MX2014006906A - Agentes hemostaticos y procedimientos de uso. - Google Patents

Abstract

Agentes hemostáticos de quitosano modificado incluyen micelas inversas (10) que tienen un revestimiento hidrófobo exterior (12) de componentes hidrófobos biocompatibles adecuados tales como alcanos y restos de quitosano hidrófilos cargados positivamente (14) encerrados dentro del revestimiento hidrófobo (12). El revestimiento hidrófobo (12) puede estar formado por restos hidrófobos unidos a un extremo de las moléculas poliméricas de quitosano mientras que mantienen grupos amina lo suficientemente reactivos (cargados positivamente) en el resto de los polímeros de quitosano para coagular eficazmente la sangre. Las micelas inversas (10) resultantes tiene la capacidad de penetrar membranas mucosas tales como la mucosa nasal (20) o de penetrar de otro modo a lugares de hemorragia protegidos o parcialmente protegidos por mucosa u otros tejidos. Al quedar expuesto a eritrocitos (24) que proceden del lugar de hemorragia (26), el interior cargado positivamente de las micelas inversas se abre paso a través del revestimiento hidrófobo (12) para combinarse con los eritrocitos cargados negativamente (24), coagulando la sangre de este modo y atenuando o deteniendo la hemorragia.

Description

AGENTES HEMOSTÁTICOS Y PROCEDIMIENTOS DE USO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional con el N° de serie 61/569.572, presentada el 12 de diciembre de 2011 , titulada "Hemostatic Agents and Methods of Use".

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a agentes de quitosano modificado capaces de detener la hemorragia en lugares que son de difícil acceso, o en lugares que están protegidos, tales como submucosa y otros lugares protegidos, y a procedimientos de uso de dichos agentes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud de patente publicada de Estados Unidos US 2009/0062849 A1 , por Matthew Dowling y col., publicada el 5 de marzo de 2009, divulga una esponja sellante de tejido hemostático y una pulverización sellante de tejido hemostático para detener la hemorragia en heridas agudas. Una realización de la esponja divulgada usa un biopolímero tal como quitosano que se ha modificado hidrófobamente para proporciona una pluralidad de sustituyentes hidrófobos cortos unidos al esqueleto del polímero de quitosano. Los componentes hidrófobos que se extienden desde el esqueleto de quitosano interactúan con la membrana de dos capas de tejidos o células y se dice que proporcionan un cierre hermético que es lo suficientemente fuerte como para contener la sangre dentro de los límites de la esponja, pero lo suficientemente débil como para evitar sustancialmente daños en el tejido de nueva formación después de retirar la esponja.

En general, las propiedades hemostáticas o coagulantes de la sangre del quitosano son bien conocidas. El quitosano se ha usado en apositos y, como sugiere la solicitud por Dowling y col., en una pulverización, para la aplicación directa a heridas abiertas. También se conoce el uso del quitosano en geles o espumas que se aplican directamente a heridas abiertas para detener o controlar la hemorragia hasta que el paciente pueda recibir procedimientos médicos más eficaces para detener la hemorragia, tales como cauterización o sutura de heridas.

Las formulaciones en gel de uso nasal de quitosano también son conocidas para usar en el tratamiento de resfriados y gripe.

Las micelas inversas son conocidas en la técnica. Por ejemplo, Daedalus Innovations, LLC de Filadelfia, Pennsylvania usa micelas inversas para la encapsulación de macromoléculas, con el fin de realizar estudios estructurales que usan técnicas espectroseópicas de resonancia magnética nuclear ("RMN").

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, se proporcionan agentes hemostáticos que comprenden un polímero de quitosano que tiene restos hidrófobos unidos al mismo, siendo los restos hidrófobos biocompatibles, estando presentes en cantidades al menos suficiente para formar una micela inversa. Una micela inversa es una micela en la que el exterior del revestimiento es hidrófobo ya que comprende grupos hidrófobos, tales como aléanos u otros compuestos de hidrocarburo adecuados, unidos a, o en la cercanía de, un extremo de las cadenas poliméricas de quitosano. El revestimiento hidrófobo no está ionizado. El interior del revestimiento es hidrófilo y está compuesto por restos de quitosano cargados positivamente, es decir, porciones de las cadenas de quitosano alejadas de los restos hidrófobos y que tienen sitios reactivos.

