KR20200003397A - 활발한 출혈을 갖는 위장 병변에 대한 이중양식 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

활발한 출혈을 갖는 위장 병변에 대한 이중양식 치료 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위장관 내의 병변을 보호하거나 치료하기 위한 오래 지속되는 의료 제품에 관한 것이다. 의료 제품은 보호 덮개를 포함하며, 여기서 병변 부위 및 그 주변에 적용시 의료 제품은 위장 조직에 부착되고, 병변이 치유되거나 치료되기에 충분한 시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있다.

Description

활발한 출혈을 갖는 위장 병변에 대한 이중양식 치료 방법 및 조성물
본 특허 문헌은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/793,586호의 35 U.S.C. §119(e)에 따른 출원일의 이익을 주장하는 2014년 3월 13일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 14/209,718호의 부분 계속 출원인 2017년 4월 28일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 15/581,876호에 대한 우선권을 주장하고; 2017년 4월 28일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 15/581,876호는 또한 2015년 10월 2일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 14/044,040호의 부분 계속 출원이며, 상기 출원은 참조로서 본원에 포함된다.
1. 기술 분야
치료제를 전달하고, 위장관의 장애 및/또는 위장관벽의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차로부터 발생하는 병변과 같은 위장관의 병변을 치료하기 위한 의료 제품 및 방법이 기재된다.
2. 배경 정보
치료제를 인간 또는 동물 신체에 도입하는 것이 바람직할 수 있는 몇 가지 경우가 있다. 예를 들어, 생물학적 효과를 달성하기 위해 치료 약물 또는 생물활성 물질이 도입될 수 있다. 생물학적 효과는 지혈 유도, 천공 봉합, 재협착 가능성 감소, 또는 암성 종양 또는 다른 질병의 치료와 같은 일련의 표적화된 결과를 포함할 수 있다.
위장관의 여러 장애, 예를 들어, 위장 염증, 위장암, 위장 감염, 위장 운동 장애, 또는 위장 병변을 야기시킬 수 있는 위장관 일부 조직의 병변, 상처 또는 타박상이 존재한다. 또한, 위장관벽의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하고, 위장관에 손상 또는 병변을 또한 야기시킬 수 있는 매우 다양한 의료 절차가 존재한다. 이들 절차는 내시경 점막 절제술(EMR), 내시경 점막하 절제술, 폴립절제술, 경구 내시경 근절개술, 생검, 및 절제(열, 화학, 고주파, 및 냉동)를 포함한다. 위장관의 장애와 마찬가지로, 출혈 및 구조화(structuring)를 포함하는 유사한 부작용이 점막 또는 점막하 층의 제거 후에 발생할 수 있다.
많은 치료제는 정맥내(IV) 기술 이용 및 경구 약물을 통해 주입된다. 상기 기술은 약물의 일반적인 도입을 허용하지만, 많은 경우에 치료제의 국소화 또는 표적화된 전달을 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 이는 선택된 표적 부위로 제제의 안내되고 정확한 전달을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 종양으로의 치료제의 국소화된 전달은 정상의 건강한 조직에 대한 치료제의 노출을 감소시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 유해한 부작용을 감소시킬 수 있다.
카테터 및 유사한 삽입기 장치를 이용하여 치료제의 국소화된 전달이 수행되어 왔다. 예를 들어, 카테터는 환자 내의 표적 부위를 향해 전진될 수 있고, 이후 치료제가 카테터의 내강을 통해 표적 부위로 주입될 수 있다. 전형적으로, 주사기(바늘을 갖거나 갖지 않음) 또는 유사한 장치가 치료제를 카테터의 내강으로 주입하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 상기 전달 기술은 주입되는 치료제의 비교적 약한 스트림을 발생시킬 수 있다.
또한, 분말 형태와 같은 특정 형태로 표적화된 방식으로 치료제를 원하는 부위에 전달하는 것은 어렵거나 불가능할 수 있다. 예를 들어, 치료용 분말이 주사기 또는 다른 용기 내에 유지되는 경우, 잠재적으로 유해한 부작용을 또한 감소시킬 수 있는 국소화된 방식으로 카테터를 통해 표적 부위로 용이하게 전달되지 않을 수 있다.
키토산, Carbopol™ 및 폴리카르보필(polycarbophil)의 다양한 화학 유도체를 포함하는 점막접착제 및 생체접착제의 사용은 상피 폐쇄소대를 개방시키고, 장 궤양을 예방하고, 개방 상처에 약물을 유지시키고, 안구-표면 거주를 증가시키고, 백신 애쥬번트 활성을 갖는 것으로 공지되어 있으나, 위장 병변의 치료를 위한 점막접착제의 사용은 이전에 제안되거나 문서화된 적이 없다.
현재, 위장 병변을 치료하기 위한 표준 접근법은 클립을 사용하여 조직 자체를 접고, 이에 따라 위장 환경으로부터 병변을 분리시키는 것이다. 그러나, 이러한 방법은 성공률이 불량하고(10% 내지 20% 실패), 고비용이며, 기술적으로 난제이다.
이와 같이, 위장관의 장애 및/또는 위장관벽의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차로부터 발생하는 문제를 해결하기 위한 장기간 국소화된 치료를 위한 새로운 또는 개선된 장치 및 방법이 매우 바람직하다.
일 구현예는 (i) 활발한 출혈 병변과 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 지혈제를 포함하는 지혈 층; (ii) 지혈 층 및 주위 조직 둘 모두와 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 접착제를 포함하는 보호 덮개(상기 보호 덮개는 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있음)를 포함하는 활발한 출혈 병변의 지혈을 달성하고, 상기 병변의 지혈을 유지시키기 위한 다층 코팅에 관한 것이다. 지혈 층 및 보호 덮개는 카테터를 통해 유동하여 병변 부위 및 그 주변에 전달된다. 병변은 점막 병변일 수 있다. 접착제는 카르보머, 다환식 방향족 탄화수소, 카르복실산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리카르보필, 키토산 물질, 소듐 알기네이트, 셀룰로스 유도체, 에테르, 렉틴, 티아민, 병원성 박테리아, 티올, 아미노산 서열, 이온-교환 수지, 아미노산 서열을 포함하는 임의의 생체분자, 뮤신, 구아 검, 카리아 검, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 아카시아 검, 젤란 검, 트래거캔쓰, 가용성 전분, 젤라틴, 펙틴, 및 점막층에 대한 친화성을 갖는 임의의 생체분자로 구성된 군으로부터 선택되는 점막접착성 제제일 수 있다. 다층 코팅은 최소 0.1 ㎜의 두께이다. 지혈제는 트롬빈, 에피네프린, 경화제, 및 흡수성 점토(예를 들어, 라포나이트, 스멕타이트, 제올라이트, 카올린)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 지혈제는 지혈 점토일 수 있다. 보호 덮개는 pH 개질제를 추가로 포함할 수 있다. 보호 덮개는 최소 24시간 동안, 최소 48시간 동안, 또는 최소 72시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 유지될 수 있다. 보호 덮개는 분말 형태일 수 있으며, 상기 분말은 함께 결합되는 접착 입자 및 장벽 형성 입자로 구성된 입자로 구성된다.
또 다른 구현예는 (i) 활발한 출혈을 중지시키기에 충분한 시간 동안 충분한 양으로 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 포함하는 지혈 조성물을 직접 적용하는 단계; 및 (ii) 활발한 출혈이 중지되거나 늦춰지면, 이전에 적용된 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 접착제를 포함하는 보호 덮개를 직접 적용하는 단계를 포함하는 위장관 내의 활발한 출혈을 갖는 병변을 보호하고 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 적용시 상기 보호 덮개는 지혈 조성물 및 병변 주위의 조직 둘 모두와 직접 접촉하고, 지속적인 보호 장벽을 제공하고, 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있다. 적용 단계 (i)은 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 분무하거나, 분출하거나, 확산시키는 것을 포함할 수 있다. 적용 단계 (ii)는 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 이전에 적용된 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 보호 덮개를 분무하거나, 분출하거나, 확산시키는 것을 포함할 수 있다. 접착제는 분말, 액체 또는 젤 형태일 수 있다. 접착제는 점막접착성 제제일 수 있다. 접착제는 카르보머, 다환식 방향족 탄화수소, 카르복실산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리카르보필, 키토산 물질, 소듐 알기네이트, 셀룰로스 유도체, 에테르, 렉틴, 티아민, 병원성 박테리아, 티올, 아미노산 서열, 이온-교환 수지, 아미노산 서열을 포함하는 임의의 생체분자, 뮤신, 구아 검, 카리아 검, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 아카시아 검, 젤란 검, 트래거캔쓰, 가용성 전분, 젤라틴, 펙틴, 및 점막층에 대한 친화성을 갖는 임의의 생체분자로 구성된 군으로부터 선택되는 점막접착성 제제일 수 있다. 보호 덮개는 붕대, 패치 또는 드레싱 형태의 고체 물질을 포함할 수 있다. 보호 덮개는 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 전달시 응고되는 액체 형태의 전달에 대해 적합화될 수 있다. 상기 방법은 화학적, 열적, 광, 경화성 제제, 및 촉매로 구성된 군으로부터 선택되는 가교 개시제를 적용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 먼저 위장관 내의 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 적용하도록 의사에게 지시하는 단계; 활발한 출혈이 중지되었는지의 여부를 결정하도록 의사에게 지시하는 단계; 및 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 보호 덮개를 적용하도록 의사에게 지시하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특허 또는 출원 파일은 색으로 제작된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 색 도면을 갖는 이러한 특허 또는 특허 출원의 카피는 요청시 필요한 요금의 지불과 함께 관청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 본 발명의 점막접착제 덮개의 예를 제시하는 사진이다.
