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In den vergangenen Jahren stieg die
Verwendung synthetischer Materialien zur Implantation bei biomedizinischen
Anwendungen kontinuierlich an. Biomaterial wird als ein synthetisches
strukturelles Material definiert, dessen Ziel es ist, mit dem biologischen
System zu interagieren und Organe oder einige Funktionen des Körpers zu
ersetzen, zu behandeln, und die Heilung sowie die Erneuerung von
Gewebe zu fördern
und Gewebe zu verbinden. Die Anwendungen dieser Materialien werden
in einer Veröffentlichung
von Höcker
et al. (Macromolecular Symposia, vol. 103, Januar 1996, Klee, D.
Severich, B., Höcker,
N., Seiten 19–29)
rückblickend zusammengefaßt. Zu den
wichtigsten gegenwärtigen
und zukünftigen
Anwendungen zählen
Fixierungsmaterialien verschiedener Arten zur Behandlung von Knochenbrüchen, die
zur Herstellung von Schrauben, Nägeln oder
Stäben
für die
obenstehend genannten Anwendungen verwendet werden können, um
nur ein Beispiel zu nennen. Diese Materialien können entweder nicht biologisch
abbaubar sein, z. B. Metalle oder Metallegierungen, oder polymere
Materialien sein, die im Körper
mit einer kontrollierten Geschwindigkeit abbaubar sind.
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Die am weitesten verbreiteten biologisch
abbaubaren Materialien sind Lactid-Homopolymere mit hohem Molekulargewicht
und Lactid-Copolymere, zum Beispiel Glykolid. Aus diesen Materialien
werden verwendbare Teile oder Produkte durch Verarbeitungsverfahren
für in
der Polymertechnologie bekannte Thermoplasten bearbeitet, wie Spritzgießverfahren,
Heißpressverfahren
oder Extrusion.
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Auch in der Zahnmedizin sind polymere
Materialien wohlbekannt. Typische polymere Zahnfüllmaterialien sind chemisch
(zum Beispiel photochemisch) härtbare
Kunststoffe, die auf Methylmethacrylat, Dimethylacrylat und ihren
Derivaten basieren.
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Knochenfixierungszemente für orthopädische Hüftprothesen
basieren ebenfalls auf Monomerverbindungen der Methacrylatart. Bei
diesen Anwendungen basiert die Härtung
auf einer redox-initiierten freien radikalischen Polymerisierung
und auf der so erreichten Quervernetzung und Netzbildung.
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Die Methacrylat-basierenden Materialien
zur Implantation sind jedoch weder biologisch abbaubar noch in irgendeinem
bestimmten Maße
biokompatibel, wie Dr. Heikkilä in
seiner Dissertation (Annales Univeristatis Turkuensis Ser. D: Medica-Odontoligica.
tom. 240, 23.8.1996, Turku/Finnland, Heikkilä J., Bioactive glass as a Bone
substitute in experimental and clinical bone defects, Seiten 1–97, vor
allem auf Seite 30) beschreibt.
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Bei der Verwendung von Methacrylat-basierenden
Materialien zur Implantation entstehen weitere Probleme, da das
Personal den flüchtigen
Bestandteilen und der Hitze, die durch die Reaktion freigesetzt
wird, ausgesetzt ist, was einen übermäßigen örtlichen
Temperaturanstieg sowie Gewebeschäden als Folge haben kann.
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Eine weitere Anwendung synthetischer
Materialien zur Implantation ist die kontrollierte Freisetzung von
Medikamenten oder anderen bioaktiven Substanzen, wenn der wirksame
Stoff in einer kontrollierten Geschwindigkeit aus der polymeren
Matrix freigesetzt werden soll. Als Beispiel für diese Art der Anwendung ist Norplant® zu
nennen, ein Produktname und eine Handelsmarke der Leiras Co., das
auf einem nicht-abbaubaren polymeren Material basiert. Eine Vorrichtung
in ihrer endgültigen
Form wird durch eine chirurgische Operation in den Körper implantiert
und wird nach einer vorbestimmten Zeit auf eine ähnliche Art und Weise wieder aus
ihm entfernt, wenn der aktive Bestandteil freigesetzt wurde und
in den Körper
diffundiert ist.
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In Verbindung mit den folgenden Bereichen
ist ein gewisser Entwicklungsbedarf des gegenwärtigen Standes der Technik
gegeben.
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Biokompatibilität
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Ist das Material nicht biokompatibel,
kann es eine Gewebeentzündung,
unerwünschtes
Zellwachstum oder eine Abstoßung
induzieren. Die Biokompatibilitäten
der gegenwärtig
verwendeten Knochenzemente, die größtenteils auf Poly(methylmethacrylat)
basieren, sind nicht zufriedenstellend. Dies verursacht ein gewisses Risiko,
daß die
Hüftprothese
locker wird, selbst wenn eine verbindende Gewebebildung zwischen
dem polymeren Material und dem Knochengewebe vorhanden ist. Eine
verbesserte Biokompatibilität
würde einen
erheblichen Vorteil für
diese Materialien darstellen.
