diese aliphatischen alpha-Hydroxycarbonsäuren können durch Umsetzen eines Diols
oder Polydiols mit einer alpha-Halocarbonsäure wie beispielsweise Bromessigsäure oder
Chloressigsäure
unter geeigneten Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
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Geeignete
Diole oder Polydiole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
sind Diol oder Diol-Strukturelemente mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
die die folgende Formeln aufweisen: H[-(O-R4-)A]OH, oder VIworin R4 eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis
8 Methyleneinheiten umfasst; A eine ganze Zahl im Bereich von 1
bis etwa 2.000 und bevorzugterweise 1 bis etwa 1.000 ist. Beispiele
für geeignete
Diole umfassen Diole, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die 1,2-Ethandiol
(Ethylenglycol), 1,2-Propandiol (Propylenglycol), 1,3-Propandiol,
1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol,
1,3-Cyclopentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,4-Cyclohexandiol, 1,8-Octandiol und
Kombinationen davon umfasst. Beispiele für bevorzugte Polydiole umfassen
Polydiole, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Polyethylenglycol
(H[-O-CH2-CH2-]AOH) und Polypropylenglycol (H[-O-CH2-CH(CH3)-]AOH) umfasst.
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Das
Polymer, dass durch Umsetzen der aliphatischen Dioxycarbonsäuren mit
den oben diskutierten Diolen hergestellt wird, sollte im allgemeinen
ein Polymer mit der Formel liefern: [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-]N VIIworin R1, R2, R3,
R4 und A wie oben beschrieben sind; und
N eine ganze Zahl im Bereich von etwa 1 bis etwa 10.000 und bevorzugterweise
im Bereich von etwa 10 bis etwa 1.000 und am bevorzugtesten im Bereich
von etwa 50 bis etwa 200 ist.
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Geeignete
Lacton-Monomere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden
können,
umfassen im allgemeinen die Formel:
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Diese
Lacton-Monomere können
polymerisiert werden, um Polymere mit den folgenden allgemeinen Strukturen
bereitzustellen: H[-O-R5-C(O)-]BOH IX (H[-O-R5-C(O)]P-O-)LG X worin R5 ausgewählt
ist aus der Gruppe, die -C(R6)(R7)-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, – CR8H-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)F-O-C(O)- und -(CH2)F-C(O)-CH2- umfasst; R6 und
R7 unabhängig
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome
erhält;
R6 Wasserstoff oder Methyl ist; F eine ganze
Zahl von etwa 2 bis 6 ist; B eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis
n ist, so dass das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Formel IX
weniger als etwa 200.000 ist, bevorzugterweise weniger als 100.000
und am bevorzugtesten weniger als 40.000; p eine ganze Zahl im Bereich
von 1 bis m ist, so dass das Zahlenmittel des Molekulargewichts
von Formel X weniger als etwa 1.000.000 ist, bevorzugterweise weniger
als etwa 200.000 und am bevorzugtesten weniger als 40.000; G den
Rest abzüglich
von 1 bis L Wasserstoffatome von den Hydroxylgruppen eines Alkohols
darstellt, der zuvor von 1 bis 200 Hydroxylgruppen enthielt; und
L eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 200 ist. In einer Ausführungsform
wird G der Rest eines Dihydroxyalkohols abzüglich beider Hydroxylgruppen sein.
G kann ein Polymer sein, das überhängende Hydroxylgruppen
umfasst (einschließlich
Polysaccharide). Geeignete Strukturelemente, die von Lactonen abgeleitet
sind, können
erzeugt werden aus den folgenden Monomeren und enthalten, sind aber
nicht beschränkt
auf Lactonmonomere, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Glycolide, d-Lactid, 1-Lactid,
meso-Lactid, ε-Caprolacton,
p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und
Kombinationen davon umfasst.
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Das
durch das Umsetzen des oben beschriebenen Diols (oder Polydiols)
VI und der aliphatischen Polyoxycarbonsäure V gebildete Polymere kann
auch copolymerisiert werden in einer Kondensationspolymerisation
mit den Lactonpolymeren IX, die oben beschrieben sind, um eine Polymer
mit der allgemeinen Formel zu bilden: [(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)s((C(O)-R5-O)B]w XIIoder [(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)s([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]w XIII worin S
eine ganze Zahl im Bereich von etwa 1 bis etwa 10.000 und bevorzugterweise
von etwa 1 bis etwa 1.000 ist und W eine ganze Zahl im Bereich von
etwa 1 bis etwa 1.000 ist. Diese Polymere können in Form von Zufallscopolymeren
oder Blockcopolymeren hergestellt sein. Zu den oben beschriebenen
Diolen, aliphatischen Polyoxycarbonsäuren und Lactonmonomeren kann
ein Kupplungsagens hinzugegeben werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die trifunktionelle oder tetrafunktionelle Polyole, Oxycarbonsäuren und
polybasische Carbonsäuren
(oder Säureanhydride
davon) enthält.
