JP7303511B2 - 医療材料およびその製造方法 - Google Patents
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Description
1.失血は死亡の大きな要因の1つであり、失血要因には、重篤な外傷、動脈瘤、食道や胃における潰瘍、および食道静脈瘤の破裂などがある。特に、緊急に止血治療を受けることができない場合には、死亡の可能性が高くなる。
2.手術時における出血は、手術における大きな懸念の一つで、出血により、全身感染症や臓器の機能不全が生じる。また、出血は術野を妨げるだけでなく、出血した血液の除去は手術の遅延につながる。
3.出血は、最小侵襲手術(腹腔鏡下手術など)を行っている場合でも問題となり、出血を十分に抑制できない場合、切開手術に変更せざるをえない場合もある。
1.出血部の血管に直に圧迫する方法(圧迫止血)。この止血法の欠点は、時間と手間がかかり圧力を維持しておく必要がある点、また患者に血腫ができる恐れがある点である。
2.その他の物理的手段による止血方法として、出血部近傍をクランプ、クリップする方法、出血部にプラグやスポンジのようなものを乗せる方法がある。これらの止血法の欠点は、多数の微小血管から出血している場合に扱いが困難である点である。
3.熱によって血液を凝固させ、出血している血管を焼灼する方法(電気メス)。この方法の欠点は、周囲組織を熱損傷させ患者への侵襲が大きい点、医療用器具が必要で専門性を要する点である(医療機関以外では使用できない)。
1.アルギン酸
2.ゼラチンスポンジ
3.コラーゲン線維
4.フィブリン糊。
5.自己組織合成ペプチド
上記のうちコラーゲン線維とフィブリン糊が効果的な止血材として、臨床でしばしば利用されている。これらの欠点として、(1)ゼラチンとコラーゲン線維は動物性コラーゲン、フィブリン糊は血液製剤とウシ由来トロンビンを使用した動物由来製品であるため、感染症の危険性がある、(2)透明でないため術野の妨げとなる、点が挙げられる。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なpHと塩濃度においてβ構造をとる。
また、ゼラチン-多価アルコール溶液とトランスグルタミナーゼとを混合し、50℃に暖めてゲル化させる技術が知られている。その混合物は、スプレー乾燥されて、止血バンテージまたは組織シーラントに用いられる。また、第1および第2のゼラチン層に挟まれたトランスグルタミナーゼ層を具える止血ドレッシングが知られている(例えば、特許文献3参照)。
また、特許文献2および非特許文献2に記載の組織接着剤では、活性エステル化合物が化学的に不安定であり、水溶液での長期保存が不可能なため、使用直前に生体に悪影響を及ぼすリスクを有する溶媒に溶解させる必要性があり、さらに医師が外科手術などで緊急に使用するときにはすぐに使用できないために支障を来す可能性が高いという課題があった。
特許文献3に記載の止血ドレッシングは、生体内における出血部位に対して十分な止血機能を発揮しにくいという課題があった。
また、これらの接着剤は、非常に高価であるという課題があった。
本発明に係る他の医療材料は、グリセリンとデカグリセリンモノラウリン酸エステルとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを5.4:0.6:2:0.01:4の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第1シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを5:5:0.01:5の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第2シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする。
本発明に係る医療材料は、多孔質体から成ることが好ましく、乾燥した多孔質体から成ることが特に好ましい。
本発明に係る医療材料は、シート片面に親水性高分子化合物を含む液状高分子化合物組成物が付着されていることが好ましい。液状高分子化合物組成物は、多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物を含むことが好ましい。
本発明に係る医療材料としては、例えば、止血材が挙げられる。
前記ゼラチンは分子量8,000以上300,000以下であり、前記起泡工程において、前記第1親水性高分子化合物溶液をホモミキサーにより回転数5000~20000rpmで5~40分間撹拌することが好ましい。
前記第2架橋反応工程で架橋反応させた前記第2親水性高分子化合物溶液は、第2成形工程前に攪拌して泡を生じさせてもよい。
本発明に係る医療材料の製造方法において、前記第1成形工程による成形物と前記第2成形工程による成形物とを凍結乾燥させることが好ましい。
本発明の実施の形態の医療材料は、多価アルコールまたはその誘導体と親水性高分子化合物とを含む2種以上の親水性高分子化合物組成物を層状に重ねて成る。
本発明の実施の形態の医療材料は、水分のない状態で、高い粘弾性および吸着性を有する。
