JP2016512069A - 消化管病変を治療するための接着性医療製品及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、消化管の病変を保護又は治療するための持続性医療製品に関する。医療製品は保護被覆を含み、病変の部位及びその周囲への適用と同時に胃腸組織に接着し、病変の部位及びその周囲に、病変が治癒又は治療されるのに充分な時間留まることが可能である。

Description

本発明は、消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去を要する医療処置から生じた病変などの消化管の病変を治療するための接着性医療製品及び方法に関する。

例えば、消化管の炎症、消化器癌、消化管の感染、消化管運動機能障害、又は消化管病変を起こし得る消化管の一部の組織の病変、傷、若しくは挫傷など消化管の障害がいくつかある。さらに、消化管壁の粘膜層又は粘膜下層の除去を要し、消化管に創傷又は病変を起こし得る多種多様な医療処置がある。これらの処置には、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、内視鏡的粘膜下層剥離術、ポリープ切除術、経口内視鏡的筋層切開術、生検法、及びアブレーション（熱、化学、高周波、及び凍結）がある。消化管の障害と同様に、出血及び組織化を含む類似の有害事象が、粘膜層又は粘膜下層の除去後に起こり得る。

キトサンの種々の化学的誘導体、カーボポール（商標）、及びポリカルボフィルを含む粘膜接着剤及び生体接着剤は、上皮の密着結合を開放し、腸の潰瘍化を防ぎ、開放創中に薬物を保持し、眼表面滞留を増加させ、ワクチンアジュバント活性を有することが知られているが、消化管病変の治療のための粘膜接着剤の使用は、これまで提案も記録もされたことはない。

現在、消化管病変を治療する標準的な手法は、クリップを使用して、それ自体の上に組織を折りたたんで病変を消化管環境から隔離するものである。しかし、この方法は、成功率が低く（１０〜２０％の失敗）、高価であり、技術的に難しい。

したがって、消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去を要する医療処置から生じる問題に対処する、長期の局所治療のための新しい又は改善された装置及び方法が非常に望ましい。

一実施形態において、本発明は、消化管の病変を保護又は治療するための、保護被覆を含む持続性医療製品であって、病変の部位及びその周囲への適用と同時に、胃腸組織に接着し、病変の部位及びその周囲に最低で３０分間留まることが可能である医療製品に関する。保護被覆は、接着剤を含み得る。接着剤は、粉末形態でも、液体形態でも、ゲル形態でもよい。接着剤は、カルボマー（例えば、ポリアクリル酸）、多環式芳香族炭化水素（例えば、レテン）、カルボン酸、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｏｌｉｄｏｎｅｓ）、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料（例えば、ポリグルサム、デアセチルキチン、又はポリ−（Ｄ）グルコサミン）、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロース）、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール）、レクチン（例えば、エリスリナ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ）ｃ．レクチン、コンカナバリンａ．レクチン、ウレックス・エウロパエウス（Ｕｌｅｘ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）レクチン、及びＣ型レクチン）、チアミン（例えば、チアミンでエンドキャップされたポリマー鎖）、病原性細菌（例えば、細菌性のフィンブリン）、チオール（例えば、キトサン−システイン、キトサン−チオールブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、ポリアクリル酸−システイン、ポリアクリル酸−システアミン、カルボキシメチルエルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｌｌｕｌｏｓｅ）−システイン、又はアルギナート−システイン）、アミノ酸配列、イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、アミノ酸配列を含む任意の生体分子（例えば、ペプチド）、ムチン、グアーガム、カルヤ（ｋａｒｙａ）ゴム、キサンタム（ｘａｎｔｈａｍ）ゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、ゲランゴム、トラガカント、可溶性スターチ、ゼラチン、ペクチン、及び粘膜に親和性を有する任意の生体分子（例えば、タンパク質、例えば、線毛タンパク質、又はアフィニティーリガンド）から選択される粘膜接着剤でよい。医療製品は、酢酸エチル、エチルアルコール、水、ＤＭＳＯ、食塩水、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの組み合わせなどの溶媒も含み得る。保護被覆は、包帯、パッチ、又はドレッシングの形態の固体材料も含み得る。医療製品は、病変の部位及びその周辺への送達と同時に凝固する液体形態での送達のために適応できる。医療製品は、機械的スキャホールドもさらに含み得る。機械的スキャホールドは、細胞外マトリックスも、合成材料も含み得る。機械的スキャホールドは、不浸透性材料を含み得る。特定の実施形態において、医療製品は、色指示薬も含み得る。医療製品は、内視鏡的粘膜下層剥離術、内視鏡的粘膜切除術、ポリープ切除術、潰瘍、癌、静脈瘤、バレット食道アブレーション、感染、吻合、瘻孔、又はこれらの組み合わせから生じた消化管病変を保護又は治療するためのものであり得る。好ましくは、保護被覆は、病変の部位及びその周囲に最低で２４時間、より好ましくは最低で７２時間留まることが可能である。

