JP2020517399A - 活動性出血を伴う消化管病変のバイモーダル治療方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、消化管における病変を保護又は治療するための長時間持続する医療製品に関する。医療製品は保護被覆剤を含み、医療製品は、病変部位上及びその周囲に適用の際、消化管組織に接着し、病変が治癒又は治療されるために十分な時間、病変部位上及びその周囲に残留することができる。

Description

関連出願
本特許出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９３，５８６号の出願日の利益を主張する、２０１４年３月１３日出願の米国特許出願第１４／２０９，７１８号の一部継続出願である、２０１７年４月２８日出願の米国特許出願第１５／５８１，８７６号に対する優先権を主張する。２０１７年４月２８日出願の米国特許出願第１５／５８１，８７６号は、２０１５年１０月２日出願の米国特許出願第１４／０４４，０４０号の一部継続出願でもある。上記特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。

治療剤の送達、並びに消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去が必要とされる医療処置から生じる病変などの消化管における病変を治療するための医療製品及び方法が記載される。

ヒト又は動物体内へと治療剤を導入することが望ましくなり得るいくつかの例がある。例えば、生物学的な効果を得るために、治療薬剤又は生体活性材料が導入されてもよい。生物学的な効果としては、止血の誘発、穿孔封止、再狭窄の可能性の減少、又はがん性腫瘍若しくは他の疾患の治療などの一連の標的が定められた結果が含まれ得る。

消化管のいくつかの障害、例えば、消化管炎症、消化管がん、消化管感染症、消化管運動性機能障害、或いは消化管に病変をもたら可能性のある消化管の一部の組織の病変、創傷又は挫傷がある。加えて、消化管壁の粘膜又は粘膜下層の除去を必要とし、消化管における損傷又は病変を引き起こす可能性もある多種多様な医療処置がある。これらの処置としては、内視鏡的粘膜切除（ＥＭＲ）、内視鏡的粘膜下剥離、ポリープ切除、経口内視鏡的筋切開、生体組織検査及びアブレーション（熱的、化学的、高周波及び低温）が含まれる。消化管の障害と同様に、出血及び構造化（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ）を含む粘膜又は粘膜下層の除去の後、類似の有害事象が生じる可能性がある。

治療剤の多くは、静脈内（ＩＶ）技術を使用して、及び経口薬によって注入される。そのような技術によって、薬剤の一般的な導入は可能であるが、多くの場合、選択された標的部位への薬剤の方向付けられた正確な送達を可能にし得る、治療剤の局所的又は標的が定められた送達を提供することが望ましくなり得る。例えば、腫瘍への治療剤の局所的送達によって、正常な健康な組織への治療剤の曝露が減少され得、それによって潜在的に有害な副作用が減少され得る。

治療剤の局所的送達は、カテーテル及び類似の導入器デバイスを使用して実行されている。例として、カテーテルを患者の標的部位まで進めてよく、次いで、カテーテルのルーメンを通して治療剤を標的部位に注入してよい。典型的に、（針の有無にかかわらず）シリンジ又は類似のデバイスを使用して、カテーテルのルーメン中に治療剤を注入してよい。しかしながら、そのような送達技術は、注入された治療剤の比較的弱い流れをもたらし得る。

さらに、粉末形態などの特定の形態で、標的が定められた様式で所望の部位まで治療剤を送達することは難しいか、又は不可能であり得る。例えば、治療粉末がシリンジ又は他の容器中で保持される場合、それは、潜在的に有害な副作用も減少し得る局所的様式でカテーテルを通して標的部位まで容易に送達され得ない。

キトサン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）及びポリカルボフィルの種々の化学誘導体を含む粘膜接着剤及び生体接着剤の使用は、上皮密着結合を開放し、腸潰瘍形成を防ぎ、開放創に薬剤を維持し、眼球表面滞留を増加し、及びワクチン補助剤活性を有するが、消化管病変の治療のための粘膜接着剤の使用は、これまで提案又は文書化されていない。

現在、消化管病変を治療するための標準的なアプローチは、クリップを使用してクリップ上に組織を折り畳み、そのようにして病変を消化管環境から単離することである。しかしながら、この方法は成功率が低く（１０〜２０％の失敗）、高価であり、且つ技術的に困難である。

そのようなものとして、消化管の障害並びに／或いは消化管壁の粘膜又は粘膜下層の除去を必要とする医療処置から生じる問題に対処するための長期局所的治療のための新規又は改善されたデバイス及び方法が非常に望ましい。

