CN113181439A

CN113181439A - 一种多层聚合物膜

Info

Publication number: CN113181439A
Application number: CN202110288835.1A
Authority: CN
Inventors: 王红蕾; 骆静南
Original assignee: Orchid Medical Pte Ltd
Current assignee: Casting Therapy Co ltd
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2016-03-31
Publication date: 2021-07-30
Also published as: WO2016159885A1; US20180193537A1; EP4129350A1; JP6824188B2; JP7376520B2; EP3586886A1; JP2021072894A; US11964076B2; JP2018511410A; GB201505527D0; EP3586886B1; JP2024010067A; US20190351108A1; CN107921180A; US20220072207A1; EP3277330A1; EP3277330A4

Abstract

本发明提供了一种多层聚合物膜，用于植入到受试者体内外科手术部位以控制或持续释放活性剂，所述膜包括：顶层、底层及位于所述顶层和所述底层之间的中间层；所述顶层和底层均由生物可降解聚合物和释放剂形成，所述释放剂包含一个或多个具有生物相容性的亲水性小分子，当所述膜与水接触时或在外科手术部位的生理条件下，所述释放剂被溶解或从周围聚合物中脱出；所述中间层包含所述生物可降解聚合物、所述释放剂和活性剂，所述活性剂占所述中间层的40‑80wt％；所述顶层和底层至少在所述膜植入所述外科手术部位之前不包括活性剂，且所述膜用于在外科手术部位植入之后的3‑14天内在外科手术部位释放活性剂。

Description

一种多层聚合物膜

本申请是名称为“弹性抗生素膜及由其制成的覆盖件的制备方法”、国际申请日为2016年3月31日、国际申请号为PCT/SG2016/050158、国家申请号为201680030900.8的发明专利申请的分案申请。所述PCT专利申请要求于2015年3月31日提交的国外申请GB1505527.0的优先权，所有这些专利申请的全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及一种能防止因植入医疗器械所引发感染的抗生物制品。

背景技术

在过去十年中，除颤器治疗应用越来越广泛，心脏植入式电子器械(CIEDs)的使用也急剧增加。但自CIEDs引进使用后，也出现了许多并发症，如：发生器迁移，植入器械位移和twindler综合症，这些并发症都与植入器械的迁移或位移有关，所以需要对此类技术进一步干预。现已开发了一种包含CIED的包袋，此包袋在被植入人体后可以创造一个稳定的环境。典型的包袋有四面，其中三面是密封的，一面是开放的，开放面用来放置植入器械。

此外，随着CIEDs植入率的增加，CIED感染的数量有所增加(Voigt etal.PACE.2010；33(4):414-419)。与CIED感染相关的住院病人的死亡率为8.4％～11.6％(Tarakjiet al.Heart Rhythm.2010；7(8):1043-1047)。治疗CIED感染的费用非常昂贵，约为146，000美元。然而，自2013年起，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已不再偿还有关医疗器械植入手术所致感染的治疗费用，例如CIED感染，(http://www.cms.gov/newsroom/mediareleasedatabase/fact-sheets/2013-fact-sheets-items/2013-08-02-3.html)。因此，患者和医院在对于治疗医源性CIED感染有很大的经济负担。一种可附着或包裹可植入式医疗器械表面的抗微生物制品，可长期将抗生素药剂释放到器械周围组织环境中，可有助于减少、防止或减缓感染。

在国际专利申请公开号WO 2008/127411，WO 2008/136856，WO 2009/113972，WO2012/064963和WO 2013/013123中公开的许多抗微生物制品都寻求解决植入的CIED迁移和感染相关问题。由TYRX公司(一家由Medtronic公司收购的医疗器械公司)研发的可吸收抗菌包膜是一种可完全吸收的无菌假体，用来固定起搏器的脉冲发生器或除颤器，实现在植入后创造一个稳定的环境。所述TYRX可吸收无菌包膜是由可吸收长丝(由乙交酯，己内酯和三亚甲基碳酸酯制成的聚合物)编织的具有大孔的网，并且涂覆有可吸收的聚芳酯聚合物。可吸收聚合物涂层含有两种抗生素：米诺环素和利福平。

虽然这个系统和其他系统已被证明对其预期用途有效，但这些装置仍面临了新的挑战和问题。首先，所述包膜/包袋的开口尺寸通常大于CIED尺寸，从而存在CIED脱落的潜在风险。此外，这些装置为适配各种尺寸的CIED，因此材料具有相对刚性且不具有弹性，从而增加了小型CIEDs脱落的风险。因此，需要一种新的和改进的设计和结构可以容纳多种尺寸的CIEDs。

此外，虽然上述制品对治疗感染有一定作用，但是这些抗微生物制品仍存在一些问题。例如，上述制品的表面通常将多种试剂一并涂覆在表面上，或将制品浸渍于两种试剂中，因此无法控制药物的释放，特别是当两种试剂具有不同的亲水性值，如利福平和米诺环素。在使用一种以上的抗生素的情况下，控制两种药剂的释放是很重要的，需使药剂在所需的时间段内提供所需的活性剂浓度。此外，涂覆在制品表面的抗生素很容易被释放，因此在长时间下，抗生素的释放速率十分难以控制。因此需要改进抗生物制品。

发明概要

在本发明中，提供了一种具有软性和弹性的控释抗生素覆盖件(例如：套管或嵌条)，其被设计成可固定不同尺寸的CIEDs，这样的覆盖件(即：套管或嵌条)由具有至少一个开口的弹性材料制成，其中该覆盖件的所有开口都小于待插入器械。覆盖件及其开口可被拉伸至比待插入器械更大的尺寸，以便于所述器械的插入。器械插入由弹性聚合物材料制成的覆盖件后，覆盖件可恢复至原始尺寸从而固定器械。所述弹性可生物降解的控释抗生素覆盖件旨在固定心脏植入电子器械(CIED)，在植入CIED后提供一个稳定的环境；并且在植入期间或植入后，控制至少一种抗生素释放以减少、防止或减轻感染。药剂的释放受覆盖件外层聚合物的选择，外层层数，各层厚度的调节和释放药剂的使用情况所控制。

因此，在本发明的第一方面中，提供了一种控释抗生素覆盖件，所述覆盖件可容纳并固定可植入式医疗器械，包括：

至少一个由至少一个聚合物层制成的膜，其中所述膜形成于所述覆盖件中；

至少一种抗生素；和

至少一个形成于所述覆盖件的开口，其中

所述至少一个聚合物层包含一种可生物降解的弹性聚合物材料；和

所述至少一种抗生素分散在至少一个聚合物层和/或，当所述膜包含至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素被设置为一个存在于所述两个聚合物层中间的独立层。

应理解的是，在覆盖件的实施例中，所述覆盖件可以是具有至少一个开口或至少具有两个开口的套管/嵌条。还应理解的是，为了使可植入式医疗器械固定在所述覆盖件上，所述覆盖件由弹性材料制成，且小于插入覆盖件中的所述医疗器械。所以，所述覆盖件通过由弹性聚合物材料制成的膜所具有的弹性保持力来固定住所述医疗器械(例如：CIED装置)。

在本发明的第二方面中，提供了由至少一个聚合物层制成的控释抗生素膜，用于固定可植入医疗器械，所述膜包括至少一层由可生物降解的弹性聚合物材料制成的聚合物层；分散在至少一个聚合物层中的至少一个层的所述至少一种抗生素，和/或当所述膜包含至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素被设置为一个存在于所述两个聚合物层中间的独立层。

所述覆盖件(存在开口)至少可拉升至本身尺寸的1.1倍(例如1.2倍至10倍)，以允许将CIED插入覆盖件中，并且可以恢复超过80％以将CIED固定于覆盖件中并防止脱落。本文提及的制品的结构包括至少一个膜，所述膜包含至少一个聚合物层和至少一种抗微生素；和膜表面上的至少有一个开口和许多孔。

在本发明的覆盖件和/或膜中：

(a)所述膜可以具有至少两个聚合物层，例如，该膜可以具有2至10个聚合物层(例如2至9个聚合物层，例如3至7个聚合物层)；

(b)所述膜将弹性力施加在插入覆盖件的物体上；

(c)所述覆盖件或膜可以弹性接合(或弹性固定)器械，在拉伸或能从原始尺寸拉伸至扩大尺寸之后，所述覆盖件能恢复到原来的大小或恢复到不大于扩大尺寸减去(扩大尺寸与原始尺寸相差值的80％)，任选地，其中所述覆盖件或膜可从原始尺寸拉伸至扩大尺寸，随后所述覆盖件恢复到原来的大小或恢复到不大于扩大尺寸的大小减去(扩大尺寸与原始尺寸相差值的90％)；