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Bioaktivität
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Ein bioaktives Material zur Implantation
ermöglicht
eine aktive Interaktion zwischen dem Gewebe und dem Implantat. Als
Beispiel kann ein Mechanismus angeführt werden, durch den es dem
Gewebe ermöglicht wird,
sich in des implantierte Material einzufügen, während das implantierte Material
selbst durch biologischen Abbau nach und nach abgebaut wird. Heimke,
G. und Griss, P. beschrieben in Ihrer Veröffentlichung (Tissue interactions
to bone replacement materials, in Bioceramics of calcium phosphate,
de Groot, K. (ed.) 1983, CRC Press, Boca Raton FL, Seiten 79-97) das Prinzip der
Bioaktivität
und wurden von Heikkilä in
seiner Veröffentlichung
zitiert (1 der auf Seite
1 der zitierten Publikation, wo a) bioinkompatible Materialien,
b) bioinerte, jedoch durch die Schnittstelle biokompatible Materialien,
und c) bioaktive und biokompatible Materialien schematisch dargestellt
werden. In Fall a) wird das Implantat vertragen, aber es wird keine
Verbindung mit dem Knochen gebildet, in Fall b) entsteht an der
Schnittstelle ein enger Kontakt ohne Knochenbindung, wohingegen in
Fall c) sowohl ein enger Kontakt mit chemischer Knochenbindung als
auch eine allmählicher Übergang
zwischen Knochen und implantiertem Material die Folge ist.) Bioaktive
Materialien wurden in der Literatur bisher kaum erwähnt. Vor
allem im Bereich der Knochenzemente wäre Bioaktivität wünschenswert
und von erheblichem Vorteil.
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Kontrollierter
biologischer Abbau
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Je nach Anwendung und Zweck der Materialien
zur Implantation, wird von ihnen erwartet, daß diese entweder eine lange
andauernde Haltbarkeit oder eine kontrollierte Abbaubarkeit im Körper mit
vorbestimmten Geschwindigkeit aufweisen, wobei unschädliche Abbauprodukte
entstehen. Die erwünschte
Abbaurate hängt im
wesentlichen von der Erneuerungsgeschwindigkeit des Gewebes ab.
Im Fall von Knochengewebe kann es sich um mehrere Monate oder sogar
um einen Zeitraum mit einer Spanne von einem halben bis einem Jahr handeln.
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Im Falle kontrollierter Medikamentenfreisetzung
ist die erwünschte
Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Inhaltsstoffes aus der biologisch
abbaubaren Matrix entscheidend. Basiert die Freisetzung des wirksamen
Inhaltsstoffes auf dem Matrix-Abbau, legt die Matrixabbaugeschwindigkeit
die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikamentes fest. Wird der
aktive Stoff durch Diffusion von der Matrix freigesetzt, soll der
Matrixabbau größtenteils
nur nach der Freisetzung des aktiven Mittels erfolgen.
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Aspekte der
Industriehygiene
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Materialien für andauernde klinische Verwendung
müssen
für die
Benutzer sicher sein, was Arbeitssicherheit und Hygiene anbelangt.
Dies stellt bei den gegenwärtigen
Knochenzementen und Zahnfüllungsmaterialien,
die auf Methacrylaten basieren, einen gravierenden Nachteil dar.
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Kontrollierte
mechanische Eigenschaften
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Die mechanischen Eigenschaften, die
ein Material zur Implantation benötigt, hängen von der jeweiligen Anwendung
ab. Bei Knochenimplantaten wird für gewöhnlich eine Druckfestigkeit
von mindestens 50 MPa benötigt,
ebenso wie Biegefestigkeits- und eine Bruchfestigkeitswerte, die
Werte auf demselben Niveau wie Knochen aufweisen. Andererseits ist
es sogar bei Knochenanwendungen im Falle der Knochenfüllung durch Füllen von
Brüchen
und Hohlräumen
ziemlich gut möglich,
Materialien niedrigerer Stärke
zu implantieren, wenn nur die Verwendungseigenschaften, Formbarkeit,
Biokompatibilität
und mögliche
biologische Abbaubarkeit ein optimales Niveau aufweisen.
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In einem Zusammenhang mit den Anforderungen
des weichen Gewebes stehen andererseits Elastizität, Flexibilität und Weichheit.
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Verformbarkeit
und darauftolgendes Härten
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Die heutzutage verwendeten polymeren
Materialien zur Implantation sind entweder Teile in ihrer endgültigen Form,
d. h. vor der Implantation in ihrer endgültigen Form unter Verwendung
der in der Kunststofftechnologie bekannten Verfahren (als Beispiel
wären biologisch
abbaubare Knochennägel
zu nennen, die auf Polyactid basieren, z. B. Handelsname Biofix)
bearbeitet, oder Knochenzemente, die auf Methacrylat basieren, die
typischerweise keine biologische Abbaubarkeit sowie einen Mangel
an Bioaktivität
aufweisen, die aber als Monomere oder als eine Mischung aus Monomeren
am Bestimmungsort entsprechend den Bedürfnissen geformt werden können und
danach gehärtet
werden können.