도 2는 결합된 입자의 예를 제시하는 사진이며, 여기서 미세 점막접착제 입자가 더 큰 장벽 형성 입자에 결합된다.
도 3은 Hemospray™ 분말 및 보호 덮개로서 상부에 분무된 점막접착제 분말로 치료된 돼지에서의 활발한 위장 출혈의 사진을 제시한다.
도 4는 72시간에서의 내시경 점막하 절제의 사진을 제시한다. 병변 생성시, 병변은 활발한 출혈이 있었고, Hemospray™ 및 보호 점막접착제의 이중양식 적용으로 치료되었다. 72시간에, 이중양식 치료를 겪지 않은 병변과 비교하는 경우 보호 점막접착제 덮개의 존재 및 상대적으로 덜한 육안 염증이 관찰될 수 있다(도 5).
도 5는 72시간에서의 내시경 점막하 절제의 사진을 제시한다. 병변 생성시, 병변은 활발한 출혈이 있었고, Hemospray™으로 처리되었다. 보호 점막접착제는 적용되지 않았다. 72시간에서, 이중양식 치료를 겪은 병변과 비교하는 경우 보호 덮개의 존재가 없고, 증가된 육안 염증(발적)이 관찰될 수 있다(도 4).
위장관의 장애 및/또는 위장관의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차, 예를 들어, 내시경 점막하 절제술(ESD), 내시경 점막 절제술, 폴립절제술, 궤양, 암, 정맥류, 바렛 식도 절제 또는 이들의 조합으로부터 발생하는 위장관 내의 병변을 보호하거나 치료하기 위한 오래 지속되는 접착성 의료 제품 및 방법이 본원에 기재된다.
또한, 위장관의 장애 및/또는 위장관의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차, 예를 들어 ESD, 내시경 점막 절제술, 폴립절제술, 궤양, 암, 정맥류, 바렛 식도 절제 또는 이들의 조합으로부터 발생하는 활발한 출혈을 갖는 위장관 내의 병변을 보호하거나 치료하기 위한 오래 지속되는 의료 제품 및 방법이 본원에 기재된다.
본원에 기재되는 오래 지속되는 접착성 의료 제품(즉, 활발한 출혈 병변의 지혈을 달성하고, 병변의 지혈을 유지시키기 위한 다층 코팅)은 2개의 성분, (i) 지혈제를 포함하는 조성물(본 출원 전체에 걸쳐 "지혈 조성물" 또는 "지혈 층"으로도 언급됨), 및 (ii) 접착제를 포함하는 보호 덮개(본 출원 전체에 걸쳐 "보호 덮개"로 언급됨)를 포함한다. 2개의 성분은, 예를 들어 분말, 젤 또는 액체의 형태일 수 있거나, 붕대, 드레싱, 패치 등과 같은 고체 물질일 수 있다. 예를 들어, 지혈 층은 활발한 출혈 병변과 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 지혈제를 포함한다. 예를 들어, 보호 덮개는 지혈 층 및 주위 조직 둘 모두와 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 접착제를 포함한다. 다층 코팅은 최소 0.1 ㎜의 두께이다.
지혈 조성물 및 보호 코팅은 위장관 내의 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 별도로 전달된다. 지혈 조성물은 출혈을 늦추거나 중지시키고/시키거나 지연 출혈을 예방하기 위해 활발한 출혈을 갖는 병변에 먼저 전달되고 적용되며; 보호 덮개는 지혈 조성물이 전달된 후 활발한 출혈이 중지되거나 늦춰지면 전달되고, 추가 손상 또는 감염으로부터 병변을 보호하거나 치료하고/하거나, 지연 천공을 예방하고/하거나, 재출혈을 예방하고/하거나, 문합부 누출 또는 누공을 봉합하고/하거나, 노출된 부위에서 치유를 촉진하기 위해 지혈 조성물의 상부, 위 및/또는 그 주변에 적용(즉, 보호 덮개가 지혈 층 및 주위 조직 둘 모두와 직접 접촉하도록)된다.
지혈 조성물은 출혈 부위 위에 기계적 장벽을 생성시킴으로써 병변으로부터의 활발한 출혈을 감소시키거나 중지시키는 작용을 하며; 접착제를 포함하는 보호 덮개는 이들 병변을 재출혈, 궤양 형성, 반흔 형성 및 협착과 같은 합병증으로부터 보호하는 것을 돕는다. 활발한 출혈을 갖는 위장 병변에 대한 "이중양식 요법"으로서 이들 치료 둘 모두를 조합하는 방법이 본원에 기재된다.
이와 같이, 특정 구현예는 위장관 내의 활발한 출혈을 갖는 병변을 보호하거나 치료하기 위한 오래 지속되는 접착성 의료 제품 및 방법에 관한 것이다. 용어 "지혈 조성물"은 지혈을 촉진하는(즉, 출혈을 중지시키거나, 늦추거나, 감소시킴) 임의의 항출혈성 제제일 수 있는 지혈제를 포함하는 조성물을 나타낸다. 국소적으로 작용하는 지혈제는 혈관수축을 유발시키거나 혈소판 응집을 촉진함으로써 작용한다. 예시적 지혈제는 유기 제제, 예를 들어 미세섬유성 콜라겐, 트롬빈 및 키토산; 천연, 식물-기반 다당류, 예를 들어 다양한 전분, 예를 들어 개질 및 비개질 전분(예를 들어, 감자 전분); 무기 제제, 예를 들어 흡수성 점토(예를 들어, 라포나이트, 스멕타이트, 제올라이트, 카올린); 수렴지혈제; 아밀로펙틴, 예를 들어 개질된(가교된) 전호화 아밀로펙틴을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 지혈제는 에피네프린, 경화제, 세파덱스 및 데브리산을 포함할 수 있다. 천연 식물 기반 다당류는 생체적합성이고, 생체흡수성이고, 동물 성분을 비함유하는 경향이 있다. 지혈제로서 식물-기반 다당류가 바람직하나, 젤라틴 및 다른 동물-유래 다당류도 사용될 수 있다.
용어 "보호 코팅" 또는 "코팅" 또는 "보호 덮개" 또는 "덮개"는 분말 및/또는 액체 코팅(예를 들어, 병변 부위 및 그 주변(액체 또는 젤 코팅이 상기 부위에서 응고됨)에 분무 또는 코팅 또는 다른 공지된 방법에 의해 적용하기에 적합한, 예를 들어, 고체, 분말, 액체 또는 젤)뿐만 아니라 고체 물질, 예를 들어, 붕대, 드레싱, 패치 등을 포함한다. 구체적으로, 상기 용어는 위장관에서 병변을 치료하거나 보호하는 데 사용하기 위한 분말, 액체 및 젤 코팅 및 고체 물질(예를 들어, 붕대, 드레싱, 패치)을 포함한다. 보호 덮개는 접착제, 예를 들어, 점막점착성 제제를 포함한다. 예시적 접막접착성 제제는 카르보머, 다환식 방향족 탄화수소, 카르복실산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리카르보필, 키토산 물질, 소듐 알기네이트, 셀룰로스 유도체, 에테르, 렉틴, 티아민, 병원성 박테리아, 티올, 아미노산 서열, 이온-교환 수지, 아미노산 서열을 포함하는 임의의 생체분자, 뮤신, 구아 검, 카리아 검, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 아카시아 검, 젤란 검, 트래거캔쓰, 가용성 전분, 젤라틴, 펙틴, 및 점막층에 대한 친화성을 갖는 임의의 생체분자를 포함한다.