Un aspecto de la presente invención se refiere a agentes hemostáticos que comprenden micelas inversas de quitosano modificado hidrófobamente ("HMC") que son capaces de penetrar membranas mucosas y después liberar o exponer restos de quitosano cargados positivamente para que reaccionen con eritrocitos que provienen del lugar de la hemorragia, para llevar a cabo, de este modo, la coagulación de la sangre. Los agentes hemostáticos de la presente invención son capaces de penetrar la mucosa de un modo similar a la osmosis sin dañar la mucosa y después formar coágulos para detener la hemorragia en el lugar de la hemorragia, por ejemplo, de capilares rotos o similares.

En general, la presente invención se puede aplicar no solo a heridas u otras hemorragias mantenidos en seres humanos, sino que también tiene usos veterinarios para detener la hemorragia en heridas y otras hemorragias en animales. La presente invención posibilita la administración del quitosano en el mismo lugar de la hemorragia, incluso si el lugar de la hemorragia está total o parcialmente protegido por una mucosa o por otros tejidos u órganos del paciente que se va a tratar. El quitosano será eficaz, por supuesto, también en ubicaciones apartadas de algún modo del mismo lugar de la hemorragia, por ejemplo, en la superficie de la mucosa, ya que la sangre procedente del lugar de la hemorragia se filtra a través de la mucosa. Otros usos específicos del agente hemostático de la presente invención son para tratar, además de hemorragias nasales, hemorragias postoperatorias tales como hemorragias de las amígdalas, hemorragias intracraneales, hemorragias gástricas, hemorragias rectales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del aparato urinario, hemorragias pulmonares, hemorragias cardiovasculares, hemorragias de tejidos en general, hemorragias oculares y hemorragias del oído. Dichas hemorragias pueden ser endógenas o pueden ser postoperatorias o pueden producirse como consecuencia de un accidente u otro traumatismo físico. En otro aspecto de la presente invención, los agentes hemostáticos se administran en los lugares de la hemorragia mediante cualquier medio o mecanismo de administración adecuado.

En un aspecto de la presente invención, el agente hemostático se aplica en forma de una pulverización, tal como una pulverización de uso nasal, pero puede usarse cualquier mecanismo de administración adecuado para el lugar de la hemorragia o lugares implicados. Por ejemplo, los agentes hemostáticos de la presente invención pueden aplicarse por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, rectal o sublingual, parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, o mediante otros procedimientos tales como inhalación, por ejemplo mediante nebulización para aplicación a los pulmones, por vía tópica o trandérmica. Los agentes hemostáticos pueden estar en cualquier forma física adecuada, tal como espumas, geles, pulverizaciones, sólidos finamente particulados, suspensiones líquidas, etc.

En otros aspectos de la presente invención, el agente hemostático puede comprender, en vez de una micela inversa, una micela convencional que tenga un revestimiento externo de quitosano hidrófilo y un interior hidrófobo.

La presente invención se aplica, en general, para detener hemorragias, pero es particularmente eficaz para detener hemorragias procedentes de heridas que no son externas, fácilmente accesibles, es decir, procedentes de cualquier lugar de hemorragia que esté protegido o parcialmente protegido por mucosa y/o epitelio, submucosa o cualquier lugar de hemorragia capilar, arterial o venoso. La presente invención proporciona la administración de agentes hemostáticos a lugares de hemorragia internos y/o protegidos y, por lo tanto, se puede aplicar para detener hemorragias consecuencia de cirugía, por ejemplo, de cirugía bucal, del oído, de la nariz o la garganta, y en la detención de lugares de hemorragia dermatológicos, gastrointestinales, pulmonares, etc.

Específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona un agente hemostático que comprende micelas inversas de quitosano modificado hidrofóbicamente ("HMC") compuestas por moléculas poliméricas de quitosano que tienen restos hidrófobos unidos a las mismas y están presentes en una cantidad suficiente para convertir las moléculas de quitosano en micelas inversas de HMC, teniendo las micelas un exterior hidrófobo proporcionando por los restos hidrófobos y un interior hidrófilo compuesto por restos de quitosano cargados positivamente.