別な実施形態において、本発明は、消化管の病変を保護又は治療する方法に関する。方法は、保護被覆を含む医療製品を消化管の病変部位及びその周囲に局所的に適用することを含むが、医療製品は、病変の部位及びその周囲への適用と同時に、胃腸組織に接着し、病変の部位及びその周囲に、最低で３０分間留まることが可能である。方法において、適用工程は、医療製品を、病変の部位及びその周囲に配置することを含む。方法において、適用工程は、医療製品を充填したシリンジを病変の部位周囲に挿入し、医療製品を病変の部位及びその周囲に適用することを含み得る。方法において、適用工程は、医療製品を、病変の部位及びその周囲に噴霧、噴出、又は散布することを含み得る。方法において、適用工程は、内視鏡技法によっても、腹腔鏡技法によっても、直接のアクセスによってもよい。特定の実施形態において、本方法は、熱、光、硬化剤、又は触媒からなる群から選択される架橋開始剤を適用することをさらに含み得る。方法は、開業医に、医療製品を、消化管の病変部位及びその周辺に適用することを教えることをさらに含み得る。

さらに別の実施形態において、本発明は、消化管の穿孔、吻合、又は瘻孔を閉鎖するための、保護被覆を含む医療製品であって、医療製品の適用と同時に、保護被覆が、穿孔、吻合、又は瘻孔の上にシールを形成する医療製品に関する。

本発明の粘膜接着被覆の例を示す写真である。 時間０での粘膜切除術後の部位の上のパワー形態（ｐｏｗｅｒ ｆｏｒｍ）の粘膜接着被覆の例を示す写真である。 処置（Ａ〜Ｂ）及び未処置（Ｃ〜Ｄ）の粘膜切除術後の部位の組織の写真である。

本発明は、消化管の障害及び／又は、例えば、内視鏡的粘膜下層剥離術、内視鏡的粘膜切除術、ポリープ切除術、潰瘍、癌、静脈瘤、バレット食道アブレーション、若しくはこれらの組み合わせなど、消化管の粘膜層若しくは粘膜下層の除去を要する医療処置から生じた消化管の病変を保護又は治療するための持続性接着性医療製品及び方法に関する。

本発明の持続性接着性医療製品は、例えば、粉末又は液体のコーティングでも、包帯、ドレッシング、パッチなどの固体材料でもよい保護被覆を含む。保護コーティングは消化管の病変の部位及びその周辺に送達されて、その病変を、さらなる創傷若しくは感染から保護若しくは治療し、出血を緩徐化若しくは停止し、遅発性出血を防ぎ、遅発性穿孔を防ぎ、縫合不全若しくは瘻孔を封じ、且つ／又は曝露されている部位で治癒を促進する。

特定の実施形態において、本発明は、消化管の病変を保護又は治療するための持続性接着性医療製品に関する。

用語「保護コーティング」又は「コーティング」又は「保護被覆」又は「被覆」は、粉末及び液体のコーティング（例えば、噴霧又は被覆又は他の公知の方法により、液体又はゲルコーティングがその部位で凝固する病変の部位及びその周囲に適用するのに好適な、例えば、固体、粉末、液体、又はゲル）、並びに包帯、ドレッシング、パッチなどの固体材料を包含する。具体的には、その用語は、消化管の病変を治療又は保護するのに使用される粉末、液体、及びゲルのコーティング並びに固体材料（例えば、包帯、ドレッシング、パッチ）を包含する。

用語「病変」は、組織構造の正常な完全性の混乱及び／又は身体器官若しくは組織、具体的には、消化管のあらゆる身体器官若しくは組織の病理変化を伴うあらゆる組織欠損又は身体障害を指す。その用語は、用語「傷」、「創傷」、「びらん」、「壊死」、及び「潰瘍」を包含するように意図される。用語「びらん」は、典型的には、粘膜のあらゆる病変を指す。用語「潰瘍」は、壊死組織の抜け落ちにより生じる、消化管の器官又は組織の表面の局所欠陥又は陥凹を指す。用語「壊死」は、感染、創傷、炎症、又は梗塞から生じた死んだ組織に関連する。病変は、消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去を要する医療処置によるあらゆる病変であり得る。例えば、病変は、内視鏡的粘膜下層剥離術、内視鏡的粘膜切除術、ポリープ切除術、潰瘍、癌、静脈瘤、バレット食道アブレーション、又はこれらの組み合わせによるものであり得る。具体的には、本発明の持続性接着性医療製品の、病変の部位及びその周辺への直接及び局所的な送達と同時に、それは、少なくとも部分的に又は完全に病変を覆うことにより、保護被覆を病変の部位及びその周囲に形成する。保護被覆は、病変部位及びその周辺に、その部位が治療され、又は治癒するのが可能であるほど充分な時間留まる（最低で３０分；好ましくは２４時間；より好ましくは少なくとも４８又は７２時間；最も好ましくは、保護被覆は、病変部位及びその周辺に２４〜７２時間又はそれ以上留まることが可能である；そのため、用語「持続性」は、本発明の保護被覆が病変及びその周囲に留まる期間を指し、概して３０分から７２時間又はそれ以上を意味する）。用語「保護する」は、病変の部位をさらなる創傷又は感染から保護することを指す。用語「治療する」は、病変の部位の出血の緩徐化若しくは停止、遅発性出血の予防、病変の遅発性穿孔の予防、及び／又は病変の曝露されている部位の治癒の促進、及び／又は新しい組織の形成の促進を指す。病変に関する用語「治癒する」は、「治癒」の後に病変が病変の初期の大きさに比べて少なくとも小さくなるように、又は無くなるように、自然のプロセスにより、例えば、傷跡の形成により胃腸組織を修復するプロセスを指す。