(d)所述至少一个聚合物层的生物可吸收聚合物可以选自以下组中的一种或多种：聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，或特别优选，聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)，聚对二氧杂环己酮(PDO)，聚(4-羟丁酸)(PHB)，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(磷腈)，聚磷酸酯，聚氨基酸，聚缩肽(polydepsipeptides)，聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，聚乙烯氧化物，聚丙烯富马酸，聚亚胺碳酸酯(polyiminocarbonates)，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物，聚(D，L-乳酸)，聚乙醇酸，聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)，聚(乙基谷氨酸-共-谷氨酸)，聚(叔-丁氧基-羰甲基谷氨酸酯)，聚甘油-癸二酸酯，络氨酸-衍生的聚碳酸酯，聚[1，3-双(对羧基苯氧基)己烷-癸二酸]，聚磷腈，甘氨酸乙酯聚磷腈，聚己内酯-共-丙烯酸丁酯，聚羟基丁酸酯共聚物，马来酸酐共聚物，聚三亚甲基碳酸酯共聚物，聚乙二醇(PEG)，羟基丙基甲基纤维素和纤维素衍生物，多糖(例如透明质酸，壳聚糖和淀粉)，蛋白质(如明胶和胶原蛋白)或聚乙二醇衍生物及其共聚物【例如：所述至少一个聚合物层的生物可吸收的聚合物可玄子以下物质一种或多种：聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，或特别优选，聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚对二氧杂环己酮(PDO)，聚(4-羟丁酸)(PHB)，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚乙二醇衍生物及其共聚物(例如：可以选自以下组中的一种或多种：聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，或特别优选，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物，或更优选，聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚乙二醇衍生物及其共聚物。所提及的优选聚合物包括：聚己内酯(PCL)，聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)及其衍生物和共聚物)】。

(e)所述至少一个聚合物层的生物可吸收聚合物可以选自以下组中的一种或多种：聚(酯-氨基甲酸乙酯)，聚(二醇柠檬酸盐)，和聚(4-羟基丁酸酯)，聚甘油-癸二酸酯，和星形聚(ε-己内酯-共-D，L-丙交酯)，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)，聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)和通过合成二元，三元或多元聚合物制备的其他可生物降解的弹性体，其结构上以块状，星形或线形结构排列，并且制备为热塑性塑料或热固性材料，它们的共聚物和混合物或共混物(例如PLCL，DL-PLCL和PGCL的共聚物，和混合物或共混物)；

(f)所述至少一个聚合物层中的至少一个聚合物层可以进一步包括释放剂，所述释放剂由一个或多个具有疏水亲脂平衡值大于6的具有生物相容性的亲水小分子组成。【例如：释放剂可选自以下一种或多种：木糖醇、山梨醇、甘露醇、甘油、具有200至2000数均分子量的聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯和尿素(例如：选自以下一种或多种：聚山梨醇酯40，或更具体地，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80)】；

(g)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)(例：PLA与PCL之比为90:10至60:40)或其衍生物和共聚物，和/或所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)(例：DL-PLA与PCL之比为90:10至50:50)或其衍生物和共聚物，和/或所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)(例：PGA与PCL之比为90:10至10:90)，或，更具体的是，所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是PCL和PLA的共混物(例如，重量比为1:9至9:1的PCL和PLA的混合物)；

(h)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收弹性聚合物材料可以是DL-PLCL或PGCL的共混物，更具体的是，含有释放剂的PLCL中的释放剂可由以下一种或多种组成：聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯80或分子量为200至2000道尔顿的聚乙二醇中，PLCL于释放剂的重量比为25：1到1：9；

(i)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物可以是PCL或PLA；

(j)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物可以聚(D，L-丙交酯/乙交酯)，例如PLGA(例如PLA与PGA的重量比例为1:9至9:1)；

(k)聚合物的数均分子量可以大于或等于5，000道尔顿(例如5，000至500，000道尔顿或5，000道尔顿和500，000道尔顿之间)；

(l)所述至少一种抗生素可与其存在的每个聚合物层互溶；

(m)在聚合物膜的至少一层中，所述至少一种抗生素可以均匀的分布在其所在的聚合物层中；

(n)当所述膜具有至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素分布在聚合物层的至少两个层中；

(o)当所述膜具有至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素形成一个独立层，夹在两个聚合物层之间；

(p)当膜具有至少两个聚合物层且所述至少一种抗生素作为至少三个抗生素层时，所述抗生素层夹在聚合物层之间，且第一抗生素层夹在第二抗生素的双层之间，或夹在第二抗生素层和第三抗生素层；

(q)当膜具有至少两个聚合物层且所述至少一种抗生素作为至少两个抗生素层时，所述抗生素层夹在聚合物层之间，且第一抗生素夹在聚合物层和第二抗生素层之间；

(r)在至少一层聚合物膜中，抗生素的重量可为所述聚合物层的0.1wt％-99wt％，例如0.1wt％-95wt％(例如0.1wt％-90wt％或0.1wt％-80wt％，例如0.1wt％-60wt％)，例如在至少一层聚合物膜中，所述抗生素的重量可为所述聚合物层的0.1wt％-30wt％(例如1wt％-25wt％)，任选地，其中所述聚合物膜是溶剂浇铸成膜和/或存在于聚合物膜的至少一层中，所述至少一种抗生素的重量可为所述聚合物层的10wt％-95wt％(例如，10wt％-60wt％，或30wt％-95wt％，例如40wt％-80wt％)，任选地，所述聚合物是以喷涂的方式涂覆在材料表面；

(s)所述薄膜可进一步包括孔，例如，每个孔的直径可以为0.1mm至5mm(例如从0.3mm至2mm，或更具体地为0.3mm至1mm)或0.5mm至15mm mm(例如从1mm到20mm)，可选地：

(i)所述孔的形状可以是不规则或规则圆形；和或

(ii)所述孔的尺寸可以是不统一大小的；和/或

(iii)由所述薄膜构成，形成在覆盖件上的孔可以均匀分布在整个薄膜上，或聚集在薄膜的中间(以避免密封端)，或更靠近密封端。

(t)所述薄膜的总厚度可以为1μm至2000μm(例如从10μm至500μm，例如40μm至300μm)；

(u)聚合物膜的各层的厚度可以为0.01μm～1000μm(例如0.01μm～200μm)；

(v)所述至少一种抗生素可以是防腐剂，消毒剂，或更具体，抗微生物剂或抗真菌剂{例如，抗微生物剂可由以下一种或多种组成：四环素及其衍生物(例如米诺环素，替加环素和强力霉素)，氨基糖甙类抗生素，喹诺酮类抗生素，万古霉素，庆大霉素，头孢菌素类药物(例如，头孢霉菌素)，碳青霉烯类抗生素，亚胺培南，厄他培南，抗微生物肽，天蚕素-蜂毒肽，蟾抗菌肽，皮抑菌肽，抗菌肽cathelicidin，α-防御素，α-定点诱变抗菌肽和其其药学上可接受的盐(例如，利福平和另一种抗微生物剂的组合物，例如利福平和四环素衍生物的组合物)，抗微生物剂可以是利福平和以下一种或多种物质的组合物：米诺环素，强力霉素和替加环素【例如，利福平和多西环素，利福平和替加环素，更具体地，利福平和米诺环素，例如利福平和/或米诺环素的组合物，例如利福平和米诺环素的组合物，利福平与米诺环素的重量比为1:10至10：1(例如2：5至5：2(wt/wt)】}，抗真菌剂可以选自以下组中的一种或多种：唑类药物(例如，酮康唑，克霉唑，咪康唑，益康唑，伊曲康唑，氟康唑，双康唑，特康唑，丁康唑，噻康唑，奥昔康唑，硫康唑，沙普康唑，克霉唑，伏立康唑，克霉唑)，烯丙胺(如特比萘芬)，吗啉类(如阿莫罗芬和萘替芬)，灰黄霉素，卤丙炔氧苯(haloprogin)，布替萘芬，托萘酯，制霉菌素，环己酰胺(cyclohexamide)，环吡酮，氟胞嘧啶，特比奈芬，两性霉素B和其药学上可接受的盐。

(w)在植入体植入后的1-30天内，所述至少一种抗生素可从所述抗生素膜中释放，例如：

(i)所述至少一种抗生素可在植入体植入后的3-14天内从抗生素膜中释放出；

(ii)超过10wt％的所述至少一种抗生素可以在植入体植入后24小时内释放出，并且所述至少一种抗生素的其余部分量可在植入体植入后3-14天内从抗生素膜释放出；

(x)所述膜可具有单聚合物层且含有至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；

(y)所述膜可具有三个聚合物层，且中间层包含所述至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；

(z)所述膜可具有三个聚合物层，且中间层包含所述至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且外层包含另一种抗生素(例如所述另一种抗生素可以是米诺环素或利福平，当中间层的所述至少一种抗生素是米诺环素时，所述外层的另一种抗生素是利福平，反之亦然)；

(aa)所述膜可具有五个聚合物层，且中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且中间层的上层和中间层的下层包括另一种抗生素(例如所述另一种抗生素是米诺环素或利福平，中间层的至少一种抗生素是米诺环素时，外层的另一种抗生素是利福平，反之亦然)；

(bb)所述膜可具有五个聚合物层，且中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)；

(cc)所述膜可具有四个聚合物层，且两层中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)；

(dd)所述膜可具有二个聚合物层，且两层中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；

(ee)所述至少一种抗生素与所述膜的总重量之比0.001wt％-30wt％，或更具体的是0.001wt％-20wt％，例如0.001wt％-20wt％(例如0.01wt％-5wt％，或0.5wt％-5wt％)；

(ff)所述膜可具有两层聚合物外层，外层可具有粗糙且非光滑的表面。

以下为所述膜/覆盖件的实施例：

(i)所述膜是单个聚合物层，所述单个聚合物层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；或

(ii)所述膜是单个聚合物层，所述单层聚合物膜包括一种聚合物材料和一种释放剂，所述释放剂含有分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；或

(iii)所述膜具有三个聚合物层，即顶层，中层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，顶层和底层各自含有分散于其至少一种抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；或

(iv)所述膜具有三个聚合物层，即顶层，中层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，顶层和底层各自包括聚合物材料和释放剂，释放剂进一步包含分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；或