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In der Chirurgie gäbe es viele
Anwendungsmöglichkeiten
für verformbare
und danach härtbare
biologisch abbaubare polymere Materialien. Der Grundgedanke ist
hier, daß das
Material in Verbindung mit der chirurgischen Operation plastisch
ist und nach der Form des Zielbereiches geformt werden kann oder
daß es selbst
in kleine Hohlräume,
Brüche
und Poren gepreßt
werden kann. Danach wird es reversibel wieder ein festes, mechanisch
starkes Material, das jedoch die Eigenschaft einer kontrollieren
Abbaubarkeit aufweist. Aus diesem Grund kann das verformbare Material
dann aus den Ausführungen
Wachs, Plastik oder Gummi bestehen.
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Eine verbesserte Biokompatibilität, Bioaktivität und erwünschte mechanische
Eigenschaften, wie sie durch die Formbarkeit im Zielbereich und
das danach auftretendem Härten
kombiniert sind, sind Eigenschaften, die vor der vorliegenden Erfindung
nicht im Stand der Technik bekannt waren.
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Anwendbarkeit
auf die Matrix bioaktiver Bestandteile
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Als Beispiele eines bioaktiven aktiven
Stoffes in einem Material zur Implantation können verschiedene Medikamente,
Hormone oder das Gewebewachstum anregende Bestandteile, wie Hydroxylapatit
in Verbindung mit Knochengewebe und bestimmte Proteine genannt werden.
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Die Matrix muß ein derartiges Material sein,
daß die
geeigneten Hormone leicht mit ihm vermischt werden können um
eine homogene Mischung zu ergeben. Bei diesem Verfahren ist vor
allem die Höchsttemperatur
häufig
begrenzt, da viele Medikamente und Hormone hitzeempfindlich sind.
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Einfachheit der Anwendung
(Verwendbarkeit und Einbringbarkeit in den Zielbereich)
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Das Material zur Implantation wird
im Zusammenhang mit einer klinischen Situation, z. B. im Zusammenhang
mit einem chirurgischen Eingriff, in den Zielbereich eingebracht.
In diesem Falle muß die
Anwendbarkeit und die Formbarkeit des Materials einfach sein: es
muß möglich sein,
es zum Beispiel in den Zielbereich zu injizieren oder es mit einer
speziellen Presse in dem Zielbereich zu plazieren, und sein Härten muß einen
bestimmten Induktionszeitraum aufweisen, während dessen das Material geformt
werden kann. Andererseits muß berücksichtigt
werden, daß das
möglicherweise
vorhandene Medikament und/oder der Kontakt mit dem Gewebe die Verwendung
von Verfahren, bei denen die Temperatur die kennzeichnende Obergrenze von
55°C auch
nur für
einen kurzen Zeitraum übersteigt,
nicht erlauben. Die nun vorliegende Erfindung stellt eine neuartige
Lösung
vor, die die Anwendbarkeit von biologisch abbaubaren Materialien
zur Implantation erheblich verbessert, zum Beispiel bei sich regenerierender
Chirurgie und bei medikamentöser
Behandlung über einen
langen Zeitraum hinweg.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Im Vergleich mit dem gegenwärtigen Stand
der Technik wurde es gemäß der vorliegenden
Erfindung möglich, überraschenderweise
ein Verfahren zu erlangen, das eine erhebliche Verbesserung mit
sich bringt und bei der Verwendung von polymeren Materialien zur
Implantierung in den Körper
neue Möglichkeiten
eröffnet.
Genauer gesagt wurde es möglich,
eine Zusammensetzung von Materialien und ein Verfahren zu finden, die
eine Kombination verschiedener wichtiger Eigenschaften in einer
außergewöhnlich vorteilhaften
Art und Weise aus Sicht vieler verschiedener Anwendungen ermöglichen.
Untenstehend werden die charakteristischen Merkmale der Erfindung
durch Beispiele, die eine erfolgreiche Anwendungsart beschreiben,
genauer erläutert.
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Das entwickelte Material basiert
auf als solchen bekannten strukturellen Einheiten, die bei den Synthesen
von polymeren Biomaterialien verwendet werden, und auf von Capronsäure abgeleiteten
strukturellen Einheiten. Von Milchsäure abgeleitete strukturelle
Einheiten können,
neben Milchsäure
selbst, L-, D-, und DL-Lactideinheiten sein. Von Capronsäure abgeleitete
strukturelle Einheiten können
z. B. ε-Capronlacton
sein. Als strukturelle Einheiten können zusätzlich organische Carbonate
wie Trimethylencarbonat dienen.
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Lactone sind auf Hydroxylsäuren basierende
ringförmige
Esther. Einige der verbreitetsten Lactone sind L-Lactid, DL-Lactid,
D-Lactid und ε- Capronlacton. In
dieselbe Gruppe wie diese können
auch ringförmige Carbonate
wie Trimethylcarbonate mit einbezogen werden.
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Die Polymerisierung von Lactonen
und ringförmigen
Carbonaten kann, wie allgemein bekannt, mittels einer katalytischen
Ringöftnungspolymerisierung
durchgeführt
werden. Der verwendete Katalysator ist gewöhnlicherweise eine metallhaltige
organische Verbindung wie Zinn(II)Octoat (in anderen Worten Zinn(II)-2-ehtylhexanoat)
oder Trimethylaluminium.