Un aspecto de procedimiento de la presente invención proporciona detener la hemorragia en seres humanos o animales, comprendiendo el procedimiento administrar al lugar de la hemorragia o a la vecindad del lugar de la hemorragia micelas inversas de quitosano modificado hidrofóbicamente ("HMC"), comprendiendo las micelas inversas de HMC moléculas poliméricas de quitosano que tienen restos hidrófobos biocompatibles unidos a las mismas y están presentes en una cantidad al menos suficiente para formar micelas inversas de HMC que tienen un exterior hidrófobo proporcionando por los restos hidrófobos y un interior hidrófilo compuesto por restos de quitosano cargados positivamente.

Otro aspecto de procedimiento de la presente invención proporciona detener la hemorragia en seres humanos o animales mediante la administración al lugar de la hemorragia o a la vecindad del lugar de la hemorragia micelas inversas de quitosano modificado hidrofóbicamente ("HMC") que comprenden moléculas poliméricas de quitosano que tienen restos hidrófobos biocompatibles unidos a las mismas y están presentes en una cantidad al menos suficiente para formar micelas inversas de HMC que tienen un exterior hidrófobo proporcionando por los restos hidrófobos y un interior hidrófilo compuesto por restos de quitosano cargados positivamente, realizándose la administración por vía enteral, por vía parenteral, por inhalación o por vía tópica.

Otros aspectos de la presente invención se-divulgan en la descripción siguiente y en los dibujos adjuntos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista esquemática en sección transversal de una micela inversa de quitosano modificado hidrófobamente generalmente esférica en un disolvente no polar, según una realización de la presente invención; La figura 2 es una ilustración esquemática en sección transversal de una membrana mucosa que cubre un lecho capilar y que ilustra la penetración de la membrana mucosa por parte de la micela inversa de la figura 1 y su acción en la detención de la hemorragia de uno o más lugares de hemorragia de los capilares; La figura 3 es una vista esquemática en sección transversal que corresponde a la de la figura 1 pero que muestra el revestimiento exterior de la micela inversa que se rompe y están penetrando los restos de quitosano hidrófilos cargados positivamente; y La figura 4 es una micela convencional que puede usarse en determinados aspectos de la presente invención y que tiene un revestimiento exterior de quitosano hidrófilo que encierra componentes hidrófobos constituidos por moléculas hidrófobas unidas a, o en la cercanía de, un extremo de las cadenas de quitosano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES ESPECÍFICAS DE LA MISMA Tal como se ha indicado anteriormente, se conoce el uso de quitosano, incluido el quitosano modificado hidrófobamente, para la aplicación directa a heridas abiertas accesibles para detener la hemorragia.

No obstante, existen numerosas situaciones en las que un paciente padece hemorragia procedente de uno o más lugares que pueden estar total o parcialmente "protegidos" de aplicaciones externas directas de agentes hemostáticos. Dichos lugares protegidos pueden ser lugares internos y/o pueden ser lugares cubiertos por membranas mucosas ("mucosa"). Los lugares de hemorragia submucosal son, por ejemplo, hemorragia rectal como la procedente de hemorroides, hemorragia gástrica como la procedente de úlceras o similares, hemorragia pulmonar (pulmón), hemorragia bucal, hemorragia intraocular, hemorragia nasal, etc. Otros lugares de hemorragia interna son lugares intraarteriales tales como un aneurisma, lugares intraarticulares tales como hemorragia postraumatismo en una articulación de la rodilla o el codo, etc. Una situación común entre muchas otras es epistaxis, es decir, hemorragias nasales. En las hemorragias nasales anteriores, que constituyen aproximadamente el 90 por ciento de los casos de hemorragia nasal, y las hemorragias nasales posteriores, la hemorragia pasa a través de capilares ubicados en el tejido que está por debajo de la mucosa del paciente y las membranas básales.