Das Hinzugeben der Kupplungsagenzien verursacht das Verzweigen der
langen Ketten, was im geschmolzenen Zustand dem Polyesterpräpolymer
erwünschte
Eigenschaften verleihen kann. Beispiele für geeignete polyfunktionale
Kupplungsagenzien umfassen Trimethylolpropan, Glycerin, Pentaerythritol, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Trimesinsäure, Propantricarbonsäure, Cyclopentantetracarbonsäureanhydrid
und Kombinationen davon.
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Die
Menge an Kupplungsagens, das hinzugegeben werden muss, bevor ein
Erstarren eintritt, ist eine Funktion des Typs des verwendeten Kupplungsagens
und der Polymerisationsbedingungen des Polyoxaesters oder des Molekulargewichts
des Präpolymers,
zu dem es hinzugegeben wird. Im allgemeinen wird im Bereich von
etwa 0,1 bis etwa 10 Molprozent von einem trifunktionalen oder tetrafunktionalen
Kupplungsagens hinzugegeben, bezogen auf die Mole von aliphatischen
Polyoxaesterpolymeren, die vorhanden sind oder die man aus der Synthese
heraus annimmt.
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Die
Polymerisation des aliphatischen Polyoxaesters wird bevorzugterweise
unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in Gegenwart eines Organometallkatalysators
bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt.
Der Organometallkatalysator ist bevorzugterweise ein Katalysator
auf Zinnbasis, beispielsweise Zinn(II)octoat. Der Katalysator wird
bevorzugterweise in der Mischung vorhanden sein mit einem Molverhältnis von
Diol, aliphatischer Polyoxycarbonsäure und optional Lactonmonomer
zu Katalysator im Bereich von etwa 15.000 bis 80.000/1. Die Reaktion
wird bevorzugterweise unter verringertem Druck bei einer Temperatur durchgeführt, die
nicht höher
als etwa 120°C
ist. Höhere
Polymerisationstemperaturen können
zu einer weiteren Erhöhung
des Molekulargewichts des Copolymers führen, was für eine Vielzahl von Anwendungen
wünschenswert
ist. Die genauen, ausgewählten
Reaktionsbedingungen werden von vielen Faktoren abhängen, einschließlich den
Eigenschaften des erwünschten
Polymers, der Viskosität
der Reaktionsmischung und der Glasübergangstemperatur und Erweichungstemperatur
des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen aus Temperatur,
Zeit und Druck können
einfach durch Festsetzen dieser und anderer Faktoren bestimmt werden.
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Im
allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von
220°C gehalten
werden. Man kann erlauben, dass die Polymerisationsreaktion bei
dieser Temperatur fortschreitet, bis das erwünschte Molekulargewicht und
der Prozentsatz an Umwandlung für
das Copolymer erreicht ist, was typischerweise etwa 15 Minuten bis
24 Stunden dauern wird. Eine Erhöhung
der Reaktionstemperatur verringert im allgemeinen die Reaktionszeit,
die erforderlich ist, um ein spezifisches Molekulargewicht zu erreichen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
können
Copolymere aus aliphatischem Polyoxaester hergestellt werden durch
Bilden eines aliphatischen Polyoxaesterpräpolymers, das unter Schmelzpolykondensationsbedingungen
polymerisiert ist, dann Hinzugeben von wenigstens einem Lactonmonomer
oder Lactonpräpolymer. Die
Mischung würde
dann in erwünschten
Temperatur- und Zeitbedingungen ausgesetzt werden, um das Präpolymer
mit den Lactonmonomeren zu copolymerisieren.
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Das
Molekulargewicht des Präpolymers
ebenso wie seine Zusammensetzung kann abhängig von den erwünschten
Eigenschaften variiert werden, die das Präpolymer dem Copolymer verleihen
soll. Es ist jedoch bevorzugt, dass die aliphatischen Polyoxaesterpräpolymere,
aus dem das Copolymer hergestellt wird, ein Molekulargewicht aufweisen,
das eine logarithmische Viskositätszahl
zwischen etwa 0,2 bis etwa 2,0 Dezilitern pro Gramm (dl/g) bereitstellt,
wie in einer 0,1 g/dl Lösung
von Hexafluoroisopropanol bei 25°C
gemessen. Die Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass die
aliphatischen Polyoxaesterpräpolymere,
wie sie hierin beschrieben sind, auch aus Mischungen von mehr als
einem Diol oder Dioxycarbonsäure
hergestellt werden können.
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Eine
der vorteilhaften Eigenschaften der aliphatischen Polyoxaester,
die durch das Verfahren gemäß dieser
Erfindung hergestellt werden, besteht darin, dass die Esterbindungen
hydrolytisch instabil sind und das Polymer deshalb biologisch abbaubar
ist, da es leicht in kleine Abschnitte zerfällt, wenn es feuchtem Körpergewebe
ausgesetzt wird. In dieser Hinsicht ist es bevorzugt, dass die Reaktionsmischung
keine Konzentration an irgendwelchen Co-Reaktanten enthält, die
das nachfolgend hergestellte Polymer nicht-absorbierbar machen würden, während es
ins Auge gefasst wird, dass Co-Reaktanten in die Reaktionsmischung
der aliphatischen Dioxycarbonsäure
und des Diols für
die Herstellung des aliphatischen Polyoxaesterpräpolymers aufgenommen werden
könnten.