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Die Molekulargewichtskontrolle bei
dieser Art der Polymerisierung basiert auf der optimalen Auswahl der
Polymerisierungstemperatur und -Zeit, und es ist möglich, auch
die so genannten Initiatorverbindungen zu verwenden, von welchen
die typischen multifunktionale Alkohole sind, z. B. Glycerin. Während der
Polymerisierung beginnen die Polymerketten von den -OH Gruppen aus
zu wachsen, so daß das
Molekulargewicht niedriger ist je mehr Initiator vorhanden ist.
Die Form des sich bildenden Moleküls kann durch die Auswahl der Struktur
des multifunktionalen Alkohols beeinflußt werden. So bildet zum Beispiel
Glycerin eine kammartige bzw. Pentaerythritol eine sternförmige Molekularstruktur.
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Die ringöffnende Polymerisierung von
Lactonen wird zum Beispiel in der folgenden Veröffentlichung beschrieben: Ylikangas,
l., "The polymerization
of ε-caprolactone
with stannous cataysts",
Polymer Technolgy Publication Series Nr. 15, Helsinki University
of Technology, 1993, 1–23.
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So ist es als solches bekannt, daß man ein
biologisch abbaubares polymeres Material bilden kann, das entweder
kunststoffartige oder gummiartige Eigenschaften aufweist, wenn man
die oben genannten strukturellen Einheiten verwendet, doch in der
vorliegenden Erfindungen werden die strukturellen Einheiten auf
eine spezielle Art und Weise verwendet, um ein biologisch abbaubares
polymeres Material zu erhalten, das in einer bestimmten schmalen
Temperaturspanne schmilzt und welches unter seinem Schmelzpunkt
andererseits entweder ein mechanisch fester Kunststoff, ein Wachs
oder ein gummiartiges Material ist. Bezüglich der Anwendung zur Implantation
ist es wichtig, daß das
Material bei einer Temperatur irgendwo zwischen 3–12°C über der
Körpertemperatur
schmilzt oder formbar wird und bei einer Temperatur, die immer noch
höher als
die Körpertemperatur
ist, wieder zu einem festen Material wird. Die Schmelzund Verformungstemperatur
des Materials darf natürlich
unter Berücksichtigung
der Körpertemperatur
nicht zu hoch sein, da die oben beschriebene Temperaturbeständigkeit
des Gewebes und medikamentenartiger aktiver Stoffe berücksichtigt
werden müssen.
Wird das erfindungsgemäße Material
geschmolzen oder verformt, wird es zu einer viskosen Masse oder zu
einem Fluid, die bzw. das geformt, injiziert oder anderweitig verwendet
werden kann, um Löcher,
Brüche, oder
Hohlräume
zu füllen,
und um, wie bei Knochenfüllungen,
verschiedene Arten von Gewebedefekten zu ersetzen.
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Bei der vorliegenden Erfindung wurde
es möglich,
die Temperatur, bei der das Material verformbar wird, innerhalb
der Temperaturspanne von 42-55°C einzustellen,
oder sie kann auch auf jede Temperatur um diese Temperaturspanne
herum eingestellt werden. Die Schmelztemperatur des Materials kann
mittels Messungen der Enthalpieveränderungen unter Verwendung
eines Differential Scanning Kalorimetrieverfahrens (DSC) kontrolliert
werden.
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Die Steuerung der Schmelztemperatur
des erfindungsgemäßen polymeren
Materials basiert einerseits auf der spezifischen Monomerverhältnisauswahl
bei den Ausgangsmaterialien, und andererseits auf der spezifischen
Steuerung des Molekulargewichtes bei der Copolymerisierung.
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Da beide Faktoren zusammen die Schmelztemperatur
des Copolymers beeinflussen, ergeben nur bestimmte Kombinationen
von ihnen das erwünschte
Ergebnis. 1 ist eine
graphische Darstellung der Kombinationen der Monomerverbindungen
und der durchschnittlichen Molekulargewichte für die L-Lactid/Caprolactoncopolymere,
die eine geeignete Schmelztemperatur für die Vennrendung zur Implantation
erzeugen, dargestellt durch Punkte, die innerhalb der schattierten
Fläche
zwischen den Kurven des Monomermolarverhältnis gegen Molekulargewicht – Koordinatensystems
liegen.
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Bei etlichen Anwendungen ist es erwünscht, daß das implantierte
Material in einer gesteuerten Art und Weise abbaubar ist, oder umgekehrt
zumindest für
einen gewissen Zeitraum mechanisch stabi ist. Die erste Stufe des
biologischen Abbaus der Materialien gemäß der vorliegenden Erfindung
ist eine Hydrolyse, die die Polymerketten in kürzere Segmente teilt, bis die
Molekulargröße ein Niveau
erreicht hat, bei dem die eigenen enzymatischen Funktionen des Körpers die
Abbauprodukte zu natürlich
im Körper
vorkommenden Verbindungen umwandeln können.