용어 "병변"은 조직 구조의 정상적인 온전성의 붕괴를 갖는 임의의 조직 결함 또는 신체 손상 및/또는 신체 기관 또는 조직, 구체적으로 위장관 내의 임의의 신체 기관 또는 조직에서의 병리학적 변화를 나타낸다. 상기 용어는 또한 용어 "상처", "손상", "미란", "괴사" 및 "궤양", 특히 활발한 출혈을 갖는 상처, 손상, 미란, 괴사 및 궤양을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "미란"은 전형적으로 점막의 임의의 병변을 나타낸다. 용어 "궤양"은 괴사 조직의 딱지형성에 의해 생성되는 위장관 내의 기관 또는 조직 표면의 국소적 결함 또는 함몰을 나타낸다. 용어 "괴사"는 감염, 손상, 염증 또는 경색으로부터 발생하는 죽은 조직을 나타낸다. 병변은 위장관의 장애 및/또는 위장관벽의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차로 인한 임의의 병변일 수 있다. 예를 들어, 병변은 활발한 출혈을 발생시키는 내시경 점막하 절제술, 내시경 점막 절제술, 폴립절제술, 궤양, 암, 정맥류, 바렛 식도 절제, 또는 이들의 조합으로 인한 것일 수 있다.
용어 "활발한 출혈"은 위장관에서의 모든 형태의 출혈을 나타낸다. 이는 또한 위장 출혈로 공지되어 있다. 위장관의 출혈은 입에서 직장까지의 관 내의 어느 곳이든 될 수 있다. 단기간에 걸친 유의한 혈액 손실이 있는 경우, 증상은 적혈구 구토, 흑혈 구토, 혈변, 또는 흑색 대변을 포함할 수 있다.
지혈 조성물 및 보호 덮개의 전달과 관련하여 어구 "~로 및 ~ 주변" 또는 "~에 및 ~ 주변"은 가능한 한 병변의 가장 완전한 적용 범위를 보장하기 위해 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개가 병변 내를 포함하는 병변 자체뿐만 아니라 병변 바로 주변에 놓여지는 것을 의미한다.
보호 덮개의 전달과 관련하여 어구 "~의 상부 및 그 주변" 또는 "~위 및 그 주변"은 가능한 한 병변의 가장 완전한 적용 범위를 보장하기 위해 보호 덮개가 병변의 이전에 적용된 지혈 조성물 상부뿐만 아니라 지혈 조성물 및 병변 바로 주변에 놓여지는 것을 의미한다.
구체적으로, 위장관에서 활발한 출혈을 갖는 병변을 보호하거나 치료하기 위한 기재된 방법에서, 지혈 조성물은 병변에서의 활발한 출혈을 중지시키기 위해 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 먼저 전달되고, 국소적으로/직접 적용되며; 활발한 출혈이 중지되거나 늦춰지면, 접착제를 포함하는 보호 덮개가 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부의 상단, 위 및 그 주변에 국소적으로 직접 적용된다. 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부의 위 및 그 주변에 적용시 보호 덮개는 위장 조직에 부착되고, 지속적인 보호 장벽을 제공하고, 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있다.
구체적으로, 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물 위 및 그 주변에 본원에 기재된 오래 지속되는 보호 덮개의 직접적 및 국소화된 전달시, 이는 지혈 조성물 및 병변을 적어도 부분적으로 또는 완전히 덮음으로써 병변 부위 및 그 주변에 보호 덮개를 형성할 것이다. 보호 덮개는 상기 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있는다(최소 30분; 바람직하게는 24시간; 더욱 바람직하게는 적어도 48시간 또는 72시간; 가장 바람직하게는 보호 덮개는 24시간 내지 72시간 이상 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있으며; 따라서, 용어 "오래 지속되는"은 본 발명의 보호 덮개가 병변 및 그 주변에 남아 있는 기간을 나타내고, 30분 내지 72시간 이상 중 어디든지 의미한다). 용어 "보호하다"는 추가 손상 또는 감염으로부터 병변 부위를 보호하는 것을 나타낸다. 용어 "치료하다"는 병변 부위에서 출혈을 늦추거나 중지시키고/시키거나, 지연 출혈을 예방하고/하거나, 병변의 지연 천공을 예방하고/하거나, 병변의 노출된 부위에서 치유를 촉진하고/하거나, 새로운 조직 형성을 촉진하는 것을 나타낸다. 병변과 관련하여 용어 "치유하다"는 "치유" 후에 병변이 병변의 초기 크기에 비해 크기에 있어서 적어도 감소되거나 부재하도록, 예를 들어, 반흔 형성과 같은 자연 과정에 의해 위장 조직을 수복하는 과정을 나타낸다.
일 구현예는 (i) 활발한 출혈 병변과 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 지혈제를 포함하는 지혈 층; (ii) 지혈 층 및 주위 조직 둘 모두와 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 접착제를 포함하는 보호 덮개(상기 보호 덮개는 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있음)를 포함하는, 활발한 출혈 병변의 지혈을 달성하고, 상기 병변의 지혈을 유지시키기 위한 다층 코팅에 관한 것이다. 지혈 층 및 보호 덮개는 카테터를 통해 유동하여 병변 부위 및 그 주변에 전달된다. 병변은 점막 병변일 수 있다. 덮개는 최소 0.1 ㎜의 두께이다. 보호 덮개는 pH 개질제를 추가로 포함할 수 있다. 보호 덮개는 최소 24시간 동안, 최소 48시간 동안, 또는 최소 72시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있다. 보호 덮개는 분말 형태일 수 있으며, 상기 분말은 함께 결합되는 접착 입자 및 장벽 형성 입자로 구성된 입자로 구성된다.
지혈 층은 지혈을 촉진하는(즉, 출혈을 중지시키거나, 늦추거나, 감소시킴) 임의의 항출혈성 제제일 수 있는 지혈제를 포함한다. 예시적 지혈제는 유기 제제, 예를 들어 미세섬유성 콜라겐, 트롬빈 및 키토산; 천연, 식물-기반 다당류, 예를 들어 다양한 전분, 예를 들어 개질 및 비개질 전분(예를 들어, 감자 전분); 무기 제제, 예를 들어 흡수성 점토(예를 들어, 라포나이트, 스멕타이트, 제올라이트, 카올린); 수렴지혈제; 아밀로펙틴, 예를 들어 개질된(가교된) 전호화 아밀로펙틴을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 지혈제는 에피네프린, 경화제, 세파덱스 및 데브리산을 포함할 수 있다. 천연 식물 기반 다당류는 생체적합성이고, 생체흡수성이고, 동물 성분을 비함유하는 경향이 있다. 지혈제로서 식물-기반 다당류가 바람직하나, 젤라틴 및 다른 동물-유래 다당류도 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 지혈제는 지혈 점토이다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 접착제를 포함한다.
접착제는 임의의 현재 공지되거나, 향후에 개발되는 조직 접착제(들)를 포함할 수 있다. 접착제는 점막접착제 또는 임의의 다른 유형의 조직 접착제일 수 있다. 점막접착성 제제가 바람직하다. 본원에 사용되는 용어 "점막접착제" 또는 "점막접착성 제제"는 몸통 또는 체강의 벽, 예를 들어, 위장 표면(예를 들어, 위장 상피 또는 점막(점막하 포함) 중 하나 또는 둘 모두)을 라이닝할 수 있는 점막, 및 특히 병변 부위 및 그 주변에 부착하는 제제를 나타낸다. 점막은 점막접착성 제제가 부착할 수 있는 습윤 점막 층을 포함할 수 있다. 일반적으로, 점막접착성 제제는 수소 결합을 형성할 수 있는 다수의 작용기를 함유하는 친수성 거대분자이다.