特定の実施形態において、本発明の持続性接着性医療製品は、接着剤を含む保護被覆を含む。

接着剤は、現在公知であるか、又は将来開発されるあらゆる組織接着剤（複数可）を含み得る。接着剤は、粘膜接着剤でも、どのような他の種類の組織接着剤でもよい。粘膜接着剤が好ましい。本明細書では、用語「粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）」又は「粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」は、粘膜に接着する作用剤を指すが、それは、身体血管又は体腔の壁、例えば、胃腸の表面（例えば、胃腸の上皮又は粘膜（粘膜下組織を含む）のいずれか又は両方、及び具体的には、病変の部位及びその周囲の壁を覆い得る。粘膜は、粘膜接着剤が接着し得る湿った粘液層を含み得る。一般的に、粘膜接着剤は、水素結合を形成することが可能な数多くの官能基を含む親水性高分子である。

本明細書での使用に好適な粘膜接着剤の一例には、反復モノマー単位を含む高分子（例えば、ポリマー）がある。本発明の持続性接着性医療製品に使用するための粘膜接着剤の他の例には、例えば、親水性ポリマー、ハイドロゲル、コポリマー、又はチオール基が導入されたポリマーがある。水素結合形成官能基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、カルボニル基、スルファート基、アミド基、又は水素結合を形成することが可能な他の官能基を含み得る。粘膜接着剤又はその成分の例は、例えば、カルボマー（例えば、ポリアクリル酸）、多環式芳香族炭化水素（例えば、レテン）、カルボン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料（すなわちポリグルサム、デアセチルキチン、又はポリ−（Ｄ）グルコサミン）、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロース）、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール）、レクチン（例えば、エリスリナ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ）ｃ．レクチン、コンカナバリンａ．レクチン、ウレックス・エウロパエウス（Ｕｌｅｘ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）レクチン、及びＣ型レクチン）、チアミン（例えば、チアミンでエンドキャップされたポリマー鎖）；病原性細菌（例えば、細菌性のフィンブリン）、チオール（例えば、キトサン−システイン、キトサン−チオールブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、ポリアクリル酸−システイン、ポリアクリル酸−システアミン、カルボキシメチルエルロース−システイン、又はアルギナート−システイン）、アミノ酸配列、イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、又はアミノ酸配列を含むあらゆる生体分子（例えば、ペプチド）を含み得る。粘膜接着剤又はその成分の追加の例は、ムチン、グアーガム、カルヤゴム、キサンタムゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、ゲランゴム、トラガカント、可溶性スターチ、ゼラチン、又はペクチンを含み得る。いくつかの例において、粘膜接着剤は、例えば、タンパク質（例えば、線毛タンパク質又はアフィニティーリガンド）など、粘膜組織に親和性を有するあらゆる生体分子を含み得る。

粘膜接着剤は、例えば、イオン結合、共有結合、水素結合、ファンデルワールス結合、又は疎水結合（すなわち疎水性相互作用）を含む、物理的及び／又は化学的な力により、粘膜に接着する。

他の種類の組織接着剤には、シアノアクリラートの糊及びシーラント、グルタルアルデヒド、ＤＯＰＡ、又はあらゆる他の公知のポリマー若しくは生体接着剤がある。

特定の実施形態において、本明細書に被覆として記載される医療製品は、粉末、固溶体、エマルション、液体、若しくは半液体溶液、液体懸濁液、ゲル、フォーム、又はこれらの組み合わせの形態でよい粘膜接着剤を含む。他の公知の種類の製剤も、使用に好適なことがあり、当業者に公知であろう。

病変及びその周囲に投与すべき製品中の粘膜接着剤の量は、病変の種類及び大きさ、使用される粘膜接着剤の形態、並びに粘膜接着組成物を送達するのに利用される送達系によるだろう。例えば、粘膜接着剤が粉末形態である場合、概して数十分の一グラムから数グラム（例えば、概して約０．０１グラムから約２５グラム）が病変部位及びその周囲に送達及び配置されて、病変部位及びその周囲で、例えば１０ミクロンから２ｍｍの厚さの充分な覆いを与え得る。より典型的には、約２グラムの粘膜接着剤粉末があれば病変部位を被覆するのに充分であろう（概して１０ミクロンから２ｍｍの厚さを達成する）。粘膜接着剤が液体形態である場合、充分な粘膜接着剤の被覆が病変及びその周囲に与えられて、例えば１０ミクロンから２ｍｍの厚さの、病変の充分な覆いを可能にする。