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Der hydrophile Charakter des Polymers
stellt einen wesentlichen die Abbaugeschwindigkeit beeinflussenden
Parameter dar. Daher ist es bei den Copolymeren der vorliegenden
Erfindung möglich,
die hydrolytische Abbaugeschwindigkeit durch die Steuerung der Monomerzusammensetzung
und damit auch des hydrophilen Charakters, der wie oben dargestellt
die Abbaugeschwindigkeit des Materials im Körper direkt beeinflußt, zu steuern.
Es ist jedoch festzustellen, daß die
genaue Abbaugeschwindigkeit im Körper
von der letztendlichen Verwendung abhängt und immer von Fall zu Fall
untersucht werden muß. 2 zeigt die Abhängigkeit
zwischen der Hydrolysegeschwindigkeit und der Monomerzusammensetzung
der in den Beispielen hergestellten L-Lactid/ε-Caprolactoncopolymere.
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Ein wesentliches Merkmal der Erfindung
ist, daß das
Polymer im Körper
fast beständig
ist oder nur sehr langsam abgebaut wird, typischerweise über mehrere
Jahre hinweg, wenn die Zusammensetzung des Materials zum größten Teil
nur ε-Caprolacton
umfaßt
und der Rest L-Lactid,
DL-Lactid, D-Lactid oder Trimethylencarbonat ist. Unter Berücksichtigung
dieser Faktoren kann man durch die Auswahl der Monomerzusammensetzung
und durch das Anpassen des Molekulargewichtes des sich bildenden
Polymers durch Steuerung der Polymerisierungsparameter, von der
gut bekannten Biokompatibilität
und Bioaktivität
der Poly(hydroxy)säuren
profitieren. Andererseits kann eine wachsartige Ausführung der
erfindungsgemäßen Copolymere
so hergestellt werden, daß sie
sogar wirklich schnell abgebaut wird, nur indem sowohl das durchschnittliche
Molekulargewicht als auch die Monomerzusammensetzung wie oben beschrieben
gesteuert werden. In diesem Falle beträgt die Abbaugeschwindigkeit
im Körper
typischerweise von einigen Tagen bis zu einigen Wochen.
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Ein Material gemäß der Erfindung ist in geschmolzenem
Zustand, d. h. wenn es eine Temperatur über 37°C aufweist, vorzugsweise in
einer Temperaturspanne von 42 bis 55°C, und am meisten bevorzugt
in einer Temperaturspanne von 43 bis 48°C, eine plastische Masse oder
ein viskoses Fluid. Dies ermöglicht,
das Material von Hand oder mittels bestimmter Werkzeuge in eine
gewünschte
Form zu formen, die den Bedürfnissen des
Zielortes entspricht. Alternativ wird ermöglicht, daß das Material durch verschiedene
Transportverfahren verwendet werden kann, um verschiedene und unterschiedlich
geformte Räume,
Kavitäten,
Hohlräume
und Brüche,
die in der Chirurgie, Zahnmedizin und Medizin häufig vorkommen, zu füllen.
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Ein besonderer Vorteil der Erfindung
ist eine unerwartete Beobachtung, daß das erfindungsgemäße verformbare
Material über
seinem Schmelzpunkt in so einem Zustand sein kann, daß es in
den Zielbereich mittels einer bestimmten Presse von der eine schematische
Zeichnung in 3 dargestellt
ist, eingebracht werden kann. Besagte Presse besteht im wesentlichen
aus einem beheizten Zylinder 3, einer Preßdüse 4 (die je
nach dem Verwendungszweck verschieden sein kann), einem Kolben 5,
einem Auslöser 2 und
einem Pressmechanismus B. Die Temperatur des Zylinders 3 kann
mittels eines Thermostates auf ein bestimmtes Niveau reguliert werden,
so daß das
Material zur Implantation im Zylinder vor dem Kolben 5 entweder
in geschmolzenem Zustand oder in verformbarem Zustand ist, und daher
kann es mittels der Preßvorrichtung
durch die Preßdüse in den
Zielbereich transferiert werden. Da die Temperatur des geschmolzenen
oder plastisch verformbaren polymeren Materials höher als
die Körpertemperatur
ist, doch auf jeden Fall nur so hoch ist, daß keine Gefahr einer Gewebeschädigung besteht,
kann das Material zur Implantation direkt in den Zielbereich transferiert werden,
wo es sich beim Abkühlen
verfestigt.
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Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind die einfache Handhabung für
den Anwender, z. B. für
den Chirurgen, Hygiene, da das Material zur Implantation sich zu
jedem Zeitpunkt in einer geschlossenen Kammer befindet, und die
Tatsache, daß in
dem Verfahren keine flüchtigen
Komponenten verwendet werden (ein Vorteil in Bezug auf Industriehygiene
und Arbeitssicherheit) ebenso wie die Tatsache, daß im Zusammenhang
mit der Verfestigung keine Hitze entsteht (was für gewöhnlich bei dem Festwerden von
Knochenzementen der Fall ist), und die Gefahr von Gewebeschäden kann
daher vermieden werden. Als weiteren Vorteil wäre zu nennen, daß es durch
die Verwendung unterschiedlich geformter längerer Preßdüsen 2 möglich wird,
daß die
Masse in enge, tiefe und unterschiedlich geformte Kanäle bis ganz
hinten oder in die tiefsten Punkte von Brüchen, Hohlräumen und ähnlichem als Zielgebiete gespritzt
werden kann.