Bevorzugterweise ist die Reaktionsmischung im Wesentlichen frei
von irgendwelchen derartigen Co-Reaktanten, wenn das sich ergebende
Präpolymer
nicht-absorbierbar gemacht wird.
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Diese
aliphatischen Polyoxaester, wie sie hierin beschrieben sind, und
jene, die in den Anmeldungen mit den Anmeldenummern 08/399,308,
eingereicht am 06. März
1995 und übertragen
auf Ethicon, nun US-Patent Nr. 5,464,929, beschrieben sind, werden
mit anderen Homopolymeren, Copolymeren und Pfropfcopolymeren zusammengemischt,
um dem aus der Mischung gebildeten Material neue Eigenschaften zu
verleihen. Ein zweites Polymer, mit dem der aliphatische Polyoxaester
gemischt wird, ist ausgewählt
aus der Gruppe, die Homopolymere und Copolymere von Polymeren vom
Lactontyp umfasst, mit den Struktureinheiten, wie sie durch die
Formeln II und XI beschrieben sind. Geeignete Struktureinheiten,
die von Lactonen abgeleitet sind, können aus den folgenden Monomeren
erzeugt werden und umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Lactonmonomere,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe, die Glycolid, d-Lactid, 1-Lactid, meso-Lactid, ε-Capolacton,
p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on
und Kombinationen davon umfasst. Die Mischungen können etwa
1 Gewichtsprozent bis etwa 99 Gewichtsprozent der aliphatischen
Polyoxaester enthalten.
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Für einige
Anwendungen kann es wünschenswert
sein, zusätzliche
Bestandteile wie beispielsweise Stabilisatoren, Antioxidanzien,
Strahlenundurchlässigkeit
vermittelnde Agenzien, Füllmittel
und dergleichen hinzuzufügen.
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Die
Polymermischungen dieser Erfindungen können durch eine Vielzahl von
Verfahren in der Schmelze verarbeitet werden, um eine umfangreiche
Vielzahl von nützlichen
Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymermischungen können spritzgegossen
oder formgepresst werden, um implantierbare medizinische und chirurgische
Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Vorrichtungen zum Wundverschluss.
Die bevorzugten Wundverschlussvorrichtungen sind chirurgische Clips,
Klammern und Nahtmaterialien.
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Alternativ
können
die Polymermischungen extrudiert werden, um Fasern herzustellen.
Die solchermaßen
hergestellten Fäden
können
zu Nahtmaterialien oder Ligaturen verarbeitet werden, an chirurgischen
Nadeln befestigt, verpackt und durch bekannte Techniken sterilisiert werden.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können zu Mehrfadengarn gesponnen
oder gewoben oder gewirkt werden, um Schwämme oder Gaze herzustellen
(oder es können
nichtgewobene Folien hergestellt werden), oder in Verbindung mit
anderen gegossenen Druckstrukturen als prosthetische Vorrichtungen
innerhalb des Körpers
eines Menschen oder eines Tieres verwendet werden, wo es erwünscht ist,
dass die Struktur eine hohe Zugfestigkeit und ein erwünschtes Maß an Verträglichkeit
und/oder Duktilität
aufweist. Geeignete Ausführungsformen
umfassen Röhren,
einschließlich
verzweigter Röhren,
für die
Reparatur von Arterien, Venen oder des Darms, Durchflechten eines Nervs,
Durchflechten einer Sehne, Folien zum Aufsetzen und Unterstützen von
beschädigten
Oberflächenabrasionen,
insbesondere großflächigen Abrasionen
oder Bereichen, wo die Haut und darunter liegende Gewebe beschädigt oder
chirurgisch entfernt sind.
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Zusätzlich können die
Polymermischungen geformt sein, um Folien zu bilden, die, wenn sie
sterilisiert sind, nützlich
sind als Barrieren zur Verhinderung des Anklebens. Eine weitere
alternative Verarbeitungstechnik für diese Polymermischungen der
vorliegenden Erfindung umfasst Tauchformverfahren, insbesondere
für jene
Anwendungen, wo eine Wirkstofffreisetzungsmatrix erwünscht ist.
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Genauer
umfassen die chirurgischen und medizinischen Anwendungen der Filamente,
Fäden und Formartikel
der vorliegenden Erfindung, sind aber nicht notwendigerweise darauf
beschränkt:
gewirkte Artikel, gewobene oder nichtgewobene Artikel und geformte
Artikel einschließlich:
- a. Brandbinden
- b. Bruchbänder
- c. Medikamentenverbände
- d. Gesichtsersatzstücke
- e. Gaze, Gewebe, Folie, Filz oder Schwamm für Leberhämostase
- f. Gazeverbände
- g. Arterienimplantate oder -ersatzmaterialien
- h. Bandagen für
Hautflächen
- i. Nahtmaterialclips
- j. orthopädische
Stifte, Klammern, Schrauben und Platten
- k. Clipse (z. B. für
die Vena cava)
- l. Klammern
- m. Haken, Knöpfe
und Schnappvorrichtungen
- n. Knochenersatzmaterialien (z. B. Unterkieferprothese)
- o. Empfängnisverhütungsvorrichtungen
(z. B. spermizide Vorrichtungen)
- p. Drainage- und Teströhrchen
oder Kapillaren
- q. chirurgische Instrumente
- r. Gefäßimplantate
oder Gefäßstützen
- s. Wirbelscheiben
- t. extrakorporale Schläuche
für Nieren-
und Herz-Lungen-Maschinen
- u. künstliche
Haut
- v. Katheter (einschließlich,
aber nicht darauf beschränkt,
die in US-Patent Nr. 4,883,699 beschriebenen Katheter, das hierin
durch Bezugnahme aufgenommen ist)
- w. Gerüststrukturen
für Geweberegenerationsanwendungen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
werden die aliphatische Polyoxaester umfassenden Mischungen verwendet,
um eine Oberfläche
eines chirurgischen Artikels zu beschichten, um die Schmierfähigkeit
der beschichteten Oberfläche
zu erhöhen.