Las modalidades de tratamiento actuales de la epistaxis incluyen: 1) Presión directa, es decir, presionar la nariz. Es una técnica mediocre que no siempre funciona y es complicada para algunos pacientes, especialmente las personas mayores. 2) Tapón nasal con gasa, tampón nasal u otro dispositivo. Estos son dolorosos, requieren antibióticos para prevenir un choque tóxico y crean una obstrucción física al flujo de aire. 3) Aplicación local de vasoconstrictores tales como oximetazolina o fenilefrina. Esto puede aumentar la tensión arterial del paciente y, considerando que muchos pacientes con epístasix ya tienen la tensión arterial alta, el uso de vasoconstrictores puede suponer demasiado riesgo. Los vasoconstrictores también pueden provocar un rebrote de la congestión nasal si se usan de forma crónica. 4) Productos tales como los comercializados con las denominaciones comerciales Surgicel y Gelfoam promueven la coagulación de la sangre. Ya que estos productos deben situarse en la cavidad nasal, tienen las mismas desventajas que el tapón nasal y, además, son relativamente caros. 5) Cauterización química con nitrato de plata. Este tratamiento es doloroso y puede perforar el septo. Además, a veces es difícil de localizar el vaso sanguíneo exacto desde el que tienen lugar la hemorragia y sobre el que se debe aplicar el nitrato de plata.

Una pulverización nasal basada en quitosano u otro sistema de administración que sea capaz de penetrar la mucosa y suministrar al lugar de la hemorragia el quitosano modificado hidrófobamente de la presente invención detendrá la hemorragia sin la necesidad de tapones u otras modalidades indicadas anteriormente. El quitosano es biodegradable, hipoalergénico y no tóxico, lo que minimiza riesgos e incomodidades para el paciente. Una realización de la presente invención proporciona una formulación en pulverización que penetrará el tejido nasal y alcanzará los capilares rotos, formando coágulos en la fuente de la hemorragia. Esta pulverización puede estar contenida en un frasco de pulverización de plástico igual que los usados para otras pulverizaciones nasales y se introduce en uno o en los dos orificios nasales de un paciente que padece hemorragia nasal.

En otra aplicación, pueden inyectarse micelas inversas que contienen quitosano por vía intraarterial justo en la proximidad del lugar de hemorragia para formar un coágulo o "tapón" en la abertura de un capilar o una arteria para detener la hemorragia. Puede incorporarse una "burbuja" hidrófoba a la pared del vaso que gotea, de modo que se libere quitosano modificado positivamente para formar un coágulo en la submucosa y el revestimiento endotelial del vaso. Puede disponerse un protector adecuado o "pantalla" inmediatamente después del lugar para prevenir la migración posterior de las micelas inversas o el coágulo resultante. Los usos clínicos del agente hemostático de la invención incluyen, pero sin limitación: 1 ) neurocirugía para detener la hemorragia de un aneurisma, o hemorragia parenquimal en vez de, o además de, las espirales usadas actualmente, 2) detener hemorragias retínales, 3) detener la hemorragia diverticular, 4) detener hemorragias de aneurismas de la aorta, 5) detener la hemorragia de varices del esófago o gástricas, 5) detener hemorragias intraarticulares, es decir, detener la hemorragia postraumatismo en articulaciones de la rodilla o el codo sellando la superficie de la articulación y formando un tapón donde se necesite.

En general, los agentes hemostáticos de la presente invención, incluida la realización de pulverización nasal, pueden comprender un disolvente no polar que contiene quitosano modificado hidrófobamente en una configuración de micela inversa tal como se ilustra esquemáticamente en la figura 1. La micela inversa 10 comprende un revestimiento hidrófobo 12 con restos de quitosano hidrófilos 14 en su interior. Como muestra la figura 2, el revestimiento hidrófobo 12 permite que la micela inversa 10 penetre el epitelio 16 y la membrana basal 18 de la mucosa nasal 20 para alcanzar el plexo capilar 22 desde el que se están filtrando los eritrocitos ("RBC") 24 desde el lugar de la hemorragia 26. En un entorno acuoso del tejido y en presencia de eritrocitos 24, que están cargados negativamente, la micela inversa 10 se rompe (Figura 3) cuando los restos de quitosano cargados positivamente 14 son atraídos hacia, y se unen con, los eritrocitos cargados negativamente 24 (Figura 2), formando, de este modo, coágulos. Por supuesto, se apreciará que en cualquier caso dado, se suministrará una gran cantidad de micelas inversas, quizás millones, al lugar de la hemorragia.

La micela inversa 10 se rompe debido a la fuerte atracción entre los restos de quitosano cargados positivamente 14 y los eritrocitos cargados negativamente 24 que están presentes en abundancia en el lugar de la hemorragia.