本発明の実施の形態の少なくとも一層の医療材料は、多孔質体から成ることが好ましく、乾燥した多孔質体から成ることが特に好ましい。多孔質体は、表面に吸水を容易にする微少な孔などが多数存在する構造であり、起泡または発泡による気泡を含んだ構造から成っても、編物、織物、不織布のような繊維構造から成ってもよい。多孔質にすることにより、水分を吸水した後のゲル強度が強化され、組成物の強度を上げることができる。また、多孔質体とすることにより、食品や生体組織に所定の期間、密着、固定させることができる。
液状高分子化合物組成物は、多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物を含むことが好ましい。その多価アルコールまたはその誘導体は重合度1~10のオリゴグリセリンまたはその誘導体から成ることが好ましく、その親水性高分子化合物は分子量30,000以上100,000以下のゼラチン、コラーゲンペプチドまたは水溶性セルロースから成ることが好ましい。特に、液状高分子化合物組成物は、架橋剤を含まない点を除き、付着される医療材料を構成する多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物と同一の成分、配合から成ることが好ましい。
本発明の実施の形態の医療材料は、生体組織に液状高分子化合物組成物を付着させた後、その上に被覆材として張り付けて用いられてもよい。
第1架橋反応工程および第2架橋反応工程では、第1親水性高分子化合物溶液および第2親水性高分子化合物溶液に架橋剤を0℃以上40℃以下で混合して架橋反応させることが好ましい。多価アルコールまたはその誘導体と、親水性高分子化合物と、架橋剤との配合比率としては、前述の配合比率が好ましい。
成形工程では、親水性高分子化合物溶液を厚さ10μm~10mmのシート状に成形することが好ましい。シート状の親水性高分子化合物組成物の厚さは、10μm以上10mm以下、特に100μm以上3mm以下が好ましい。厚さが10μm未満の場合、破けやすくなり、10mmを超えると、生体組織に貼り付けたとき、その間の体液により自重で動いてしまいやすいためである。
本発明の実施の形態の医療材料は、使用部位に応じて十分に仕様変更可能な材料を用いて、強度が大きく、安全性が高く、すぐに使用できるものを安価に製造可能である。
[実施例1]
[第1シートの作成]
グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):トランスグルタミナーゼ(味の素社製)を6:2:0.01の組成重量比で準備した。ゼラチン粉末は、分子量200,000のものを用いた。トランスグルタミナーゼは、酵素活性86U/gのものを用いた。グリセリン:ゼラチン粉末:水の重量比が6:2:4の水溶液を作製し、この水溶液を25℃に保ち、トランスグルタミナーゼを添加した。この混合水溶液を冷蔵庫に入れ、5℃で一昼夜反応させた。その後、ホモミキサーを用いて、回転数18000rpmで10分間撹拌し、均質化した。撹拌後の溶液をシャーレに流延し、-80℃の冷凍庫に6時間入れてゼラチン水溶液を凍結させた後、凍結乾燥機中で48時間、凍結乾燥処理して水分を99重量%以上除去し、成形した。こうして、厚さ355μmの架橋ゼラチン多孔質体から成る親水性高分子化合物組成物の第1シートを作製した。
グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):トランスグルタミナーゼ(味の素社製)を5:5:0.01の組成重量比で準備した。ゼラチン粉末は、分子量8,000のものを用いた。グリセリン:ゼラチン粉末:水の重量比が1:1:1の水溶液を作製し、この水溶液を25℃に保ち、トランスグルタミナーゼを添加した。この混合水溶液をシャーレに流延し、24時間25℃で架橋反応を行った。その後、-80℃の冷凍庫に6時間入れてゼラチン水溶液を凍結させた後、凍結乾燥機中で48時間、凍結乾燥処理して水分を99重量%以上除去し、成形した。こうして、厚さ181μmの親水性高分子化合物組成物の第2シートを作製した。
第1シートと第2シートとを層状に貼り合せ、2層のシート状の医療材料を作成した。
実施例1の[第1シートの作成]において、グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):トランスグルタミナーゼ(味の素社製)を2:2:0.01の組成重量比で準備し、グリセリン:ゼラチン粉末:水の重量比を2:2:6にして水溶液を作製し、第1シートを作成した。
実施例1の[第2シートの作成]と同様の方法で第2シートを作成した。
第1シートと第2シートとを層状に貼り合せ、2層のシート状の医療材料を作成した。
実施例1の[第1シートの作成]において、グリセリンの代わりにグリセリン:デカグリセリンモノラウリン酸エステルを9:1の組成重量比で混合したものを用いて、第1シートを作成した。
実施例1の[第2シートの作成]と同様の方法で第2シートを作成した。
第1シートと第2シートとを層状に貼り合せ、2層のシート状の医療材料を作成した。