本発明の液体又はゲルの粘膜接着性医療製品の粘膜接着剤の量は、０．１から９９．５％に変わり得る。

特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の接着性医療製品又は製剤は、約０．１％ｗ／ｗより多い、約０．２％ｗ／ｗより多い、約０．５％ｗ／ｗより多い、約１％ｗ／ｗより多い、約２％ｗ／ｗより多い、約３％ｗ／ｗより多い、約４％ｗ／ｗより多い、約５％ｗ／ｗより多い、約６％ｗ／ｗより多い、約７％ｗ／ｗより多い、約８％ｗ／ｗより多い、約９％ｗ／ｗより多い、約１０％ｗ／ｗより多い、約１１％ｗ／ｗより多い、約１２％ｗ／ｗより多い、約１３％ｗ／ｗより多い、約１４％ｗ／ｗより多い、約１５％ｗ／ｗより多い、約１６％ｗ／ｗより多い、約１７％ｗ／ｗより多い、約１８％ｗ／ｗより多い、約１９％ｗ／ｗより多い、約２０％ｗ／ｗより多い、約２１％ｗ／ｗより多い、約２２％ｗ／ｗより多い、約２３％ｗ／ｗより多い、約２４％ｗ／ｗより多い、約２５％ｗ／ｗより多い、約２６％ｗ／ｗより多い、約２７％ｗ／ｗより多い、約２８％ｗ／ｗより多い、約２９％ｗ／ｗより多い、約３０％ｗ／ｗより多い、約３５％ｗ／ｗより多い、約４０％ｗ／ｗより多い、約４５％ｗ／ｗより多い、約５０％ｗ／ｗより多い、約５５％ｗ／ｗより多い、約６０％ｗ／ｗより多い、約６５％ｗ／ｗより多い、約７０％ｗ／ｗより多い、約８０％ｗ／ｗより多い、約８５％ｗ／ｗより多い、約９０％ｗ／ｗより多い、約９５％ｗ／ｗより多い、又は約９９．５％ｗ／ｗより多い、接着性医療製品が消化管の表面（例えば、胃の表面）に接触している時間を延ばすことができる粘膜接着剤を含む。

本明細書に提供される通り、粉末の形態の医療製品は、微粉砕された又は細分された調合物も、粗く粉砕された製品も、中間の粒径の製品も含み得る。粉末の形態の医療製品は、約１０，０００ミクロン又は１０ｍｍの寸法の非常に粗い粒子も、約１ミクロン以下の寸法に近い非常に微細な粒子も、粗と微細の間にある任意の大きさの粒子も含むことができる。粒子の大きさは、製剤に使用される粘膜接着剤の種類に依存し、特に粒状の粘膜接着剤では非常に変動可能であり得る。

さらに、粉末は、混合物の固体成分に完全且つ均質に分散した特定の比率の液体を含むことも、完全に固体物質から構成されることもある。

特定の実施形態において、医療製品は、１種以上の粘膜接着剤を含み得る。例えば、粉末の形態にある医療製品は、一定又は様々な比率で存在する２種以上の粉末化された純粋な粘膜接着剤の物理的混合物であり得る。例えば、液体の形態にある医療製品は、溶媒と混合された一定又は様々な比率で存在する２種以上の粉末化された純粋な粘膜接着剤の物理的混合物であり得る。

いくつかの実施形態において、治療剤及び／又は賦形剤を、粘膜接着性粉末と混合して、本発明の方法による使用に好適な粉末保護被覆製剤にすることも、粘膜接着性液体と混合して、液体保護被覆製剤にすることもできる。

代りの実施形態において、粉末又は顆粒の形態にある保護被覆は、溶媒又は水又は他の液体で使用前に再構成することができる。再構成時に、再構成された溶液が液体医薬品の医薬的性質を持ち得るように、粉末又は顆粒の形態にある製剤を、染料、着色剤、着香剤、及び／又は他の所望の医薬成分と混合することができる。

本明細書に提供される製剤の目的に使用される粉末には、医師が製剤をそのまま（すなわち粉末の形態で）使用できるか、又は、医師が、指定された量の粉末（典型的には茶さじ）を指定された量の溶媒又は水又は他の液体と混合し、それに続いて病変の部位及びその周囲に局所投与し、病変の部位及びその周囲に、送達後概して３０分（出血を止めるのに充分）から７２時間又はそれ以上（組織がほとんど完全に治癒するのに充分）留まることが可能である製剤がある。

特定の実施形態において、保護被覆は多数の材料を含み得る。
一実施形態において、保護被覆は、例えば、接着材料（組織に接着するため）及び高吸収性材料（液体が病変に接触するのを防ぐか、又は血液が病変部位から離れるのを防ぐバリアとして作用するため）を含み得る。さらに、或いはその代わりに、保護被覆は、止血作用のある材料（病変が出血した場合に血液を凝固させるため）をその成分の１つとして含み得る。

さらに別の実施形態において、治癒を促進する添加剤（複数可）を保護被覆に含めることができる。

高吸収性材料のいくつかの例には、吸収性の粘土（例えば、ラポナイト、スメクタイト、ゼオライト）、珪藻土、及び高吸収性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミドコポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールコポリマー、架橋ポリエチレンオキシド、及びスターチ−アクリロニトリルコポリマー）がある。

止血作用のある材料のいくつかの例には、アルギナート、キチン、キトサン、コラーゲン、フィブリン、カオリナイト粘土、酸化セルロース、植物由来多糖類、血小板、スメクタイト粘土、及びゼオライトがある。

治癒を促進する添加剤のいくつかの例には、アロエベラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）及び誘導体、蜂蜜及び誘導体（すなわちレプトスペルマム・スコパリウム（Ｌｅｐｔｏｓｐｅｒｍｕｍ ｓｃｏｐａｒｉｕｍ）蜂蜜）、並びに成長因子がある。

特定の実施形態において、本発明の医療製品は、機械的スキャホールドを含んで、包帯、パッチ、ドレッシングなどを形成し得る。用語「スキャホールド」は、機械的及び構造的な支持及び強度を本発明の接着性医療製品の保護被覆に与えることが可能なあらゆる天然（例えば、細胞外マトリックス材料又は「ＥＣＭ」）、合成（例えば、織又は不織の）材料（例えば、Ｄａｃｒｏｎ（商標）、電界紡糸された材料、及び延伸ＰＴＦＥ）を指す。