Con referencia a la figura 2, la sangre que se filtra a través de la superficie de la cavidad nasal 28 del epitelio 16 provocará, de forma similar, que las micelas inversas 10 se rompan en la superficie 28 para fomentar la detención de la hemorragia. Una gran ventaja de la realización de la pulverización nasal de la invención (y otras realizaciones) es su capacidad para penetrar la mucosa (20 en la figura 2) con el fin de alcanzar el lugar de la hemorragia (26 en la figura 2) para coagular la sangre en la fuente de la hemorragia.

El quitosano también puede pasar a través de los capilares. Puede haber casos en los que la mucosa o el epitelio están "desgastados" tanto como para exponer los capilares cerca de la superficie de la mucosa.

Como se entiende bien en la técnica, el quitosano es quitina que se ha sometido a al menos el 40 % de desacetilación, es decir, al menos el 40 % de los grupos acetilo de la quitina se han eliminado y se han reemplazado por otros restos, normalmente grupos amina, mediante procedimientos conocidos en la técnica. El quitosano puede tener cualquier grado adecuado de desacetilación, el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o superior, por ejemplo el 95 %. Véase la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° US 2009/0275745 A1 por Joseph Bristow, publicada el 5 de noviembre de 2009 y titulada "Chitosan Manufacturing Process", que se presentó como la patente de Estados Unidos N° 8.318.913 el 27 de noviembre de 2012, incorporándose la totalidad de la divulgación de la misma al presente documento por referencia. La quitina es un biopolímero que se obtiene de diversas fuentes, habitualmente de los caparazones de crustáceos. Los caparazones de las gambas son la principal fuente de quitina.

La quitina usada en la realización de la formulación de pulverización nasal de la presente invención tiene preferentemente un grado de desacetilación superior al 90 % para proporcionar abundantes lugares de reacción para las moléculas hidrófobas, así como lugares sin reaccionar que pueden protonarse para la atracción de eritrocitos. El peso molecular del quitosano para la aplicación de pulverización nasal es preferentemente no superior a 60.000 Daltons (60 kDa) para mantener la viscosidad de la solución lo suficientemente baja como para poder pulverizarla mientras se mantiene una longitud de cadena molecular larga para la formación adecuada del coágulo. Pueden usarse pesos moleculares muy bajos de quitosano para aplicaciones de pulverización, por ejemplo de aproximadamente 5.000 Daltons hasta no más de aproximadamente 60.000 Daltons. Por ejemplo, un peso molecular de quitosano de aproximadamente 5.000 a 30.000, de 5.000 a 50.000, de 10.000 a 60.000 o de 10.000 a 50,.000 Daltons. Pueden usarse pesos moleculares de quitosano superiores para aplicaciones que no sean de pulverización, determinándose el límite superior del peso molecular mediante la movilidad deseada de las micelas inversas para penetrar el tejido con el fin de acceder a los lugares de la hemorragia "protegidos" (por tejidos u órganos). Un nivel intermedio de pesos moleculares se seleccionaría basándose en la penetración deseada de las micelas inversas en el tejido o en órganos en un caso dado o en una aplicación dada. Para usar en lugares de hemorragia superficiales, puede usarse quitosano de alto peso molecular, por ejemplo de 2.000 KDa, por ejemplo de más de 60 KDa, por ejemplo de aproximadamente 61 KDa a aproximadamente 500 KDa, o de aproximadamente 65 KDa a aproximadamente 1.000 KDa.

Para crear la micela inversa, por ejemplo, para formar la pulverización nasal, el quitosano se modifica en primer lugar en una solución de ácido acético suave para unir al quitosano una molécula hidrófoba de tamaño suficiente para crear la micela inversa (10 en la figura 1). Después la solución se mezcla en un disolvente no polar y se agita. La micela inversa se forma en el disolvente no polar formando las moléculas hidrófobas un "revestimiento" exterior, mientras que las porciones hidrófilas no modificadas de la molécula polímerica de quitosano que son insolubles en el disolvente polar, se congregan dentro del revestimiento hidrófobo. La concentración de moléculas hidrófobas en la molécula polimérica de quitosano y el tamaño de las moléculas hidrófobas se controlan de modo que haya atracción suficiente de las moléculas hidrófobas al disolvente no polar para formar las micelas inversas, dejando mientras suficientes grupos amina protonados en la molécula polimérica de quitosano disponibles para atraer eritrocitos. El disolvente no polar que contiene el quitosano modificado se separa de la solución de ácido acético y se envasa en una frasco de pulverización nasal.

