KR20140107429A - 지혈제 및 이용 방법 - Google Patents

Abstract

변형된 키토산 지혈제는 알칸 등의 적절한 생적합성 소수성 성분으로 구성된 소수성 바깥 셀 (12)과 상기 소수성 셀 안에 봉입된 친수성의 양으로 하전된 키토산 모이어티 (14)를 구비한, 역 마이셀 (10)을 포함한다. 상기 소수성 셀 (12)은, 효과적인 혈액 응고를 위해 키토산 폴리머의 다른 말단에는 충분한 반응성의 (양으로 하전된) 아민 기를 유지하면서도, 키토산 폴리머 분자의 한쪽 말단에 소수성 모이어티를 부착함으로써, 형성시킬 수 있다. 제조되는 역 마이셀 (10)은 코 점막 (20) 등의 점막을 침투하거나, 또는 점액이나 다른 조직에 의해 은폐된 또는 부분적으로 은폐된 출혈부에 침투할 수 있는 능력을 가진다. 출혈부 (26)에서 누출된 적혈구 (24)에 노출되면, 상기 역 마이셀의 양으로 하전된 내부가 소수성 셀 (12)을 뚫고 나가 상기 음으로 하전된 적혈구 세포 (24)와 결합함으로써, 응고되어, 출혈을 약화 또는 정지시킨다.

Description

지혈제 및 이용 방법 {HEMOSTATIC AGENTS AND METHODS OF USE}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2011년 12월 12일에 출원된 가출원 번호 61/569,572의 "지혈제 및 이용 방법"에 대해 우선권을 주장한다.

본 발명은 일반적으로 접근하기 어려운 부위나, 또는 점막 하부와 같이 은폐된 부위 및 그 밖의 은폐된 부위에서 출혈을 지혈할 수 있는 변형된 키토산 제제에 관한 것이다.

매튜 다울링 등의, 2009년 3월 5일에 공개된 미국 특허 공개공보 US 2009/0062849에서는 급성 상처에서 발생한 출혈을 지혈하기 위한 지혈성 조직 실런트 (sealante) 스폰지 및 지혈성 조직 실런트 스프레이를 개시하였다. 스폰지에 대한 개시된 일 구현예는, 소수성으로 변형시켜, 키토산 폴리머의 벡본에 부착된 복수의 짧은 소수성 치환기를 제공하는, 변형된 키트산 등의 바이오폴리머를 이용한다. 키토산 벡본에서 뻗어나온 소수성 구성 성분들은 조직 또는 세포의 이중막과 상호작용하는데, 이는 스폰지 영역에 혈액을 보유할 만큼 충분히 강력하면서도 스폰지 제거시 새롭게 생겨난 조직에 실질적으로 손상을 입히지 않을 만큼 충분히 약한, 시일 (seal)을 제공하는 것으로 기술되어 있다.

일반적으로, 키토산의 지혈 특성 또는 혈액 응고 특성은 잘 알려져 있다. 키토산은 붕대에, 그리고, 다울링 등이 제안한 바와 같이, 개방형 상처에 직접 도포를 위해 스프레이에 사용되고 있다. 또한, 키토산은 상처 소작 또는 봉합 등의 지혈을 위한 보다 효과적인 의학적 시술을 받을 수 있을 때까지, 출혈을 정지 또는 통제하기 위해 개방형 상처에 직접 사용되는 젤 또는 폼 형태로 사용되는 것으로 알려져 있다.

또한, 감기나 독감을 치료하는데 사용하기 위한 키토산 경비 (nasal) 젤 제형도 알려져 있다.

당해 기술 분야에서는 역 마이셀 (reverse micelle)이 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 펜실베니아주 필라델피아 LLC에 위치한 다이달루스 이노베이션 (Daedalus Innovations) 사에서는 거대분자를 캡슐화하기 위해, 핵 자기 공명 ("NMR") 분광측정 기법을 이용하여 구조 연구를 수행하기 위한 목적으로 역 마이셀을 이용한다.