本発明の医療製品は、単層若しくは多層のシート若しくはメッシュ構造物、流動化された製剤、及び／又はこれらの組み合わせを含む、種々の形態で適用可能なスキャホールドを利用する。

合成のスキャホールドの例には、ポリエチレンなどのポリエステル；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などのフッ素化ポリマー及び延伸ＰＴＦＥの繊維；ポリウレタン；シリコーンなどの生体適合性材料がある。生体適合性ポリエステルの一例には、Ｄａｃｒｏｎ（商標）（ＤｕＰＯＮＴ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）がある。

天然のスキャホールド材料の例には、好適な動物又はヒトの組織源から単離された天然由来コラーゲンＥＣＭ材料などの生体再建可能ＥＣＭ系材料がある。本明細書では、ＥＣＭを浄化し、薄片に裂き、且つ／若しくは細分すること、又はコラーゲン若しくは他の成分をＥＣＭ内で架橋することは「天然由来ＥＣＭ」の定義内である。天然由来マトリックスの１種以上の成分又は副成分を完全又は部分的に除去することも天然由来ＥＣＭの定義内である。生体再建可能ＥＣＭ材料は、組織の再建を誘導することが可能な生体刺激性を有する。スキャホールド材料を与えるように加工可能な好適なＥＣＭ材料には、例えば、粘膜下層（例えば、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、胃粘膜下層、膀胱粘膜下層、又は子宮粘膜下層、これらのそれぞれは若年又は成体の動物から単離される）、腎被膜、皮膚コラーゲン、羊膜、硬膜、心膜、漿膜、腹膜、又は基底膜層若しくは材料、例えば肝臓基底層又は上皮基底層などがある。

例示的なＥＣＭシート材料は、粘膜下層組織グラフト材料のシートである（ＯＡＳＩＳ（商標）Ｗｏｕｎｄ Ｍａｔｒｉｘ，Ｃｏｏｋ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄ．，ＵＳＡ）。

スキャホールド及び粘膜接着剤を含む医療製品は、消化管病変の病変の治療に使用できる。これらの目的のために、スキャホールド材料を、シート、包帯、又は他の形状に加工して消化管の病変部位を少なくとも部分的に塞ぐか、又は覆うことができる。

本発明の特定の実施形態において、１種以上の接着剤（例えば、粘膜接着剤）を、流動化されたＥＣＭ材料と混合して、実質的に均質な接着剤溶液を形成することができる。流動化されたＥＣＭ材料を、乾燥させても、直接の使用のためにゲルに形成してもよい。

特定の実施形態において、細分された粘膜下組織又は他のＥＣＭ材料を凍結乾燥により乾燥させて粉末を形成できるが、それを水和させ、すなわち、水又は緩衝食塩水及び任意選択で他の薬学的に許容できる賦形剤と合わせて、流体のＥＣＭ接着性医療製品を形成できる。流動化されたＥＣＭ組成物の粘度は、粘膜下組織又は他のＥＣＭ成分の濃度、水和の程度の制御により、及び粘膜下組織又は他のＥＣＭ消化物のｐＨの調整により操作できる。粘度は、２５℃で約２から約３００，０００ｃｐｓの範囲に調整できる。より高粘度のゲル製剤は、ゲル又はペーストの粘稠性を有することができ、消化物溶液のｐＨを約６．０から約７．０に調整して調製できる。

或いは、流動化されたＥＣＭ材料を、乾燥させても、粘膜接着剤（複数可）に接着させても、粘膜接着剤により被覆してもよい。

特定の実施形態において、本発明の接着性医療製品は、生体適合性基質膜又は層などの追加の層を含む複合医療製品であり得る。例えば、医療製品は、胃酸などの液体が病変に戻らないようにその通行を制限するトップシート又は不浸透性層を含み得る。或いは、又はさらに、本発明の医療製品は、さらなるバリア又は構造上の支持を与える追加の裏打ち層を含み得る。

特定の実施形態において、スキャホールドを接着剤と混合、被覆、噴霧、含浸させることにより接着剤をスキャホールドに組み込むことも、接着剤を塗布した縁を形成する別な接着剤層として与えることもできる。

特定の実施形態において、本発明の医療製品は、胃腸組織上に配置された界面上の粘膜接着被覆及び内腔界面上の織られたメッシュのスキャホールドなどの追加の材料を含んで、医療製品に向上した機械的強度を与えることができる。

特定の実施形態において、本明細書に開示され本明細書で使用される持続性接着性医療製品の保護被覆は、賦形剤を含み得る。具体的には、本明細書において有用な追加の賦形剤には、非限定的な例として、溶媒、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、着香剤、色指示薬（例えば、染料）、甘味剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、保水剤、キレート剤、界面活性剤、崩壊剤などがある。これらの賦形剤は、本発明の接着性医療製品が消化管の病変部位に接触する時間を延ばすことができ、且つ／又は接着性医療製品と胃腸表面との相互作用を増加させることができ、粘度増加剤又は吸収促進剤などが使用できる。

特定の実施形態において、本発明の保護被覆は溶媒を含む。例示的な溶媒には、酢酸エチル、エチルアルコール、水、ＤＭＳＯ、食塩水、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの組み合わせがある。溶媒が使用される場合、生じた粘膜接着製品は液体又はゲルの形態であり、そのまま病変の部位に送達できる。