본원에 사용하기에 적합한 점막접착성 제제의 한 예는 반복 단량체 단위를 포함하는 거대분자(예를 들어, 중합체)를 포함한다. 본 발명의 오래 지속되는 접착성 의료 제품에 사용하기 위한 점막접착성 제제의 한 예는, 예를 들어 친수성 중합체, 하이드로겔, 공중합체, 또는 티올화 중합체를 포함한다. 수소 결합 형성 작용기는 카르복실기, 하이드록실기, 카르보닐기, 설페이트기, 아미드기, 또는 수소 결합을 형성할 수 있는 임의의 다른 작용기를 포함할 수 있다. 점막점착성 제제 또는 이의 성분의 예는, 예를 들어, 카르보머(예를 들어, 폴리아크릴산), 다환식 방향족 탄화수소(예를 들어, 레텐), 카르복실산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리카르보필, 키토산 물질(즉, 폴리글루삼, 데아세틸키틴, 또는 폴리-(D)글루코사민), 소듐 알기네이트, 셀룰로스 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 하이드록시에틸셀룰로스), 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 렉틴(예를 들어, 에리트리나 c. 렉틴(Erythrina c. lectin), 콘카나발린 a. 렉틴(Concanavalin a. lectin), 울렉스 유로파에우스 렉틴(Ulex europaeus lectin), 및 C-타입 렉틴), 티아민(예를 들어, 티마민 말단 캡핑된 중합체 사슬); 병원성 박테리아(예를 들어, 박테리아 핌브린), 티올(예를 들어, 키토산-시스테인, 키토산-티올부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 폴리아크릴산-시스테인, 폴리아크릴산-시스테아민, 카르복시메틸셀룰로스-시스테인, 또는 알기네이트-시스테인), 아미노산 서열, 이온-교환 수지(예를 들어, 콜레스티라민), 또는 아미노산 서열을 포함하는 임의의 생체분자(예를 들어, 펩티드)를 포함할 수 있다. 점막접착성 제제 또는 이의 성분의 추가 예는 뮤신, 구아 검, 카리아 검, 잔탐 검, 로커스트 빈 검, 아카시아 검, 젤란 검, 트래거캔쓰, 가용성 전분, 젤라틴, 또는 펙틴을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 점막접착성 제제는 점막 조직에 대한 친화성을 갖는 임의의 생체 분자, 예를 들어, 단백질(예를 들어, 섬모 단백질 또는 친화성 리간드)을 포함할 수 있다.
점막점착성 제제는, 예를 들어 이온 결합, 공유 결합, 수소 결합, 반데르발스 결합, 또는 소수성 결합(즉, 소수성 상호작용)을 포함하는 물리적 및/또는 화학적 힘에 의해 지혈 조성물 및/또는 점막에 부착된다.
다른 유형의 조직 접착제는 시아노아크릴레이트 접착제 및 밀봉제, 글루타르알데하이드, DOPA, 또는 임의의 다른 공지된 중합체 또는 생물학적 접착제를 포함한다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 분말, 고체 용액, 에멀젼, 액체 또는 반액체 용액, 액체 현탁액, 젤, 포움, 또는 이들의 조합 형태일 수 있는 점막접착성 제제를 포함할 수 있다. 다른 공지된 유형의 제형이 또한 사용하기에 적합할 수 있고, 당업자에게 공지될 것이다. 보호 덮개는 또한 이전에 기재된 다수의 형태 또는 상 사이에서 전이될 수 있다.
활발한 출혈을 갖는 병변 및 병변 주변에 투여되는 지혈 조성물 및 보호 덮개의 양은 병변의 유형 및 크기, 사용되는 지혈 및 점막접착성 제제의 형태 및 지혈 및 점막접착성 제제를 전달하기 위해 사용되는 전달 시스템에 좌우될 것이다. 예를 들어, 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개가 분말 형태인 경우, 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 충분한 적용 범위, 예를 들어 10 마이크론 내지 2 ㎜ 두께를 제공하기 위해 몇 십분의 일 그램 내지 몇 그램 중 어디든지(예를 들어, 약 0.01 그램 내지 약 60 그램 중 어디든지)의 각각의 성분이 병변 부위 및 그 주변에 전달되고 놓여질 수 있다. 지혈 조성물이 전달되는 경우, 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 충분한 적용 범위를 제공하고, 출혈을 중지시키기 위해 몇 십분의 일 그램 내지 몇 그램 중 어디든지(예를 들어, 약 0.01 그램 내지 약 25 그램 중 어디든지)가 병변 부위 및 그 주변에 전달되고 놓여질 수 있다. 보다 전형적으로, 약 2 그램의 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 출혈을 중지시키고, 병변 부위를 각각 코팅(10 마이크론 내지 2 ㎜ 두께 중 어디든지의 두께를 달성하기 위함)하기에 충분할 것이다. 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개가 젤 또는 액체 형태인 경우, 활발한 출혈을 중지시키고, 병변의 충분한 적용범위, 예를 들어, 적어도 10 마이크론 내지 2 ㎜ 두께를 각각 가능하게 하기 위해 병변 및 병변 주변에 충분한 둘 모두의 성분이 제공된다.
액체 또는 젤 형태의 지혈 및/또는 점막접착성 제제의 양은 0.1% 내지 99.5%로 다양할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 지혈 조성물은 위장관(예를 들어, 위의 표면) 내의 병변에서의 활발한 출혈을 중지시킬 수 있는 약 0.1% w/w 초과, 약 0.2% w/w 초과, 약 0.5% w/w 초과, 약 1% w/w 초과, 약 2% w/w 초과, 약 3% w/w 초과, 약 4% w/w 초과, 약 5% w/w 초과, 약 6% w/w 초과, 약 7% w/w 초과, 약 8% w/w 초과, 약 9% w/w 초과, 약 10% w/w 초과, 약 11% w/w 초과, 약 12% w/w 초과, 약 13% w/w 초과, 약 14% w/w 초과, 약 15% w/w 초과, 약 16% w/w 초과, 약 17% w/w 초과, 약 18% w/w 초과, 약 19% w/w 초과, 약 20% w/w 초과, 약 21% w/w 초과, 약 22% w/w 초과, 약 23% w/w 초과, 약 24% w/w 초과, 약 25% w/w 초과, 약 26% w/w 초과, 약 27% w/w 초과, 약 28% w/w 초과, 약 29% w/w 초과, 약 30% w/w 초과, 약 35% w/w 초과, 약 40% w/w 초과, 약 45% w/w 초과, 약 50% w/w 초과, 약 55% w/w 초과, 약 60% w/w 초과, 약 65% w/w 초과, 약 70% w/w 초과, 약 80% w/w 초과, 약 85% w/w 초과, 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 또는 약 99.5% w/w 초과의 지혈제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 보호 덮개는 덮개가 위장관의 표면(예를 들어, 위의 표면)과 접촉하는 시간을 연장시킬 수 있고, 추가 손상 또는 감염으로부터 병변을 보호하거나 치료하고/하거나, 지연 천공을 예방하고/하거나, 지연 또는 재발성 출혈을 예방하고/하거나, 문합부 누출 또는 누공을 봉합하고/하거나, 노출된 부위에서 치유를 촉진할 수 있는 약 0.1% w/w 초과, 약 0.2% w/w 초과, 약 0.5% w/w 초과, 약 1% w/w 초과, 약 2% w/w 초과, 약 3% w/w 초과, 약 4% w/w 초과, 약 5% w/w 초과, 약 6% w/w 초과, 약 7% w/w 초과, 약 8% w/w 초과, 약 9% w/w 초과, 약 10% w/w 초과, 약 11% w/w 초과, 약 12% w/w 초과, 약 13% w/w 초과, 약 14% w/w 초과, 약 15% w/w 초과, 약 16% w/w 초과, 약 17% w/w 초과, 약 18% w/w 초과, 약 19% w/w 초과, 약 20% w/w 초과, 약 21% w/w 초과, 약 22% w/w 초과, 약 23% w/w 초과, 약 24% w/w 초과, 약 25% w/w 초과, 약 26% w/w 초과, 약 27% w/w 초과, 약 28% w/w 초과, 약 29% w/w 초과, 약 30% w/w 초과, 약 35% w/w 초과, 약 40% w/w 초과, 약 45% w/w 초과, 약 50% w/w 초과, 약 55% w/w 초과, 약 60% w/w 초과, 약 65% w/w 초과, 약 70% w/w 초과, 약 80% w/w 초과, 약 85% w/w 초과, 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 또는 약 99.5% w/w 초과의 점막접착제를 포함한다.
본원에 제공된 바와 같이, 분말 형태의 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 미세하게 나누어지거나 세분된 제조물, 굵게 분쇄된 생성물, 또는 중간 입자 크기의 생성물을 포함할 수 있다. 분말 형태의 성분은 약 10,000 마이크론 또는 10 ㎜ 직경의 매우 굵은 입자, 또는 약 1 마이크론 이하의 직경에 근접하는 극히 미세한 입자, 또는 굵은 입자와 미세한 입자 사이의 임의의 크기의 입자를 포함할 수 있다. 입자의 크기는 조성물 및 보호 덮개 각각에 사용되는 지혈 및 점막접착성 제제의 유형에 의존할 것이며, 특히 과립상 점막접착제에 대해 매우 가변적일 수 있다.