La capacidad para penetrar la mucosa proporciona una ventaja importante sobre aplicaciones tópicas de quitosano de la técnica anterior que carecen de dicha capacidad de penetración. Dichas aplicaciones tópicas entran en contacto con la hemorragia solo en la superficie del cuerpo del paciente, es decir, la coagulación de la sangre comienza desde la superficie exterior de la herida. Aunque el quitosano puede formar una barrera, esa barrera puede fallar debido a la presión y al flujo de la hemorragia.

Los restos de quitosano cargados positivamente y las moléculas hidrófobas unidas pueden equilibrarse a través de la mucosa en la dirección inversa a la transferencia de restos de quitosano a la superficie de la mucosa para la formación de un coágulo adicional. La hemostasia puede realizarse, de este modo, tanto en la submucosa como en otro lugar de hemorragia del tejido y en la superficie. En general, sin desear vincularse a ninguna teoría, se cree que la envoltura o burbuja hidrófoba exterior ayuda a la absorción de las micelas inversas mientras que cubre y protege las partículas de quitosano cargadas positivamente durante el transporte a través de la mucosa u otro tejido. Preferentemente, las moléculas hidrófobas se seleccionan para proporcionar un revestimiento exterior protector, eléctricamente neutro, es decir, no ionizado, para proporcionar una mejor absorción a través de la mucosa u otros tejidos.

Puede usarse cualquiera de una gran serie de moléculas hidrófobas que son biocompatibles, es decir, que pueden introducirse con seguridad en el cuerpo de un ser humano o un animal. Estas incluyen aléanos, aminoácidos o cualquier molécula hidrófoba biocompatible adecuada. Tal como se usa en el presente documento, el término "biocompatible" tiene su significado habitual de ser adecuado para la introducción en una persona viva o en un animal vivo sin que sean no aceptables o provoquen algún daño. Además de los alcanos, otras moléculas hidrófobas adecuadas pueden ser los compuestos biocompatibles siguientes. Compuestos de carbono de la fórmula CxAy en al que C es carbono, A se selecciona de entre hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y x e y son números enteros. Como se ha indicado anteriormente, pueden usarse aminoácidos adecuados, tales como H2NCH2COOH.

Sin desear vincularse a los mismos, se cree que los siguientes son posibles mecanismos de difusión de las micelas inversas. a) Las micelas inversas se difunden simplemente a través de la membrana lipídica, el quitosano cargado se libera por debajo de la membrana basal y es capaz de moverse, también, a los capilares para detener la hemorragia antes de que la sangre alcance la mucosa. b) Las micelas inversas se rompen en la mucosa, el quitosano cargado se libera gradualmente en la mucosa y la submucosa y después por debajo de la membrana basal al plexo capilar. c) El quitosano cargado positivamente se libera donde se encuentra la concentración más elevada de eritrocitos cargados negativamente. Puede obtenerse un equilibrio cuando está implicada una membrana. Además de la difusión lipídica, otros mecanismos potenciales son difusión acuosa, difusión mediante vehículos especiales y pinocitosis (endocitosis con mediación de receptor).

Una micela inversa tiene el quitosano cargado positivamente (ionizado) en el interior de una burbuja exterior hidrófoba (no ionizada).

El quitosano muy cargado, una vez a cruzado la membrana basal de la mucosa será capaz de interactuar con los eritrocitos cargados negativamente que se filtran desde el plexo capilar vascular para formar un coágulo y, de este modo, provocar la hemostasia. Sin desear vincularse a ninguna teoría particular, se cree que la micela inversa de quitosano puede cruzar membranas y otras barreras mediante cuatro mecanismos potenciales: difusión acuosa, difusión lipídica, mediante vehículos especiales (difusión facilitada) y/o mediante pinocitosis (endocitosis mediada por receptor).

Para la mayor parte de los mecanismos de permeación la velocidad de difusión (magnitud de flujo) se determina mediante la Ley de Difusión de Fick. En el caso de un proceso pasivo, el avance del gradiente de concentración es importante.