(v)所述膜具有五层，即顶层，顶-内层，中层，底-内层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，顶-内层和底-内层包含分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，顶层和底层包含分散于其中的另外至少一种抗生素(另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，任选地，当顶-内层和底-内层含有利福平，那顶层和底层含有米诺环素，反之亦然；或

(vi)所述膜具有五层，包括一个中间聚合物层；两个外聚合物层，其含有分散于其所在聚合物层的抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；一个夹在所述中间聚合物层和每个外聚合层的抗生素层(例如所述抗生素层包含米诺环素和/或利福平)；或

(vii)所述膜具有五层，即顶层，顶-内层，中层，底-内层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，顶-内层和底-内层包含一种聚合物材料和一种释放剂，所述释放剂包含另一种分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，并且，顶层和底层各包含一种聚合物材料和一种释放剂，所述释放剂包含分散于其聚合物层的另外至少一种抗生素(例如另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，顶-内层和底-内层含有利福平，那顶层和底层含有米诺环素，反之亦然；或

(viii)所述膜具有七层，即顶层，顶-内层，顶-中-内层，中层，底-中-内层，底-内层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，顶-中-内层和底-中-内层各包含一种聚合物材料，所述聚合物材料包含分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，所述顶-内层和所述底-内层各包含一种聚合物材料和一种释放剂，所述顶层和所述底层还包含分散于其聚合物层的另外至少一种抗生素(例如另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，任选地，当所述顶-中内层和底-中内层包含利福平，所述顶层和底层包含米诺环素，反之亦然；或

(ix)所述膜具有七层，即顶层，顶-内层，顶-中-内层，中层，底-中-内层，底-内层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，所述顶-中-内层和底-中-内层由至少一种抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)组成，所述顶-内层和底-内层包含一种聚合物材料和一种释放剂，所述顶层和底层各包含一种聚合物材料和分散于其聚合物层的另外至少一种抗生素(例如，另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，任选地，当顶-中内层和底-中-内层包含利福平，所述顶层和底层包含米诺环素，反之亦然；或

(x)所述膜具有七层，即顶层，顶-内层，顶-中-内层，中层，底-中-内层，底-内层和底层，其中中层仅由聚合物材料组成，所述顶-中-内层和底-中-内层各包含一种聚合物材料，所述聚合物材料包含分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，所述顶-内层和底-内层包含一种聚合物材料和一种释放剂，所述顶层和底层各包含一种聚合物材料和一种释放剂，且还包含分散于其聚合物层的另外至少一种抗生素(例如，另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，任选地，当顶-中内层和底-中-内层包含利福平，所述顶层和底层包含米诺环素，反之亦然；或

(xi)所述膜具有七层，即顶层，顶-内层，顶-中-内层，中层，底-中-内层，底-内层和底层，其中中层，顶-内层和底-内层由聚合物材料组成，所述顶-中-内层和底-中内层各包含聚合物材料，所述聚合物材料包含包含分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，所述顶层和底层包含分散于其聚合物层的另外至少一种抗生素(例如，另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，任选地，当-顶-中-内层和底-中-内层包含利福平，所述顶层和底层包含米诺环素，反之亦然；或

(xii)所述膜具有七层，中层是可生物降解的弹性聚合物层，中层的上一层和下一层包含至少一种抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，抗生素层的上层是聚合物层，且外层各包含一种聚合物材料和另外抗生素(例如，另外抗生素是米诺环素和/或利福平，当内层是米诺环素，所述外层的另一种抗生素是利福平，反之亦然)；或

(xiii)所述膜具有七层，即顶层，顶-内层，顶-中-内层，中层，底-中-内层，底-内层和底层，其中所述中层，顶-内层和底-内层仅由聚合物材料构成，所述顶-中-内层和底-中内层各包含聚合物材料，所述聚合物材料包含分散于其聚合物层的至少一种抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，且所述顶层和底层包含一种聚合物材料和一种释放剂，且各包含另一种分散于其聚合物层的另外至少一种抗生素(例如，另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，任选地，当顶-中-内层和底-中-内层包含利福平，所述顶层和底层包含米诺环素，反之亦然；或

(xiv)所述膜具有三个聚合物层，其中中间聚合物层含有分散于其中的的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；或

(xv)所述膜具有三个聚合物层，其中中间层包含至少一种中间聚合物层含有分散于其中的的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，顶层和底层包含至少另外至少一种抗生素(例如，所述另外至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；任选地，当至少一种抗生素是米诺环素，外层的另外至少一种抗生素是利福平，反之亦然；或

(xvi)所述膜具有三个聚合物层，其中中间层包含至少一种中间聚合物层含有分散于其中的的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；或

(xv)所述膜具有三个聚合物层，其中中间层包含至少一种中间聚合物层含有分散于其中的的至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，且顶层和底层包含另一种分散于其中的另外至少一种抗生素(例如，所述另外至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，任选地，当中间层的至少一种抗生素是米诺环素，所述另一种分散于其中的至少一种抗生素是利福平；或

(xvi)所述膜具有三个聚合物层，其中中间层包括一种聚合物材料和一种释放剂，所述释放剂包含至少一种分散于其中的抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，且顶层和底层各包括一种聚合物材料和一种释放剂，所述释放剂包含分散于其中的另外至少一种抗生素(例如，所述另外至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，任选地，当中间层的至少一种抗生素是米诺环素，所述另一种分散于其中的至少一种抗生素是利福平吗，反之亦然；或

(xvii)所述膜具有五个聚合物层，即顶层，顶-内层，中层，底-内层和底层，其中所述中层包含至少一种分散于其中的抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且顶-内层和底-内层包含分散于其中的另外至少一种抗生素(所述至少另外抗生素是米诺环素或利福平)，任选地，当所述中层的至少一种抗生素是米诺环素，所述另一种分散于其中的至少一种抗生素是利福平，反之亦然；或

(xviii)所述膜具有五个聚合物层，即顶层，顶-内层，中层，底-内层和底层，其中所述中层包含至少一种分散于其中的抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且所述顶-内层和底-内层包含另一种分散于其中的至少一种抗生素(例如，所述另一种分散于其中的至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，当所述中层的至少一种抗生素是米诺环素，所述另一种分散于其中的至少一种抗生素是利福平，反之亦然，且所述顶层和底层各包括一种聚合物材料和一种释放剂；或

(xix)所述膜具有五个聚合物层，即顶层，顶-内层，中层，底-内层和底层，其中顶-内层和底-内层包含至少一种抗生素(例如，所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)；或

(xx)所述膜具有四个聚合物层，其中中间两层包含至少一种抗生素(所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)；或

(xxi)所述膜具有四个聚合物层，其中中间两层包含分散于其中的至少一种抗生素(所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且外面两层包括一种聚合物材料和一种释放剂；或

(xxii)所述膜具有两个聚合物层，其中一个聚合物层包括至少一种抗生素(例如，所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)且另一个聚合物层包含另外至少一种抗生素(所述另外至少一种抗生素是米诺环素或利福平)和一种释放剂，任选地，所述一个聚合物层中的抗生素也包括释放剂，所述释放剂是米诺环素，那么另一个聚合物层中包含利福平，反之亦然；或

(xxiv)所述膜具有五个聚合物层，即顶层，顶-内层，中层，底-内层和底层，其中所述中层仅由聚合物材料组成，所述顶-内层和底-内层各包括至少一种分散于其中的抗生素(例如，至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且所述顶层和底层各包含一种聚合物材料，一种释放剂和分散于其中的另外至少一种抗生素(例如，所述另外至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，任选地，当顶-内层和底-内层包含利福平，顶-内层和底-内层包含米诺环素，反之亦然；或

(xxv)所述膜具有四个聚合物层，即顶层，顶-中层，底-中层和底层，其中所述顶层包括一种聚合物材料，一种释放剂和至少一种抗生素(例如，所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，所述顶-中层由至少一种抗生素构成(例如，所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，所述底-中层包含一种聚合物材料和至少一种抗生素(例如所述另一种至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)，且底层仅由聚合物材料构成。

应理解的是，上文关于所使用的术语“至少一种抗生素”，当由其制成的一种膜或者覆盖件具有不止一层时，这可以指在所有含有抗生素的层中，其所含的抗生素可以是相同的(和/或含有相同混合抗生素)，和/或其所含的抗生素是不同的(和/或含有不同的混合抗生素)。

在本文描述的覆盖件的实施例中，可植入医疗器械可以是心血管植入性电子装置(CIED)。

在本发明的其他方面，提供了：

(i)在本发明第一方面和第二方面(及其各种实施例，无论是单独的或任何合适的组合方案)中阐述的一种覆盖件或膜，所述一种覆盖件或膜可用于治疗或预防感染和相关疾病；

(ii)在本发明第一方面和第二方面(及其各种实施例，无论是单独的或任何合适的组合方案)中阐述的一种覆盖件或膜，用于制造可治疗或预防感染和相关疾病的药物；或

(iii)一种治疗方法，所述治疗方法包括了将至少部分的可植入医疗器械放置入本发明第一方面(及其各种实施例，无论是单独的或任何合适的组合方案)中阐述的一种覆盖件，以提供一种已覆盖的可植入医疗器械，且将所述已覆盖的可植入医疗器械放置入体内，以治疗或预防由所述植入引起的感染和其相关疾病。