또한, 분말은 혼합물의 고체 성분 전체에 걸쳐 충분히 및 균일하게 분산된 특정 비율의 액체를 함유할 수 있거나, 완전히 고체 물질로 구성될 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물은 하나 이상의 지혈제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 분말 형태의 지혈 조성물은 한정된 또는 상이한 비율로 존재하는 2개 이상의 분말화된 순수한 지혈제의 물리적 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 액체 형태의 지혈 조성물은 용매와 혼합된 한정된 또는 상이한 비율로 존재하는 2개 이상의 분말화된 순수한 지혈제의 물리적 혼합물일 수 있다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 하나 이상의 점막접착성 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 분말 형태의 보호 덮개는 한정된 또는 상이한 비율로 존재하는 2개 이상의 분말화된 순수한 점막접착성 제제의 물리적 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 액체 형태의 보호 덮개는 용매와 혼합된 한정된 또는 상이한 비율로 존재하는 2개 이상의 분말화된 순수한 점막접착성 제제의 물리적 혼합물일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제 및/또는 부형제는 지혈 및/또는 점막접착성 분말과 함께 본 발명의 방법에 따라 사용하기에 적합한 제형으로 혼합될 수 있거나, 지혈 및/또는 점막접착성 액체와 함께 액체 제형으로 혼합될 수 있다.
대안적 구현예에서, 분말 또는 과립 형태의 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 사용 전에 용매 또는 물 또는 다른 액체로 재구성될 수 있다. 재구성시, 분말 또는 과립 형태의 제형은 염료, 착색제, 착향제 및/또는 다른 바람직한 약학적 성분과 혼합될 수 있으므로, 재구성된 용액은 액체 제약의 제약 특징을 가질 수 있다.
대안적 구현예에서, 분말 또는 과립 형태의 보호 덮개는 사용 전에 용매 또는 물 또는 다른 액체로 재구성될 수 있다. 재구성시, 분말 또는 과립 형태의 제형은 염료, 착색제, 착향제 및/또는 다른 바람직한 약학적 성분과 혼합될 수 있으므로, 재구성된 용액은 액체 제약의 제약 특징을 가질 수 있다.
본원에 제공된 제형의 목적을 위해 사용되는 분말은 의사가 제형을 그대로(즉, 분말 형태로) 사용하거나, 지시된 양의 분말과 지시된 양의 용매 또는 물 또는 다른 액체를 혼합한 후 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 국소화된 투여를 할 수 있고, 출혈을 중지시킬 수 있는 제형을 포함한다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 다수의 물질을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 보호 덮개는, 예를 들어 접착 물질(조직에 부착시키기 위함) 및 초흡수성 물질(액체가 병변과 접촉하거나 혈액이 병변 부위를 떠나는 것을 예방하는 장벽으로 작용함)을 포함할 수 있다. 또한 또는 대안적으로, 보호 덮개는 이의 성분 중 하나로서 지혈 물질(병변이 출혈하는 경우 혈액을 응고시키기 위함)을 포함할 수 있다. 또한 또는 대안적으로, 보호 덮개는 또한 극한의 pH 또는 염도 환경에서 접착성을 유지시키기 위해 염기 또는 산과 같은 pH 개질 물질, 또는 완충제를 포함할 수 있다.
산성 중합체(예를 들어, 카르보머)를 포함하는 보호 덮개의 경우, 중합체를 중화시키고(5 내지 9의 pH 범위를 달성함), 이에 따라 점도를 증가시키는 요소는 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록시드, 암모늄 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 아르기닌, 아미노메틸 프로판올, 테트라하이드록시프로필 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, PEG-15 코카민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 및 칼슘 카르보네이트를 포함한다. 젤 또는 액체로서 적용되는 보호 덮개의 경우, 언급된 염기는 전달 전에 보호 덮개와 함께 용해될 수 있다. 마찬가지로, 염기성인 보호 덮개는 보다 중성 pH를 달성하고, 이에 따라 접착성을 증가시키기 위해 산성 요소를 포함할 수 있다. 분말로서 적용되는 보호 덮개의 경우, 언급된 pH 개질제는 또한 분말 형태로 사용될 수 있고, 생체 내 수화시 용해될 수 있다. pH 개질 분말을 함유하는 보호 덮개의 제조를 돕기 위해, 흡습성 분말의 사용을 피하고, 칼슘 카르보네이트와 같은 덜 흡수성인 분말을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
분말로 전달되는 다성분 보호 덮개의 경우, 성분은 함께 결합되거나, 독립적인 입자로 구성될 수 있다. 함께 결합되는 성분은 다수의 요소를 함유하는 단일 입자를 발생시킨다. 결합된 입자의 예시적 구현예는 더 큰 장벽 형성 입자에 결합되는 미세 점막접착성 입자일 수 있다(도 2).
또 다른 구현예에서, 치유를 촉진하기 위한 첨가제(들)이 보호 덮개에 포함될 수 있다.
초흡수성 물질의 일부 예는 흡수성 점토(예를 들어, 라포나이트, 스멕타이트, 제올라이트), 규조토, 및 초흡수성 중합체(예를 들어, 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드 공중합체, 에틸렌 말레산 무수물 공중합체, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜 공중합체, 가교된 폴리에틸렌 옥사이드, 및 전분-아크릴로니트릴 공중합체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 보호 덮개는 또한 지혈제를 포함할 수 있다. 지혈제는 지혈 조성물에 제공되는 지혈제와 동일하거나 상이한 지혈제일 수 있다. 보호 덮개는 또한 2개 이상의 지혈제의 조합을 포함할 수 있다. 지혈제의 일부 예는 알기네이트, 키틴, 키토산, 콜라겐, 피브린, 카올리나이트 점토, 산화 셀룰로스, 식물-기반 다당류, 혈소판, 스멕타이트 점토, 및 제올라이트를 포함한다.
치유를 촉진시키기 위한 첨가제의 일부 예는 알로에 베라(Aloe vera) 및 유도체, 꿀 및 유도체(즉, 렙토스퍼뭄 스코파리움(Leptospermum scoparium) 꿀), 및 성장 인자를 포함한다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 또한 붕대, 패치, 드레싱 등을 형성시키기 위한 기계적 스캐폴드를 포함할 수 있다. 용어 "스캐폴드"는 보호 덮개에 기계적 및 구조적 지지 및 강도를 제공할 수 있는 임의의 천연(예를 들어, 세포외 기질 물질 또는 "ECM"), 합성(예를 들어, 직조 또는 부직포) 물질(예를 들어, Dacron™, 전기방사 물질 및 팽창 PTFE)을 나타낸다.
보호 덮개는 스캐폴드를 이용할 수 있으며, 이는 단일 또는 다층 시트 또는 메시 구조물, 유동화된 제형, 및/또는 이들의 조합을 포함하여 다양한 형태로 적용될 수 있다.
합성 스캐폴드의 예는 생체적합성 물질, 예를 들어 폴리에스테르, 예를 들어, 폴리에틸렌; 폴리(에틸렌 테레프탈레이트); 플루오르화 중합체, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 팽창 PTFE의 섬유; 폴리우레탄; 실리콘 등을 포함한다. 생체적합성 폴리에스테르의 한 예는 Dacron™(DuPONT, Wilmington, Del.)을 포함한다.
천연 스캐폴드 물질의 예는 생체리모델링 ECM-기반 물질, 예를 들어, 적합한 동물 또는 인간 조직 공급원으로부터 분리된 천연 유래 콜라겐성 ECM 물질을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, ECM을 세척하고/하거나, 박리시키고/시키거나, 분쇄시키거나, ECM 내의 콜라겐 또는 다른 성분을 가교시키는 것이 "천연 유래 ECM"의 정의 내이다. 천연 발생 매트릭스의 하나 이상의 성분 또는 하위성분을 완전히 또는 부분적으로 제거하는 것도 또한 천연 발생 ECM의 정의 내이다. 생체리모델링 ECM 물질은 조직 리모델링을 유도할 수 있는 바이오트로픽(biotropic) 특성을 갖는다. 스캐폴드 물질을 제공하기 위해 가공될 수 있는 적합한 ECM 물질은, 예를 들어 점막하(예를 들어, 소장 점막하층(SIS), 위 점막하층, 방광 점막하층, 또는 자궁 점막하층, 이들 각각은 아동 또는 성인 동물로부터 분리됨), 신장 피막 막, 피부 콜라겐, 양막, 경막, 심장막, 장막, 복막 또는 기저막 층 또는 물질, 예를 들어, 간 기저막 또는 상피 기저막 물질 등을 포함한다.
예시적 ECM 시트 물질은 점막하 조직 이식 물질의 시트(OASIS™ Wound Matrix, Cook Biotech Incorporated, West Lafayette, Ind., USA)이다.
