DE69925775T2

DE69925775T2 - Thermisch verformbare biokompatible absorbierbare polymere Zwei-Phasen-Matrix für den Einsatz bei medizinischen Vorrichtungen

Info

Publication number: DE69925775T2
Application number: DE69925775T
Authority: DE
Inventors: Kevin Warren Cooper
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1998-04-06
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2019-04-02
Also published as: EP0949299A3; DE69925775D1; US20020016596A1; JPH11332975A; EP0949299B1; US6332884B1; EP0949299A2

Description

Gebiet der Erfindung
Das allgemeine Gebiet, welches die Erfindung betrifft, sind Vorrichtungen aus absorbierbaren polymeren Matrizes.
Im besonderen absorbierbare Polyester-Matrizes für den Einsatz bei einem thermisch verformbaren Verplattungssystem für die Fixierung von Knochen und Knorpeln, insbesondere von hartem Gewebe des Cranium.
Der Erfindung zugrundeliegender allgemeiner Stand der Technik
Synthetische absorbierbare biokompatible Polymere sind auf dem Fachgebiet schon bekannt. Solche Polymere werden typischerweise eingesetzt, um medizinische Vorrichtungen herzustellen, die in Körpergewebe implantiert werden und im Laufe der Zeit absorbiert werden. Synthetische absorbierbare biokompatible Polymere schließen Homopolymerisate, Copolymere (stochastisch, Block, segmentiert und gepfropft) von Monomeren, wie zum Beispiel Glycolsäure, Glycolid (d, l, Meso und Mischungen derselben), Milchsäure, Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und p-Dioxanon ein. Zahlreiche U.S.-Patente beschreiben diese Polymere, einschließlich US 5,431,679 ; 5,403,347; 5,314,989; 5,431,679; 5,403,347 und 5,502,159.
Es besteht ein konstanter Bedarf auf diesem Fachgebiet an neuen Polymer-Zusammensetzungen, die verbesserte physikalische Eigenschaften aufweisen, wenn sie zu medizinischen Vorrichtungen geformt oder extrudiert werden, und die darüber hinaus ausgezeichnete in vivo Eigenschaften aufweisen. Es ist zum Beispiel bekannt, daß Copolymere von Lactid und Glycolid gute in vivo Eigenschaften aufweisen (U.S.-Patent 5,569,250). Diese Materialien sind ebenfalls allgemein auf dem Fachgebiet bekannt als amorphe oder teilkristalline Ein-Phasen-Copolymere mit Schmelzpunkten von mehr als 100 °C und ohne einen Bestandteil, der einen niedrigen Schmelzpunkt aufweist oder nicht mischbar ist.
Die Wärmeverformung von absorbierbaren Vorrichtungen, wie zum Beispiel Platten, ist ebenfalls im U.S.-Patent 5,569,250 beschrieben worden. Ein Nachteil dieser Vorrichtungen ist jedoch ihr Mangel an einem visuellen Hinweis, um dem Chirurgen beim Erkennen des genauen Zeitpunkts zu helfen, an dem er mit der Verformung der Vorrichtung beginnen kann. Dies ist von wesentlicher Bedeutung für die Vorrichtung, da ein vorzeitiges Biegen oder eine anderweitige Manipulation derselben vor ihrem Erschlaffen (d. h. Erwärmung über ihren Tg oder Tm hinaus) die Ausbildung von Spannungen in dem Teil bewirken kann, wodurch es geschwächt wird, besonders in klinischen Situationen.
Leider anerkennt U.S.-Patent 5,569,250 nicht, daß absorbierbare Platten, Stäbe und Stifte, zum Beispiel aus einem polymeren Material hergestellt werden könnten, welches dem Chirurgen während der Operation einen visuellen Hinweis gibt, um ihn dabei zu unterstützen, die Vorrichtung in geeigneter Weise am Operationsort anzubringen.
Was daher auf diesem Fachgebiet benötigt wird, ist eine neuartige Vorrichtung, welche einen visuellen Hinweis während ihrer Anwendung gibt (d. h. Verformung während der Erwärmung) um anzuzeigen, wann sie zuverlässig manipuliert oder geformt werden kann.
Die erfindungsgemäßen chirurgischen Vorrichtungen geben Chirurgen einen visuellen Hinweis darauf, wann die chirurgische Vorrichtung gestaltet oder geformt werden kann.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben eine absorbierbare polymere Matrix entdeckt, welche bei Erwärmung einen visuellen Hinweis darauf gibt, daß die absorbierbare polymere Matrix verformt werden kann, ohne die Festigkeit (auf Grund innerer Spannungskonzentration) einer Vorrichtung, die aus der polymeren Matrix gebildet ist, wesentlich zu verringern. Die se polymeren Matrizes sind besonders gut geeignet für den Einsatz bei implantierbaren chirurgischen Vorrichtungen, wie zum Beispiel Platten, Stiften, Stäben und dergleichen, die während medizinischer Verfahren geformt werden müssen, um dem Patienten zu entsprechen. Das Verfahren des Formens eines chirurgischen Artikels, der diese absorbierbaren polymeren Matrizes enthält, umfaßt das Erwärmen des chirurgischen Artikels, bis ein visueller Hinweis von der absorbierbaren polymeren Matrix gegeben wird, daß der aus der absorbierbaren polymeren Matrix gefertigte Abschnitt des chirurgischen Artikels zuverlässig geformt werden kann; danach das Formen jenes Teils des chirurgischen Artikels zur gewünschten endgültigen Form und das Ermöglichen des Abkühlens des chirurgischen Artikels.