任意選択で、本保護被覆は、１種以上の結合剤、任意選択で１種以上の充填剤、任意選択で１種以上の滑沢剤、任意選択で１種以上の懸濁剤、任意選択で１種以上の着香剤、任意選択で１種以上の着色剤、任意選択で１種以上の甘味剤、任意選択で１種以上の保存剤、任意選択で１種以上の酸化防止剤、任意選択で１種以上の緩衝剤、任意選択で１種以上の保水剤、任意選択で１種以上のキレート剤、任意選択で１種以上の崩壊剤、及び任意選択で１種以上の界面活性剤を含み得る。

さらに、本発明の保護被覆は、例えば、病変部位及びその周囲への適用と同時に色を変える染料などの色指示薬を含み得る。水溶性の染料が好ましい。例示的な染料には、インジゴカルミン、メチレンブルー、蛍光タンパク質、ローズベンガル、墨汁などがある。

保存剤には、例えば、塩化ベンザルコニウム、セトリミド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド）、安息香酸、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸のメチル−、エチル−、プロピル−、及びブチル−エステル、クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）（水銀チオサリチラート）、これらの組み合わせなどがある。

酸化防止剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥ又はその誘導体、没食子酸プロピル、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）、これらの組み合わせなどがある。

さらに、特定の実施形態において、緩衝剤、保水剤、又はキレート剤が、本発明の接着性医療製品の保護被覆に組み込まれてもよい。

例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝剤（すなわちクエン酸及びクエン酸塩）、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸塩緩衝剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど）、水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムなど）、これらの組み合わせなどがある。

保水剤には、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリルトリアセタート、ポリオール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ポリデキストロース）などがある。

キレート剤には、例えば、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）などがある。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される接着性医療製品は、少なくとも１種の治療剤をさらに含む医薬医療製品である。本発明の持続性接着性医療製品に組み込まれ得る例示的な治療剤には、抗生物質、防腐剤、プロトンポンプ阻害剤、又は組織成長促進化合物がある。

他の治療剤も含まれてよく、当業者には公知であろう。
特定の実施形態において、本発明の接着性医療製品は、病変の部位及びその周囲での局所的で直接の送達用に調製されるが、病変への送達又は適用と同時に、医療製品は、コーティング又はパッチなどを病変の部位及びその周囲で形成し、病変の部位及びその周囲で、その部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間留まることが可能である。好ましくは、病変部位の少なくとも部分的な覆いが達成される。最も好ましくは、病変部位の完全な覆いが達成される。部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、病変の位置、種類、及び大きさにより変わり得るが、概して３０分（出血を停止するのに充分）から７２時間又はそれ以上（組織がほとんど完全に治癒するのに充分）であり得る。好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも１時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも３時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも６時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも１０時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも１２時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも１８時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも２４時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも３６時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも４８時間であり；より好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は、少なくとも７２時間であり；最も好ましくは、部位が治療され、又は治癒するのに充分な時間は４８〜７２時間である。

送達
特定の実施形態において、本発明の接着性医療製品は、病変の部位及びその周囲に、例えば任意の好適なカテーテル送達系を使用して、内視鏡技法、腹腔鏡技法、又は直接のアクセスにより（すなわち外科手術により）適用又は送達できる。

特定の実施形態において、本発明の接着性医療製品は、管腔内送達系により送達できる。本発明の接着性医療製品は、噴霧、噴出、注入、又は散布により適用できる。

本発明の接着性医療製品が多数の粘膜接着剤を含む保護被覆を含む特定の実施形態において、多数の粘膜接着剤の送達はマルチルーメンカテーテルによることがある。特定の実施形態において、病変部位及びその周囲に送達された多数の粘膜接着剤は、病変部位及びその周囲への送達の後に混合できる。

具体的には、送達系は、体腔又は中空の身体器官、すなわち消化管の病変の部位などの中での標的とする組織領域で、本発明の接着性医療製品を直接送達及び適用するような大きさにされ、そのように構成されている送達装置を含み得る。

また、送達装置は、ガイドワイヤーによる移動に対応するような大きさにし、そのように構成することができる。このようにすると、装置は、内視鏡から直接見える状態で、ガイドワイヤーにより導入できる。具体的には、ガイドワイヤーは内視鏡の隣を通ることができるので、内視鏡の操作チャネルを空いた状態にする。代りの実施形態において、送達装置は、内視鏡の操作チャネルを通って積み戻されるような大きさにし、そのように構成することができる。内視鏡の操作チャネルは、これにより、直接的な可視化を与えながら、送達装置を導くように作用する。

用途
本発明の医療製品は、医学の分野で幅広く利用することができ、この点で、患者、特に消化管への適用及び／又は消化管内の移植に好適な種々の装置及び物品を与えるように適応させることができる。本発明は、特定の態様において、これらの材料を使用して、例えば、患者の病んでいる、又は他の点で損傷を受け、若しくは欠陥のある胃腸組織を、置き換え、増大させ、修復し、且つ／又は他の方法で好適に治療する種々の方法も与える。

説明的には、本発明の医療製品は、組織を治癒させ、止血を与え、且つ／又は患者の体内に閉塞を与える（例えば、包帯、ドレッシング、パッチなど）のに好適な医療製品として構成することができる。

いくつかの実施形態において、本発明の接着性医療製品は、患者の組織に支持を与え、又は他の方法で患者の胃腸組織を治療するための単層若しくは多層のパッチ又は他のシート若しくはシート様装置として構成される。