스캐폴드 및 점막접착제를 함유하는 보호 덮개는 위장 병변 내의 병변의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 스캐폴드 물질은 위장관 내의 병변 부위를 적어도 부분적으로 폐색하거나 덮기 위해 시트, 붕대 또는 다른 형태로 가공될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 하나 이상의 접착성(예를 들어, 점막접착성) 제제는 유동화된 ECM 물질과 혼합되어 실질적으로 균질한 접착제 용액을 형성할 수 있다. 유동화된 ECM 물질은 직접 사용하기 위해 건조되거나 젤로 형성될 수 있다.
특정 구현예에서, 분쇄된 점막하 또는 다른 ECM 물질은 동결 건조에 의해 건조되어 분말을 형성할 수 있고, 이는 수화, 즉, 물 또는 완충 염수 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 조합되어 유체 ECM 접착성 의료 제품을 형성할 수 있다. 유동화된 ECM 조성물의 점도는 점막하 또는 다른 ECM 성분의 농도, 수화 정도를 조절하고, 점막하 또는 다른 ECM 소화물의 pH를 조정함으로써 조작될 수 있다. 점도는 25℃에서 약 2 cps 내지 약 300,000 cps의 범위로 조정될 수 있다. 보다 높은 점도의 젤 제형은 젤 또는 페이스트 굳기를 가질 수 있고, 소화물 용액의 pH를 약 6.0 내지 약 7.0으로 조정함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 유동화된 ECM 물질은 건조되고, 점막접착성 제제(들)에 접착되거나 이로 코팅될 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물은 균질하다. 용어 "균질한"은 상기 층의 개별 성분이 단일 성분으로서 거동하도록 충분히 분산되어 있음을 의미한다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 보호 덮개는 균질할 수 있다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 생체적합성 기재 필름 또는 층과 같은 추가 층을 포함하는 복합 덮개일 수 있다. 예를 들어, 덮개는 위산과 같은 액체의 병변으로의 역류를 제한하기 위해 상부 시트 또는 불투과성 층을 포함할수 있다. 대안적으로 또는 또한, 덮개는 추가 장벽 또는 구조적 지지를 제공하는 추가의 배킹 층(backing layer)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 접착제는 스캐폴드를 접착제와 혼합하고, 이로 코팅하고, 분무하고, 함침시킴으로써 스캐폴드에 혼입될 수 있거나, 접착제-코팅된 마진을 형성하는 별도의 접착제 층으로 제공될 수 있다. 동결건조, 임계점 건조 또는 낮은 표면 장력 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 알콜, 벤젠)의 사용과 같은 특정 제조 기술이 사용되어 혼입 공정 동안 접착 특성을 유지시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 위장 조직 위에 놓여진 계면 상의 점막접착성 덮개 및 덮개에 개선된 기계적 강도를 제공하기 위한 내강 표면 상의 직조 메시 스캐폴드와 같은 추가 물질을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시되고 본원에 사용되는 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 본원에서 유용한 추가 부형제는, 비제한적인 예로서, 용매, 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁제, 착향제, 색상 지시제(예를 들어, 염료), 감미제, 보존제, 항산화제, 완충제, 습윤제, 킬레이트제, 계면활성제, 붕해제, 가교제 등을 포함한다. 이들 부형제는 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개가 위장관 내의 병변 부위와 접촉하는 시간을 연장시킬 수 있고/있거나, 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개와 위장 표면의 상호작용을 증가시킬 수 있고, 예를 들어 점도 향상제 또는 흡수 향상제가 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 용매를 포함한다. 예시적 용매는 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 물, DMSO, 염수, 아세톤, 이소프로필 알콜, 또는 이들의 조합을 포함한다. 용매가 사용되는 경우, 생성된 성분은 액체 또는 젤 형태이고, 활발한 출혈을 갖는 병변 부위로 그대로 전달될 수 있다.
선택적으로, 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 하나 이상의 결합제, 선택적으로 하나 이상의 충전제, 선택적으로 하나 이상의 윤활제, 선택적으로 하나 이상의 현탁제, 선택적으로 하나 이상의 착향제, 선택적으로 하나 이상의 착색제, 선택적으로 하나 이상의 감미제, 선택적으로 하나 이상의 보존제, 선택적으로 하나 이상의 항산화제, 선택적으로 하나 이상의 완충제, 선택적으로 하나 이상의 습윤제, 선택적으로 하나 이상의 킬레이트제, 선택적으로 하나 이상의 붕해제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다.
또한, 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는, 예를 들어 색상 지시제, 예를 들어 병변 부위 및 그 주변으로 적용시 색을 변화시키는 염료를 포함할 수 있다. 수용성 염료가 바람직하다. 예시적 염료는 인디고 카르민, 메틸렌 블루, 형광 단백질, 로즈 벵갈(Rose Bengal), 인디아 잉크(India ink) 등을 포함한다.
보존제는, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드(세틸트리메틸암모늄 브로마이드), 벤조산, 벤질 알콜, 파라-하이드록시벤조산의 메틸-, 에틸-, 프로필- 및 부틸-에스테르, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 페닐머큐릭 아세테이트, 보레이트 및 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소르브산, 티오머살(머큐리티오살리실레이트), 이들의 조합 등을 포함한다.
항산화제는, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 소듐 아스코르베이트, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 소듐 메타바이설파이트, BHT, BHA, 소듐 바이설파이트, 비타민 E 또는 이의 유도체, 프로필 갈레이트, 에데테이트(EDTA)(예를 들어, 디소듐 에데테이트), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 트리글리콜라메이트(NT), 이들의 조합 등을 포함한다.
또한, 특정 구현예에서, 완충제, 습윤제, 또는 킬레이트제가 또한 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개에 혼입될 수 있다.
예시적 완충제는 시트레이트 완충제(즉, 시트르산 및 시트레이트), 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 카르보네이트 완충제(예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트 등), 하이드록시드(예를 들어, 마그네슘 하이드록시드, 소듐 하이드록시드 등), 이들의 조합물 등을 포함한다.
습윤제는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 폴리올(예를 들어, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 폴리덱스트로스) 등을 포함한다.
킬레이트제는, 예를 들어 에테데이트(EDTA)(예를 들어, 디소듐 에데테이트), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 트리글리콜라메이트(NT) 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개는 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 지혈 조성물 및/또는 보호 덮개에 혼입될 수 있는 예시적 치료제는 항생제, 방부제, 양성자 펌프 억제제, 기질 금속단백분해효소, 또는 조직 성장 촉진 화합물을 포함한다.
다른 치료제가 또한 포함될 수 있으며, 당업자에게 공지될 것이다.
지혈 조성물 및 보호 덮개의 주입과 함께 조영제가 사용될 수 있다. 조영제는 2개 물질의 주입 전에 주입될 수 있다. 대안적으로, 조영제는 위장관 내의 활발한 출혈이 있는 병변 부위 및 그 주변에 주입되는 지혈 성분 또는 보호 덮개 성분에 포함된다. 조영제 및 이의 사용은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 지혈제를 포함하는 조성물은 지혈의 목적을 위해 그리고 접착제를 포함하는 보호 덮개가 전달되기 전에 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변으로 전달될 수 있다.
예를 들어, 지혈의 목적으로 사용되는 경우, 병변 부위에서의 국소적인 출혈을 감소시키기 위해 트롬빈, 에피네프린, 지혈 분말, 또는 경화제가 제공될 수 있다. 지혈제의 지혈 특성에 더하여, 비교적 높은 압력의 유체 및 치료제 자체가 압축력을 제공하여 지혈을 달성하는 데 필요한 시간을 감소시킴으로써 기계적 탐포네이드(tamponade)로 작용할 수 있음이 인지되어야 한다.
상기 언급된 바와 같이, 지혈 조성물은 임의의 적합한 형태로 전달될 수 있다. 예를 들어, 지혈 조성물은 분말, 액체, 젤, 에어로졸, 또는 다른 물질을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 보호 덮개는 병변 부위 및 그 주변에서 국소적 및 직접 전달을 위해 제조되며, 병변으로의 전달 또는 적용시 보호 덮개는 병변 부위 및 그 주변에 적용된 지혈 조성물 위에 코팅 또는 패치 등을 형성하고, 상기 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있다. 바람직하게는, 병변 부위의 적어도 부분적인 적용 범위가 달성되고; 가장 바람직하게는 병변 부위의 완전한 적용 범위가 달성된다. 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 병변의 위치, 유형 및 크기에 따라 가변적일 수 있고, 30분(출혈을 중지시키기에 충분함) 내지 72시간 이상(조직이 거의 완전히 치유되기에 충분함) 사이의 어디든지일 수 있다. 바람직하게는, 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 1시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 3시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 6시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 10시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 12시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 18시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 24시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 36시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 48시간이고; 더욱 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 적어도 72시간이고; 가장 바람직하게는 부위가 치료되거나 치유되기에 충분한 시간은 48시간 내지 72시간이다.