Das Polymer kann als eine Beschichtung unter Verwendung herkömmlicher
Techniken aufgetragen werden. Z. B. kann das Polymer in einer verdünnten Lösung eines
flüchtigen
organischen Lösungsmittels
gelöst
sein, z. B. Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluen, und dann
wird der Artikel in der Lösung
eingetaucht, um seine Oberfläche
zu beschichten. Wenn die Oberfläche
einmal beschichtet ist, kann der chirurgische Artikel aus der Lösung entfernt
werden, wo er bei einer erhöhten
Temperatur getrocknet werden kann, bis das Lösungsmittel und irgendwelche
verbliebenen Reaktanten entfernt sind.
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Zur
Verwendung bei Beschichtungsanwendungen sollten die Polymermischungen
eine logarithmische Viskositätszahl,
wie gemessen in einer 0,1 Gramm pro Deziliter (g/dl) Hexafluoroisopropanol
(HFIP), zwischen etwa 0,05 bis etwa 2,0 dl/g, bevorzugterweise etwa
0,10 bis etwa 0,80 dl/g aufweisen. Wenn die logarithmische Viskositätszahl weniger
als etwa 0,05 dl/g wäre,
dann könnte
die Polymermischung nicht die für
die Herstellung von Folien oder Beschichtungen für die Oberfläche verschiedener
chirurgischer und medizinischer Produkte erforderliche Viskosität aufweisen.
Obwohl es möglich
ist, Polymermischungen mit einer logarithmischen Viskositätszahl von
mehr als etwa 2,0 dl/g zu verwenden, kann es andererseits außerordentlich
schwierig sein, dies zu machen.
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Obwohl
in Erwägung
gezogen wird, dass viele chirurgische Produkte (einschließlich, aber
nicht darauf beschränkt,
endoskopische Instrumente) mit den Polymermischungen dieser Erfindung
beschichtet werden können,
um die Oberflächeneigenschaften
der Artikel zu verbessern, sind die bevorzugten chirurgischen Artikel
chirurgische Nahtmaterialien und Nadeln. Der am meisten bevorzugte
chirurgische Artikel ist ein Nahtmaterial, am bevorzugtesten an
eine Nadel befestigt. Bevorzugterweise ist das Nahtmaterial ein
synthetisches absorbierbares Nahtmaterial. Diese Nahtmaterialien
sind, z. B., von Homopolymeren und Copolymeren von Lactonmonomeren
wie Glycolid, Lactid, ε-Caprolacton, 1,4-Dioxanon
und Trimethylencarbonat abgeleitet. Das bevorzugte Nahtmaterial ist
ein geflochtenes Mehrfadennahtmaterial, das aus Polyglycolid oder
Poly(Glycolid-Co-Lactid)
zusammengesetzt ist.
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Die
Menge an Beschichtung, die auf die Oberfläche eines geflochtenen Nahtmaterials
aufgetragen werden soll, kann leicht empirisch bestimmt werden und
wird von der speziellen ausgewählten
Polymermischung und dem ausgewählten
Nahtmaterial abhängen.
Idealerweise kann die Menge von auf die Oberfläche des Nahtmaterials aufgetragener
Beschichtung von etwa 0,5 bis etwa 30 Gewichtsprozent des beschichteten Nahtmaterials
betragen, bevorzugtererweise von etwa 1,0 bis etwa 20 Gewichtsprozent,
am bevorzugtesten von 1 bis 5 Gewichtsprozent. Wenn die Menge an
Beschichtung auf der Oberfläche
größer wäre als etwa
30 Gewichtsprozent, dann kann sie das Risiko erhöhen, dass die Beschichtung
abplatzt, während
das Nahtmaterial durch das Gewebe geführt wird. Nahtmaterialien,
die mit den Polymermischungen dieser Erfindung beschichtet sind,
sind wünschenswert,
da sie eine glatte Griffigkeit haben und es für den Chirurgen leichter machen,
einen Knoten an dem Nahtmaterial hinunter zur Stelle des chirurgischen
Traumas zu schieben. Zusätzlich
ist das Nahtmaterial biegsamer und deshalb ist es für den Chirurgen
während
der Anwendung leichter handzuhaben. Diese Vorteile werden im Vergleich
zu Nahtmaterialien gezeigt, die keine mit der Polymermischung dieser
Erfindung beschichtete Oberfläche
aufweisen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist, wenn der Artikel eine chirurgische Nadel
ist, die Menge von auf die Oberfläche des Artikels aufgetragener
Beschichtung eine Menge, die eine Schicht erzeugt, deren Stärke bevorzugterweise
zwischen etwa 2 bis etwa 20 Mikron auf der Nadel beträgt, bevorzugterweise
etwa 4 bis etwa 8 Mikron. Wenn die Menge an Beschichtung auf der
Nadel so wäre,
dass die Stärke
der Beschichtungsschicht größer als
etwa 20 Mikron wäre,
oder wenn die Stärke
weniger als etwa 2 Mikron wäre,
würde die
erwünschte
Leistung der Nadel, während
sie durch Gewebe geführt
wird, nicht erreicht werden.