본 발명은, 소수성 모이어티가 부착된 키토산 폴리머를 포함하는 지혈제를 제공하며, 상기 소수성 모이어티는 생체적합하며, 비슷하며, 적어도 역 마이셀을 형성하기에 충분한 양으로 존재한다. 역 마이셀은, 셀의 외부가 키토산 폴리머 체인의 한쪽 말단에 또는 한쪽 말단 근처에 부착된 알칸 또는 그외 적합한 탄화수소 화합물과 같은, 소수성 기들로 구성되어 있기 때문에, 소수성인, 마이셀이다. 소수성 셀은 비-이온성이다. 셀의 내부는 친수성이고, 양으로 하전된 키토산 모이어티, 즉, 소수성 모이어티에서 멀리 떨어져 있는 키토산 체인의 부분으로 구성되며, 반응성 부위를 가진다.

본 발명의 일 측면은, 점막을 통과한 다음, 양으로 하전된 키토산 모이어티를 방출 또는 노출하여 출혈부에서 나오는 적혈구와 반응함으로써, 혈액의 응혈을 유발할 수 있는, 소수성으로 변형된 ("HMC") 역 마이셀을 포함하는, 지혈제에 관한 것이다. 본 발명의 지혈제는 점막을 손상시키지 않고도 삼투 현상과 같은 방식으로 점막을 통과한 다음, 응혈을 형성하여 출혈부에서 예를 들어, 파열된 모세 혈관 등으로부터 출혈을 지혈할 수 있다.

일반적으로, 본 발명은 인간에서 나타내는 상처 또는 다른 출혈에 적용가능할 뿐만 아니라 동물의 상처 또는 그외 출혈부에서 출혈을 지혈하기 위한 수의학적 용도를 가진다. 본 발명은, 출혈부가 치료 중인 환자의 점막, 또는 그외 조직이나 기관에 의해 완전히 또는 부분적으로 은폐된 부위이더라도, 출혈부 자체에 키토산을 전달할 수 있다. 키토산은, 물론, 출혈부의 혈액이 점막을 통해 스며나오기 때문에, 출혈부 자체에서 다소 벗어난 위치에서도, 예를 들어 점막 표면에서도 효과적일 것이다. 본 발명의 지혈제의 다른 구체적인 용도는, 코 출혈 외에도, 편도선 출혈, 두개강내 출혈, 위 출혈, 직장 출혈, 위장 출혈, 요로 출혈, 폐 출혈, 심혈관 출혈, 일반적으로 조직 출혈, 눈 출혈 및 귀 출혈 등의 수술 후 출혈을 치료하기 위한 것이다. 이들 출혈은 내인성이거나 또는 수술 후일 수 있거나, 또는 사고나 다른 신체적 외상으로 인한 결과로서 발생할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 지혈제는 임의의 적합한 전달 수단 또는 기전에 의해 출혈부에 전달된다.

본 발명의 일 측면에서, 지혈제는 경비 스프레이 등의 스프레이 형태로 적용되지만, 출혈부 또는 관련된 부위들에 적합한 임의의 전달 기전을 이용할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 지혈제는 장내로 (enterally), 예를 들어, 경구로, 직장으로 또는 설하로, 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하로, 또는 예를 들어 폐에 적용하기 위한 분무에 의한, 흡입 등의 다른 방법에 의해, 국소적으로 또는 경피적으로 적용할 수 있다. 지혈제는 폼, 젤, 스프레이, 미세 입자 고형체, 액체 현탁물 등과 같은 임의의 적합한 물리적인 형태일 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 지혈제는, 역 마이셀 대신, 친수성 키토산 외부 셀과 소수성 내부를 갖춘 통상적인 마이셀을 포함할 수 있다.