방법 및 전달
특정 구현예는 위장관에서 활발한 출혈을 갖는 병변을 보호하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 활발한 출혈을 중지시키기 위해 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 포함하는 조성물을 직접 적용하고; 활발한 출혈이 중지되면, 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 이전에 적용된 지혈제를 포함하는 조성물의 적어도 일부 위 및 그 주변에 접착제를 포함하는 보호 덮개를 직접 적용하는 것을 포함한다. 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부 위 및 그 주변에 적용시 보호 덮개는 지혈 조성물/층 및 주위 위장 조직 둘 모두에 접착되고 이들과 직접 접촉되고, 지속적인 보호 장벽을 제공하고, 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물 및 보호 덮개는 내시경 기술, 복강경 기술, 또는, 예를 들어, 임의의 적합한 카테터 전달 시스템을 이용한 직접 접근(즉, 외과적으로)을 통해 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 적용되거나 전달될 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물 및 보호 덮개는 관내 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다. 지혈 조성물 및 보호 덮개는 분무, 분출, 주입 또는 확산을 통해 적용될 수 있다.
이러한 이중양식 치료의 장점은 지혈 조성물 및 보호 덮개의 전달이 동일 절차 중에 있으며, 이는 반복 절차를 최소화하고/하거나 제거할 수 있다는 점이다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물 및 보호 덮개는 다중-내강 카테터를 통한 것일 수 있다.
구체적으로, 전달 시스템은 체강 또는 중공 신체 기관 내의 표적화된 조직 영역, 즉, 예를 들어, 병변 부위, 예를 들어, 위장관 내의 활발한 출혈을 갖는 병변에 직접 지혈 조성물 및 보호 덮개를 전달하고 적용하도록 크기 조절되고 구성되는 전달 장치를 포함할 수 있다.
또한, 전달 장치는 가이드 와이어 위에 통로를 수용하도록 크기 조절되고 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 내시경으로부터의 직접 시각화 하에서 가이드 와이어 위에 장치가 도입될 수 있다. 구체적으로, 가이드 와이어는 내시경 옆으로 이어질 수 있으므로, 내시경의 작동 채널을 자유롭게 한다. 대안적 구현예에서, 전달 장치는 내시경의 작업 채널을 통해 역로딩되도록 크기 조절되고 구성될 수 있다. 이에 의해 내시경의 작업 채널은 직접 시각화를 제공하면서 전달 장치를 안내하는 역할을 한다.
치료제의 국소화된 전달을 위한 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 본원에 기재된 2개 성분을 전달하는 데 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물 및 보호 덮개의 전달은, 예를 들어, 치료제를 표적 부위에 전달하기에 적합한 시스템을 통해 이루어질 수 있다. 예시적인 시스템은 전체내용이 본원에 포함되는 미국 특허 공개 번호 2015/0094649호에 이전에 기재되었다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물 및 보호 덮개의 전달은, 예를 들어, "2-배럴(barrel)" 장치를 통해 이루어질 수 있다. 예시적인 2-배럴 장치는 전체내용이 본원에 포함되는 미국 특허 공개 번호 2008/0060970호에 이전에 기재되었다.
요컨대, 예시적인 2-배럴 장치는 지혈제 및 보호 덮개의 전달을 위한 적어도 2개의 실린더 보어(cylinder bore)를 갖는 카트리지(여기서, 각각의 실린더는 지혈제 및 보호 덮개에 대한 출구 포트를 포함함), 실린더로부터 물질을 밀어내기 위한 각각의 실린더 내의 플런저, 카트리지를 수용하도록 적합화된 하우징(여기서, 하우징 또는 카트리지는 카트리지의 출구 포트에 작동 가능하게 연결되는 매니폴드를 수용하고 잠그기 위한 어댑터를 포함함), 적어도 2개의 톱니 모양 램(toothed ram)(여기서, 각각의 톱니 모양 램은 적어도 부분적으로 실린더 보어 내에 있음), 하우징에 연결된 트리거(trigger)(여기서, 트리거는 톱니 모양 구동 랙, 톱니 모양 구동 랙 및 톱니 모양 램과 협력하는 톱니 모양 휠 어셈블리를 포함함)를 포함할 수 있다.
대안적 전달 시스템은 전체내용이 본원에 포함되는 미국 특허 공개 번호 2002/0170926호에 기재된 것일 수 있다.
특정 구현예에서, 지혈 조성물을 적용하는 단계는 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물이 로딩된 주사기와 같은 제1 전달 장치를 삽입하고, 활발한 출혈을 갖는 병변 및 그 위에 지혈 조성물을 적용하여 활발한 출혈을 중지시키는 것을 포함할 수 있다. 적용은 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물을 분무하거나, 분출하거나, 확산시키는 것을 통해 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 보호 덮개를 적용하는 단계는 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 보호 덮개가 로딩된 주사기와 같은 제2 전달 장치를 삽입하고, 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 보호 덮개를 적용하는 것을 포함할 수 있다. 적용은 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 이전에 적용된 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 보호 덮개를 분무하거나, 분출하거나, 확산시키는 것을 통해 이루어질 수 있다.
특정한 다른 구현예는 위장관의 장애 및/또는 위장관벽의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차로부터 발생하는 위장관 내의 병변을 보호하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 병변은 활발히 출혈이 있는 병변이다. 병변은 점막절제술 후 병변일 수 있다.
상기 방법은 위장관 내의 병변 및 그 주변에 지혈 조성물 및 접착성 보호 덮개를 국소적으로 적용하는 것을 포함한다. 2개 성분의 적용시, 제품은 병변 부위에 보호 코팅 또는 덮개를 형성하고, 여기서 코팅은 병변 부위 및 그 주변에 적어도 30분, 더욱 바람직하게는 24시간 내지 72시간 이상 동안 남아 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 둘 모두의 성분은 분말 형태로 적용될 수 있다. 대안적으로, 성분은 액체 또는 젤 형태로 적용될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 지혈 조성물 및 보호 덮개 제품 및 제형의 유형은 상기에 상세히 기재되었다.
특정 구현예에서, 접착성 의료 제품을 적용하는 단계는 병변 부위 주변에 보호 덮개가 로딩된 주사기를 삽입하고, 병변의 적어도 부분적, 그러나 더욱 바람직하게는 완전한 적용 범위를 제공하기 위해 병변 부위 및 그 주변에 직접 조성물을 분무하거나, 주입하거나, 분출하거나, 확산시킴으로써 병변 부위 및 그 주변에 덮개를 적용하는 것을 포함한다. 전달 방법과 관련하여 이전에 논의된 바와 같이, 적용은 내시경, 복강경 기술 또는 카테터-기반 전달 시스템(단일 내강 또는 다중-내강 카테터 시스템)을 이용한 직접 접근(즉, 외과적으로)을 통해 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 화학적, 열적, 광, 경화성 제제 또는 촉매와 같은 가교 개시제가 병변 부위 및 그 주변의 코팅의 응고 과정을 돕기 위해 사용될 수 있다. 가교 개시제는 코팅과 균질하게 또는 이종적으로 상호작용할 수 있고, 코팅 전달 전, 후, 또는 동안 코팅에 적용될 수 있다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 지혈 조성물의 활발한 출혈을 갖는 병변으로의 적용시, 출혈이 중지될 것이다. 지혈 조성물 및 병변 부위의 위 및 이들 주변에 보호 덮개의 적용시, 덮개는 병변이 치유되기에 충분한 시간(30분 내지 72시간 이상 중 어디든지) 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 것이다. 병변이 치유되면, 덮개는 시간이 지남에 따라 세척되거나 침식될 것이며; 덮개는 이후 신체로부터의 제거를 위해 소화계를 통과할 것이다. 대안적으로, 덮개는 2주 내지 3주에 걸쳐 정상적인 생물학적 과정 동안 가장 바깥 쪽 점막층이 탈피하여 벗겨질 때까지 병변 부위에 남아 있을 것이며, 코팅 또는 덮개는 점막층과 함께 벗겨진다.
용도
본원에 기재된 의료 제품은 의학 분야에서 광범위하게 사용될 수 있으며, 이와 관련하여, 환자, 특히 위장관 내에서의 적용 및/또는 이식에 적합한 다양한 장치 및 대상을 제공하도록 적합화될 수 있다. 본 발명은 또한, 특정 양태에서, 예를 들어 환자의 병들거나, 달리 손상되거나, 결함이 있는 위장 조직을 대체하고/하거나, 증대시키고/시키거나, 수복하고/하거나, 달리 적합하게 치료하기 위한 상기 물질을 이용하기 위한 다양한 방법을 제공한다.