在上述方面的实施例中，在上述方面的实施例中，所述膜可以用于覆盖医疗器械的表面的至少一部分，然后将其植入体内。

本发明的另一方面，提供了一种可植入式医疗器械，所述可植入式医疗器械包括一种医疗器械和本发明第一方面(及其各种实施例，无论是单独的或任何合适的组合方案)中阐述的一种覆盖件，其中，所述膜可覆盖医疗器械部分或全部面积，且能减少或预医疗器械植入后在体内发生迁移。例如，所述膜可以设置为信封状或袋状以覆盖所述医疗器械的部分或全部面积。在某些实施例中，所述装置还可包括一种另外的活性剂(例如生长因子，抗炎剂或麻醉剂)，所述另外的活性剂涂覆在所述膜的暴露表面的全部或部分。

在本发明的另一方面，提供了制造本发明第一方面和第二方面(及其各种实施例，无论是单独的或任何合适的组合方案)中阐述的一种覆盖件或膜的制造方法，其中当所述覆盖件是由两层或两层以上聚合物的膜，或具有两层或两层以上聚合物膜，所述膜通过使用以下一种或多种方法将聚合物层连接在一起：热熔，热压缩，喷涂，浸涂，化学接枝，静电吸附，化学交联。

附图说明

图1至图3描述了根据本发明的实施例设计出具有孔的制品(一个覆盖了医疗器械的覆盖件)的示意图。

图4-1至图4-7描述了根据本发明的实施例的多层结构设计的示意图。

图5描述了本发明的实施例中米诺环素的累积释放曲线(5-1)和利福平的累积释放曲线(5-2)。

图6描述了本发明的实施例中单层膜中的米诺环素和利福平的累积释放曲线。

图7描述了所述物件的拉伸曲线。

发明详述

本发明的抗微生物覆盖件涉及一种由弹性膜材料(包括一层或多层弹性体聚合物层)制成的覆盖件，其中所述覆盖件具有至少一个开口。所述覆盖件尺寸小于所需容纳的物体，因此所述覆盖件被拉伸到一定尺寸以允许物体插入，然后恢复到其原始尺寸(由于覆盖件由弹性材料制成)，使得物体被可牢固地固定在覆盖件中(例如，弹性地接合，容纳，绑住物体)。此安全且具有弹性的物件大大降低了CIED脱落的几率。另外，所述覆盖件(或制成覆盖件的薄膜)的表面可以是粗糙的，这有利于将物体固定在覆盖件上，并有助于在植入体插入体内时，覆盖件保护物体。此外，粗糙表面还可以防止由其制成的薄膜/覆盖件粘附到表面(即粘附到表面)，例如表面粗糙可以确保覆盖件的内表面彼此不粘附，从而能够容易地打开覆盖件以插入器械。此外，覆盖件(或制成覆盖件的薄膜)也可以包含许多孔，这些孔可以有助于增加摩擦并减少植入物的迁移以及分泌物的流出。因此，覆盖件的设计能够牢固地容纳并固定各种尺寸的医疗器械(例如CIED)，并且防止或减少植入期间装置的移动，而不会使装置从覆盖件中脱落。

此外，本发明的抗生素覆盖件可以包括单层或多层可生物降解/生物可再吸收的聚合物膜，其中至少一种抗生素包含在至少一个聚合物层中，或者抗生素可以作为单独的层被包封于至少两个聚合物层之间，形成可释控基质，以在所需时间内使所述至少一种抗生素以所需洗脱梯度释放。所述单层或多个聚合物层结构还可以与其它功能剂(例如抗炎剂或麻醉剂)或生长因子试剂混合。

因此，提供了一种控释抗生素覆盖件，所述覆盖件可容纳并固定可植入式医疗器械，包括：

至少一种抗生素；和

至少一个形成于所述覆盖件的开口，其中

在此使用时，所述“覆盖件”旨在表示一种通过包覆一个单独物体(例如，所述覆盖件可能会未覆盖物体的部分以实现物体的进一步连接)的整体或部分使其固定于覆盖件中。应理解的是，从本发明的上下文中可以看出，所述覆盖件尺寸应小于待保持物体，并且通过其弹性来实现保持固定，即，覆盖件可被拉伸到比物体尺寸更大，一旦待保持物体已经被放置在覆盖件中，则覆盖件恢复到其原始尺寸。显而易见的是，所述覆盖件需要至少一个开口以允许物体插入其中，因此当其具有单个开口时，覆盖件也可以被描述为口袋。在替代实施例中，覆盖件可以具有两个开口，因此也可以描述为套管或嵌条。应理解的是，所述覆盖件也可以包含两个以上的开口。

所述覆盖件由至少一层膜组成。因此还提供了一种由至少一个聚合物层制成的膜，用于牢固地保持可植入医疗器械，该膜包括：

至少一种由可生物降解的弹性聚合物材料制成的聚合物层；

所述至少一种抗生素分散在至少一个聚合物层中的至少一个层，和/或当所述膜包含至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素被设置为一个存在于所述两个聚合物层中间的独立层。

显然所述覆盖件和薄膜都是具有弹性的，因此它们可以在任何方向拉伸/变形，并恢复原来的大小和形状。此属性使得所述覆盖件可以安全地将物体固定住，这可以通过物体插入包含聚合物材料膜的覆盖件中产生的弹性力而实现。因此，所述覆盖件或膜能够弹性接合或弹性固定插入装置，所述覆盖件由拉伸后的膜组成的覆盖件。可替换地或另外，所述覆盖件或膜可以从原始尺寸拉伸至扩大尺寸，且可以恢复为原始尺寸或者比扩大尺寸小的尺寸(扩大尺寸于原始尺寸相差80％)，任选地，其中所述覆盖件或膜可以从原始尺寸拉伸至扩大尺寸，且可以恢复为原始尺寸或者比扩大尺寸小的尺寸(扩大尺寸于原始尺寸相差90％).

本发明的控释抗生素覆盖件为覆盖件中的物体(即CIED)提供了更强的稳定性，降低了物体从覆盖件中脱落的几率，并且能有效的适配不同大小的物体(即不同大小的CIEDs)。弹性聚合物材料的选择需要在弹性模数和应变恢复性中复杂平衡。有些具有高弹性(低弹性模数)的聚合物具有较差的应变恢复性，不能很好地保持住物体。具有相对较低弹性(高弹性模数)的聚合物不适于制成套管状来稳固保持住不同尺寸的物体。套管状的设计有助于提高物体(即CIED)的稳定性，因此在选择组成膜的聚合物材料时需要进行检测和筛选。

在本发明的第一实施方案中由控释弹性可生物降解的抗生素膜构成的覆盖件可能包含单一层或多个聚合物层，其中至少一种抗生素包含在至少一个聚合物层中，形成可释控基质，以在所需时间内使所述至少一种抗生素以所需洗脱梯度释放。聚合物层中的一层或多层可以含有一种释放剂，以增强对同一层或其它层的至少一种抗生素的释放控制。所述单层或多个聚合物层结构还可以与其它功能剂(例如抗炎剂或麻醉剂)或生长因子试剂混合。

因此，提供了一种由至少一种聚合物材料构成的控释弹性可生物降解的抗生素膜，所述膜可容纳并固定可植入式医疗器械，包括：一种由可生物降解的弹性聚合物材料构成的至少一个聚合物层；至少一种分散在至少一种聚合物层的至少一种抗生素和/或，当所述膜包含至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素被设置为一个存在于所述两个聚合物层中间的独立层。

与以前的药物洗脱支架特性相比，本发明的控制释放抗生素覆盖件或膜使得药物洗脱特性有更强的可变性。实现了各种因素的调整，例如使用附加层(聚合物层或要药物层)，其中活性剂被并入不同的层(无论是分散在聚合物层中，或是形成夹在聚合物层之间的独立层)；控制所使用的聚合物；控制层的厚度；药物-聚合物复合比例；释放剂的添加以及设计用于控制活性剂的释放速率的层状结构。应理解的是，这些特性使聚合物层的多层结构设计可实现分别独立控制来自同一层聚合物膜的一种或多种活性剂，实现所述一种或多种活性剂具有不同的洗脱梯度。

本文使用的“抗生素膜”和“抗生素”可以是抗微生物的，杀真菌的，防腐的，消毒的薄膜和/或药剂。在具体实例中，“抗生素膜”和“抗生素”可以指抗微生物剂或抗真菌剂。

本文可提及的抗微生物剂的实例包括四环素及其衍生物(例如，米诺环素，替加环素和强力霉素)，利福平，三氯生，氯己定，青霉素，氨基糖甙类药物，喹诺酮药物，万古霉素，庆大霉素，头孢菌素类药物(例如，头孢霉菌素)，碳青霉烯类抗生素，亚胺培南，厄他培南，抗微生物肽，天蚕素-蜂毒肽，蟾抗菌肽，抗菌肽dermaseptin，抗菌肽cathelicidin，α-防御素，α-定点诱变抗菌肽和其其药学上可接受的盐(例如，利福平和另一种抗微生物剂的组合物，例如利福平和四环素衍生物的组合物)。