본 발명은 일반적으로 출혈을 지혈하는 용도를 가지지만, 특히 외부의, 쉽게 접근가능한 상처 이외의 부위, 즉 점막 및/또는 상피에 의해 은폐된 또는 부분적으로 은폐된 모든 출혈부, 점막 아래 또는 모든 모세혈관, 동맥 또는 정맥 출혈부에서의 출혈을 지혈하는데 효과적이다. 본 발명은 내부 및/또는 은폐된 출혈부로의 지혈제의 전달을 제공하며, 따라서 수술, 예를 들어, 입, 귀, 코 또는 목 수술로 인한 출혈을 지혈하고, 피부, 위장, 폐 등의 출혈부를 지혈하는 용도를 가진다.

구체적으로, 본 발명의 일 측면은, 키토산 분자를 HMC 역 마이셀로 변환하는데 충분한 양으로 존재하며, 비슷한 소수성의 생적합성 (biocompatible) 모이어티들이 부착된 키토산 폴리머 분자들로 구성된, 소수성으로 변형된 키토산 ("HMC") 역 마이셀을 포함하며, 마이셀이 소수성 모이어티들에 의해 제공되는 소수성 외부와 양으로 하전된 키토산 모이어티들로 구성된 친수성 내부를 가지는 것인, 지혈제를 제공한다.

본 발명의 방법 측면은, 출혈부 또는 출혈부 근처에, 소수성으로 변형된 키토산 ("HMC") 역 마이셀을 전달하는 단계를 포함하는 인간 또는 동물의 출혈을 지혈하는 방법을 제공하며, 상기 HMC 역 마이셀은 소수성 모이어티에 의해 제공되는 소수성 외부와 양으로 하전된 키토산 모이어티로 구성된 친수성 내부를 가진 HMC 역 마이셀을 적어도 형성하기에 충분한 양으로 존재하는, 소수성의 생적합성 타입의 모이어티가 부착된, 키토산 폴리머 분자를 포함한다.

본 발명의 방법에 대한 다른 측면은, 출혈부 또는 출혈부 근처에, 소수성 모이어티에 의해 제공되는 소수성 외부와 양으로 하전된 키토산 모이어티로 구성된 친수성 내부를 가진 소수성으로 변형된 키토산 ("HMC") 역 마이셀을 적어도 형성하기에 충분한 양으로 존재하는, 비슷한 생적합성 소수성 모이어티가 부착된, 키토산 폴리머 폴리머 분자를 포함하는, 소수성으로 변형된 키토산 역 마이셀을 전달함으로써, 인간 또는 동물에서 출혈 지혈을 제공하며, 상기 전달은 장내로, 비경구로, 흡입에 의해 또는 국소적으로 달성된다.

본 발명의 다른 측면은 하기 설명과 첨부된 도면에서 기술된다.

도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 무극성 용매 중에서의 전체적으로 구형의 소수성으로 변형된 키토산 역 마이셀에 대한 개략적인 횡단면도이고;
도 2는 모세혈관상 (capillary bed)에 적층되어 있는 점막과 도 1의 역 마이셀에 의한 점막 침투 및 모세관 한 곳 이상의 출혈부에서의 출혈을 지혈하는 작용를 보여주는, 개략적인 횡단면도이고;
도 3은 도 1의 도에서, 역 마이셀의 바깥 셀이 양으로 하전된 친수성 키토산 모이어티에 의해 파괴되어 침투하는 것을 나타낸, 개략적인 횡단면도이고;
도 4는 본 발명의 특정 측면에서 이용가능하며, 키토산 체인의 한쪽 말단 또는 한쪽 말단 근처에 부착된 소수성 분자로 구성된 소수성 성분을 봉입하는 친수성의 키토산 바깥 셀을 구비한, 일반적인 마이셀이다.

전술한 바와 같이, 소수성으로 변형된 키토산 등의 키토산은 출혈을 지혈하기 위해 접근가능한 개방형 상처에 직접 도포하기 위해 사용하는 것으로 공지되어 있다.

