JP7389418B2 - 止血剤 - Google Patents
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Description
1.失血は死亡の大きな要因の1つであり、失血要因には、重篤な外傷、動脈瘤、食道や胃における潰瘍、および食道静脈瘤の破裂などがある。特に、緊急に止血治療を受けることができない場合には、死亡の可能性が高くなる。
2.手術時における出血は、手術における大きな懸念の一つで、出血により、全身感染症や臓器の機能不全が生じる。また、出血は術野を妨げるだけでなく、出血した血液の除去は手術の遅延につながる。
3.出血は、最小侵襲手術(腹腔鏡下手術など)を行っている場合でも問題となり、出血を十分に抑制できない場合、切開手術に変更せざるをえない場合もある。
1.出血部の血管に直に圧迫する方法(圧迫止血)。この止血法の欠点は、時間と手間がかかり圧力を維持しておく必要がある点、また患者に血腫ができる恐れがある点である。
2.その他の物理的手段による止血方法として、出血部近傍をクランプ、クリップする方法、出血部にプラグやスポンジのようなものを乗せる方法がある。これらの止血法の欠点は、多数の微小血管から出血している場合に扱いが困難である点である。
3.熱によって血液を凝固させ、出血している血管を焼灼する方法(電気メス)。この方法の欠点は、周囲組織を熱損傷させ患者への侵襲が大きい点、医療用器具が必要で専門性を要する点である(医療機関以外では使用できない)。
1.アルギン酸
2.ゼラチンスポンジ
3.コラーゲン線維
4.フィブリン糊。
5.自己組織合成ペプチド
上記のうちコラーゲン線維とフィブリン糊が効果的な止血材として、臨床でしばしば利用されている。これらの欠点として、(1)ゼラチンとコラーゲン線維は動物性コラーゲン、フィブリン糊は血液製剤とウシ由来トロンビンを使用した動物由来製品であるため、感染症の危険性がある、(2)透明でないため術野の妨げとなる、点が挙げられる。
当該手技において、病変部と固有筋層を引き離すために粘膜下層へ高張食塩水等の溶液を注入するが、食塩水等の粘性の低い溶液では病変部の隆起を手術中維持できないという問題点があり、患部の隆起を手術中維持可能な注入液が望まれている。
また、病変部切除部からの出血をトロンビンなどの血管収縮剤をカテーテルを利用して投与することで出血を抑制する方法が用いられるが、完全に出血を止める効果的な処置法は確立されておらず、切除後の出血を速やかに止める方法も同時に求められている。
当該手技において、動脈を閉塞させるために、異種動物から抽出されたコラーゲンやエチレンビニルアルコールなどの液体を注入するが、感染の危険性や生体毒性が懸念されている。そこで、感染の危険性がなく、かつ、生体毒性の低い注入液の開発が望まれている。
また、注入液は、抗癌剤や造影剤の添加が可能なものが求められている。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なpHと塩濃度においてβ構造をとる。
フィブリン糊と同様に臨床で用いられている、ゼラチンに架橋剤であるホルムアルデヒドやグルタルアルデヒドなどを加えてゲル化させたポリアミン-アルデヒド系は、血管閉塞等の後遺障害の可能性や低分子アルデヒド類の高い神経・組織障害性が指摘されており、決して満足のいくようなものではない。
また、使用前にゼラチン溶液とトランスグルタミナーゼ溶液とを混合して使用する止血剤が知られている(例えば、特許文献3参照)。
また、特許文献2および非特許文献2に記載の組織接着剤では、活性エステル化合物が化学的に不安定であり、水溶液での長期保存が不可能なため、使用直前に生体に悪影響を及ぼすリスクを有する溶媒に溶解させる必要性があり、さらに医師が外科手術などで緊急に使用するときにはすぐに使用できないために支障を来す可能性が高いという課題があった。
また、これらの接着剤は、非常に高価であるという課題があった。
特許文献3に記載の止血剤では、使用前にゼラチン溶液とトランスグルタミナーゼ溶液とを混合するため、すぐに使用できないという課題があった。
本発明に関する医療材料としては、例えば、生体用組織接着剤、止血剤、細胞保存液、臓器保存液、人工軟膏、歯槽骨再建剤、生体組織癒着防止剤、粘膜隆起剤または後出血防止剤が挙げられる。本発明に係る止血剤は、シート材の片面に本発明に関する液状高分子化合物組成物が付着されていてもよい。
本発明の実施の形態の液状高分子化合物組成物は、多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物を含む。
本発明の実施の形態の医療材料は、生体組織に付着させて用いることができる。生体組織への付着方法としては、シリンジによる投入が挙げられる。本発明の実施の形態の医療材料の上にシート材その他の被覆材が張り付けられてもよい。
グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):水の重量比が4:1:5の液状高分子化合物組成物を作製した。ゼラチン粉末は、分子量8,000のものを用いた。液状高分子化合物組成物は、それらの材料を混合、撹拌し、グリセリンおよびゼラチン粉末を水に溶解させて作製した。作製した液状高分子化合物組成物は、止血剤として用いられる。
グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):水の重量比が4:1:5の液状高分子化合物組成物を作製した。ゼラチン粉末は、分子量100,000のものを用いた。液状高分子化合物組成物は、それらの材料を混合、撹拌し、グリセリンおよびゼラチン粉末を水に溶解させて作製した。作製した液状高分子化合物組成物は、止血剤として用いられる。
止血剤の液状高分子化合物組成物を作製した。グリセリン:分子量3,000のゼラチン粉末(ニッピ社製):水の重量比が6:2:4の水溶液を作製し、溶液をシャーレに流延し、-80℃の冷凍庫に6時間入れてゼラチン水溶液を凍結させた後、凍結乾燥機中で48時間、凍結乾燥処理し、水で50%希釈して液状高分子化合物組成物の止血剤を作製した。止血剤は、止血部位に投入した後、止血部位に広げて用いられる。
ゼラチン粉末(ニッピ社製)の代わりに、ゼラチン粉末(ニッピ社製)とヒドロキシプロピルセルロース(商品名「メトセル」、ダウケミカル社製)とを2:3の重量比で混合した点を除き、実施例1と同様の方法で液状高分子化合物組成物の止血剤を作製した。
グリセリンの代わりに、グリセリンとデカグリセリンモノラウリン酸エステル(三菱ケミカルフーズ社製)を9:1の重量比で混合した点を除き、実施例1と同様の方法で液状高分子化合物組成物の止血剤を作製した。
グリセリン:ゼラチン粉末(ニッピ社製):トランスグルタミナーゼ(味の素社製)を2:2:0.01の組成重量比で準備した。ゼラチン粉末は、分子量30,000以上300,000以下のものを用いた。トランスグルタミナーゼは、酵素活性86U/gのものを用いた。グリセリン:ゼラチン粉末:水の重量比が2:2:6の水溶液を作製し、この水溶液を25℃に保ち、トランスグルタミナーゼを添加した。この混合水溶液を冷蔵庫に入れ、5℃で一昼夜反応させた。その後、ホモミキサーを用いて、回転数18000rpmで10分間撹拌し、均質化した。撹拌後の溶液をシャーレに流延し、-80℃の冷凍庫に6時間入れてゼラチン水溶液を凍結させた後、凍結乾燥機中で48時間、凍結乾燥処理した。こうして、厚さ355μmのシート状に成形された架橋ゼラチン多孔質体から成る天然高分子化合物組成物の止血材を作製した。
そのシート状止血材の片面に実施例1の止血剤を塗布し、層状止血材を作製した。
グリセリンのみから成る止血剤を準備した。
(比較例2)
分子量300,000の10%ゼラチン水溶液のみから成る止血剤を準備した。
ラット肝臓生検トレパンモデルを用いて、実施例1~3の止血剤による止血効果を確認した。
ラット肝臓生検トレパンモデルには、以下のラットを用いた。
ラット
Jcl/Wister♂
5W:110~130g
実施例1~5および比較例1,2の各止血剤をシリンジで各ラットの出血部位にそれぞれ等量投入し、止血状態を観察した。また、止血剤および止血材を用いない未処置の出血モデルについて、止血状態を観察した。
止血剤を投入から1分後、各止血剤をふき取り、止血状態を観察した。
その結果を表1に示す。
ラット脊髄静脈を用いて、実施例1~5の止血剤による止血効果を確認した。
以下のラットを用いた。
ラット
Jcl/Wister♂
5W:110~130g
実施例1~5および比較例1,2の各止血剤をシリンジ22Gで各ラットの出血部位に投入し、止血状態を観察した。各止血剤の投入量は、止血試験1で用いた量を1とした場合の比率で示した。各止血剤の投入は、止血するか、または比率10に達するまで行った。また、止血剤および止血材を用いない未処置の出血モデルについて、止血状態を観察した。
その結果を表2に示す。
ラット肝臓部位を22Gのシリンジで突き刺し、出血することを確認し、これを出血モデルとした。
実施例1で使用した液体止血剤を用いて2種類の方法で止血し、止血状態を確認した。止血剤を投入から1分後、各止血剤をふき取り、止血状態を観察した。
(方法1)
出血部位に実施例1の止血剤を投入し、その上に実施例6のシート状止血材をかぶせて、止血状態を観察した。
(方法2)
実施例1の止血剤をシート状止血材に塗布して成る実施例6の層状止血材を、出血部位にかぶせ、止血状態を観察した。
(比較例3)
出血部位にシート状止血材(商品名「インテグラン」、日本臓器製薬製)をかぶせて、止血状態を観察した。
その結果を表3に示す。
マウス肝臓注射針穿孔モデルを用いて、実施例1~3の止血剤および実施例6のシート状止血材の組合せによる止血効果を確認した。
マウス肝臓注射針穿孔モデルには、以下のマウスを用いた。
マウス
BALB/CAJCl♂
5W:20~22g
実施例1~3の各止血剤をシリンジで各マウスの出血部位に投入した。その後、止血部位に実施例6のシート状止血材を貼り、止血状態を観察した。比較のため、比較例3のように、止血部位にシート状止血材(商品名「インテグラン」、日本臓器製薬製)をかぶせて、止血状態を観察した。また、止血剤および止血材を用いない未処置の出血モデルについて、止血状態を観察した。
止血材を貼ってから1分後、各止血剤と止血材をふき取り、止血状態を観察した。
その結果を表4に示す。
Claims (2)
- グリセリンおよび脂肪酸の鎖長の炭素数が12以下のデカグリセリン脂肪酸エステルと、分子量2,000以上100,000以下のゼラチンと、水とを4:1:5の重量比で含むことを特徴とする液状高分子化合物組成物を含む止血剤。
- シート材の片面に前記液状高分子化合物組成物が付着されていることを特徴とする請求項1記載の止血剤。
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