例如，当抗微生物剂是利福平和米诺环素的混合物时，利福平与米诺环素的重量比为10：1(wt/wt)(例如，2:5至5:2(wt/wt))。

当本文中使用时，“利福平”和“利福平”在本文中可互换使用，是指CAS号为13292-46-1的活性剂，或其盐和/或溶剂化物。

本文提及的抗真菌剂的实例包括唑类药物(例如，酮康唑，克霉唑，咪康唑，益康唑，伊曲康唑，氟康唑，双康唑，特康唑，丁康唑，噻康唑，奥昔康唑，硫康唑，沙门康唑，克霉唑，伏立康唑，克霉唑)，烯丙基胺类(例如特比萘芬)，吗啉类(如阿莫罗芬和萘替芬)，灰黄霉素，卤丙炔氧苯，布替萘芬，托萘酯，制霉菌素，环己酰胺，环吡酮，氟胞嘧啶，特比萘芬，两性霉素B及其药学上可接受的盐。

本文中使用的“释放剂”或“亲水性小分子”可以指分子量小于2000道尔顿的天然或合成化学化合物，其能在与水接触的情况下或在生理条件下溶解或从基质中移出。本文所述“释放剂”包括：山梨醇，木糖醇，甘油，甘露醇，数均分子量为200至2000道尔顿的聚乙二醇(PEG)，聚山梨酯和脲或任何疏水亲油平衡值大于6的分子(例如，分子量小于2000道尔顿)。

本文所述的“聚合物层”指组成固体或半固体膜的配制组合物，可含有或不含有抗生素，膜的且厚度可调控。聚合物层组合物可以看作为药物库，可控制药物的释放。在本发明的某些实施例中，抗生素存在于所述聚合物层中，聚合物材料可包含至少1wt％(例如，至少2wt％，如至少5wt％)的聚合物层。

本文所述“抗生素层”指存在于聚合物层表面上的抗生素层，并且包含至少一种或多种抗生素药剂，但几乎不含聚合物材料(即，可能有不超过的0.5wt％的聚合物材料成为少量杂质)，或更具体地说，在抗生素层中不存在聚合材料。为了避免疑问，抗生素层不能在聚合物层的外表面层上，即，抗生素层不能在所述膜的外面，不能与外界环境直接接触，每个抗生素层都包封在两个聚合物层之间。这种包封方式可以是直接地(例如抗生素层夹在两个聚合物层之间)，或间接地(例如两个抗生素层顶部相叠并包封在两个聚合物层之间，使得每个抗生素层与一面聚合物层直接接触)。应理解的是，抗生素层可以是连续的或不连续的，抗生素可以被包封在聚合物层内(例如，抗微生物层的范围可调整至小于聚合物层，以抗微生物层可包封在聚合物层内)。此外，应理解的是，抗生素层可以为颗粒层存在于聚合物基底层表面。

虽然本发明的膜作为单层膜也可以提供有益效果，但本发明的具体实施方案所涉及的膜是具有至少两个聚合物层的。例如，膜可以具有2至9层，例如3至7层(例如3至5层)，不论聚合物层和抗生素层组合顺序如何，抗生素层都不作为膜的最外层。在本文提及的实施方案中，所述膜可以具有2至9个聚合物层，例如3至7个聚合物层(例如3至5个聚合物层)。

本文所述的“生物可再吸收聚合物”和“可生物降解的聚合物”是指一种至少部分可被分解的材料，或更具体地，通过与体液接触而完全降解的材料，其中分解产物作为废物从身体排出或在进一步新陈代谢过程中被人体所用(例如合成代谢过程)。

生物可吸收聚合物可为：聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，或特别优选，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)，聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)，聚对二氧杂环己酮(PDO)，聚(4-羟丁酸)(PHB)，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(磷腈)，聚磷酸酯，聚氨基酸，聚缩肽(polydepsipeptides)，聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，聚乙烯氧化物，聚丙烯富马酸，聚亚氨基碳酸酯(polyiminocarbonates)，聚(D，L-乳酸)，聚乙醇酸，聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGL)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)，聚(乙基谷氨酸-共-谷氨酸)，聚(叔-丁氧基-羰甲基谷氨酸)，聚甘油-癸二酸酯，络氨酸-衍生的聚碳酸酯，聚[1，3-双(对羧基苯氧基)己烷-癸二酸]，聚磷腈，甘氨酸乙酯聚磷腈，聚己内酯-共-丙烯酸丁酯，聚羟基丁酸酯共聚物，马来酸酐共聚物，聚三亚甲基碳酸酯共聚物，聚乙二醇，羟基丙基甲基纤维素和纤维素衍生物，多糖，如透明质酸，壳聚糖和淀粉，蛋白质，如明胶和胶原蛋白或聚乙二醇衍生物及其共聚物。

所述生物可吸收聚合物可包括：聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，或特别优选，聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚对二氧杂环己酮(PDO)，聚(4-羟丁酸)(PHB)，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚乙二醇(PEG)及其衍生物和其共聚物(例如，所述生物可吸收聚合物可选自以下一种或多种：聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚乙二醇(PEG)及其衍生物和其共聚物)。所述聚合物进一步可能还包括：聚(酯-氨基甲酸乙酯)，聚(二醇柠檬酸盐)，和聚(4-羟基丁酸酯)，聚甘油-癸二酸酯，星形聚(ε-己内酯-共-D，L-丙交酯)，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)和通过合成二元，三元或多元聚合物制备的其他可生物降解的弹性体，其结构上以块状，星形或线形结构排列，并且制备为热塑性塑料或热固性材料，它们的共聚物和混合物或共混物。所述聚合物尤其包括：PLCL，DL-PLCL和PGCL的共聚物，和混合物或共混物。

本文所述“弹性聚合物”指一种材料，所述材料可抵抗扭曲或压力影响后，且可在不再受到压力后可恢复到其原始尺寸和形状。例如，所述弹性聚合物可以在任何方向拉伸至其原始尺寸的10倍(例如其原始尺寸的1.1倍至4倍)，且是不受拉力后可恢复至至少80％，例如恢复至少90％。例如，将所述膜从尺寸A拉伸至尺寸B(C为尺寸差)，其中C＝B-A，那么所述膜在拉伸后可恢复的尺寸最大为B-(0.8xC)，又例如膜在拉伸后可恢复的尺寸最大为B-(0.9xC)。即，如果所述膜从0.1cm拉伸至0.11cm(尺寸差为0.01cm)，如果恢复90％，那么恢复后最大的尺寸为0.11-(0.8X0.01)＝0.102，如果恢复80％，那么恢复后最大的尺寸为0.101cm。应理解的是，所述膜可以恢复至其原始尺寸或几乎恢复至其原始尺寸。

抗生素膜可以由单一聚合物层或，聚合物共混物或共聚物层制备而成的多层聚合物。在制备所述抗微生物膜或由所述抗微生物膜制成的覆盖件的实施例中，尤其：

(a)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是PCL和PLA的共混物(例如，重量比为1:9至9:1的PCL和PLA的混合物)，或可以是PCL和PGA的共混物(例如，重量比为1:9至9:1的PCL和PGA的混合物)；或

(b)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是PCL，或聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，例如DL-PLCL(例：重量比为1:9至9:1的DL-PLA和PCL的混合物)，或聚(丙交酯/己内酯)，例如PLCL(例如，重量比为1:9至9:1的PCL和PGA的混合物)；或

(c)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，或更具体的是PCL和PLA的共混物(例如，重量比为1:9至9:1的PCL和PLA的混合物)，聚(酯-氨基甲酸乙酯)，聚(二醇柠檬酸盐)，和聚(4-羟基丁酸酯)，聚甘油-癸二酸酯，和星形聚(ε-己内酯-共-D，L-丙交酯)，聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)，聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)或其他可生物降解的弹性体。

(d)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是一种或多种共聚物(例如可选自以下群组：聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚L-乳酸(PLA)，聚乙二醇(PEG)及其衍生物及其共聚物)，或聚(丙交酯/己内酯)，例如PLCL(例如，重量比为1:9至9:1的PCL和PGA的混合物)；或

(e)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是PLCL和PCL共混物(例如，重量比为1:9至9:1的PLCL和PCL的混合物).

本文所述的聚合物弹性体材料包括：

(a)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)(例：PLA与PCL之比为90:10至60:40)或其衍生物和共聚物；和/或

(b)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)(例：DL-PLA与PCL之比为90:10至50:50)或其衍生物和共聚物；和/或

(c)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收聚合物材料可以是聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)(例：PGA与PCL之比为90:10至10:90)或其衍生物和共聚物；和/或

(d)所述至少一个聚合物层的其中一个聚合物层的生物可吸收弹性聚合物材料可以是DL-PLCL或PGCL的共混物，更具体的是，含有释放剂的PLCL中的释放剂可有以下一种或多种组成：聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯80或分子量为200至2000道尔顿的聚乙二醇中，PLCL与释放剂的重量比为25：1到1：9.