그러나, 환자가 지혈제를 직접 외부에서 사용하기에는 완전히 또는 일부 "은폐된" 곳일 수 있는 한 곳 이상의 부위에서 출혈이 생기는 경우들이 많이 있다. 이러한 은폐된 부위는 내부 부위이거나, 및/또는 점막 ("점액")으로 덮힌 부위일 수 있다. 점막 아래에 위치한 출혈부는, 예를 들어, 치질로 인한 직장 출혈, 궤양 등으로 인한 위 출혈, 폐 (허파) 출혈, 입 출혈, 안내 출혈, 코 출혈 등이 있다. 그외 내부 출혈 부위로는 동맥류와 같은 동맥 부위, 무릎 또는 팔꿈치 관절에서의 외상 후 출혈과 같은 관절내 부위 등이 있다. 이들 중 특히 가장 일반적인 상황은 코피, 즉, 코 출혈이다. 코 출혈 건의 약 90%를 차지하는 전두부 코 출혈 (anterior nosebleed)과 후두부 코 출혈 (posterior nosebleed)의 경우, 출혈은 환자의 점막과 기저 막 아래에 놓인 조직에 위치한 모세혈관에서 발생한다.

현재 코피 치료법은 다음을 포함한다:

1) 직접 압박, 즉, 코를 조인다. 항상 성공하는 것은 아니며, 일부 환자, 특히 노년층에는 하기 어려운 부족한 방법이다.

2) 코를 거즈, 코 탐폰 또는 기타 디바이스로 막는다. 아프고, 독성 쇼크를 예방하기 위한 항생제가 필요하며, 물리적으로 공기 흐름을 막게 된다.

3) 옥시메타졸린 또는 페닐에프린과 같은 혈관수축제를 국소 사용하는 것이다. 이는 환자의 혈압을 증가시킬 수 있으며, 코피를 흘리는 다수 환자들이 이미 혈압이 높다는 것을 고려하면, 혈관수축제는 사용하기 매우 위험할 수 있다. 또한, 혈관수축제는 장기적으로 사용시 반동성 코 막힘 (rebound nose congestion)을 초래할 수도 있다.

4) 상표 Surgicel 및 Gelfoam으로 판매 중인 제품과 같은 제품은 혈액의 응고 (응혈)를 촉진한다. 이들 제품은 코의 비강 안에 넣어야 하기 때문에, 코를 막는 방법과 동일한 문제점이 있으며, 아울러, 상대적으로 비싸다.

5) 실버 나이트레이트를 이용한 화학적 소작. 이러한 치료는 아프고, 격벽에 구멍을 만들 수 있다. 나아가, 때로는 출혈이 발생하며 실버 나이트레이트를 그 위해 적용해야하는 실제 혈관의 위치를 파악하기 어렵다.

본 발명의 소수성으로 변형된 키토산을 점막을 통과하여 출혈부로 전달할 수 있는 키토산계 경비 스프레이 또는 그외 전달 시스템은 전술한 다른 방법들 또는 코를 막을 필요 없이 코 출혈을 멎추게 할 것이다. 키토산은 생분해성, 저자극성 (hypoallergenic) 및 무독성이어서, 환자에 대한 위험성과 불편함이 최소화된다. 본 발명의 일 구현예는, 코 조직에 침투하여 파열된 모세혈관에 도달함으로써 출혈 부위를 응고시키는, 스프레이 제형을 제공한다. 스프레이는 다른 경비 스프레이에서 사용되는 전형적인 플라스틱 스프레이트 바틀에 넣을 수 있으며, 코 출혈이 발생한 환자의 콧구멍 한쪽 또는 양쪽으로 삽입한다.