実施例1の[第1シートの作成]において、グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):トランスグルタミナーゼ(味の素社製)を0:2:0.01の組成重量比で準備し、第1シートを作製した。
実施例1の[第2シートの作成]と同様の方法で第2シートを作成した。
第1シートと第2シートとを層状に貼り合せ、2層のシート状の医療材料を作成した。
その結果を表1に示す。
5週齢、雄のラットに吸入麻酔液(「セボフルラン」、日本薬局方)および全身麻酔剤(商品名「ソムノペンチル」、共立製薬株式会社製の10%生理食塩水溶液)を用いて麻酔後、マウス肝臓部位をシリンジで突き刺して出血することを確認し、出血モデル(肝臓からの静脈性小出血)とした。この出血モデルにおいて、実施例1,2,3、比較例1、既存品1(コラーゲン使用止血材、商品名「インテグラン」、株式会社高研製、被覆のみ)、既存品2(吸収性組織補強材、商品名「ネオベール」、グンゼ株式会社製、被覆のみ)、既存品3(滅菌吸収性ゼラチンスポンジ、商品名「ゼルフォーム」、ファイザー株式会社製、被覆のみ)でそれぞれ出血部位を被覆し、止血状態を観察した。被覆は、第1シート側を出血部位に当てて行った。また、止血材を用いない未処置の出血モデルについて、止血状態を観察した。
その結果を表2に示す。
表2において、効果が非常に高かったものを◎、効果が高かったものを○、効果があったものを△、効果がなかったものを×、効果が全くなかったものを××で示す。
Claims (8)
- グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを2:2:0.01:6の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第1シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを5:5:0.01:5の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第2シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする医療材料。
- グリセリンとデカグリセリンモノラウリン酸エステルとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを5.4:0.6:2:0.01:4の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第1シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを5:5:0.01:5の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第2シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする医療材料。
- 前記ゼラチンは分子量8,000以上300,000以下であることを特徴とする請求項1記載の医療材料。
- 多孔質体から成ることを特徴とする請求項1記載の医療材料。
- 止血材であることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の医療材料。
- グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを2:2:0.01:6の重量比で準備し、前記グリセリンと前記ゼラチンと前記水との第1親水性高分子化合物溶液を調製する第1溶液調製工程と、
前記第1親水性高分子化合物溶液に前記トランスグルタミナーゼを混合して架橋反応させる第1架橋反応工程と、
前記第1架橋反応工程で架橋反応させた前記第1親水性高分子化合物溶液を攪拌して泡を生じさせる起泡工程と、
前記起泡工程で起泡させた前記第1親水性高分子化合物溶液をシート状の第1シートに成形する第1成形工程と、
グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを5:5:0.01:5の重量比で準備し、前記グリセリンと前記ゼラチンと前記水との第2親水性高分子化合物溶液を調製する第2溶液調製工程と、
前記第2親水性高分子化合物溶液に前記第2溶液調製工程で準備した前記トランスグルタミナーゼを混合して架橋反応させる第2架橋反応工程と、
前記第2架橋反応工程で架橋反応させた前記第2親水性高分子化合物溶液をシート状の第2シートに成形する第2成形工程と、
前記第1シートと前記第2シートとを層状に貼り合せる貼合せ工程とを、
有することを特徴とする医療材料の製造方法。 - 前記ゼラチンは分子量8,000以上300,000以下であり、前記起泡工程において、前記第1親水性高分子化合物溶液をホモミキサーにより回転数5000~20000rpmで5~40分間撹拌することを特徴とする請求項6記載の医療材料の製造方法。
- 前記第1成形工程および前記第2成形工程後の前記第1シートおよび前記第2シートを凍結乾燥させることを特徴とする請求項7記載の医療材料の製造方法。
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