예시적으로, 본 발명의 의료 제품은 조직을 치유하고/하거나, 지혈을 제공하고/하거나, 환자의 신체 내에 폐색(예를 들어, 붕대, 드레싱, 패치 등)을 제공하기에 적합한 의료 제품으로 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 접착성 의료 제품은 환자 조직에 대한 지지를 제공하거나 환자의 위장 조직을 달리 치료하기 위한 단일층 또는 다층 패치 또는 다른 시트 또는 시트-유사 장치로서 구성된다.
구체적으로, 본 발명의 오래 지속되는 접착성 의료 제품은 위장관 내의 병변 부위를 보호하거나, 치료하거나, 치유하기 위해 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 접착성 의료 제품은 위장관의 장애 및/또는 위장관벽의 점막 또는 점막하 층의 제거를 필요로 하는 의료 절차, 예를 들어 내시경 점막하 절제술, 내시경 점막 절제술, 폴립절제술, 궤양, 암, 정맥류, 바렛 식도 절제 또는 이들의 조합 등으로부터 발생하는 병변을 치료하는 데 사용될 수 있다.
예시적으로, 본 발명의 의료 제품은 붕대, 패치, 코팅 등으로 사용될 수 있는 다양한 형태 및 구성, 예를 들어 시트 형태로 가공될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 의료 제품은 위장관의 천공, 문합, 또는 누공을 폐쇄하는 데 사용될 수 있다. 의료 제품은 상기 논의된 바와 같이 보호 덮개를 포함하며, 의료 제품의 적용시, 보호 덮개는 천공, 문합 또는 누공 위에서 봉합을 형성한다. 의료 제품은 클립 또는 봉합사와 같은 다른 의료 제품과 함께 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시에 비추어 개시된 특정 구현예에서 변형이 이루어질 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 마찬가지이거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 인지해야 한다. 따라서, 실시예는 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 제한적인 의미가 아니다.
실시예
실시예 1: 액체 점막접착제 벤치탑 ( benchtop ) 시험
Carbopol™의 다양한 용액을 시험하였다: (1) 에틸 아세테이트에 용해된 Carbopol™, (2) 에틸 알콜에 용해된 Carbopol™, 및 (3) 물에 용해된 Carbopol™. Carbopol™ 용액을 절제된 위 및 장 조직에 적용하였다.
구체적으로, Carbopol™의 3개 모두의 용액을 주사기에 로딩하고, 카테터를 통해 병변 부위에 직접 주입하였다. 에틸 아세테이트(도 1에 제시됨)는 가장 높은 농도의 Carbopol™을 가능하게 하기에 가장 적합한 용매인 것으로 밝혀졌다. 다음으로 가장 좋은 것은 에틸 알콜이었고, 이어서 고도로 희석되는 것을 필요로 한 물이었다.
다음으로, 염료 인디고 카르민을 에틸 알콜 용매와 혼합하였다. 이러한 용액은 염료의 작은 청색 입자가 현탁된 채로 백색으로 유지되었다. 그러나, 조직에 적용시, 조직으로부터의 물이 접착제로 흡수됨에 따라 현탁액이 청색으로 변하였다. 이는 염료의 사용이 치료 중인 병변 부위의 시각화에 적합할 수 있음을 암시한다.
실시예 2: 이중양식 동물 생존 시험
지혈 치료 상부의 코팅의 지속성 및 보호 효과를 결정하기 위해, 돼지에서의 활발한 위장 출혈을 Hemospray™ 분말로 처리하였고, 점막접착성 분말(카르보폴 점막접착제, 장벽으로서 스멕타이트 점토, 및 pH 개질제로서 칼슘 카르보네이트로 구성됨)을 보호 덮개로서 상부에 분무하였다. 도 3은 Hemospray™ 분말을 이용한 급성 치료에 이은 접막접착성 분말의 적용 전 및 후의 위장 출혈을 제시한다(도 4는 72시간 시점을 나타냄). 대조군 부위를 Hemospray™ 분말로만 처리하였다(도 5는 72시간 시점을 나타냄).
재발성 출혈 발생의 가능성을 증가시키기 위해, 돼지에게 시술 후 항혈소판 약물(리바록사반(rivaroxaban))을 제공하였다. 혈액 손실을 정량하기 위해 헤모글로빈 값을 0, 12, 24, 36, 48, 60, 및 72시간에서 측정하였다.
Hemospray 단독으로 처리된 동물은 72시간 기간에 걸쳐 Hemospray 상부에 보호 덮개를 갖는 동물에 대한 3.35 d/gL에 비해 6.6 g/dL의 평균 순 헤모글로빈 감소(전체 혈액 손실 측정)를 가졌다. 도 4를 참조하여, 접착성 물질은 보호 덮개를 함유한 부위에서 여전히 관찰될 수 있으나, Hemospray 단독으로 처리된 부위에서는 관찰될 수 없었다(도 5).

Claims (20)

  1. (i) 활발한 출혈 병변과 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 지혈제를 포함하는 지혈 층; 및
    (ii) 지혈 층 및 주변 조직 둘 모두와 직접 접촉하는 액체, 젤 또는 분말 형태의 접착제를 포함하는 보호 덮개를 포함하는,
    활발한 출혈 병변의 지혈을 달성하고, 상기 병변의 지혈을 유지시키기 위한 다층 코팅으로서,
    상기 보호 덮개가 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있는, 다층 코팅.
  2. 제1항에 있어서, 지혈 층 및 보호 덮개가 카테터를 통해 유동하여 병변 부위 및 그 주변에 전달되는 코팅.
  3. 제1항에 있어서, 병변이 점막 병변인 코팅.
  4. 제1항에 있어서, 접착제가 점막접착성 제제인 코팅.
  5. 제1항에 있어서, 다층 코팅이 최소 0.1 ㎜의 두께인 코팅.
  6. 제1항에 있어서, 지혈제가 지혈 점토인 코팅.
  7. 제1항에 있어서, 보호 덮개가 pH 개질제를 추가로 포함하는 코팅.
  8. 제1항에 있어서, 보호 덮개가 최소 24시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있는 코팅.
  9. 제1항에 있어서, 보호 덮개가 최소 48시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있는 코팅.
  10. 제1항에 있어서, 보호 덮개가 최소 72시간 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있는 코팅.
  11. 제1항에 있어서, 보호 덮개가 분말 형태일 수 있으며, 상기 분말이 함께 결합되는 접착 입자 및 장벽 형성 입자로 구성된 입자로 구성되는, 코팅.
  12. (i) 활발한 출혈을 중지시키기에 충분한 시간 동안 충분한 양으로 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 포함하는 지혈 조성물을 직접 적용하는 단계; 및
    (ii) 활발한 출혈이 중지되거나 늦춰지면, 이전에 적용된 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 접착제를 포함하는 보호 덮개를 직접 적용하는 단계로서, 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 적용시 보호 덮개가 지혈 조성물 및 병변 주위의 조직 둘 모두와 직접 접촉하고, 지속적인 보호 장벽을 제공하고, 최소 30분 동안 병변 부위 및 그 주변에 남아 있을 수 있는, 단계를 포함하는,
    위장관 내의 활발한 출혈을 갖는 병변을 보호하고 치료하기 위한 방법.
  13. 제12항에 있어서, 적용 단계 (i)이 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 분무하거나, 분출하거나, 확산시키는 것을 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 적용 단계 (ii)가 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 이전에 적용된 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 보호 덮개를 분무하거나, 분출하거나, 확산시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 접착제가 분말, 액체 또는 젤 형태인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 접착제가 점막접착성 제제인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 보호 덮개가 붕대, 패치 또는 드레싱 형태의 고체 물질을 포함하는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 보호 덮개가 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 전달시 응고되는 액체 형태의 전달에 대해 적합화되는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 화학적, 열적, 광, 경화성 제제, 또는 촉매로 구성된 군으로부터 선택되는 가교 개시제를 적용하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제12항에 있어서,
    (i) 위장관 내에 활발한 출혈을 갖는 병변 부위 및 그 주변에 지혈제를 먼저 적용하도록 의사에게 지시하는 단계;
    (ii) 활발한 출혈이 중지되었는지의 여부를 결정하도록 의사에게 지시하는 단계; 및
    (iii) 위장관 내의 병변 부위 및 그 주변에 지혈 조성물의 적어도 일부의 상부 및 그 주변에 보호 덮개를 적용하도록 의사에게 지시하는 단계를 포함하는,
    방법.
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