Das Vorstehende und andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung und den beigefügten Beispielen offensichtlicher werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 veranschaulicht anhand eines Fotos den visuellen Hinweis der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Deckplatte der Knochenfräsen-Öffnung auf der linken Seite ist bei Raumtemperatur opak, während die Platte auf der rechten Seite, die auf 55 °C erwärmt wurde, fast transparent ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die biokompatiblen polymeren Materialien, die hierin beschrieben werden, sind Matrizes, die eine kontinuierliche Phase und eine dispergierte Phase haben. Die kontinuierliche Phase wird im allgemeinen aus einem amorphen biokompatiblen polymeren Material gebildet. Die dispergierte Phase wird aus einem biokompatiblen Material mit einem niedrigen Schmelzpunkt gebildet. Es wird angenommen, daß die dispergierte Phase Streuzentren in der Matrix erzeugt, die bei Erwärmung transparent werden. Dies gibt dem Chirurgen einen visuellen Hinweis auf den Zeitpunkt für das Biegen und Formen der aus der Matrix ausgebildeten medizinischen Vorrichtung. Bei Anwendungen, die das Formen der Vorrichtung erforderlich machen, wie zum Beispiel die Cranium-Verplattung über eine Vielfalt von Knochenkonturen, ist die vorliegende Erfindung den Vorrichtungen, die beim Stand der Technik offenbart werden, weit überlegen.
Die polymeren Materialien der vorliegenden Erfindung sind ausgebildet aus einer polymeren Matrix mit einer kontinuierlichen Phase und einer dispergierten Phase aus einem kristallinen Material mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, das eine zweite ausgeprägte Phase ausbildet. Die kontinuierliche Phase wird vorzugsweise aus amorphen biokompatiblen Polymeren ausgebildet. Geeignete amorphe biokompatible Polymere schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf amorphe alphatische Esterpolymere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amorphem Polylaktid (einschließlich von D-Laktid, L-Laktid, Mischungen von D-Laktid und L-Laktid sowie Milchsäurepolymere), amorphem Polyglykolid (einschließlich von Polyglykolsäurepolymeren), amorphem Poly-1,4-Dioxan-2-on, amorphem Polytrimethylencarbonat (auch bekannt als Poly-1,3-Dioxan-2-on) und Copolymeren und Blends hiervon. Bei kristallinen Zusammensetzungen haben die Polymere einen Schmelzpunkt oberhalb von 80 °C und vorzugsweise oberhalb von 70 °C.
Die dispergierte Phase ist ein teilkristallines Polymer, das eine separate Phase in der kontinuierlichen Matrix ausbildet und bei einer Temperatur zwischen zirka 40 °C bis zirka 65 °C schmilzt, und das am besten bei einer Temperatur im Bereich zwischen zirka 40 °C bis zirka 55 °C schmilzt. Geeignete absorbierbare biokompatible Polymere, die besonders in Verbindung mit den alphatischen Esterpolymeren verwendet werden können, die für die dispergierte Phase aufgeführt sind, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf absorbierbare biokompatible Polymere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly (ε-Caprolacton); Copolymeren von ε-Caprolacton und mit bis zu 40 Molprozent eines zweiten Monomers, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactid (Milchsäure), Glycolid (Glycolsäure), 1,4-Dioxan-2-on und Trimethylencarbonat; und Copolymeren von ε-Caprolacton oder Trimethylencarbonat mit mehr als 60 Molprozent 1,4-Dioxan-2-on, jedoch weniger als 90 Molprozent. Darüber hinaus kann die dispergierte Phase aus biokompatiblen organischen Molekülen mit einem niedrigen Schmelzpunkt ausgebildet werden, die eine geeignete Größe aufweisen, um als Streuorte zu fungieren, und die mit der Matrix vermischt werden können, ohne die chemischen oder mechanischen Eigenschaften des Matrixpoly mers hinsichtlich seines beabsichtigten Einsatzes nachteilig zu beeinflussen. Ein geeignetes organisches Material ist Polyethylenglycol (PEG).
Darüber hinaus können die kontinuierliche Phase und die dispergierte Phase ebenfalls durch die Verwendung von Block-Copolymeren bereitgestellt werden, die aus den oben beschriebenen Polymeren mit kontinuierlicher Phase und dispergierter Phase gebildet werden, vorausgesetzt, daß die Block-Copolymere zwei ausgeprägte Phasen ausbilden, dadurch gekennzeichnet, daß der Block der dispergierten Phase Streuorte ausbildet und die dispergierte Phase einen Schmelzpunkt im zuvor beschriebenen Temperaturbereich aufweist.
Im allgemeinen wird die Menge an biokompatiblem Material in der dispergierten Phase jene Menge sein, die ausreicht, um einen visuellen Hinweis zu geben, wenn die biokompatiblen Materialien in der dispergierten Phase transparent werden oder schmelzen oder sich ansonsten visuell während der Erwärmung der Vorrichtung verändern.