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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Implantationsverfahrens
ist die Verwendung einer derartigen Vorrichtung, die keinen spezifischen
Kolben umfaßt,
sondern der Kolben 5 wird durch einen aus dem erfindungsgemäßen polymeren
Material hergestellten Stab ersetzt, der durch den unbeheizten Teil
des Zylinders zum beheizten Teil durchdringt, wo er schmilzt oder
sich verformt. Der Vorschubmechanismus 8 schiebt den Stab
in den Zylinder und das geschmolzene oder plastisch verformbare
polymere Material wird entsprechend durch die Preßdüse 4 extrudiert.
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Ein weiteres vorteilhaftes erfindungsgemäßes Implantationsverfahren
ist dasjenige, bei dem die Temperatur des Zylinders 3 über hundert
Grad Celsius erhöht
wird und für
die Zeit, die bis zur Beendigung der Hitzesterilisation benötigt wird,
beibehalten wird. In diesem Fall wird keine gesonderte Sterilisation
benötigt
und das sterilisierte Material bleibt in seinem geschlossenen Raum
steril und für
den Gebrauch bereit. Natürlich kann
diese Implantationsform nur unter der Voraussetzung angewendet werden,
daß keine
hitzeempfindlichen aktiven Stoffe vorhanden sind, zum Beispiel Medikamente,
die als Mischkungsbestandteile vorliegen. Nach der Sterilisationsbehandlung
kann das Material auf die Temperatur von 37 bis 55°C abkühlen, so
daß es
zur Implantation sowohl steril als auch in einem geschmolzenen oder
plastisch verforbarem Zustand verbleibt.
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Eine besondere Implantationsart ist
eine, bei der das erfindungsgemäße Polymer
so hergestellt wird, daß seine
Viskosität
in geschmolzenem Zustand niedrig genug ist, um sein Einspritzen
in den Zielbereich mittels einer geeigneten Injektionspritze zu
ermöglichen.
In diesem Fall ist das polymere Material nach seiner Abkühlung zu
seinem festen Zustand bei Körpertemperatur
ein wachsartiges Material.
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Das erfindungsgemäße Material zur Implantation
kann so angewendet werden, daß das
Material bei der kontrollierten Freisetzung der Medikamente eine
Matrix bildet, oder eine Mischmatrix bildet, die bioaktive anorganische
Materialien enthält,
bei denen der bioaktive Bestandteil ausgewählt ist aus einer Gruppe, die zum
Beispiel Hydroxylapatit, ein Korall-basierendes Füllmaterial,
allogenes Knochentransplantat oder Teile dessen, Titanteilchen und
Kohlenstoffasern, um nur einige zu nennen, besteht. Bei dieser Anwendungsart kann
die Mischkomponente natürlich
auch aus der polymeren Matrix löslich
sein, wie dies im Zusammenhang mit den meisten Medikamenten der
Fall ist. Andererseits können
die festen Bestandteile in den Mischungen Plättchen oder faserige Teilchen
sein, so daß die
Zusammensetzung mit Polymerkompositen vergleichbar ist, und in diesem
Fall verbessert der Mischbestandteil die mechanischen Eigenschaften
wesentlich. Ein besonderer Vorteil wird unter dem Gesichtspunkt
erzielt, daß die
Verwendung einer biologisch abbaubaren polymeren Matrix eine Haftung
zwischen den Partikeln ebenso wie eine plastische Verformbarkeit,
eine problemlose Verarbeitung sowie eine verbesserte Biokompatibilität bei dieser
Art von Materialien, die feste Bestandteile aufweisen, ergibt.
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Im Zusammenhang mit Medikamenten,
Hormonen und anderen vergleichbaren aktiven Stoffen ermöglicht das
erfindungsgemäße Verfahren
die kontrollierte Freisetzung und die gezielte Einbringung in den Körper, zum
Beispiel im Zusammenhang mit einer chirurgischen Operation oder
durch Injektion.
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Sowohl feste Füllstoffe und/oder Verstärkungen
aufweisende Kompositmaterialien als auch lösliche Bestandteile aufweisende
Mischungen können
gemäß der Erfindung
in den Zielbereich eingebracht werden, zum Beispiel, wie in 3 dargestellt, leicht und
sicher in Form einer plastischen Masse oder einer viskosen Flüssigkeit.
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Desweiteren ist es für das erfindungsgemäße Verfahren
charakteristisch, daß auch
andere zur Dosierung und Einführung
von plastischen Massen und viskosen Flüssigkeiten geeignete Verfahren
zur Verwendung geeignet sind und sie sind erfindungsgemäß.
