JP2021115288A - 液状組成物および液状医療材料 - Google Patents

Abstract

【課題】常温でゾル状態を保ち、フィブリン糊よりも止血材としての機能が高く、特に止血材としてすぐに使用でき、安価に製造可能な液状組成物および液状医療材料を提供する。【解決手段】有機酸およびアミノ酸を含む。有機酸は常温で液体のヒドロキシ有機酸、酢酸またはその組み合わせから成る。アミノ酸はアルギニン、グリシン、アスパラギン、プロリン、セリン、ロイシン、バリンまたはそれらの２種以上の組み合わせから成ることが好ましい。全重量に対し、有機酸１０〜９０重量％およびアミノ酸５〜４５重量％を含むことが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、液状組成物および液状医療材料に関する。

生体の組織損傷による体液（血液、組織液など）漏出を防ぐ組織閉塞は、手術などの臨床上、重要な意味を持つ。損傷部からの体液漏出を効果的に抑えることは、患者の手術中の生命維持、術後の生活の質（ＱＯＬ）の向上につながる。

臨床においては、止血が重要視される。その理由として、以下が挙げられる。
１．失血は死亡の大きな要因の１つであり、失血要因には、重篤な外傷、動脈瘤、食道や胃における潰瘍、および食道静脈瘤の破裂などがある。特に、緊急に止血治療を受けることができない場合には、死亡の可能性が高くなる。
２．手術時における出血は、手術における大きな懸念の一つで、出血により、全身感染症や臓器の機能不全が生じる。また、出血は術野を妨げるだけでなく、出血した血液の除去は手術の遅延につながる。
３．出血は、最小侵襲手術（腹腔鏡下手術など）を行っている場合でも問題となり、出血を十分に抑制できない場合、切開手術に変更せざるをえない場合もある。

既存の止血方法としては、以下が挙げられる。
１．出血部の血管に直に圧迫する方法（圧迫止血）。この止血法の欠点は、時間と手間がかかり圧力を維持しておく必要がある点、また患者に血腫ができる恐れがある点である。
２．その他の物理的手段による止血方法として、出血部近傍をクランプ、クリップする方法、出血部にプラグやスポンジのようなものを乗せる方法がある。これらの止血法の欠点は、多数の微小血管から出血している場合に扱いが困難である点である。
３．熱によって血液を凝固させ、出血している血管を焼灼する方法（電気メス）。この方法の欠点は、周囲組織を熱損傷させ患者への侵襲が大きい点、医療用器具が必要で専門性を要する点である（医療機関以外では使用できない）。

既存の止血材としては、以下が挙げられる。
１．アルギン酸
２．ゼラチンスポンジ
３．コラーゲン線維
４．フィブリン糊。
５．自己組織合成ペプチド
上記のうちコラーゲン線維とフィブリン糊が効果的な止血材として、臨床でしばしば利用されている。

血管縫合は心臓・血管系手術だけでなく、一般的な腹腔内手術時にも必要になることがある。術後、血管縫合部からわずかな血液漏出があるため、それを持続的に抑える止血材が求められている。

胆汁婁・膵液婁は、胆道系手術、膵炎や膵臓手術などによって胆汁、膵液が漏れ出し、他の臓器に悪影響を及ぼす症状のことである。現在、胆汁や膵液の漏出を効果的に抑え、かつ臨床使用可能な物質は知られておらず、安全かつ効果的に胆汁婁・膵液婁を防ぐ方法が求められている。

肺において、肺胞の嚢包が破れる自然気胸や、肋骨骨折やカテーテル穿刺等の外傷性気胸などにより、空気が漏出する病状が知られている。症状によっては自然治癒を待つしかなく、患部に上層するだけで肺組織と接着し、嚢包の穴を塞ぐことが可能な方法は、気胸を治療する手段として、簡便かつ安全性が高い方法の一つと考えらえる。

内視鏡技術の発達により、病変部を内視鏡的に切除する技術が開発されてきている。特に食道、胃又は腸を含む消化管のポリープや早期がん（リンパ節転移がないと考えられている表層癌）等の病変部を内視鏡的に切除する手術法が確立されてきている。内視鏡的粘膜切除術では、一般的に病変部を含む粘膜下層に高張食塩水などを注入して病変部を隆起させ、切除部分を把持しながら電気メスなどにより病変部を含む組織の切除を行う。
当該手技において、病変部と固有筋層を引き離すために粘膜下層へ高張食塩水等の溶液を注入するが、食塩水等の粘性の低い溶液では病変部の隆起を手術中維持できないという問題点があり、患部の隆起を手術中維持可能な注入液が望まれている。