Als Richtlinie, jedoch nicht den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung beschränkend, für die Kombination der zuvor aufgelisteten aliphatischen Polyester der kontinuierlichen Phase mit den zuvor aufgelisteten biokompatiblen absorbierbaren Polymeren der dispergierten Phase wird bevorzugt, daß sich die Gewichtsprozente des dispergierten Polymers in der Größenordnung von zirka 1 bis zirka 50 und am besten zwischen zirka 2 und zirka 20 bewegen. Die Gewichtsprozentsätze, die auf dem Gesamtgewichtsprozent der Matrixpolymere beruhen, entsprechen 100 Prozent.
Bei einem medizinischen Verfahren wird die Vorrichtung für die Anpassung an die individuelle Anatomie des Patienten oder an die besonderen chirurgischen Erfordernisse geformt. Die medizinische Vorrichtung pflegt man vorzugsweise in einem flüssigen Medium zu erwärmen, bis die medizinische Vorrichtung einen visuellen Hinweis gibt, daß sie geformt werden kann (ohne die medizinische Vorrichtung ungebührlich zu belasten). Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vollzieht sich beim Erwärmen bei den absorbierbaren polymeren Matrizes eine reversible visuelle Veränderung, wenn eine beträchtliche Menge der dispergierten Polymerphase durch Schmelzen hell wird. Wenn sie transparent sind, streuen die Streuorte nicht länger Streulicht, und die absorbierbare polymere Matrix erscheint hell, solange die dispergierte Phase oberhalb ihres Schmelzpunktes verbleibt. Bei der oben beschriebenen absorbierbaren polymeren Matrix erhitzt der Chirurg gewöhnlich die Matrix auf eine Temperatur von ungefähr 40 °C bis zirka 65 °C, bis sie fast transparent wird. Wenn die Matrix hell erscheint, wird der Chirurg in der Lage sein, die Vorrichtung zuverlässig zu formen.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung werden typischerweise in einer Ringöffnungs-Polymerisation synthetisiert. Das heißt, die aliphatischen Lactonmonomere Lactid, Glycolid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Trimethylencarbonat werden in Gegenwart eines organometallischen Katalysators und eines Initiators bei erhöhten Temperaturen polymerisiert. Der organometallische Katalysator beruht vorzugsweise auf Zinnbasis, zum Beispiel Zinn-(II)-Octoat, und er kommt vor im Monomergemisch bei einem Molverhältnis von Monomer zu Katalysator im Bereich von zirka 10,000/1 bis zirka 100,000/1. Der Initiator ist typischerweise ein Alkanol (einschließlich Diole und Polyole), ein Glycol, eine Hydroxysäure oder ein Amin, und er kommt vor im Monomergemisch bei einem Molverhältnis von Monomer zu Initiator im Bereich von zirka 100/1 zu zirka 5000/1. Die Polymerisation wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von zirka 80 °C bis zirka 240 °C vorgenommen, vorzugsweise zwischen zirka 100 °C und zirka 220 °C, bis das gewünschte Molekulargewicht und die Viskosität erreicht sind.
Die Polymer-Blends der vorliegenden Erfindung werden auf herkömmliche Weise hergestellt, vorzugsweise auf die nachfolgende Art und Weise. Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten Homopolymerisate und die Copolymere werden einzeln in ein konventionelles Mischgefäß oder in einen Reaktorbehälter mit einer darin angebrachten konventionellen Mischvorrichtung eingebracht, wie zum Beispiel ein Flügelrad oder Äquivalente desselben. Dann werden die Polymere und Copolymere bei einer Temperatur von zirka 100 °C bis zirka 230 °C, besser zwischen zirka 160 °C bis zirka 200 °C zwischen zirka 5 bis zirka 90 Minuten gemischt, besser zwischen zirka 10 bis zirka 45 Minuten, bis sich ein einheitlich dispergierter Polymer-Blend ergibt. Dann wird der Polymer-Blend weiter verarbeitet, indem er aus der Mischvorrichtung entnommen wird, auf Raumtemperatur abgekühlt wird, gemahlen wird und bei einem Druck unterhalb des atmosphärischen Drucks bei erhöhten Tem peraturen über einen bestimmten Zeitraum unter Einsatz von herkömmlichen Geräten und Verfahren getrocknet wird.
Zusätzlich kann eine geringere Menge (weniger als 5, vorzugsweise weniger als 3 Gewichtsprozent) zusätzlicher Lactonmonomere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,3-Dioxan-2-on, p-Dioxanon, Delta-Valerolacton, Beta-Butyrolacton, Epsilon-Dekalacton, 2,5-diketomorpholin, Pivalolacton, alpha,alpha-Diethylpropiolacton, Ethylencarbonat, Ethylenoxalat, 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, gamma-Butyrolacton, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-dioxepan-2-on, 6,8-Dioxabicycloctan-7-on und Kombinationen von zwei oder mehreren derselben hinzugefügt werden.