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BEISPIELE 1–14
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Verwendete Chemikalien
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Die Copolymere wurden aus ε-Capronlactonmonomer
(ε-CL) hergestellt,
Reinheit > 99%, Fluka
Chemika Nr. 21510, lot 335334/1 794, und D,L-Lactid (D,L-LA), Purac,
lot DF 386H. Als Katalysator wurde Zinn(II)octoat (Zinn(II)-2-ethylhexanoat;
SnOct), Reinheit 95%, Sigma Nr. s-3252, lot 112HO248 verwendet. Als
Initiator wurde Glycerin verwendet, Reinheit 99,5%, Fluka BioChemika
Nr. 49767, lot 42489/2 1094.
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Aufreinigung
und Lagerung der verwendeten Chemikalien
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Bei dem verwendeten ε-Capronlacton
waren Molekularsiebe (Hinzufügungsdatum
15.02.1995) vorhanden und die Flasche wurde bei einer Temperatur
von 23°C
an einem dunklen Ort gelagert. Das Caprolacton wurde nicht erneut
destilliert.
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D,L-Lactid wurde durch Umkristallation
aus Toluol (Siedepunkt 110°C)
unter Verwendung eines Massenverhältnisses von 1 : 2 Toluol/Lactid
gereinigt. Das in heißem
Toluol gelöste
Lactid wurde aus einer Rundbodenflasche in ein Dekantiergefäß gefüllt. Das
in Toluol gelöste
Lactid wurde über
Nacht bei 23°C
umkristallisiert. Nach dem Filtern wurde das kristallisierte Lactid
unter reduziertem Druck 4 Tage bei 40°C und 4mbar getrocknet. Dieselben
Schritte wurden einmal wiederholt. Daher wurde bei den Polymerisierungen
ein zweifach umkristallisiertes D,L-Lactid verwendet, das in einem
Exsikkator in einem Kühlschrank
bei +4°C
gelagert wurde. Das Zinnoctoat und das Glycerin wurden wie sie waren
verwendet. Sie wurden an einem dunklen Ort bei 23°C gelagert.
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Vorbereitungen
für die
Polymerisierung
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In der vorausgehenden Nacht wurde
das verwendete Lactid in einer Vakuumkammer bei +40°C und 4mbar
gelagert. Der zweiteilige Polymerisierungsreaktor (Volumen ca. 0,7
Liter) wurde zusammengesetzt, und der Zustand der zum Reaktor gehörenden Teflondichtung
wurde kontrolliert. Der einwandfreie Verschluß des oberen und unteren Teiles
des Reaktors wurde mittels einer Eisendrahtschließvorrichtung
sichergestellt. Die Außenteile
(male parts) der zum Reaktor gehörenden
Glasverbindungen wurden leicht mit einem Vakuumfett eingefettet.
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Polymerisierung
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Der für die Reaktorheizung verwendete Ölthermostat
wurde auf 140°C
eingestellt. Die Öltemperatur variiert
während
der Polymerisierung innerhalb 5°C
höher oder
niedriger als die eingestellte Temperatur. Zuerst wurde ca 10 g
Lactid in ein kleines Dekantiergefäß abgewogen (Genauigkeit 0,0001
g). Das Zinnoctoat und das Glyzerin wurden mittels einer Pasteuer-Pipette
auf das Lactid eingewogen. Danach wurde der Inhalt des Dekantiergefäßes in den
Reaktor gegossen und der Rest des Lactids wurde mit einer anderen
Waage gewogen (Genauigkeit 0,01 g). Danach wurde ε-Caprolacton
entweder auf das Lactid gegossen oder aufpipettiert.
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Der Magnetrührstab wurde hinzugefügt, bevor
die Reaktorhälften
geschlossen wurden. Der Reaktor wurde in einem Thermostat plaziert
und die Umwälzung
wurde auf die Geschwindigkeit von 250 l/min eingestellt. Der Reaktor
wurde mit Argon (AGA, Grad S, 99,99%) ca. 15 Minuten lang gespült. Das
Argon wurde mittels einer Glycerinfalle in den Reaktor eingespeist.
Schließlich
wurde die Außenseite
des Reaktors mit Aluminiumfolie umwickelt. Als die Viskosität des entstehenden
Copolymers zunahm, wurde die Umwälzungsgeschwindigkeit
erneut auf die Geschwindigkeit von 125 l/min eingestellt.
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Die vorbereiteten
Copolymere und ihre Analyse
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Tabelle 1 faßt die Copolymerisierungen
und deren Resultate bei der Verwendung von ε-Capronlacton und D,L-Lactid
(ε-CL/D,L-LA)
zusammen. Bei allen Polymerisierungen betrug die Temperatur 140°C und die Polymerisierungszeit
betrug 24 Std. (außer
in Beispiel Nr. 3, wo sie 29 Std. betrug). In Tabelle 1 werden mittels Gelpermeationschromatographie
(GPC) bestimmte Molekulargewichte bezüglich dem Anzahl-durchschnittlichen
Molekulargewicht Mn, dem Gewichtsdurchschnitt des Molekulargewichts
Mw und der Polydispersität
PD, die als Verhältnis
der vorangegangenen Mw/Mn berechnet wird, dargestellt. In derselben
Tabelle 1 werden ebenfalls die Übergangstemperaturen
der Polymerisierungsprodukte dargestellt, d. h. Schmelztemperatur
Tm und Glasübergangstemperatur
Tg, bestimmt mittels Differentialscanningkalorimetrie (DSC).