다른 응용으로서, 키토산을 포함하는 역 마이셀은, 모세혈관 또는 동맥의 개구부에 응혈 또는 "플러그"를 형성시켜 출혈을 정지시키기 위해, 출혈부 바로 근처로 동맥내로 주입할 수 있다. 소수성 "버블 (bubble)"은 새는 혈관 벽에 결합할 수 있으며, 양으로 하전된 키토산이 방출되어 혈관의 점막 아래 내피 라이닝에서 응혈을 형성할 수 있다. 마이셀 또는 형성되는 응혈이 임의의 하류로 이동하지 않도록 하기 위해, 적정 실드 (shield) 또는 "스크린 (screen)"이 그 부위의 바로 하류에 설치될 수 있다. 본 발명의 지혈제의 임상적인 용도는, 비제한적인 예로, 1) 현재 사용되는 코일 대신 또는 코일과 더불어, 출혈성 동맥류 또는 실질 출혈 (parenchymal bleed)을 정지시키기 위한 신경외과, 2) 망막 출혈/출혈 지혈, 3) 게실성 출혈 (diverticular bleeding) 지혈, 4) 대동맥 동맥류 지혈, 5) 식도 또는 위 정맥류로 인한 출혈 지혈, 5) 관절내 출혈 지혈, 즉 관절 표면을 밀폐하고, 필요에 따라 플러그를 형성시키므로써 무릎 또는 팔꿈치 관절에서의 외상 후 출혈 정지시키기 위한 용도를 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 경비 스프레이 구현예를 비롯한 지혈제는, 도 1에 개략적으로 예시한 바와 같이 역 마이셀 구조로서 소수성으로 변형된 키토산을 포함하는 비-극성 용매를 포함할 수 있다. 역 마이셀 (10)은 안쪽에 친수성 키토산 모이어티 (14)를 구비한 소수성 셀 (12)을 포함한다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 소수성 셀 (12)은 역 마이셀 (10)이 코 점막 (20)의 상피 (16)와 기저막 (18)을 통과하여, 출혈부 (126)에서 적혈구 세포 ("RBC") (24)가 누출되고 있는 모세 혈관망( capillary plexus) (22)에 도달하게 한다. 조직의 수계 환경과 음으로 하전된, RBC (24)가 존재하는 조건에서, 역 마이셀 (10)은 양으로 하전된 키토산 모이어티 (14)가 음으로 하전된 RBC (24)에 끌려 이와 결합함으로써 (도 2), 파괴되어 (도 3), 응혈이 형성된다. 물론, 임의의 소정의 경우에, 다량의, 아마도, 백만개의 역 마이셀이 출혈부에 공급될 수 있는 것으로 이해된다.

역 마이셀 (10)은, 양으로 하전된 키토산 모이어티 (14)와 출혈부에 다량 존재하는 음으로 하전된 적혈구 세포 (24) 간의 강력한 인력으로 인해 파괴된다.

도 2에서, 상피 (16)의 비강 표면 (28)을 통해 새어나노는 혈액은 마찬가지로 상기 표면 (28)에서 역 마이셀 (10)이 파괴되어, 출혈 지혈을 돕도록 할 것이다. 본 발명의 경비 스프레이 구현예 (및 그외 구현예들)의 가장 큰 장점은 점막 (도 2에서 20)을 침투하여 출혈부 (도 2에서 26)에 도달하여, 출혈 근원부에서 혈액을 응혈시키는 능력이다.

하전된 키토산은 또한 모세혈관을 아마 통과할 것이다. 점막 또는 상피가 점막 표면에 가까운 모세혈관에 노출될 만큼 "마모"된 경우가 많이 존재한다.

당해 기술 분야에서 널리 이해되는 바와 같이, 키토산은, 키틴이 40% 이상의 탈아세틸화를 거친, 즉 키틴의 아세틸기들 중 40% 이상이 당해 공지된 방법에 의해 제거되고 다른 모이어티, 전형적으로 아민기들로 치환되어진 것이다. 키토산은 임의의 적절한 탈아세틸화도, 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상, 예컨대, 95%의 탈아세틸화도를 가질 수 있다. 조세프 브리스토의 2009년 11월 5일개 공개된 미국 특허 공개공보 US 2009/0275745 A1 "키토산 제조 공정"을 참조하며, 이 특허는 2012년 11월 27일자로 미국 특허 8,318,913로 등록되었으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 키틴은 다양한 소스, 주로 갑각류의 껍질로부터 수득되는 바이오폴리머이다. 새우 껍질이 키틴의 주된 소스이다.