本文可能提及的其他聚合物弹性体材料包括PLCL，DL-PLCL和PGCL。

应理解的是，上述聚合物层可以组合形成单个多层膜。所述膜可以仅具有聚合物层，或者也可以具有分散在聚合物层之间的抗生素层，条件是抗生素层最终被包封在两个聚合物层之间。

在本文公开的本发明的具体实施方案中，聚合物的数均分子量可以大于或等于5,000道尔顿，如大于5000道尔顿(例如5,000-500,000道尔顿)。

所述抗生素膜可以包括一种释放剂，所述释放剂存在于所述膜的至少一层或由膜制成的覆盖件部件中。所述释放剂可以存在于膜的至少一个聚合物层的至少一层中，无论该层是聚合物层还是抗生素层，或可能存在于组成所述膜的多个层中，这取决于膜的总层数。应理解的是，所述释放剂可以是单一释放剂或是多种释放剂。当存在多于一种释放剂(例如2至10种释放剂)时，所述释放剂可以组成混合物，可以涂覆在上述的一层或多层的膜上。或者，当存在至少两种释放剂(例如3至9种释放剂)时，可以将每种释放剂分散到膜的不同层上，此情况是在有多于两层的膜需添加释放剂的需求下。又或者，当存在至少三种释放剂(例如，4至10种释放剂)时，可以制备至少两种释放剂的混合物(例如3至9种混合物)可以将每种释放剂分散到膜的不同层上，此情况是在有多于两层的膜需添加释放剂的需求下。在聚合物层中，释放剂的重量可占所述聚合物层的0.1％至50％。

所述抗生素膜包括至少一种分布在聚合物的至少一层中的抗生素。所述抗生素剂可以分布在抗生素膜的一个或多个聚合物层内(例如不均匀地分布，或更具体的是均匀地分布)。因此，虽然对于操作不是必需的，但在本发明的具体实施方式中，所述至少一种抗生素于每个聚合物层的生物可吸收聚合物可混溶。例如：

(i)当所述膜具有至少两个聚合物层时，至少一种抗生素剂分布在至少两个聚合物层内；和/或

(ii)当所述膜具有至少两个聚合物层时，所述至少一种抗生素形成一个独立层，夹在两个聚合物层之间；和/或

(iii)当膜具有至少两个聚合物层且所述至少一种抗生素作为至少三个抗生素层时，所述抗生素层夹在聚合物层之间，且第一抗生素层夹在第二抗生素的双层之间，或夹在第二抗生素层和第三抗生素层；和/或

(iv)当膜具有至少两个聚合物层且所述至少一种抗生素作为至少两个抗生素层时，所述抗生素层夹在聚合物层之间，且第一抗生素夹在聚合物层和第二抗生素层之间；和/或

在至少一层聚合物膜中，所述至少一种抗生素的重量可为所述聚合物层的0.1wt％-99wt％，例如0.1wt％-95wt％(例如0.1wt％-90wt％或0.1wt％-80wt％，例如0.1wt％-60wt％)，例如在至少一层聚合物膜中，所述抗生素的重量可为所述聚合物层的0.1wt％-30wt％(例如1wt％-25wt％)，任选地，任选地，其中所述聚合物膜是溶剂浇铸成膜和/或存在于聚合物膜的至少一层中，所述至少一种抗生素的重量可为所述聚合物层的10wt％-95wt％(例如，10wt％-60wt％，或30wt％-95wt％，例如40wt％-80wt％)，任选地，所述聚合物是以喷涂的方式涂覆在材料表面。

所述抗生素膜可以为单一层的膜或是多层的复合层膜。所述复合层膜由至少一种类型的生物可降解聚合物和至少一种抗生素剂组成。每个聚合物层可以由一种可生物降解的聚合物或聚合物共混物形成。例如，所述生物可降解聚合物膜的外层可含有表面活性剂/可不含有表面活性剂，例如胶原蛋白，含有抗生素的可生物降解聚合物中间层，以及生物降解的聚合层的第三层是不含有活性剂的。另一种所述多层的复合层膜可含有生长因子试剂/可不含有生长因子试剂，包含抗生素的三层生物可降解聚合物复合层膜，以及紧接着的可含有生长因子/可不含有生长因子试剂的降解聚合物膜。所述三层生物可降解聚合物复合层膜的抗生素含量和浓度分布可以相同或者不同。

在这里进一步描述了所述抗微生物膜的：

(a)所述膜可具有单聚合物层且含有至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；

(b)所述膜可具有三个聚合物层，且中间层包含所述至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；

(c)所述膜可具有三个聚合物层，且中间层包含所述至少一种抗生素(例如所述至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且外层包含另一种抗生素(例如所述另一种抗生素可以是米诺环素或利福平，当中间层的所述至少一种抗生素是米诺环素时，所述外层的另一种抗生素是利福平，反之亦然)；

(d)所述膜可具有五个聚合物层，且中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)，且中间层的上层和中间层的下层包括另一种抗生素(例如所述另一种抗生素是米诺环素或利福平，中间层的至少一种抗生素是米诺环素时，外层的另一种抗生素是利福平，反之亦然)；

(e)所述膜可具有五个聚合物层，且中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)；

(f)所述膜可具有四个聚合物层，且两层中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素或利福平)；

(g)所述膜可具有二个聚合物层，且两层中间层含有至少一种抗生素(例如至少一种抗生素是米诺环素和/或利福平)；

进一步的案例体现在发明内容的实施例(i)至实施例(xxv)中，因此此处为简洁不再赘述。从这些案例中应注意到，虽然分层设计可以是对称的，但是并不是必需的。也就是说，分层设计本质上可以是不对称的，并且在上文的发明内容中实施例(xxv)提供了这样的例子。

在至少一层聚合物膜中，抗生素的重量可为所述聚合物层的0.1wt％-99wt％，例如0.1wt％-95wt％(例如0.1wt％-90wt％或0.1wt％-80wt％，例如0.1wt％-60wt％)，例如在至少一层聚合物膜中，所述抗生素的重量可为所述聚合物层的0.1wt％-30wt％(例如1wt％-25wt％)，任选地，wherein said polymer layer is solvent cast and/or in theat least one layer of the polymer film，所述至少一种抗生素的重量可为所述聚合物层的10wt％-95wt％(例如，10wt％-60wt％，或30wt％-95wt％，例如40wt％-80wt％)，任选地，所述聚合物是以喷涂的方式涂覆在材料表面。

如上所述，所述膜和由所述膜制成的覆盖件可含有一层或多层最终包封在两个聚合物层之间的一种或多种抗生素剂。在这种独立的抗生素层中，所述至少一种抗生素剂重量可占所述层的10wt％至100wt％。所述层可进一步包含释放剂或其他药学上可接受的药剂，稀释剂或分散剂。

所述至少一种抗生素与所述膜的总重量(即膜的全部层的重量)之比0.001wt％-30wt％，或更具体的是0.001wt％-20wt％，例如0.001wt％-20wt％(例如0.01wt％-5wt％，或0.5wt％-5wt％)。

应理解的是，为了证明膜/套管的有效性，其必需在持久的时间周期内以可控的方式释放一种或多种抗生素。例如，所述至少一种抗生素在植入后1至30天的时间内，或者更具体的是，在植入后3至14天的时间内抗生素从抗生素膜中释放。

应理解的是，本发明的所述抗微生物膜和由所述抗微生物膜制成的覆盖件可用于医疗。例如，本文提到的抗生素膜可以用于治疗或预防感染和相关的疾病和病症。另外，这里提到的薄膜可以用于：

(a)用于治疗或预防感染及相关疾病和病症的药物；和

(b)一种治疗方法，其包括将控释抗生素膜施用于受试者以治疗或预防感染和相关疾病和病症的步骤。

本文所述的膜及其制成的覆盖件可用于覆盖医疗器械表面的部分面积，随之可将所述医疗器械植入体内，更详细的描述如下：

如上所述，本文所述的膜及其制成的覆盖件可用于医疗器械，其中所得医疗器械包括：一种医疗器械和一种由上述抗微生物膜组成的覆盖件，其中所述覆盖件可覆盖医疗器械表面的部分/全部面积，并且可在医疗器械植入之后减少或防止所述医疗器械在所述身体内迁移。例如，由所述的膜及其制成的覆盖件的形状可为信封状，邮袋状，口袋状，套管状或嵌条状，覆盖包围医疗器械的部分或全部面积。所述装置可还包括涂覆在膜的整个或部分暴露表面上的另外活性剂(例如生长因子)。下面结合图1描述该装置的一个实施例。

本文所述的“可植入医疗器械”是指可以经皮地植入的医疗器械，或是任何包括可透皮的留置医疗器械。本文所述的可植入医疗器械的实例包括动静脉分流器，左心室辅助装置，心血管可植入电子装置(CIED)，组织扩张器，胃束带，脊髓刺激器，鞘内输注泵，深部脑刺激器，胃电刺激器，骶神经刺激器和迷走神经刺激器等等。

图1是一种抗微生物膜成形为制品基底的示意图，所述制品基底可连接到一个可植入医疗器械以植入到对象身体的部位。所示制品通过将所述装置固定到周围组织或部分组织中，以确保所述植入装置可固定在体内的目标位置。由于抗微生物膜内存在抗生素，所以所述制品也可以抑制细菌生长。

在图1中，根据本发明制成的覆盖件100包括一个控释抗微生物膜110，具有两个开口120和130，所述开口可以是完全开口或部分开口，因此所述覆盖件可以描述为套管，嵌条或是覆盖件。覆盖件本身以及开口120/130的尺寸皆比待插入物的尺寸小。如图所示，所述覆盖件的膜110还可以包含多个空140。如图所示，所述覆盖件由单层膜制成，并只具有单侧密封件150，还可以包括弯曲的角部密封件160。应理解的是，所述覆盖件可由多层膜制成，这可能需要额外的侧边密封件。如图1所示，开口120/130可以具有相同的尺寸。然而，应特别指出的是，所述开口也可以具有不同的尺寸。在某些实施例中，所述孔的孔径可以从0.1mm到5mm(例如从0.3mm到2mm或从0.3mm到1mm)。如图1所示，所述孔的形状和尺寸可以是统一的(例如，所有的孔都是尺寸相同的圆形)。然而，应特别指出的是，所述孔可以是不规则的形状(每个孔具有不确定的形状)或者可以是任何形状(例如，随意定义的形状)，并且孔的尺寸可以不统一的。如图2和3所示，孔的位置可以集中在中间(避开密封端和开口)，或者均匀分布在整个表面上，或者更靠近如图1所示的密封和开口。根据本发明的某些实施例，如图1所示，套管可以由一段封端而形成，也可以是多个封端而形成。如图1所示，角部的密封端可以是弯曲的，成角的形状或方形。