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GPC Messungen
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Die GPC-Proben für die Messungen des Molekulargewichts
wurden durch die Auflösung
von 15 mg der Probe in 10 ml Chloroform vorbereitet. Als Säulen wurden
Säulen
der Polymer Laboratories Ltd. mit einem Porendurchmesser von 100–10 000 Å verwendet.
Als Detektor wurde RIverwendet, d. h. Refraktionindexdetektor, hergestellt
von Waters, und eine Laufzeit von 55 min. mit einer Fließgeschwindigkeit
von 1 ml/min wurden verwendet. Um die Molekulargewichte der Proben
zu bestimmen, wurden Polystrolstandards (PS) verwendet, hergestellt
von Polymer Laboratories, sowie die darauf basierende Kalibrierungskurve.
Da keine verfügbaren
experimentellen Mark-Houwink Konstanten a und K vorhanden sind,
sind die Molekulargewichte in Tabelle 1 nicht absolute Molekulargewichte
für die
Proben sondern relative Molekulargewichte verglichen mit PS Standards.
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DSC Messungen
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Bei den DSC Messungen wurde die 5–10 mg Probe
mit einer Geschwindigkeit von 10°C/min
in einer Kalorimeterkammer erhitzt. Um eine ähnliche Thermovergangenheit
für all
die Proben zu erhalten, wurden die Muster auf über ihre Schmelztemperatur
von +80°C
erhitzt und auf ca. –50°C heruntergekühlt. Die
Tm und Tg Werte wurden aus der zweiten Erhitzung aufgezeichneten
Kurve ermittelt und sind in Tabelle 1 dargestellt. In 4 wird die DSC Kurve des
in Beispiel 3 hergestellten Produktes dargestellt, das für alle erfindungsgemäßen Polymere
typisch ist.
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Präsentation der charakteristischen
Monomerverhältnis-Molekulargewichts
Abhängigkeit
für ε-CL/D,L-LA
Copolymere Werden die zu den Polymerprodukten der Beispiele 1 bis
14 (Tabelle 1) gehörenden und
für die
Implantation geeigneten Monomerverhältnis-Molekulargewicht-Wertepaare graphisch
in einem rechtwinkligen Koordinatensystem dargestellt, kann man
sehen, daß die
Schnittpunkte in einer Fläche
zwischen den zwei Kurven liegen (schattierte Fläche in 1). Offensichtlich ist es möglich, die
Eigenschaften des erfindungsgemäßen implantierbaren
Materials, von denen Schmelzviskosität, Abbaugeschwindigkeit im Körper und
mechanische Eigenschaften in festem Zustand die bedeutsamsten sind,
mittels der auf 1 basierenden
Beispiele 1 bis 14 anzupassen, indem geeignete Kombinationen des
Comonomerverhältnisses
und der Polymerisierungsparameter (von welchen hier die sogenannte
Initiatorverbindung genannt werden kann) ausgewählt werden. Für Fachleute
ist es offensichtlich, daß das
in der Erfindung beschriebene Verfahren zur Regulierung der Materialeigenschaften
auch mit anderen für
die Herstellung von biologisch abbaubaren implantierbaren Materialien
geeigneten Monomerkombinationen verwendet werden kann.
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BEISPIELE 15–26
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Abhängigkeit zwischen biologischer
Abbaubarkeit und Monomerzusammensetzung der in der Temperaturspanne
von 37 bis 55 °C
verformbaren ε-CL/D,L-LA
Copolymere
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Die biologische Abbaubarkeit von
typischen wie oben beschriebenen hergestellten Materialien wurde durch
Hydrolyseexperimente in einer gepufferten wässrigen Lösung bei einer Temperatur von
37°C (Beispiele 15
bis 26; Tabelle 2) getestet. Die Veränderung des Gewichtes der Proben
wurde mit der Zeit verfolgt, so daß ihre Abbaugeschwindigkeit
demonstriert wurde. Der hydrolytische Abbau geschieht zuerst und
ist somit das limitierende Stadium hinsichtlich des biologischen
Abbaus und reflektiert daher ebenfalls die gesamte Abbaugeschwindigkeit
in vivo relativ gut. Auf den experimentellen Ergebnissen basierend
zeigt 2 die Abhängigkeit zwischen
Momerverbindung und Abbaugeschwindigkeit in den erfindungsgemäßen Polymeren
auf. Die Abbaugeschwindigkeit eines Polymers unter bestimmten Umständen wird
nicht nur durch die Zusammensetzungen und die daraus folgenden Unterschiede
im hydrophilen Charakter beeinflußt, sondern zumindest auch durch
das durchschnittliche Molekulargewicht, und aus diesem Grund können die
Proben mit der gleichen Zusammensetzung verschiedene Abbaugeschwindigkeiten
aufweisen. Die in Tabelle 2 dargestellten Werte können als
typische Beispiele für
die erfindungsgemässen
Materialien angesehen werden. Jedoch stellen sie natürlich nicht
die einzig möglichen
Eigenschaftskombinationen der durch das erfindungsgemäße Verfahren
hergestellten implantierbaren Materialien dar.
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