Unter den oben beschriebenen Bedingungen haben die Polymere und Blends, die aus Glycolid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon, Lactid und Trimethylencarbonat bestehen, typischerweise ein durchschnittliches Molekulargewicht von zirka 20,000 Gramm pro Mol bis zirka 300,000 Gramm pro Mol und noch typischer von zirka 40,000 Gram pro Mol bis zirka 200,000 Gramm pro Mol und vorzugsweise von zirka 60,000 Gramm pro Mol bis zirka 150,000 Gramm pro Mol. Diese Molekulargewichte sorgen für eine inhärente Viskosität zwischen zirka 0,5 bis zirka 4,0 Deziliter pro Gramm (dL/g), typischer von zirka 0,7 bis zirka 3,5 dL/g und am besten von zirka 1,0 bis zirka 3,0 dL/g, wie gemessen in einer 0,1 g/dL Lösung von Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25 °C. Es sollte ebenfalls vermerkt werden, daß unter den oben beschriebenen Bedingungen der restliche Monomergehalt weniger als zirka 5 Gewichtsprozent betragen würde.
Artikel wie zum Beispiel medizinische Vorrichtungen werden aus den Polymeren und Blends der vorliegenden Erfindung geformt, unter Einsatz von verschiedenen Spritzguß- und Strangpreßausrüstungen, die mit einer Trocken-Stickstoff-Luftkammer/Luftkammern ausgestattet sind, bei Temperaturen zwischen zirka 100 °C und zirka 230 °C, vorzugsweise zwischen 140 °C und zirka 200 °C, mit Verweilzeiten zwischen zirka 1 bis zirka 20 Minuten, besser zwischen zirka 2 bis zirka 10 Minuten.
Die Polymere und Blends der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe zahlreicher Verfahren durch Schmelzen verarbeitet werden, um ein riesiges Sortiment nützlicher Vorrichtungen zu erhalten. Diese Materialien können durch Spritzgießen oder Formpressen geformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen zu erhalten, einschließlich von Vorrichtungen für das Schließen von Wunden. Die bevorzugten Vorrichtungen sind orthopädische Platten, Stifte und Stäbe.
Alternativ können die Blends und Polymere extrudiert werden, um Fasern zu erzeugen. Die Materialien der vorliegenden Erfindung können ebenfalls als Multifilgarn gesponnen werden und gewebt oder gestrickt werden, um Schwämme oder Gaze auszubilden (oder Vliesstoff-Laken können hergestellt werden) oder in Verbindung mit anderen geformten Druckstrukturen eingesetzt werden, wie zum Beispiel prothetische Vorrichtungen im Körper eines Menschen oder Tieres, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur eine hohe Zugfestigkeit und wünschenswerte Grade von elastischer Nachgiebigkeit und/oder Dehnbarkeit aufweist. Nützliche Ausführungsformen schließen Schläuche ein, einschließlich von verzweigten Schläuchen für die Reparatur von Arterien, Venen oder Därmen, für Nerven-Splicing, Sehnen-Splicing und Lagen für das Verbinden und das Stützen von Abschürfungen der geschädigten Oberfläche, besonders von größeren Abschürfungen, oder von Bereichen, wo die Haut und die unter ihr liegenden Gewebe geschädigt oder chirurgisch entfernt worden sind.
Darüber hinaus können Polymere und Blends geformt werden, um dünne Folien auszubilden, welche, wenn sie sterilisiert worden sind, als Barrieren zur Verhinderung von Adhäsion eingesetzt werden können.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Polymere und Blends als Medikamentenzufuhr-Matrix verwendet werden. Zur Ausbildung dieser Matrix würde das Polymer mit einem Therapeutikum gemischt werden. Die Vielfalt der verschiedenen Therapeutika, die in Verbindung mit den Polymeren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, ist riesig. Im allgemeinen schließen Therapeutika, welche über die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, unbeschränkt ein: Antiinfektiosa, wie zum Beispiel Antibiotika und Antivirusmittel; Analgetika und Analgetika-Kombinationen; Anorektika; Wurmmittel; Mittel gegen Arthritis, Mittel gegen Asthma; Antikonvulsiva; Antidepressiva, Antidiuretika; Antidiarrhoika; Antihistamine; entzündungshemmende Mittel; Präparate gegen Migräne; Mittel gegen Nausea; das Tumorwachstum hemmende Mittel, Medikamente gegen Parkinson; Antipruritinosa; Mittel gegen Psychosen; Antipyretika; Antispasmodika; Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthin-Derivate; kardiovaskuläre Präparate, einschließlich von Kalziumantagonisten und Betablockern, wie zum Beispiel Pindolol, und Antiarrhythmika; Antihypertensiva; Diuretika; Vasodilatatoren, einschließlich allgemeine koronare, periphere und zerebrale Vasodilatatoren; Stimulantien für das zentrale Nervensystem; Husten- und Erkältungsmittel, einschließlich Dekongestionsmittel; Hormone, wie zum Beispiel Estradiol und andere Steroide, einschließlich Kortikosteroide; Hypnotika; Immunosuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholitika; Psychostimulantien; Sedativa; und Tranquilizer; und natürlich gewonnene oder gentechnisch hergestellte Proteine, Polysaccharide, Glykoproteine oder Lipoproteine.