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In
einer noch weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
die Polymermischungen als ein pharmazeutischer Träger in einer
Wirkstofffreisetzungsmatrix verwendet werden. Um diese Matrix zu bilden,
würden
die Polymermischungen mit einem therapeutischen Agens gemischt werden,
um die Matrix zu bilden. Die Vielzahl von verschiedenen therapeutischen
Agenzien, die zusammen mit den aliphatischen Polyoxaestern der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
ist ungeheuer groß.
Im allgemeinen umfassen therapeutische Agenzien, die vermittels
der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung verabreicht werden
können,
ohne Beschränkung:
Antiinfektiva, wie beispielsweise Antibiotika und antivirale Agenzien,
Analgetika und analgetische Kombinationen; Appetitzügler; Wurmmittel;
Arthritismittel; Asthmamittel; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika;
Durchfallmittel; Antihistamine; antiinflammatorische Mittel; Migränepräparate;
Mittel gegen Übelkeit;
Mittel gegen Neoplastien; Wirkstoffe gegen Parkinsonerkrankungen;
Antipruritika; Antipsychotika; Fiebermittel; krampflösende Mittel;
Anticholinergika; Sympathomimetica; Xanthinderivate; cardiovasculare
Präparate
einschließlich
Calciumkanalblocker und beta-Blocker, wie beispielsweise Pindolol
und Antiarrhythmica; blutdrucksenkende Mittel; Diuretika; Vasodilatoren
einschließlich
koronar, peripher und cerebral; Stimulanzien des zentralen Nervensystems;
Husten- und Erkältungsmittel,
einschließlich
Dekongestika; Hormone, wie beispielsweise Estradiol und andere Steroide,
einschließlich
Corticosteroide; Hypnotica; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien;
Parasympatholytica; Psychostimulantien; Sedativa; und Tranquilizer;
und natürlicherweise
gewonnene oder genetisch konstruierte Proteine, Polysaccaride, Glycoproteine
oder Lipoproteine.
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Die
Wirkstoffverabreichungsmatrix kann in einer beliebigen Dosierungsform
wie beispielsweise oral, parenteral, subkutan oder als Implantat,
vaginal oder als ein Suppositorium verabreicht werden. Matrixformulierungen,
die den aliphatischen Polyoxaester enthalten, können formuliert werden durch
Mischen von einem oder mehreren therapeutischen Agenzien mit dem
Polyoxaester. Das therapeutische Agens kann vorhanden sein als Flüssigkeit,
als fein verteilter Feststoff oder in irgendeiner anderen physikalischen
Form. Typischerweise, aber optional, wird die Matrix einen oder
mehrere Zusätze
enthalten, z. B. nichttoxische Hilfssubstanzen, wie Verdünnungsmittel,
Träger,
Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Zusätze können mit
dem Polyoxaester und pharmazeutisch aktiven Agens oder Verbindung
formuliert werden, wenn jedoch Wasser verwendet werden soll, sollte
es unmittelbar vor der Verabreichung zugegeben werden.
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Die
Menge an therapeutischem Agens wird von dem speziell verwendeten
Wirkstoff und dem zu behandelnden medizinischen Zustand abhängig sein.
Typischerweise beträgt
die Menge an Wirkstoff etwa 0,001% bis etwa 70%, typischerweise
etwa 0,001% bis etwa 50%, am typischsten etwa 0,001% bis etwa 20 Gew.-%
der Matrix.
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Die
Menge und Art der Polymermischung, die in die parenterale Formulierung
eingebaut ist, wird abhängig
sein von dem erwünschten
Freisetzungsprofil und der Menge an verwendetem Wirkstoff. Das Produkt kann
Mischungen aus Polymeren enthalten, die verschiedene Molekulargewichte
aufweisen, um das erwünschte
Freisetzungsprofil oder die erwünschte
Konsistenz einer gegebenen Formulierung zu verleihen.
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Der
Polyoxaester, der in den Mischungen enthalten ist, erfährt nach
Kontakt mit Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut
oder dergleichen, eine allmähliche
Zersetzung (in erster Linie durch Hydrolyse) mit einhergehender
Freisetzung des dispergierten Wirkstoffes für eine anhaltende oder längere Zeitspanne
(verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Salinelösung). Das
kann zu einer verlängerten
Freisetzung (über sagen
wir 1 bis 2.000 Stunden, bevorzugterweise 2 bis 800 Stunden) von
wirksamen Mengen (sagen wir 0,0001 mg/kg/h bis 10 mg/kg/h) des Wirkstoffes
führen.