カテーテル療法の発達により、腫瘍や筋腫等の血流支配をうける病変部へ流入する動脈を閉塞させることにより、腫瘍や筋腫等を死滅させる手術方法が確立されてきている。具体的には、肝臓脈閉塞術、子宮動脈閉塞術、脳動脈閉塞術等を挙げることができる。
当該手技において、動脈を閉塞させるために、ウレタン前駆体やエチレンビニルアルコールなどの液体を注入するが、生体毒性が間違いなくあり、重篤でない限り使用が制限されている。そこで、感染の危険性がなく、かつ、生体毒性の低い注入液の開発が望まれている。
また、注入液は、抗癌剤や造影剤の添加が可能なものが求められている。

そこで、近年、その物理的、化学的、生物学的性質から、新規マテリアルとして注目を浴びている高度に制御された自己組織化ペプチドがある（特許文献１参照）。そのアミノ酸配列により、多数のペプチド分子が規則正しく並んだ自己会合体を形成する特性を有する。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なｐＨと塩濃度においてβ構造をとる。

自己組織化ペプチドの止血への応用では、肝臓切開部末端から持続的な血液漏出が認められ、完全止血ができていない。止血が不完全な理由は、自己組織化ペプチドゲルと組織の接着が不十分なためと推測される。したがって、自己組織化ペプチドの止血効果を臨床応用可能なレベルにまで引き出すためには、さらなる改良が必要である。

フィブリン糊と同様に臨床で用いられている、ゼラチンに架橋剤であるホルムアルデヒドやグルタルアルデヒドなどを加えてゲル化させたポリアミン-アルデヒド系は、血管閉塞等の後遺障害の可能性や低分子アルデヒド類の高い神経・組織障害性が指摘されており、決して満足のいくようなものではない。

これらの問題点を克服すべく、多くの研究が実施されている。例えば、食品添加物を原料とするデキストランとε-ポリ-L-リジン（以下、単にε-PLLとも称する）を原料とする、架橋型シッフ塩基形成に基づく接着剤が研究されている（例えば、特許文献２参照）。

また、強度的に強い接着剤としてはクエン酸を活性エステル化した誘導体とコラーゲン等のタンパクを接着成分とする組織接着剤も研究されている（例えば、特許文献３参照）。

ＷＯ２０１０／０４１６３６国際公開公報 国際公開第２００９／０５７８０２号 特開２００４−２６１２２２号公報

しかしながら、特許文献１に記載の組織閉塞剤は、自己組織化ペプチドであるが、フィブリン糊よりも止血力が低いという課題があった。
また、特許文献２に記載のε-PLL原料の接着剤では、ゲル強度が市販止血剤であるフィブリン糊よりも劣り、止血材としての強度不足が懸念されるという課題があった。
また、特許文献３に記載の組織接着剤では、活性エステル化合物が化学的に不安定であり、水溶液での長期保存が不可能なため、使用直前に生体に悪影響を及ぼすリスクを有する溶媒に溶解させる必要性があり、さらに医師が外科手術などで緊急に使用するときにはすぐに使用できないために支障を来す可能性が高いという課題があった。
また、これらの接着剤は、非常に高価であるという課題があった。

さらに、コラーゲンペプチド、ゼラチンまたはコラーゲンを使用する場合の根源的な問題として、常温でゾル−ゲル相転移が起こるという問題があった。その問題を解決して低温下で液状化するため、これらの分子量を小さくする方法が考えられる。しかし、その場合、効果は分子量と共に小さくなっていく。また、その温度帯での作業において、長時間かかる作業では形態が変わってしまい、使用できない。特に、カテーテル作業時に、創傷箇所到達前に固まってしまうと、材料として致命的であった。

本発明は、このような課題に着目してなされたもので、常温でゾル状態を保ち、フィブリン糊よりも止血材としての機能が高く、特に止血材としてすぐに使用でき、安価に製造可能な液状組成物および液状医療材料を提供することを目的としている。