Die Medikamentenzufuhrmatrix kann oral, parenteral, subkutan, vaginal oder anal verabreicht werden. Matrixzubereitungsformen können zubereitet werden durch Mischen eines Therapeutikums oder mehrerer Therapeutika mit dem Polymer. Das Therapeutikum kann als Flüssigkeit, in fein zerteilter fester Form oder in jeder anderen geeigneten physischen Form vorliegen. Typischerweise, jedoch optional, wird die Matrix einen Zusatzstoff oder mehrere Zusatzstoffe einschließen, wie zum Beispiel Verdünnungsmittel, Trägerstoffe, Korrigenzien, Stabilisatoren oder dergleichen.
Die Menge des Therapeutikums hängt ab von dem speziellen Medikament, das zur Anwendung kommt und von der Krankheit, die behandelt wird. Typischerweise stellt die Menge des Medikaments zirka 0,001 % bis zirka 70 %, typischer zirka 0,001 % bis zirka 50 % und am typischsten zirka 0,001 % bis zirka 20 % des Gewichts der Matrix dar.
Die Menge und die Art des Polymers, das in die Medikamentenzufuhrmatrix inkorporiert ist, variiert, abhängig vom gewünschten Freisetzungsprofil und von der Menge des zur Anwendung kommenden Medikaments.
Beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten vollzieht sich beim Polymer ein allmählicher Abbau (hauptsächlich durch Hydrolyse) mit begleitender Freisetzung des dispergierten Medikaments über einen nachhaltigen oder verlängerten Zeitraum. Dies kann zu einer verlängerten Zufuhr (von, zum Beispiel, über 1 bis 5 000 Stunden, vorzugsweise über 2 bis 800 Stunden) von wirksamen Mengen (zum Beispiel 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde) des Medikaments führen. Diese Dosierungsform kann nach Notwendigkeit verabreicht werden, abhängig von der Person, die behandelt wird, der Schwere der Krankheit, der Einschätzung des behandelnden Arztes und dergleichen.
Unter Befolgung dieses Verfahrens oder ähnlicher Verfahren werden die Fachleute in der Lage sein, eine Vielzahl von Zubereitungen herzustellen.
Des weiteren können die Polymere und Blends der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Verfahren verarbeitet werden, um Schaumstoffe auszubilden, die als hämostatische Barrieren, Knochensubstitute und Gewebegerüste von Nutzen sind.
Genauer gesagt, umfassen die chirurgischen und medizinischen Einsatzgebiete der Fasern, der dünnen Folien, der Schaumstoffe und geformten Artikel der vorliegenden Erfindung gestrickte Erzeugnisse, gewebte Erzeugnisse oder Vlieserzeugnisse und geformte Erzeugnisse, sind jedoch nicht unbedingt auf diese beschränkt, einschließlich von:

a. Verbände für Brandwunden
b. Bruch-Binden
c. medizinische Verbände
d. Gesichtssubstitute
e. Mull, Gewebe, Laken, Filz oder Schwamm für Leberhämostase
f. Mullbinden
g. Arterientransplantat oder -substitute
h. Verbände für Hautflächen
i. Brandbinden
j. Knochensubstitute
k. Nadeln
l. intrauterine Vorrichtungen
m. Drainage- oder Testschläuche oder -kapillaren
n. chirurgische Instrumente
o. Gefäßimplantate oder Gefäßstützen
p. Bandscheiben
q. extrakorporale Schläuche für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen
r. künstliche Haut und Anderes
s. Stents
t. Nahtbefestiger
u. injizierbare Defektfüller
v. vorgeformte Defektfüller
w. Gewebe-Klebstoffe und -Abdichtungen
x. Knochenwachse
y. Knorpelersatz
z. hämostatische Barrieren
aa. Gewebegerüste
bb. Monofilament-Nahtmaterial und geflochtenes Nahtmaterial
cc. orthopädische, spinale und neurochirurgische Platten, Stäbe und Stifte.

Die nachfolgend aufgeführten nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Grundgedanken und die Praxis der vorliegenden Erfindung. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Schutzumfangs und des Geistes der Erfindung werden für die Fachleute offensichtlich werden.
Beispiele
Die Beispiele beschreiben ein opakes Verplattungssystem, das ein Polymer oder Polymer-Blends aufweist, welche bei Erwärmung transparent werden, dann bei der Abkühlung auf Körpertemperatur wieder opak werden.
Beim synthetischen Verfahren werden die aliphatischen Polyester von hohem Molekulargewicht mit Hilfe eines Verfahrens aufbereitet, das darin besteht, daß Lactonmonomere eine Reaktion eingehen mittels einer Ringöffnungspolymerisation bei Temperaturen von 100 °C bis 230 °C über 2 bis 24 Stunden in einer Inertstickstoff atmosphäre, bis das gewünschte Molekulargewicht und die gewünschte Viskosität erreicht sind.
Beim Blending-Verfahren werden die Polymer-Blends der vorliegenden Erfindung aufbereitet, indem die synthetisierten aliphatischen Homo-Polyester und Co-Polyester einzeln in ein herkömmliches Mischgefäß eingebracht werden. Die Homo-Polymere und Copolymere werden bei einer Temperatur von 100°C bis 230 °C 5 bis 90 Minuten gemischt, bis ein einheitlich dispergierter Polymer-Blend erhalten wird.