在图2中，根据本发明，由控释抗微生物膜210(即上文定义的任何膜)制成的覆盖件200，所述覆盖件200具有两个开口220和230，多孔240(例如一个或多个孔)，两侧密封的密封件250和呈角度的角部密封件260。应理解的是，所属覆盖件的尺寸小于待插入所述覆盖件的物体(即，CIED)，并且可容纳一系列不同尺寸的CIED。如图2所示，所述开口可以具有不同的尺寸；应特别指出的是，所述开口也可以具有相同的尺寸。在某些实施例中，所述孔的孔径可以从0.1mm到5mm(例如从0.3mm到2mm)。如图2所述，图2的覆盖件可通过膜的两端密封而形成套管或嵌条结构。根据本发明的进一步实施例，角部密封件可以形成如图2所示的角度，或者是弯曲的或方形的。还可构思，角部密封件可以以任何技术上可行的方式成不同角度。

在图3中，根据本发明，提供了一种由一个覆盖件制成的兜袋300，包括一种释控抗微生物膜310(即上文定义的任何膜)，一个开口320，多孔330(例如一个或多个孔)，三侧密封的密封件340，弯曲的角部密封件350，和呈角度的密封件360。如图3所示，图2的覆盖件可通过膜的三端而形成一个兜袋，留下一个端部作为开口。应理解的是，所有的端部可以都被密封，通过剪切形成一个合适尺寸的新开口(这可以使用单层膜或多于两层膜制成)。

本文所述的“制品”值得是整个医疗器械单元，即所述膜和可植入医疗器械，或它可以指所述形成的覆盖件(即，网状物，邮袋状物，包状物，信封状物，套管状物，嵌条状物，兜袋状物或任何可接受的形状物品(上述这些形状的物品可以是有洞的，也可以是没有洞的))，可以完全覆盖可植入医疗器械的部分或全部表面面积。

如上所述，所述覆盖件(例如图3中的制品300)可以是以带有开口320组成，以允许植入式装置插入到薄膜中，并允许植入式装置的附件插入，例如导线，金属丝。制品300表面还可以包含膜310上的孔330，所述制品可用具有任意所需形状和尺寸，以减小兜袋的质量，并增强释放到周围组织中的活性剂的有效性。应理解的是，这通常适用于本文描述覆盖件的或构想的其他形式的覆盖件。所述制品的尺寸，形状和重量可以根据植入的需求而调整。或者，可将所述薄膜切成条状以覆盖医疗器械的整个或部分表面。在这样的例子中，所述膜可以通过任何任何的粘合方法进行粘合，例如由膜本身的粘合性进行粘附，热粘附或粘合粘附(例如用塑料石蜡膜附着到物体的方式)，例如通过使用粘合剂，热粘合或由膜本身的粘合性进行粘合(例如用塑料石蜡膜附着到物体的方式)。

图1-3的覆盖件被构造成(1)以减少装置迁移或受到侵蚀；(2)以将植入的医疗器械牢固地保持在制品内以降低其脱落的风险；(3)以牢固地保持住各种尺寸的医疗器械以降低脱落的风险；(4)以避免医疗器械和组织层之间的直接接触；和(5)使得医疗器械可在所需时间内以所需洗脱速率释放抗生素。上述目的可由本发明所述的覆盖件和组成覆盖件的抗微生物膜的性质而实现。

所述抗生素制品是一个多用途平台，其可具备不同功能。例如，抗生素的释放可控性可放置或减少可植入医疗器械表面上的细菌定殖。另外，所述装置还可以结合其他功能，例如在与人体组织表面直接接触的膜表面上涂覆一种或多种生长因子来增强信封状覆盖件外表面对组织的附着力。

应理解的是，所述制品可以根据可植入医疗器械的需求而设计为任意所需形状和尺寸。

图1中描述的制品的膜可以由至少一层或多层生物可降解聚合物膜形成。所述聚合物膜的至少一层包含抗生素药剂。然而，不同的层可以具有不同的功能，例如药物结合层，药物释放控制层，植入后促进组织向内生长的层。

图4提供了根据本发明的各个方面所描述的各种多层膜。单层到多层膜的总厚度可以从1μm到2000μm(例如从10μm到500μm，例如从40μm到300μm)。通常，多层膜(或单层膜)中，聚合物膜的每一层的厚度可以为0.01μm至1000μm(例如0.01μm至200μm)。

图4中描述了本发明的各种实施例的多层结构设计。设计4-1描述了三层膜设计，其中中间层可以是含有至少一种或多种药物的含药物可生物降解聚合物膜1，两层表面外层2可以是含有释放剂混合物的可生物降解的聚合物膜，但所述两层外层2不含有活性剂且可以由相同或不同的聚合物材料形成。设计4-2描述了三层膜设计，其中中间层可以是含有至少一种或多种药物的含药物可生物降解聚合物膜3，此膜(3)的表面层涂覆有一层含有一种或多种药物的含药物可生物降解聚合物膜4。设计4-3描述了五层膜设计，其中中间三层与设计4-2相似，两层表面外层5是可生物降解的聚合物层，其可以含有释放剂并且可含有/不含有药物。设计4-4描述了四层膜设计，其中中间两层6含有一种药物，两层表面外层是可生物降解的聚合物层，其可以含有释放剂并且可含有/不含有药物。设计4-5描述了两层膜设计，其中两层7都含有一种或两种药物。设计4-6描述了五层膜设计，其中中间层8是可生物降解的聚合物层，其皆不含有任何活性剂或释放剂，此膜(8)的表面层涂覆有一层含有一种或多种药物的含药物可生物降解聚合物膜4，两层表面外层9是聚合物和释放剂的混合物，并且可含有/不含有药物。设计4-7描述了七层膜设计，其中中间层可以是不含有任何活性剂或释放剂的可生物降解的弹性聚合物膜8，此膜(8)涂覆有一层含有一种或多种药物的含药物可生物降解聚合物膜4，紧接着的两层是含有/不含有释放记得聚合物层10，两层表面外层是可生物降解的聚合物层，两层表面外层9是聚合物和释放剂的混合物，并且可含有有/不含有药物。

这些膜可以分别独立制备，且可以通过热熔融，热压缩，化学接枝，静电吸附，化学交联等方法将这些独立的膜层堆叠在一起。备选地或另外地，可以将一层膜作为基底喷涂或浸涂在一个或两个表面上，以形成另外的一个聚合物层(多个聚合物层)。

上述各个实施例仅作为说明提供，不应被解释为限制，并且所提供的原理可以用以生产，进一步设计不同药物或不同聚合物材料和/或性质不同的膜，此种设计并不脱离本发明精神和范畴。本文中所述的设计包括含有至少两层的膜。本发明的主要目的是能够独立控制在药物-聚合物混合层中的一种或多种药物的释放度。由于不同活性剂具有不同的效力和不同的亲水性，所以用一种聚合物制剂控制不同种药物的释放度是相当具有挑战的。图4所示的设计可通过独立控制不同的活性剂释放度，以实现两种药物所需的释放度。

所述抗生素制品可以纸杯成不同的形状和尺寸，以实现覆盖可植入医疗器械的部分或全部表面积。各层的厚度在0.01μm至1000μm(例如0.01μm至200μm)的范围内。

该抗生制品具有生物可吸收性，可为植入式医疗器械提供临时固定，并可逐渐被人体吸收/排泄，为患者提供舒适感。所述制品避免了医疗器械和组织层之间的直接接触，并且可以减少植入的装置的迁移或受到侵蚀。该物品是可完全吸收的，具有良好的力学强度。根据外科医生手术需要，所述抗生素制品的表面可以结合上一层生长因子，以控制所述抗生制品表面的生长因子。

本发明所述的覆盖件/薄膜提供以下优点：

(1)弹性的覆盖件可以固定住装置，以防止在植入手术中医疗器械的脱落，特别是用于适配各种尺寸的CIED；

(2)所属覆盖件可牢固地固定住医疗器械并防止或减少装置在移植期间的移动；

(3)根据膜中每种药物的期望释放效果，可独立地进行调整药物的释放度-尤其是有多于一种的抗生素需要释放的情况下；

(4)所述抗生素分布在整个聚合物层中形成一个整体部分，使得抗生素剂更加稳定，减少了采用在聚合物表面涂覆一层药物这一方法所会遇到的脆性问题。

使用本发明的膜技术可更容易控制抗生素的突发释放，可在所述抗生素的药剂初始递送阶段和随后的控释阶段都进行控制

具体实施方式

常规制备

为了阐述药物释放的动力学，现将膜样品切成2cm×2cm大小，将其浸入含有4mLPBS缓冲液(作为洗脱介质)的小瓶中以进行连续药物洗脱测试。再将小瓶置于37℃培养摇床中。每隔一段时间抽取洗脱介质进行反相HPLC分析，以测定利福平和米诺环素的洗脱量，并用新鲜PBS溶液(4mL)加入小瓶中。计算并绘制累积的药物释放图(参见图4至6)。

表1和图4列出了实施案例中的一系列膜设计的具体情况。该表列出了可用于生产本发明所述组合膜(无论是单独或组合)的聚合物和抗生素。应理解的是，实施中也可使用可替代的聚合物和抗生素。