본 발명에 따른 경비 스프레이 제형의 구현예에 사용되는 키토산은, 바람직하게는, 소수성 분자에 대한 충분한 반응성 부위 뿐만 아니라 적혈구 세포와의 인력을 위해 양성자화될 수 있는 비-반응성 부위를 제공하기 위해, 90% 보다 높은 수준의 탈아세틸화도를 가진다. 경비 스프레이 어플리케이션을 위한 키토산의 분자량은, 바람직하게는, 적절한 응혈 형성을 위한 거대 분자 체인 길이를 유지하면서도 분무가능한 정도로 낮은 용액 점성을 유지하기 위해서는, 60,000 달톤 (60 kDa) 이하이다. 매우 저분자량의 키토산은, 스프레이 어플리케이션에, 예를 들어 약 5,000 달톤에서 최대 약 60,000 달톤 이하가 사용될 수 있다. 예컨대, 약 5,000 - 30,000, 5,000 - 50,000, 10,000 - 60,000 또는 10,000 - 50,000 달톤의 분자량의 키토산을 사용할 수 있다. 고분자량의 키토산은 스프레이 이외의 다른 어플리케이션에 사용될 수 있으며, 분자량의 상한은 역 마이셀이 (조직 또는 기관에 의해) "은폐된" 출혈부에 접근하기 위해 조직을 관통하는 바람직한 이동성에 의해 결정된다. 중간 수준의 분자량은 소정의 사례나 어플리케이션에서 역 마이셀이 조직 또는 기관으로 바람직한 침투를 하는지를 토대로 선택될 것이다. 표면의 출혈부에 사용하는 경우, 고분자량의 키토산, 예컨대 약 2,000 KDa 이하, 예로, > 60 KDa, 예컨대, 약 61 KDa - 약 500 KDa, 또는 약 65 KDa - 약 1,000 KDa의 키토산을 사용할 수 있다.

역 마이셀을 형성하기 위해서는, 예를 들어, 경비 스프레이를 형성하기 위해서는, 키토산을 먼저 마일드한 (mild) 아세트산 용액 중에서, 역 마이셀 (도 1에서 10)을 형성하기에 충분한 크기의 소수성 분자를 키토산에 부착시키는 변형을 수행한다. 그런 후, 이 용액을 비-극성 용매 중에서 혼합하고, 교반한다. 소수성 분자들이 바깥 "셀"을 형성하고, 동시에 비-극성 용매에 용해되지 않는 키토산 폴리머 분자의 비변형된 친수성 부분이 상기 소수성 셀의 안으로 모임으로써, 비-극성 용매 중에서 역 마이셀이 형성된다. 키토산 폴리머 분자 상의 소수성 분자의 농도와 소수성 분자의 크기는, 소수성 분자를 비-극성 용매로 끌어당겨, 역 마이셀을 형성하는 충분한 인력이 존재하고 동시에 RBC를 끌어당기는데 이용가능한 충분한 양성자화된 아민기를 키토산 폴리머 분자 상에 두도록, 조절된다. 변형된 키토산을 함유한 비-극성 용매는 마일드한 아세트산 용액으로부터 분리하여, 경비 스프레이 바틀에 넣어 팩킹한다.

점막을 침투하는 능력은 이러한 침투력이 결핍된 종래의 국소 키토산 어플리케이션에 비해 상당한 이점을 제공한다. 상기한 국소 어플리케이션은 환자의 신체 표면에서의 출혈에만 사용되며, 즉, 외표면 상처에서 발생하는 혈액을 응고시킨다. 키토산은 장벽을 구축할 수 있지만, 장벽은 출혈 압력과 유속으로 인해 실패할 수 있다.