Bei den nachfolgenden Beispielen wurden die Blends, Polymere und Monomere charakterisiert nach ihrer chemischen Zusammensetzung und Reinheit (NMR, FT-IR), thermischen Analyse (DSC), Schmelz-Rheologie (Schmelz-Stabilität und Viskosität), Molekulargewicht (inhärente Viskosität) und mechanische Baseline-Eigenschaften (Instron-Spannung/Dehnung).
Inhärente Viskositäten (I.V., dL/g) der Blends und Polymere wurden gemessen unter Einsatz eines Cannon-Ubbelhode-Verdünnungsviskosimeters Kaliber 50, eingetaucht in einem durch Thermostat gesteuerten Wasserbad bei 25 °C, mit Chloroform oder HFIP (Hexafluorisopropanol) als Lösungsmittel bei einer Konzentration von 0,1 g/dL.
Mehrere Beispiele werden auf den folgenden wenigen Seiten beschrieben. Teile und Prozentsätze, dort, wo sie verwendet werden, sind Teile und Prozentsätze, wie als Gewicht oder Mol spezifiziert.
BEISPIEL 1
Synthese eines 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid)- Copolymers
Das nachstehend beschriebene und bei diesem Beispiel angewandte Verfahren ist ähnlich denjenigen, die in den U.S.-Patenten Nr. 4,643,191, 4,653,497, 5,007,923, 5,047,048 beschrieben werden, und es ist den Fachleuten bekannt.
In einen flammengetrockneten 500 mL Einhalsrundkolben, ausgestattet mit einem oben angeordneten mechanischen Rührer und Stickstoffeinlaß, wurden 268 Gramm (1,86 Mol) L(–)lactid, 38,4 Gramm (0,330 Mol) Glycolid, 0,53 Gramm (7 × 10^–3 Mol) Glycolsäure-Initiator und 131 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinn(II)-Octoat-Katalysators eingebracht.
Die Anordnung wurde dann in ein Hochtemperatur-Ölbad bei 185 °C eingebracht. Die gerührten Monomere begannen schnell zu schmelzen. Die Schmelze niedriger Viskosität erlangte schnell eine höhere Viskosität. Das mechanische Rühren der Schmelze hoher Viskosität wurde über einen gesamten Reaktionszeitraum von 4 Stunden fortgesetzt.
Das 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid)- Copolymer wurde aus dem Bad herausgenommen, unter einem Stickstoffstrom auf Raumtemperatur abgekühlt, isoliert und gemahlen. Das Polymer wurde anschließend unter Vakuum bei 110 °C 24 Stunden lang getrocknet. Die inhärente Viskosität unter Nutzung von HFIP als Lösungsmittel betrug 1,90 dL/g.
BEISPIEL 2
Synthese eines 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymers
Das nachstehend bei diesem Beispiel beschriebene Verfahren ist ähnlich denjenigen, die in den U.S.-Patenten Nr. 4,643,191, 4,653,497, 5,007,923, 5,047,048 beschrieben werden, und es ist den Fachleuten bekannt.
In einen flammengetrockneten 500 mL Einhalsrundkolben, ausgestattet mit einem oben angeordneten mechanischen Rührer und Stickstoffeinlaß, wurden 262,43 Gramm (2,3 Mol) (ε-Caprolacton, 12,38 Gramm (0,12 Mol) p-Dioxanon, 0,84 Gramm (0,011 Mol) Glycolsäure-Initiator und 147 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinn(II)-Octoat-Katalysators eingebracht.
Die Anordnung wurde dann in ein Hochtemperatur-Ölbad bei 190 °C eingebracht. Die gerührten Monomere begannen schnell zu schmelzen. Die Schmelze niedriger Viskosität erlangte schnell eine höhere Viskosität. Das mechanische Rühren der Schmelze hoher Viskosität wurde über einen gesamten Reaktionszeitraum von 24 Stunden fortgesetzt.
Das 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymer wurde aus dem Bad herausgenommen, unter einem Stickstoffstrom auf Raumtemperatur abgekühlt, isoliert und gemahlen. Das Polymer wurde anschließend unter Vakuum bei 40 °C 24 Stunden lang getrocknet. Die inhärente Viskosität unter Nutzung von HFIP als Lösungsmittel betrug 1,77 dL/g.
BEISPIEL 3
Blending eines 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid)- Copolymer mit einem 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymer bei einem vermischten Gewichtsverhältnis von 95:5.
29,45 Gramm eines wie in Beispiel 1 beschrieben zubereiteten 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid) wurden schmelzvermischt mit 1,55 Gramm des 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymers von Beispiel 2 bei einem Gewichtsverhältnis von 95:5 in einem Brabender-Plasti-corder Mischgerät bei einer Temperatur von 170 °C über einen Zeitraum von 23 Minuten. Das sich ergebende Blend wurde aus dem Brabender Mischgerät entnommen, gekühlt, gemahlen und unter Vakuum bei 50 °C 24 Stunden getrocknet. Die inhärente Viskosität beim Einsatz von HFIP als Lösungsmittel betrug 1,90 dL/g.
BEISPIEL 4
Blending eines 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid)- Copolymer mit einem 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymer bei einem vermischten Gewichtsverhältnis von 80:20.