Diese Dosierungsform kann verabreicht werden, wie dies in Abhängigkeit
von dem zu behandelnden Patienten, der Schwere der Erkrankung, der
Einschätzung
des behandelnden Arztes und dergleichen erforderlich ist.
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Individuelle
Formulierungen von Wirkstoffen und Polymermischungen können in
geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen getestet werden, um die
erwünschten
Wirkstofffreisetzungsprofile zu erzielen. Z. B. könnte ein
Wirkstoff mit einer Polymermischung formuliert und einem Tier oral
verabreicht werden. Das Wirkstofffreisetzungsprofil könnte dann überwacht
werden durch geeignete Mittel, wie, beispielsweise, durch Entnehmen
von Blutproben zu bestimmten Zeiten und Testen der Proben auf Wirkstoffkonzentration.
Nach diesem oder ähnlichen
Vorgehensweisen werden die Fachleute in der Lage sein, eine Vielzahl
von Formulierungen zu formulieren.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
die Polyoxaester enthaltenden Mischungen in Geweberegenerationsanwendungen
als Stütze
für Zellen
verwendet werden. Geeignete Gewebegerüststrukturen sind in der Technik
bekannt, wie beispielsweise der prosthetische Gelenkknorpel, der
in US-Patent 5,306,311 beschrieben ist, das poröse biologisch abbaubare Gerüst, das
in WO 94/25079 beschrieben ist, und die in WO 93/08850 beschriebene
prävaskularisierten
Implantate (die hierin alle durch Bezugnahme aufgenommen werden).
Verfahren zum Einsäen
und/oder Kultivieren von Zellen in Gewebegerüsten sind in der Technik ebenfalls
bekannt, wie beispielsweise jene Verfahren, die in
EP 0 422 209 B1 , WO 88/03785, WO
90/12604 und WO 95/33821 beschrieben sind. Die folgenden Beispiele
sind lediglich veranschaulichende Beispiele und sind nicht im Schutzumfang
der Ansprüche
enthalten.
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Beispiel 1
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Herstellung von 3,6-Dioxaoctandisäuredimethylester
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Die
Disäure,
3,6-Dioxaoctandisäure
wurde durch Oxidation von Triethylenglycol hergestellt. Die Oxidation
wurde in einem 500 ml Dreihalsrundkolben durchgeführt, der
mit einem Thermometer, einem zusätzlichen
Trichter und einer Gasabsorptionsröhre und einem Magnetrührer ausgestattet
war. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad abgesenkt, das auf einem
Magnetrührer
stand. Zu dem Reaktionskolben wurden 157,3 ml einer 60%igen Salpetersäure gegeben;
37,0 g Triethylenglycol wurden zu dem zusätzlichen Trichter hinzugegeben.
Die Inhalte des Kolbens wurden auf 78 bis 80°C erhitzt. Ein Reagenzglas,
das 0,5 g Glycol und 1 ml konzentrierter Salpetersäure enthielt,
wurde in einem Wasserbad erwärmt,
bis brauner Rauch aufzutreten begann.
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Die
Inhalte wurden dann zu dem Reaktionskolben hinzugegeben. Die Mischung
wurde für
einige Minuten gerührt;
das Glykol wurde dann vorsichtig hinzugegeben. Die Zugaberate musste
extrem vorsichtig überwacht
werden, um die Reaktion unter Kontrolle zu halten. Die Zugabegeschwindigkeit
war langsam genug, so dass die Temperatur der exothermen Reaktionsmischung
bei 78 bis 82°C
gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war (80 Minuten),
wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 78 bis 80°C für eine zusätzliche
Stunde gehalten. Während
man diesen Temperaturbereich weiterhin beibehielt, wurde die überschüssige Salpetersäure und
das überschüssige Wasser
dann unter verringertem Druck (Wasserstrahl) abdestilliert. Der
sirupartige Rückstand
wurde gekühlt;
es traten einige Feststoffe auf. Das Reaktionsprodukt hatte die
erwarteten IR- und NMR-Spektren für die Dicarbonsäure. Das
rohe Produkt wurde als solches für
die Veresterung verwendet.
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Die
Veresterung der rohen 3,6-Dioxaoctandisäure wurde wie folgt durchgeführt: Zu
dem Reaktionskolben, der 36 g der rohen Disäure enthielt, wurden 110 ml
Methanol zugegeben. Dies wurde für
drei Tage bei Raumtemperatur gerührt,
wonach 15 g Natriumbicarbonat hinzugegeben wurden und über Nacht
gerührt
würde.
Die Mischung wurde filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Zur Flüssigkeit
wurden zusätzlich
10 g Natriumbicarbonat hinzugegeben; diese Mischung wurde über Nacht
gerührt.
Die Mischung wurde erneut filtriert; die Flüssigkeit wurde fraktioniert
destilliert.