前記目的を達成するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、ヒドロキシ有機酸などの有機酸およびアルギニンなどのアミノ酸から成る液状組成物を血液と混合させたとき、凝集および高粘性化することを発見し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明に係る液状組成物は、有機酸およびアミノ酸を含むことを特徴とする。
前記有機酸は常温で液体のヒドロキシ有機酸、酢酸またはその組み合わせから成ることが好ましい。
前記アミノ酸はアルギニン、グリシン、アスパラギン、プロリン、セリン、ロイシン、バリンまたはそれらの２種以上の組み合わせから成ることが好ましい。
本発明に係る液状組成物は、全重量に対し、前記有機酸１０〜９０重量％および前記アミノ酸５〜４５重量％を含むことが好ましい。
本発明に係る液状医療材料は、前述の液状組成物を含むことを特徴とする。
本発明に係る液状医療材料は、例えば、生体用組織接着剤、止血材、細胞保存液、臓器保存液、人工軟膏、歯槽骨再建剤、生体組織癒着防止剤、粘膜隆起剤、後出血防止剤、創傷被覆剤または血管内治療時の塞栓物質である。

本発明によれば、常温でゾル状態を保ち、フィブリン糊よりも止血材としての機能が高く、特に止血材としてすぐに使用でき、安価に製造可能な液状組成物および液状医療材料を提供することができる。

以下、本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料について説明する。
本発明の実施の形態の液状組成物は、有機酸およびアミノ酸を含む。本発明の実施の形態の液状医療材料は、本発明の実施の形態の液状組成物を含む。
本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料は、血液と混合させたとき、凝集および高粘性化する。本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料は、有機酸とアミノ酸との組み合わせにより、ゾル−ゲル変化しないという現象を生じる。
本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料は、常温でゾル状態を保ち、フィブリン糊よりも止血材としての機能が高く、特に止血材としてすぐに使用でき、安価に製造可能である。

有機酸は、常温で液体のカルボン酸であることが好ましく、特に、常温で液体のヒドロキシ有機酸、酢酸またはその組み合わせから成ることが好ましい。この場合、常温とは１５〜２５℃を意味する。常温で液体のカルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピヨン酸、酪酸などが挙げられる。ヒドロキシ有機酸としては、ヒドロキシカルボン酸が挙げられる。常温で液体のヒドロキシカルボン酸としては、Ｌ体もしくはＤＬ体の乳酸、βヒドロキシ酪酸が挙げられる。有機酸は、特に、常温で液体の乳酸または酢酸であることが好ましい。

アミノ酸としては、アルギニン、グリシン、アスパラギン、プロリン、セリン、ロイシン、バリンまたはそれらの２種以上の組み合わせを例示することができ、アルギニン、グリシン、プロリン、セリンが好ましく、そのうち、グリシンが特に好ましい。

本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料は、全重量に対し、前記有機酸１０〜９０重量％および前記アミノ酸５〜４５重量％を含むことが好ましい。この場合、本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料は、粘弾性を有しながら、変形性を有し、臓器への高い組織接着性を有する。

本発明の実施の形態の液状組成物の用途としては、食用では、保水性、食感改良、起泡性、コク出し、保水性を活用した用途、医薬用では、皮膜性、結着性、酸素バリア性を活用した用途、写真用では、皮膜性、保護コロイド性を活用した用途、工業用では、結着性を活用した用途、その他、紡糸原料、繊維原料、ナノまたはマイクロキャリア原料としての用途が考えられる。特に、食品用添加物や医療材料としての用途が挙げられる。食品用添加物としては、ｐＨ調整剤、調味料、酸味料、小麦粉製品・米粉製品の品質改良剤、日持ち向上剤、肉や魚貝類の軟化剤、製麺関連の添加物、カルシウム補給剤、煮崩れ防止剤、形状維持剤、マスキング剤などが挙げられる。医療材料としては、内視鏡、高度管理医療機器（クラスIV)、カテーテルに使用され、例えば、生体用組織接着剤、止血材、細胞保存液、臓器保存液、人工軟膏、歯槽骨再建剤、生体組織癒着防止剤、粘膜隆起剤、後出血防止剤、創傷被覆剤または血管内治療時の塞栓物質などが用途に挙げられる。
以上のとおり、本発明の実施の形態の液状組成物および液状医療材料は、フィブリン糊の欠点を補い、色々な用途への展開が考えられる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、「％」は重量％を意味する。