24,8 Gramm eines wie in Beispiel 1 beschrieben zubereiteten 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid) wurden schmelzvermischt mit 6,2 Gramm des 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymers von Beispiel 2 bei einem Gewichtsverhältnis von 80:20 in einem Brabender-Plasti-corder Mischgerät bei einer Tempe ratur von 170 °C über einen Zeitraum von 23 Minuten. Das sich ergebende Blend wurde aus dem Grabender Mischgerät entnommen, gekühlt, gemahlen und unter Vakuum bei 50 °C 24 Stunden getrocknet. Die inhärente Viskosität beim Einsatz von HFIP als Lösungsmittel betrug 1,83 dL/g.
BEISPIEL 5
Blending eines 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid)- Copolymer mit einem 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymer bei einem vermischten Gewichtsverhältnis von 60:40.
18,6 Gramm eines wie in Beispiel 1 beschrieben zubereiteten 85:15 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-Glycolid) wurden schmelzvermischt mit 12,4 Gramm des 95:5 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)- Copolymers von Beispiel 2 bei einem Gewichtsverhältnis von 60:40 in einem Brabender-Plasti-corder Mischgerät bei einer Temperatur von 170 °C über einen Zeitraum von 23 Minuten. Das sich ergebende Blend wurde aus dem Brabender Mischgerät entnommen, gekühlt, gemahlen und unter Vakuum bei 50 °C 24 Stunden getrocknet. Die inhärente Viskosität beim Einsatz von HFIP als Lösungsmittel betrug 1,80 dL/g.
BEISPIEL 6
Synthese eines 60:40 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-L-Lactid)- Copolymers
Das nachstehend bei diesem Beispiel beschriebene Verfahren ist ähnlich denjenigen, die in den U.S.-Patenten Nr. 4,643,191, 4,653,497, 5,007,923, 5,047,048 beschrieben werden, und es ist den Fachleuten bekannt.
In einen flammengetrockneten 500 mL Einhalsrundkolben, ausgestattet mit einem oben angeordneten mechanischen Rührer und Stickstoffeinlaß, werden 165,75 Gramm (1,45 Mol) (ε-Caprolacton, 139,68 Gramm (0,97 Mol)L-Lactid, 0,84 Gramm (0,011 Mol) Glycolsäure-Initiator und 147 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinn(II)-Octoat-Katalysators eingebracht.
Die Anordnung wird dann in ein Hochtemperatur-Ölbad bei 190 °C eingebracht. Die gerührten Monomere begannen schnell zu schmelzen. Die Schmelze niedriger Viskosität erlangte schnell eine höhere Viskosität. Das mechanische Rühren der Schmelze hoher Viskosität wird über einen gesamten Reaktionszeitraum von 24 Stunden fortgesetzt.
Das 60:40 (Mol/Mol) Poly(ε-Caprolacton-co-L-Lactid)- Copolymer wird aus dem Bad herausgenommen, unter einem Stickstoffstrom auf Raumtemperatur abgekühlt, isoliert und gemahlen. Das Polymer wird anschließend unter Vakuum bei 40 °C 24 Stunden lang getrocknet. Die inhärente Viskosität unter Nutzung von HFIP als Lösungsmittel beträgt 1,92 dL/g.
BEISPIEL 7
Spritzgießen einer kreisrunden Platte (von 1) eines Blends aus einem 85:15 Poly(lactid-co-Glycolid)-Copolymer und einem 95:5 Poly(ε-Caprolacton-co-p-Dioxanon)-Copolymer bei einem vermischten Gewichtsverhältnis von 95:5.
1,5 kg eines wie in Beispiel 3 zubereiteten Blends wurden in einen mit Stickstoff gereinigten Trichter einer 28 Tonnen Engel-Spritzgußvorrichtung eingebracht, die mit einer Trommel mit einem Durchmesser von 18 mm versehen ist, um eine kreisrunde Platte, wie in 1 gezeigt, auszubilden. Drei Heizzonen von 180, 170 und 140 °C wurden genutzt, um das Blend bei seinem Eintritt in die Trommel zu schmelzen. Eine Düsentemperatur von 185 °C mit einem Einspritzdruck von 4,83 MPa (700 psi) und eine Geschwindigkeit von 0,05 m/s (2 in/s) wurden genutzt, um das geschmolzene Material durch die Trommel hindurch zuzuführen. Jedes Einspritzen erzeugte ein einzelnes Teil in einer einzelnen Aushöhlungsform. Eine Temperatur von 45 °C wurde in der Form angewandt, um die Streßlevels in dem Teil zu optimieren. Bei der Nutzung dieses Verfahrens werden pro Minute 2 Teile ausgebildet.
BEISPIEL 8
Eine kreisrunde Deckplatte der Knochenfräsen-Öffnung (wie in 1 veranschaulicht) wurde aus der in Beispiel 3 beschriebenen Matrix mit Hilfe des Spritzgußverfah rens hergestellt, das in Beispiel 7 beschrieben ist. Die Platte wurden anschließend bei einer Temperatur von zirka 50–60 °C in ein Gefäß eingetaucht, das ein biokompatibles Wärmeübertragungsmedium enthält (d. h. warmes Wasser...), bis die Platte hell wurde. Dieser visuelle Hinweis signalisiert dem Chirurgen, daß die Platte aus dem Gefäß entnommen und durch Biegen geformt werden kann, ohne die Platte zu beschädigen. Der Chirurg befestigt dann gewöhnlich die Platte am Ort der Fraktur in herkömmlicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Befestigungsmittel (d. h. Nieten, Stifte und Schrauben).