具体的には、本発明の持続性接着性医療製品を使用して、消化管の病変部位を保護、治療、又は治癒させることができる。具体的には、本接着性医療製品を使用して、消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去を要する医療処置、例えば、内視鏡的粘膜下層剥離術、内視鏡的粘膜切除術、ポリープ切除術、潰瘍、癌、静脈瘤、バレット食道アブレーション、これらの組み合わせなどから生じた病変を治療できる。

説明的には、本発明の医療製品を、種々の形状及び構成に、例えば、シート形態に加工でき、それは、包帯、パッチ、コーティングなどとして使用できる。

追加的な実施形態において、本発明の医療製品は、消化管の穿孔、吻合、又は瘻孔を閉鎖するために使用できる。医療製品は、先に議論された保護被覆を含み、医療製品の適用と同時に、保護被覆は、穿孔、吻合、又は瘻孔上にシールを形成する。医療製品は、クリップ又は縫合糸などの他の医療製品と組み合わせて使用できる。

方法
別な実施形態において、本発明は、消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去を要する医療処置から生じた消化管の病変を保護又は治療する方法を対象とする。病変は、粘膜切除術後の病変のことがある。

方法は、保護被覆を含む接着性医療製品を、消化管の病変及びその周囲に局所適用することを含む。本発明の持続性接着性医療製品の送達に関連した句「〜及びその周囲に」及び「〜及びその周囲で」は、接着性医療製品が、病変自体の上、並びに病変のすぐ近くの周囲に配置されて、病変のできる限り完全な覆いを確実にすることを意味する。医療製品の適用と同時に、製品は、保護コーティング又は被覆を病変の部位で形成し、そこで、コーティングは、病変の部位及びその周囲に、少なくとも３０分間、より好ましくは２４〜７２時間又はそれ以上留まることが可能である。

特定の実施形態において、組成物は、粉末形態で適用され得る。或いは、組成物は、液体又はゲルの形態で適用され得る。本発明の方法に使用するのが好適な粘膜接着性医療製品及び製剤の種類は、先に詳述された。

特定の実施形態において、接着性医療製品を適用する工程は、保護被覆を充填したシリンジを、病変の部位の周囲に挿入し、少なくとも部分的な、しかしより好ましくは完全な病変の覆いを与えるように、組成物を直接病変の部位及びその周囲に噴霧、注入、噴出、又は散布して病変の部位及びその周囲に被覆を適用することを含む。送達方法に関連して先に議論された通り、適用は、カテーテルによる送達系（シングルルーメン又はマルチルーメンカテーテル系）を使用して、内視鏡、腹腔鏡技法によっても、直接のアクセス（すなわち外科手術による）によってもよい。

特定の実施形態において、熱、光、硬化剤、又は触媒などの架橋開始剤を使用して、病変部位及びその周辺でコーティングの凝固のプロセスを支援することができる。

理論により拘束はされないが、本発明の接着性医療製品又は保護被覆の病変部位への適用と同時に、被覆は、病変の部位及びその周囲に、病変が治癒するのに充分な時間（概して３０分から７２時間又はそれ以上）留まるだろう。病変がいったん治癒すると、被覆は洗い流されるか、時間とともに腐食するだろう。次いで、被覆は消化器系を通過して、体から除かれるだろう。或いは、被覆は、２〜３週間にわたる正常な生物学的プロセスの間に、最も外側の粘膜層が脱落組織を落とし、コーティング又は被覆が粘膜層からはがれるまで、病変の部位に留まるだろう。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために含められている。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている具体的な実施形態において改良がなされ得ることを認識し、それでも本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに同様又は類似な結果を得るはずである。したがって、実施例は、説明的であり、限定的な意味ではないと解釈すべきである。

実施例１：液体粘膜接着剤ベンチトップ試験
カーボポール（商標）の種々の溶液を試験した：（１）酢酸エチルに溶かしたカーボポール（商標）、（２）エチルアルコールに溶かしたカーボポール（商標）、及び（３）水に溶かしたカーボポール（商標）。カーボポール（商標）溶液を、摘出された胃及び腸の組織に適用した。

具体的には、カーボポール（商標）の３種の溶液全てをシリンジに充填し、カテーテルにより病変部位に直接注入した。酢酸エチル（図１に図示）は、カーボポール（商標）の最高濃度を可能にする最適な溶媒であることが分かった。その次に良いものはエチルアルコールであり、それに続いて水であり、それは非常に希薄にするために必要であった。

次に、染料インジゴカルミンをエチルアルコール溶媒と混合した。この溶液は白いままであり、染料の小さな青い粒子がその中に懸濁していた。しかし、組織への適用と同時に、組織からの水が接着剤に吸収されたので懸濁液は青くなった。これは、染料の使用が、治療されている病変部位の可視化に好適になり得ることを示唆している。

実施例２：動物生存試験
長時間にわたる（７２時間まで）コーティングの持続可能性及び保護効果を決定するために、粘膜接着剤コーティングを、粘膜切除術後の部位に適用し、未処置（陰性対照）粘膜切除術部位と比較した。

具体的には、カーボポール（商標）７１Ｇ ＮＦ粉末の持続可能性を試験するために、粉末を、生きている動物の５つの粘膜切除術後部位に噴霧し、５つの陰性対照（スプレーを適用していない粘膜切除術部位）と処置後７２時間で比較した。カーボポール（商標）７１Ｇ ＮＧ粉末適用後７２時間で、動物を屠殺し、組織試料を、全体調査及び組織学的調査のために収集した。