양으로 하전된 키토산 모이어티와 부착된 소수성 분자들은, 자유롭게, 추가적인 응혈 형성을 위해 키토산 모이어티를 점막 표면으로 이동시키는 반대 방향으로 점막을 통해 다시 돌아가 평형을 유지한다. 즉, 지혈 작용은 점막 아래 또는 그외 조직 출혈부 및 표면 둘다에서 구현할 수 있다. 일반적으로, 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 소수성 외막 (exterior hydrophobic envelope) 또는 버블이 역 마이셀이 흡수되는 것을 보조하며, 동시에 점막 또는 다른 조직을 통해 이동되는 동안에 양으로 하전된 키토산 입자를 싸고 보호하는 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 소수성 분자는, 점막 또는 다른 조직을 통한 흡수를 더 좋게 하기 위해, 전기적으로 중성, 즉, 비-이온화된 보호용 바깥 셀을 제공하도록 선택된다.

생적합한, 즉, 인간 또는 동물 신체에 안전하게 도입할 수 있는 다수의 소수성 분자들 중 임의의 한가지를 사용할 수 있다. 이러한 것으로는, 알칸, 아미노산 또는 임의의 적절한 생적합성의 소수성 분자들을 포함한다. 본원에서, 용어, "생적합성"은 허용불가하거나 또는 조금도 유해하지 않으면서 살아있는 사람 또는 동물에게 도입하는데 적합하다는 통상적인 의미를 가진다. 알칸 외에도, 다른 적절한 소수성 분자들이 다음과 같이 생적합성 화합물일 수 있다. 식 CxAy의 탄소 화합물로서, C는 탄소이고, A는 수소, 산소, 질소로부터 선택되고, x와 y는 정수이며; 전술한 바와 같이, H₂NCH₂COOH 등의 적정 아미노산도 사용할 수 있다.

이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 아래 내용들은 역 마이셀의 가능성 있는 확산 기전들인 것으로 생각된다.

a) 역 마이셀은 단지 지질막을 통해 확산되고, 하전된 키토산이 기저막 아래에서 방출되며, 또한 모세혈관 쪽으로 이동하여 혈액이 점막에 도달하기 전에 출혈을 중지시킬 수 있다.

b) 역 마이셀이 점막에서 파괴되고, 하전된 키토산이 점차적으로 점막과 점막 아래에서 그리고 기저막 아래에서 모세혈관망 쪽으로 방출된다.

c) 양으로 하전된 키토산이 음으로 하전된 적혈구 세포 농도가 가장 높은 곳에서 방출된다. 막이 연루되었을 때 평형이 달성될 수 있다. 지질 확산과 더불어, 다른 가능성있는 기전은 수계 확산, 특수 담체에 의한 확산 및 음세포 작용 (pinocytosis) (수용체-매개 엔도사이토시스)이다.

역 (또는 인버스) 마이셀은 소수성 (비-이온화된)의 바깥 버블의 안쪽에 양으로 하전된 (이온화된) 키토산을 가진다.

고도로 하전된 키토산은, 점막의 기저막을 일단 통과하면, 모세혈관 망으로부터 누출되는 음으로 하전된 적혈구 세포와 상호작용하여 응혈을 형성하고, 따라서 지혈을 유발할 수 있을 것이다. 임의의 특정한 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 키토산 역 마이셀이 4가지 가능성있는 기전들에 의해 막 또는 그외 장벽을 통과할 수 있을 것으로 여겨진다: 수계 확산, 액체 확산, 특수 담체를 통해 (촉진 확산) 및/또는 음세포작용에 의해 (수용체-매개 엔도사이토시스).

대부분의 침투 기전들에서, 확산 속도 (유입량 (magnitude of flux))는 픽의 확산 법칙에 의해 결정된다. 수동 프로세스의 경우, 농도 구배 구동성이 중요하다.

소수성 버블은 역 마이셀이 지질막을 통해 이동가능하게 할 것이다. 역 마이셀이 기저막을 통과하여 일단 이동하게 되면, 버블 내부의 양이온의 농도는 버블을 통과하여 음으로 하전된 적혈구 세포에 결합할 만큼 매우 높아질 것이다.