Claims

Absorbierbare polymere Matrix für den Einsatz bei medizinischen Vorrichtungen, welche bei Erwärmung einen visuellen Hinweis dergestalt gibt, daß die absorbierbare polymere Matrix verformt werden kann, ohne wesentlich die Festigkeit einer aus der absorbierbaren polymeren Matrix hergestellten Vorrichtung zu verringern, dadurch gekennzeichnet, daß der visuelle Hinweis durch eine dispergierte Phase eines biokompatiblen Materials mit niedrigem Schmelzpunkt, das bei Erwärmung transparent wird, hervorgerufen wird.
Absorbierbare polymere Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die absorbierbare polymere Matrix aus biokompatiblen aliphatischen Polyestern gefertigt worden ist.
Absorbierbare polymere Matrix nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die absorbierbare polymere Matrix eine kontinuierliche Phase und eine dispergierte Phase umfaßt.
Absorbierbare polymere Matrix nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die kontinuierliche Phase einen amorphen aliphatischen Polyester darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amorphem Polylaktid, amorphem Polyglykolid, amorphem Poly-1,4-dioxan-2-on, amorphem Polytrimethylencarbonat und mischbaren Blends hiervon.
Absorbierbare polymere Matrix nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die dispergierte Phase einen aliphatischen Polyester darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(ε-caprolacton); Copolymeren von ε-Caprolacton und mit bis zu 40 Molprozent eines zweiten Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactid, Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, 1,4-Dioxan-2-on und Trimethylencarbonat; Copolymeren von ε-Caprolacton oder Trimethylencarbonat mit mehr als 60 Molprozent 1,4-Dioxan-2-on, jedoch weniger als 90 Molprozent, und Blends derselben.
Absorbierbare polymere Matrix nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die dispergierte Phase 1 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsprozent, der absorbierbaren polymeren Matrix umfaßt.
Medizinische Vorrichtung, bei der zumindest ein Teil aus einer absorbierbaren polymeren Matrix ausgebildet ist, die bei Erwärmung einen visuellen Hinweis dergestalt gibt, daß die absorbierbare polymere Matrix verformt werden kann, ohne wesentlich die Festigkeit zumindest eines Teils der aus der absorbierbaren polymeren Matrix hergestellten medizinischen Vorrichtung zu verringern, wobei der visuelle Hinweis verschwindet, wenn die absorbierbare polymere Matrix auf eine Temperatur abkühlt, bei welcher die Verformung die Festigkeit der absorbierbaren polymeren Matrix verringern würde, dadurch gekennzeichnet, daß der visuelle Hinweis durch eine dispergierte Phase eines biokompatiblen Materials mit niedrigem Schmelzpunkt, das bei Erwärmung transparent wird, hervorgerufen wird.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die absorbierbare polymere Matrix eine absorbierbare polymere Matrix darstellt, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht wird.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die medizinische Vorrichtung aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus: Verbände für Brandwunden, Bruch-Binden, medizinische Verbände, Gesichtssubstitute, Mull, Gewebe, Laken, Filz, Schwamm für Leberhämostase, Mullbinden, Arterientransplantat oder -substitute, Verbände für Hautflächen, Knochensubstitute, Nadeln, intrauterine Vorrichtungen, Schläuche, chirurgische Instrumente, Gefäßimplantate, Gefäßstützen, Bandscheiben, extrakorporale Schläuche, künstliche Haut, Stents, Nahtbefestiger, injizierbare Defektfüller, vorgeformte Defektfüller, Knochenwachse, Knorpelersatz, hämostatische Barrieren, Gewebegerüste, Monofilament-Nahtmaterial und geflochtenes Nahtmaterial, Stifte, Stäbe und Platten, und vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die aus Knochensubstituten, Bandscheiben, Stiften, Stäben und Platten besteht.
Verfahren zum Formen eines chirurgischen Artikels, bei dem ein Teil aus einer absorbierbaren polymeren Matrix ausgebildet wird, welches umfasst: das Erwärmen jenes Teils des chirurgischen Artikels, der aus der absorbierbaren polymeren Matrix ausgebildet ist, bis ein visueller Hinweis von der absorbierbaren polymeren Matrix gegeben wird, daß der aus der absorbierbaren polymeren Matrix gefertigte Abschnitt des chirurgischen Artikels zuverlässig geformt werden kann, danach das Formen jenes Teils des chirurgischen Artikels zur gewünschten endgültigen Form, während der visuelle Hinweis vorhanden ist, und das Ermöglichen des Abkühlens des chirurgischen Artikels, dadurch gekennzeichnet, daß der visuelle Hinweis durch eine dispergierte Phase eines biokompatiblen Materials mit niedrigem Schmelzpunkt, das bei Erwärmung transparent wird, hervorgerufen wird.