図２は、時間０での粘膜切除術後部位上のパワー形態の粘膜接着剤コーティングの例である。

図３Ａ〜Ｄに関して、初期の全体調査は、薄いゲル層が、カーボポール（商標）粉末の適用後７２時間で、カーボポール（商標）粉末により処置された粘膜切除術後部位上にまた存在することを明らかにした（図３Ａ〜Ｂ）。また、カーボポール（商標）粉末により処置された粘膜切除術後部位（図３Ａ〜Ｂ）は、陰性対照（図３Ｃ〜Ｄ）部位と比べて著しく治癒しているように見えた。

これらの結果は、粘膜接着剤コーティングの粘膜切除術後部位への適用が、保護効果を有し、傷ついた部位の治癒を高め得ることを示唆する。

Claims (26)

1. 消化管の病変を保護又は治療するための、保護被覆を含む持続性医療製品であって、前記医療製品が、前記病変の部位及びその周囲への適用と同時に胃腸組織に接着し、前記病変の部位及びその周囲に最低で３０分間留まることが可能である医療製品。
2. 前記保護コーティングが接着剤を含む、請求項１に記載の医療製品。
3. 前記接着剤が、粉末、液体、又はゲル形態である、請求項２に記載の医療製品。
4. 前記接着剤が粘膜接着剤である、請求項２または３に記載の医療製品。
5. 前記粘膜接着剤が、カルボマー（例えば、ポリアクリル酸）、多環式芳香族炭化水素（例えば、レテン）、カルボン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料（例えば、ポリグルサム、デアセチルキチン、又はポリ−（Ｄ）グルコサミン）、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロース）、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール）、レクチン（例えば、エリスリナ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ）ｃ．レクチン、コンカナバリンａ．レクチン、ウレックス・エウロパエウス（Ｕｌｅｘ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）レクチン、及びＣ型レクチン）、チアミン（例えば、チアミンでエンドキャップされたポリマー鎖）、病原性細菌（例えば、細菌性のフィンブリン）、チオール（例えば、キトサン−システイン、キトサン−チオールブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、ポリアクリル酸−システイン、ポリアクリル酸−システアミン、カルボキシメチルエルロース−システイン、又はアルギナート−システイン）、アミノ酸配列、イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、アミノ酸配列を含むあらゆる生体分子（例えば、ペプチド）、ムチン、グアーガム、カルヤゴム、キサンタムゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、ゲランゴム、トラガカント、可溶性スターチ、ゼラチン、ペクチン、及び粘膜に親和性を有するあらゆる生体分子（例えば、タンパク質、例えば、線毛タンパク質又はアフィニティーリガンド）からなる群から選択される、請求項４に記載の製品。
6. 溶媒をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製品。
7. 前記溶媒が、酢酸エチル、エチルアルコール、水、ＤＭＳＯ、食塩水、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらの組み合わせである、請求項６に記載の医療製品。
8. 前記保護被覆が固体材料を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医療製品。
9. 前記固体材料が、包帯、パッチ、又はドレッシングの形態である、請求項８に記載の医療製品。
10. 前記医療製品が、病変の部位及びその周辺への送達と同時に凝固する液体形態での送達のために適応されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の医療製品。
11. 高吸収性材料、止血作用のある材料、又は添加剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医療製品。
12. 機械的スキャホールドをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医療製品。
13. 前記機械的スキャホールドが、細胞外マトリックス又は合成材料を含む、請求項１２に記載の医療製品。
14. 前記機械的スキャホールドが不浸透性材料を含む、請求項１２に記載の医療製品。
15. 色指示薬をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医療製品。
16. 前記製品が、内視鏡的粘膜下層剥離術、内視鏡的粘膜切除術、ポリープ切除術、潰瘍、癌、静脈瘤、バレット食道アブレーション、感染、吻合、瘻孔、又はこれらの組み合わせから生じた消化管病変を保護又は治療するためのものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医療製品。
17. 前記製品が、前記病変の部位及びその周囲に最低で２４時間留まることが可能である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医療製品。
18. 前記製品が、前記病変の部位及びその周囲に最低で７２時間留まることが可能である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医療製品。
19. 消化管の病変を保護又は治療する方法であって、
    保護被覆を含む医療製品を、消化管の病変部位及びその周囲に局所適用することを含み
    前記医療製品が、前記病変の部位及びその周囲への適用と同時に胃腸組織に接着し、前記病変の部位及びその周囲に最低で３０分間留まることが可能である方法。
20. 前記適用工程が、前記医療製品を、前記病変の部位及びその周囲に配置することを含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記適用工程が、前記医療製品を充填したシリンジを、前記病変の部位の周囲に挿入し、前記医療製品を前記病変の部位及びその周囲に適用することを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
22. 前記適用工程が、前記医療製品を、前記病変の部位及びその周囲に噴霧、噴出、又は散布することを含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記適用工程が、内視鏡技法、腹腔鏡技法、又は直接のアクセスによる、請求項１９〜２２にいずれか一項に記載の方法。
24. 熱、光、硬化剤、又は触媒からなる群から選択される架橋開始剤を適用することをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 開業医に、前記医療製品を、消化管の病変部位及びその周辺に適用することを教えることをさらに含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 消化管の穿孔、吻合、又は瘻孔を閉鎖するための、保護被覆を含む医療製品であって、前記医療製品の適用と同時に、前記保護被覆が、前記穿孔、吻合、又は瘻孔上にシールを形成する医療製品。

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