일단 평형에 도달하면, 기저막 아래의 양으로 하전된 키토산의 농도가 양으로 하전된 키토산이 추가로 방출되기 매우 높은 시점에서는, 적혈구 세포가 음으로 하전된 이온으로 포화되기 때문에, 역 마이셀은 양으로 하전된 키토산을 기저막 아래로 방출하는 것을 정지할 것이다. 이러한 상황에서는, 양으로 하전된 키토산이 음으로 하전된 적혈구 세포의 표면 쪽으로 수동적으로 확산할 수 있는 상피의 표면 점막 근처에 머무르게 하는 반대 방향으로, 일부 역 마이셀이 기저막을 통과하게 될 것이다.

도 4는 정상적인 마이셀, 즉 친수설 셀 (30)과 소수성 내부 (32)를 구비한 비-역 마이셀을 나타낸 것이다. 셀 (30)은 양으로 하전된 키토산 모이어티를 포함할 수 있으며, 소수성 내부 (32)는 알칸과 같은 탄화수소 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명은 구체적인 구현예를 들어 상세하기 기술되어 있지만, 본 발명의 범위 및 첨부된 청구항 범위에 그외 다양한 구현예들이 포함되는 것으로 이해될 것이다.

Claims (9)

1. 소수성으로 변형된 키토산 역 마이셀 (hydrophobically modified chitosan reverse micelle)을 포함하는 지혈제로서,
   상기 소수성으로 변형된 키토산 ("HMC") 역 마이셀은, 키토산 분자를 HMC 역 마이셀로 변환하기에 충분한 양으로 존재하는, 비슷한 생적합성의 소수성 모이어티가 부착된 키토산 폴리머 분자를 포함하며,
   상기 마이셀은 소수성 모이어티에 의해 제공되는 소수성 외부와 양으로 하전된 키토산 모이어티로 구성된 친수성 내부를 가지는 것을 특징으로 하는 지혈제.
2. 제1항에 있어서, 상기 소수성 모이어티가 알칸 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지혈제.
3. 제1항에 있어서, 상기 소수성 모이어티가 키토산 폴리머 분자의 한쪽 말단에 부착되고, 상기 분자의 다른 말단은 양으로 하전된 키토산 모이어티로서 제공되는 것을 특징으로 하는 지혈제.
4. 제1항에 있어서, 폼, 젤, 스프레이, 미립자 고형체 및 액체 현탁물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물리적인 형태인 것을 특징으로 하는 지혈제.
5. 인간 또는 동물에서 출혈을 지혈하는 방법으로서,
   출혈부 또는 출혈부 근처에, 소수성으로 변형된 키토산 ("HMC") 역 마이셀을 전달하는 단계를 포함하며,
   상기 HMC 역 마이셀이, 소수성 모이어티에 의해 제공되는 소수성 외부와 양으로 하전된 키토산 모이어티로 구성된 친수성 내부를 가진 HMC 역 마이셀을 형성하기에 충분한 양으로 존재하는, 비슷한 생적합성의 소수성 모이어티가 부착된 키토산 폴리머 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제5항에 있어서,
   상기 HMC 역 마이셀을 상기 출혈부를 은폐하고 있는 조직에 적용함으로써 상기 HMC 역 마이셀을 내부 출혈부 또는 그 근처로 전달하는 단계를 더 포함하며,
   상기 HMC 역 마이셀이 상기 조직을 통과하여, 상기 출혈부 또는 그 근처로 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제5항에 있어서,
   상기 HMC 역 마이셀을 상기 출혈부를 은폐하고 있는 조직을 통해 비경구로 전달하고, 상기 출혈부 또는 그 근처에 직접적으로 전달함으로써, 상기 HMC 역 마이셀을 내부 출혈부로 전달하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제5항에 있어서, 상기 HMC 역 마이셀을 장내로 (enterally), 비경구로, 흡입에 의해 또는 국소적으로 전달하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 키토산 분자에 부착된 생적합성의 소수성 모이어티를 포함하며,
   상기 키토산은 분자량이 60,000 Da 이하이며, 탈아세틸화 수준이 약 90% 보다 높은 것인,
   소수성으로 변형된 키토산 ("HMC") 역 마이셀을 포함하는 경비 스프레이.

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