La burbuja hidrófoba permitiría la transferencia de las micelas inversas a través de la membrana lipídica. Una vez la micela inversa a pasado la membrana basal, la concentración de iones positivos dentro de la burbuja será tal alta que cruce la burbuja para unirse a eritrocitos cargados negativamente.

Una vez alcanzado el equilibrio, la micela inversa se detendría liberando el quitosano cargado positivamente por debajo de la membrana basal debido a que los eritrocitos se saturarían con iones cargados positivamente en cuyo punto la concentración de quitosano cargado positivamente sería demasiado elevada para liberar adicionalmente quitosano cargado positivamente. La condición permitiría que algunas de las micelas inversas atraviesen la membrana basal en la dirección opuesto para permitir que las micelas inversas se sitúen cerca de la mucosa superficial del epitelio, en la que el quitosano cargado positivamente puede difundirse de forma pasiva hacia la superficie de eritrocitos cargados negativamente.

La figura 4 muestra una micela normal, es decir, no inversa, que tiene un revestimiento hidrófilo 30 y un interior hidrófobo 32. El revestimiento 30 puede comprender los restos de quitosano cargados positivamente y el interior hidrófobo 32 puede comprender compuestos de hidrocarburo tales como aléanos.

Aunque la invención se ha descrito en detalle con respecto a realizaciones específicas de la misma, se apreciará que entran dentro del ámbito de la presente invención y las reivindicaciones adjuntas numerosas realizaciones diferentes.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un agente hemostático caracterizado porque comprende micelas inversas de quitosano modificado hidrofóbicamente ("HMC") compuestas por moléculas poliméricas de quitosano que tienen restos hidrófobos biocompatibles unidos a las mismas que están presentes en una cantidad suficiente para convertir las moléculas de quitosano en unas micelas inversas de HMC, teniendo las micelas un exterior hidrófobo proporcionado por los restos hidrófobos y un interior hidrófilo compuesto por restos de quitosano cargados positivamente.

2. El agente hemostático de la reivindicación 1 , caracterizado porque los restos hidrófobos se seleccionan de la clase que consiste en aléanos y aminoácidos.

3. El agente hemostático de la reivindicación 1 , caracterizado porque los restos hidrófobos están unidos a un extremo de las moléculas poliméricas de quitosano respectivas, dejando el otro extremo de tales moléculas para que sirvan como los restos de quitosano cargados positivamente.

4. El agente hemostático de la reivindicación 1 , caracterizado porque se encuentra en una forma física seleccionada del grupo que consiste en espumas, geles, pulverizaciones, sólidos finamente particulados y suspensiones líquidas.

5. Un procedimiento para detener la hemorragia en seres humanos o animales que comprende administrar a un lugar de la hemorragia o a la vecindad del lugar de la hemorragia micelas inversas de quitosano modificado hidrofóbicamente ("HMC"), comprendiendo las micelas inversas de HMC moléculas poliméricas de quitosano que tienen restos hidrófobos biocompatibles de un tipo unidos a las mismas y que están presentes en una cantidad al menos suficiente para formar micelas inversas de HMC que tienen un exterior hidrófobo proporcionado por los restos hidrófobos y un interior hidrófilo compuesto por restos de quitosano cargados positivamente.

6. El procedimiento de la reivindicación 5 que además comprende administrar las micelas inversas de HMC a un lugar de hemorragia interno o a su vecindad aplicando las micelas inversas de HMC a un tejido que protege el lugar de hemorragia y a través del cual las micelas inversas de HMC penetran al lugar de hemorragia o a su vecindad.

7. El procedimiento de la reivindicación 5 que además comprende suministrar las micelas inversas de HMC a un lugar de hemorragia interna administrando las micelas inversas de HMC por vía parenteral a través del tejido que protege el lugar de hemorragia y directamente al lugar de hemorragia o a su vecindad.

8. El procedimiento de la reivindicación 5 que además comprende administrar las micelas inversas de HMC por vía enteral, por vía parenteral, por inhalación o por vía tópica.

9. Una pulverización de uso nasal caracterizada porque comprende micelas inversas de quitosano modificado hidrófobamente ("HMC") que comprenden restos hidrófobos biocompatibles unidos a las moléculas de quitosano, en las que el quitosano tiene un peso molecular no superior a 60.000 Daltons y un grado de desacetilación superior a aproximadamente el 90 %.