表1含有利福平(R)和米诺环素(M)的膜基质

实施案例1(层设计4-1，薄膜1-1和1-2)

药物可吸收膜的铸膜1-A

将1.8g PLCL树脂，700mg山梨糖醇和160mg米诺环素(薄膜1-1；含有利福平的薄膜1-2)溶于比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂中。将上述溶液混合4小时以上。混合后溶液呈均匀，取5mL上述溶液倾倒玻璃板上，并用涂膜器进行涂覆，使其干燥形成薄膜。溶剂蒸发后，膜呈完全干燥状态，再将膜从玻璃板取下。

控制层膜的铸膜1-B

同样将1.8g PLCL树脂，700mg山梨糖醇和160mg米诺环素溶于10mL丙酮/乙醇溶剂中，混合后溶液呈均匀，将上述溶液倒玻璃板上，并用涂膜器进行拉伸以形成薄膜。再将膜从玻璃板取下。

膜的压缩1-C

设计4-1的组合物是根据1-B制备的两层膜且依照1-A进行压缩的。所得到的多层膜通过热压机在60℃，6MPa下对齐并压缩50秒。

实施案例2(层设计4-2，薄膜1-3和1-4)

药物可吸收膜的铸膜2-A

将1.8g PLCL树脂，700mg山梨糖醇和160mg米诺环素(薄膜1-1；含有利福平的薄膜1-4)溶于比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂中。薄膜流延过程与实施例1-A中所述的相同。

药物-PLGA混合物的喷涂2-B

同样将1.8g PLCL树脂，20mg米诺环素(薄膜1-3；含有利福平的薄膜1-4)溶于比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂中。取2mL所制备的溶液喷涂到根据2-A制备的薄膜上，喷雾喷嘴在2-A制备的薄膜的两侧上重复喷涂，两侧所喷涂的次数相同。

实施案例3(层设计4-3，薄膜1-5和1-6)

按照实施例2中的程序制备中间三层。按照实施案例1-B制备外两层。将5层膜对齐叠放，并用热压机在60℃，6MPa下压缩50秒。

实施案例4(层设计4-4，薄膜1-7和1-8)

按照实施例1-B制备外两层。按照实施例2-B制备两个中间药物-聚合物层。将上述制备的膜对齐叠放，并用热压机在60℃，6MPa下压缩50秒。

实施案例5(层设计4-5，薄膜1-9和1-10)

按照实施例1-A和2-A制备两层薄膜。按照膜的压缩1-C进行压缩。

实施案例6(层设计4-6，薄膜1-11和1-12)

弹性可生物降解聚合物膜的压缩6-A

PLCL树脂在150℃，60Mpa下热压1分钟。

药物-PLGA混合物的喷涂6-B

将180mg PLGA树脂和20mg米诺环素(薄膜1-11；含有利福平的薄膜1-12)溶解在比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂混合物中。取2mL所制备的溶液喷涂到根据6-A制备的薄膜上，喷雾喷嘴在6-A制备的薄膜的两侧上重复喷涂，两侧所喷涂的次数相同。

小分子药物薄膜混合物的铸膜6-C

将1.8g PLCL树脂，250mg聚山梨酸酯和160mg米诺环素(薄膜1-1；含有利福平的薄膜1-2)溶于比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂中。将上述溶液混合4小时以上。混合后溶液呈均匀，取5mL上述溶液倾倒玻璃板上，并用涂膜器进行涂覆，使其干燥形成薄膜。溶剂蒸发后，膜呈完全干燥状态，再将膜从玻璃板取下。

膜的压缩6-D

设计层4-6组合物是按照6-C制备的薄膜，采用6-B进行涂覆，根据6-A进行压缩所制备出的。将上述所得到的多层膜对齐叠放，并用热压机在60℃，6MPa下压缩50秒。

实施案例7(层设计4-7，薄膜1-13和1-14)

小分子控制薄膜混合物的铸膜7-A

将1.8g PLCL树脂，250mg聚山梨酸酯溶于比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂中。将上述溶液混合4小时以上。混合后溶液呈均匀，取5mL上述溶液倾倒玻璃板上，并用涂膜器进行涂覆，使其干燥形成薄膜。溶剂蒸发后，膜呈完全干燥状态，再将膜从玻璃板取下。

膜的压缩7-B

设计层4-7组合物是按照7-A制备的薄膜，采用6-B进行涂覆，根据6-A进行压缩所制备出的。将上述所得到的多层膜对齐叠放，并用热压机在60℃，6MPa下压缩50秒。

实施案例8(含有释放剂的单层膜，薄膜1-15和1-16)

薄膜的制备与实施案例1-A制备单层膜的方法相同

实施案例9(不含释放剂的单层膜，薄膜1-17和1-18)

药物可吸收膜的铸膜9-A

将0.5g PLCL树脂和160mg米诺环素(薄膜1-1；含有利福平的薄膜1-2)溶于比例为5：5v/v的10mL丙酮/乙醇溶剂中。将上述溶液混合4小时以上。混合后溶液呈均匀，取5mL上述溶液倾倒玻璃板上，并用涂膜器进行涂覆，使其干燥形成薄膜。溶剂蒸发后，膜呈完全干燥状态，再将膜从玻璃板取下。

实施案例10(混合药物)

按照实施例3中的方案制备薄膜。中间层由120mg米诺环素和160mg利福平的药物混合物制备而成。两层内层按照实施案例2-B方案，将米诺环素喷涂到两层内层上。将5层膜的对齐叠放，并用热压机在60℃，6MPa下压缩50秒。

实施案例11

图5显示了实施案例1-9(薄膜1-1至1-18)中制备的不同层状膜设计和单层膜的两种抗生素的累积释放曲线图。两种抗生素的药物浓度在0.05mg/cm²到0.1mg/cm²之间。如图5所示，对于单一药物薄膜来说，不含释放剂的薄膜，药物释放非常缓慢，而含有释放剂的薄膜，药物在初期会快速爆发释放。因为米诺环素比利福平亲水性强，所以米诺环素释放更快。对于分层膜设计，药物释放特性与利福平和米诺环素的初期快速爆发释放现象都可以通过不同的膜层设计来调整和得到良好的控制。

该结果表明，通过了解不同膜层设计中每种药物的释放特性，可以调整药物混合物的释放特性以达到期望的释放特性。从图6可以清楚地看出，从文献数据显示，利福平始终比其他的亲水对应物(相比米诺环素)的出初期爆发释放现象弱，且利福平的释放特性更慢。

实施案例12

根据Kirby-Bauer方法确定膜的抑制区域(ZOI)。该研究选择测试大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)。大肠杆菌在人类常见的其他细菌中具有最高的最小抑制浓度(MIC)。大肠杆菌的MIC比金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，MRSA，S.capitis等高20倍。

大肠杆菌从原液中接种到溶菌肉汤(LB培养液)中并在37℃下温育，然后用一次性涂膜器均匀将其铺展在整个琼脂平板上。将15mm直径的膜牢固地压入琼脂平板的中心并在37℃温育。每24小时使用无菌镊子将膜转移到其他新鲜的琼脂平板上。每天测量和记录ZOI的直径。

表2含米诺环素和利福平的复合膜的ZOI。

实施案例12

使用不同测试覆盖件和不同尺寸的CIED以测试覆盖件的弹性和适配效果。CIED可以很容易地插入到覆盖件中，并且覆盖件在翻转和保持时CIED不会掉出。

考虑到CIED占据的空间的体积，CIED尺寸是覆度和深度的加和。因此，覆盖件尺寸的覆度小于CIED的尺寸(覆度和深度)。

Claims

1.一种多层聚合物膜，用于植入到受试者体内外科手术部位以控制或持续释放活性剂，其特征在于：所述膜包括：顶层、底层及位于所述顶层和所述底层之间的中间层；所述顶层和底层均由生物可降解聚合物和释放剂形成，所述释放剂包含一个或多个具有生物相容性的亲水性小分子，当所述膜与水接触时或在外科手术部位的生理条件下，所述释放剂被溶解或从周围聚合物中脱出；所述中间层包含所述生物可降解聚合物、所述释放剂和活性剂，所述活性剂占所述中间层的40-80wt％；所述顶层和底层至少在所述膜植入所述外科手术部位之前不包括活性剂，且所述膜用于在外科手术部位植入之后的3-14天内在外科手术部位释放活性剂。

2.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述活性剂包括抗生素和/或麻醉剂。

3.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述膜为条状。

4.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述膜适用于固定可植入医疗器械。

5.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述亲水性小分子的疏水亲脂平衡值大于6。

6.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述释放剂包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述膜的厚度为约1μm～2000μm。

8.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述活性剂的至少10wt％在所述膜植入后24小时内释放出，所述活性剂的剩余部分在所述膜植入后的3～14天内从所述膜中释放出。

9.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述膜的顶层和/或中间层和/或底层的厚度为0.01μm～1000μm，优选的为0.01μm～200μm。

10.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述释放剂占所述顶层和底层各自的0.1wt％～50wt％。

11.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述释放剂占所述中间层的0.1wt％～50wt％。

12.根据权利要求1-12任一项所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述可生物降解的聚合物为聚(D,L-丙交酯/乙交酯)共聚物。

13.根据权利要求1所述的多层聚合物膜，其特征在于：所述释放剂用于增强对所述活性剂从所述膜中释放出的控制。