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NMR-Analyse
des veresterten Produktes zeigte eine Mischung aus Dimethyltriglycolat
(78,4 Mol%) und Monomethyltriglycolat (21,6 Mol%). Es wurde keine
signifikante Kondensation von zweibasiger Säure beobachtet.
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Beispiel
2
Herstellung eines Polyoxaesters aus Methylestern von 3,6-Dioxaoctandisäure und
Ethylenclycol.
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Ein
flammengetrockneter, mechanisch gerührter 50 ml Glasreaktor, der
für Polykondensationsreaktion geeignet
ist, wurde mit 20,62 g (etwa 0,1 Mol) des Methylesters von 3,6-Dioxaoctandisäure von
Beispiel 1, 18,62 g (0,3 Mol) destilliertem Ethylenglycol und 0,0606
ml einer Lösung
aus 0,33 M Zinnoctoat in Toluen beschickt. Nach Spülen des
Reaktors und Entlüften
mit Stickstoff wurde die Temperatur graduell über den Verlauf von 26 Stunden
auf 180°C
erhöht.
Eine Temperatur von 180°C
wurde dann für
weitere 20 Stunden gehalten. Während
all dieser Heizperioden unter Stickstoff bei einer Atmosphäre wurde
das gebildete Methanol gesammelt. Man erlaubte, dass der Reaktionskolben
auf Raumtemperatur abkühlte;
er wurde dann langsam unter verringertem Druck (0,015 bis 1,0 mm) über den
Verlauf von etwa 32 Stunden auf 160°C erhitzt, wobei während dieser
Zeit zusätzliche
Destillate gesammelt wurden. Eine Temperatur von 160°C wurde für 4 Stunden beibehalten,
nach denen eine Probe, einige wenige Gramm, des gebildeten Polymers
genommen wurde. Man stellte fest, dass die Probe eine logarithmische
Viskosität
(I. V.) von 0,28 dl/g aufwies, wie bestimmt in Hexafluoroisopropanol
(HFIP) bei 25°C
bei einer Konzentration von 0,1 g/dl. Die Polymerisation wurde unter
verringertem Druck fortgesetzt, während die Temperatur im Verlauf
von etwa 16 Stunden von 160°C
auf 180°C
erhöht
wurde; eine Temperatur von 180°C
wurde für
zusätzliche
8 Stunden beibehalten, wobei während
dieser Zeit eine Polymerprobe genommen und festgestellt wurde, dass
sie eine I. V. von 0,34 dl/g aufwies. Die Reaktion wurde unter verringertem
Druck für
weitere 8 Stunden bei 180°C
fortgesetzt. Das sich ergebende Polymer wies eine logarithmische
Viskosität
von 0,40 dl/g auf, wie in HFIP bei 25°C und einer Konzentration von
0,1 g/dl bestimmt.
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Beispiel 3
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Herstellung von Polyoxaester
mit 3,6,9-Trioxaundecandisäure
und Ethylenglycol
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Ein
flammengetrockneter, mechanisch gerührter 250 ml Glasreaktor, der
für Polykondensationsreaktionen
geeignet ist, wurde mit 44,44 g (0,2 mol), 3,6,9-Trioxaundecandisäure, 62,07 g (1,0 mol) destilliertem Ethylenglycol
und 9,96 mg Dibutylzinnoxid beschickt. Nach Spülen und Entlüften des
Reaktors mit Stickstoff wurden die Inhalte des Reaktionskolbens
allmählich
unter Stickstoff bei einer Atmosphäre im Verlauf von etwa 32 Stunden
auf 180°C
erhitzt, wobei das während
dieser Zeit gebildete Wasser gesammelt wurde.
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Man
erlaubte der Reaktionsmasse auf Raumtemperatur abzukühlen. Die
Reaktionsmasse wurde dann unter verringertem Druck (0,015 bis 1,0
mm) erhitzt, wobei die Temperatur auf 180°C über etwa 40 Stunden graduell
erhöht
wurde; während
dieser Zeit wurden zusätzliche
Destillate gesammelt. Die Polymerisation wurde unter verringertem
Druck fortgeführt,
während
sie für
weitere 16 Stunden bei 180°C
gehalten wurde. Das sich ergebende Polymer wies eine logarithmische
Viskositätszahl
von 0,63 dl/g auf, wie in HFIP bei 25°C und bei einer Konzentration
von 0,1 g/dl bestimmt.
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Beispiel
4
Herstellung von Polyoxaester mit Polyglycoldisäure und
Ethylenglycol
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Ein
flammengetrockneter, mechanisch gerührter Glasreaktor mit 500-Milliliter
(geeignet für
eine Polykondensationsreaktion) wurde mit 123,8 g (0,2 Mol) Polyglykoldisäure (Molekulargewicht
etwa 619), 62,07 g (1,0 Mol) destilliertem Ethylenglycol und 9,96
Milligramm Dibutylzinnoxid beschickt. Nach Spülen des Reaktors und Entlüften mit
Stickstoff wurden die Inhalte des Reaktionskolbens unter Stickstoff
bei einer Atmosphäre
erhitzt, wobei die Temperatur in etwa 32 Stunden graduell auf 200°C erhöht wurde;
während
dieser Zeit wurde das gebildete Wasser gesammelt. Der Reaktionskolben
wurde allmählich
unter verringertem Druck (0,015–1,0 mm)
von Raumtemperatur auf 140°C
in etwa 24 Stunden erhitzt, wobei während dieser Zeit zusätzliche
Destillate gesammelt wurden. Eine Polymerprobe von etwa 10 g wurde
zu diesem Zeitpunkt genommen und festgestellt, dass die I. V. 0,14
dl/g in HFIP bei 25°C
0,1 g/dl betrug. Die Polymerisation wurde unter verringertem Druck
fortgesetzt, während
von 140°C
auf 180°C
in etwa 8 Stunden aufgeheizt wurde und dann bei 180°C für zusätzliche
8 Stunden gehalten wurde. Eine Polymerprobe wurde wiederum genommen
und man stellte fest, dass sie eine I. V. von 0,17 dl/g aufwies.