［実験１］
表１に示す各試料1ｍｌに対し、ヒト血液1ｍｌを混合し、1分後および10分後の試料／血液混合物の状態を観察した。

試料には、各種有機酸単独（１〜８）、乳酸と各種アミノ酸の組成物（９〜１４）（モル比１：１のもの）、ゼラチンと各種有機酸の組成物（１５，１６）（重量比１：９のもの）、ゼラチンとグリセリンと乳酸の組成物（１７）（重量比１：４．５：４．５のもの）を用いた。

試料／血液混合物に対して、混合前の試料の状態と比較し、シリンジで混合物を押した時の状態（弾性）、シリンジで混合物を回転させた時の状態（粘性）について評価した。評価結果を表１に示す。表１で、効果が上昇したものは↑、効果が減少したものは↓、変わらないものは→で示す。また、乳酸の効果を↑↑とし、その効果を明らかに上回るものを順に↑↑↑2.5、↑↑↑、↑↑↑↑で示す。

その結果、乳酸（１）の血液混合物では凝集固化したが、アミノ酸（３〜８）の血液混合物では凝集・固化を示さなかった。乳酸とアミノ酸の組成物（９〜１４）の血液混合物では凝集・固化効果が大きく、乳酸とアルギニン、プロリンまたはセリンとの組成物（１２〜１４）の血液混合物では特に大きな凝集・固化効果が得られた。弾性および粘性が増加しているものほど止血効果が高いと想定される。

［実験２］
マイクロレオロジー・ゲル化評価装置（商品名「レオレーザーマスター」、Formalaction社製）を用いて、血液−試料中に微細な構造をもつ試料のレオロジーをMS-DWS（Multi-Speckle-Diffusing Wave Spectroscopy)法により評価した。

血液1.5mlと表２に示す試料1.5mlを試験管に入れ、泡が出ないように攪拌混合し、装置にセットした。装置により、経時的なMSD（Mean-Square Displacement)を測定した。測定では、レーザー光照射による経時的な内部構造の変化を、一定面積内にある試料粒子の動きとしてとらえ、その粒子の動きが遅くなった時に凝集・固化が進んだものと評価した。また、混合した時の血液の色調の変化を目視で観察した。

表２で、凝集・固化の効果が上昇したものは↑、効果が減少したものは↓、変わらないものは−で示す。なお、表２で、「乳酸＋アルギニン」（８）は乳酸とアルギニンとをモル比１：１で混合したもの、「ゼラチン／乳酸」（１０）は分子量3〜30万であるゼラチンと乳酸とを重量比１：９で混合したもの、「狭分子量ゼラチン／乳酸」（１１）は10万程度の狭分子量ゼラチンと乳酸とを重量比１：９で混合したものを示す。

その結果、乳酸（１）では大きく凝集固化したが、乳酸ナトリウム（２）では何も変化が起こらず、グリセリン（３）ではある時間を過ぎると固化した。アミノ酸（４〜７）ではプロリン（６）が多少、凝集固化を示したが、概ねアミノ酸単独では凝集・固化を示さなかった。乳酸−アルギニン（アミノ酸）組成物（８）では、凝集・固化効果が大きかった。市販品（９）では、凝集・固化が起こらなかった。分子量3〜30万であるゼラチン／乳酸（１０）および10万程度の狭分子量ゼラチン／乳酸（１１）では凝集・固化効果が大きかった。

Claims (6)

1. 有機酸およびアミノ酸を含むことを特徴とする液状組成物。
2. 前記有機酸は常温で液体のヒドロキシ有機酸、酢酸またはその組み合わせから成ることを特徴とする請求項１記載の液状組成物。
3. 前記アミノ酸はアルギニン、グリシン、アスパラギン、プロリン、セリン、ロイシン、バリンまたはそれらの２種以上の組み合わせから成ることを特徴とする請求項１または２記載の液状組成物。
4. 全重量に対し、前記有機酸１０〜９０重量％および前記アミノ酸５〜４５重量％を含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の液状組成物。
5. 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の液状組成物を含むことを特徴とする液状医療材料。
6. 生体用組織接着剤、止血剤、細胞保存液、臓器保存液、人工軟膏、歯槽骨再建剤、生体組織癒着防止剤、粘膜隆起剤、後出血防止剤、創傷被覆剤または血管内治療時の塞栓物質であることを特徴とする請求項５記載の液状医療材料。