Die Reaktionstemperatur wurde dann auf 190°C erhöht und dort bei verringertem
Druck für
weitere 8 Stunden gehalten. Das sich ergebende Polymer wies eine
logarithmische Viskositätszahl
von 0,70 dl/g auf, wie in HFIP bei 25°C und einer Konzentration von
0,1 g/dl bestimmt.
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Beispiel 5
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Copolymer von Polyoxaester/Caprolacton/Trimethylencarbonat
bei einem Gewichtsverhältnis
von 5/5/5
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Ein
flammengetrockneter 50-Milliliter-Rundkolben mit einem Hals wurde
mit 5 Gramm des Aliquots des Polyoxaesters von Beispiel 4 mit einer
I. V. von 0,14 dl/g, 5,0 Gramm (0,0438 Mol) ε-Caprolacton, 5,0 Gramm (0,0490
Mol) Trimethylencarbonat und 0,0094 Milliliter einer 0,33 molaren
Lösung
von Zinnoctoat in Toluen beschickt.
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Der
Kolben wurde mit einem magnetischen Rührstab versehen. Der Reaktor
wurde mit Stickstoff dreimal gespült, bevor er mit Stickstoff
entlüftet
wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 160°C erhitzt und bei dieser Temperatur
für etwa
6 Stunden gehalten. Das Copolymer wurde unter Vakuum (0,1 mm Hg)
bei etwa 80°C
für etwa
16 Stunden getrocknet, um irgendwelche nicht reagierten Monomeren
zu entfernen. Das Copolymer wies eine logarithmische Viskositätszahl von
0,34 dl/g auf, wie in HFIP bei 25°C
und einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt. Das Copolymer ist
eine viskose Flüssigkeit
bei Raumtemperatur. Man hat durch NMR-Analyse festgestellt, dass
das Molverhältnis
von Polyoxaester/PCL/PTMC 47,83/23,73/28,45 ist.
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Beispiel 6
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Copolymer aus Polyoxaester/Caprolacton/Glycolid
bei einem Gewichtsverhältnis
von 6/8,1/0,9
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Ein
flammengetrockneter 25-Milliliter Rundkolben mit einem Hals wurde
mit 6 Gramm des Polyoxaesters von Beispiel 4 mit einer I. V. von
0,17 dl/g, 8,1 Gramm (0,0731 Mol) ε-Caprolacton, 0,9 Gramm (0,008) Mol Glycolid
und 0,0080 Milliliter einer 0,33 molaren Zinnoctoatlösung in
Toluol beschickt. Der Kolben wurde mit einem magnetischen Rührstab versehen.
Der Reaktor wurde dreimal mit Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff
entlüftet
wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 160°C erhitzt und bei dieser Temperatur
für etwa
18 Stunden gehalten. Das Copolymer wies eine logarithmische Viskositätszahl von
0,26 dl/g in HFIP bei 25°C
und einer Konzentration von 0,1 g/dl auf. Das Copolymer ist bei Raumtemperatur
fest. Man hat durch NMR-Analyse festgestellt, dass das Molverhältnis von
Polyoxaester/PCL/PGA/Caprolacton 56,54/37,73/3,79/1,94 ist.
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Beispiel 7
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In Vitro Hydrolyse
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Der
Polyoxaester von Beispiel 3 wurde hinsichtlich in vitro Hydrolyse
sowohl bei 50°C
als auch bei Rücklauftemperatur
getestet. Eine Probe von 100 mg des Polyoxaesters, enthalten in
100 ml einer Phosphatpufferlösung
(0,2 M Phosphat, pH 7,27) wurde vollständig in etwa 7 Tagen bei etwa
50°C hydrolysiert,
wohingegen sie bei Rücklauf
in etwa 16 Stunden vollständig
hydrolysiert war.
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Beispiel 8
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In Vitro Hydrolyse
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Der
Polyoxaester von Beispiel 2 wurde hinsichtlich in vitro Hydrolyse
bei 50°C
und bei Rücklauftemperatur
getestet. Eine Probe von 100 mg des Polyoxaesters in einer 100 ml
Pufferlösung
(pH 7,27) wurde in etwa 25 Tagen bei 50°C vollständig hydrolysiert, wohingegen
sie bei Rücklauf
innerhalb von 16 Stunden vollständig
hydrolysiert war.