一実施形態は、活動性出血病変の止血を達成するため、及び上記病変の止血を維持するための多層コーティングであって、（ｉ）活動性出血病変と直接接触する液体、ゲル又は粉末形態の止血剤を含んでなる止血剤層と；（ｉｉ）止血剤層及び周囲組織の両方と直接接触する液体、ゲル又は粉末形態の接着剤を含んでなる保護被覆剤とを含んでなり、保護被覆剤が最小３０分間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能である多層コーティングに関する。止血剤層及び保護被覆剤は、カテーテルを通しての流動によって病変部位上及びその周囲に送達される。病変は、粘膜病変であり得る。接着剤は、カルボマー、多環式芳香族炭化水素、カルボン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体、エーテル、レクチン、チアミン、病原細菌、チオール、アミノ酸配列、イオン交換樹脂、アミノ酸配列を含むいずれかの生体分子、ムチン、グアーガム、カラヤゴム、キサンタンゴム、ローカスビーンゴム、アカシアゴム、ゲランゴム、トラガカント、溶解性でんぷん、ゼラチン、ペクチン及び粘膜に対して親和性を有するいずれかの生体分子からなる群から選択される粘膜接着剤であってよい。多層コーティングは、厚さが最小０．１ｍｍである。止血剤は、トロンビン、エピネフリン、スクレロサント（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ）及び吸収性粘土（例えば、ラポナイト、スメクタイト、ゼオライト、カオリン）からなる群から選択されてよい。止血剤は、止血剤粘土であってもよい。保護被覆剤は、ｐＨ調整剤をさらに含んでなってもよい。保護被覆剤は、最小２４時間；最小４８時間；又は最小７２時間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能であり得る。保護被覆剤は、一緒に結合する接着剤粒子及びバリア形成粒子から構成される粒子からなる粉末の形態であってよい。

別の実施形態は、消化管における活動性出血を伴う病変の保護及び治療方法であって、（ｉ）活動性出血を止めるために十分な量及び時間で、消化管における病変部位上及びその周囲で止血剤を含んでなる止血剤組成物を直接適用することと；（ｉｉ）活動性出血が止まったか、又は遅くなったら、以前に適用した止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲に接着剤を含んでなる保護被覆剤を直接適用することとを含んでなり、止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲での適用時、保護被覆剤は、止血剤組成物及び病変周囲の組織の両方と直接接触し、持続的な保護バリアを提供し、及び最小３０分間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能である方法に関する。適用するステップ（ｉ）は、活動性出血を伴う病変部位上及びその周囲における止血剤の噴霧、噴射又は拡散を含んでもよい。適用するステップ（ｉｉ）は、消化管における病変部位上及びその周囲において以前に適用された止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲における保護被覆剤の噴霧、噴射又は拡散を含んでもよい。接着剤は、粉末、液体又はゲルの形態であってもよい。接着剤は、粘膜接着剤であってもよい。接着剤は、カルボマー、多環式芳香族炭化水素、カルボン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体、エーテル、レクチン、チアミン、病原細菌、チオール、アミノ酸配列、イオン交換樹脂、アミノ酸配列を含むいずれかの生体分子、ムチン、グアーガム、カラヤゴム、キサンタンゴム、ローカスビーンゴム、アカシアゴム、ゲランゴム、トラガカント、溶解性でんぷん、ゼラチン、ペクチン及び粘膜に対して親和性を有するいずれかの生体分子からなる群から選択される粘膜接着剤であってよい。保護被覆剤は、バンドエイド、パッチ又はドレッシングの形態の固体材料を含んでなってもよい。保護被覆剤は、病変部位上及びその周囲における止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲における送達時に固化する液体形態での送達のために改変されてもよい。この方法は、化学的、熱的、光、硬化剤及び触媒からなる群から選択される架橋開始剤を適用することをさらに含んでなってもよい。この方法は、医療従事者に、最初に消化管における活動性出血を伴う病変部位まで及びその周囲に止血剤を適用するように指示することと；医療従事者に、活動性出血が停止したかどうかを決定するように指示することと；医療従事者に、消化管における病変部位上及びその周囲における止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲において保護被覆剤を適用するように指示することとをさらに含んでもよい。

本特許又は出願ファイルは、カラーで制作された少なくとも１つの図面を含む。カラーの図面を含む本特許又は特許出願のコピーは、請求及び必要費用の支払いによって事務所（Ｏｆｆｉｃｅ）によって提供されるであろう。

図１は、本発明の粘膜接着剤の一例を示す写真である。 図２は、結合粒子の一例を示す写真であり、微細な粘膜接着剤粒子がより大きいバリア形成粒子に結合している。 図３は、Ｈｅｍｏｓｐｒａｙ（登録商標）粉末、及び保護被覆剤として上部に噴霧された粘膜接着剤によって治療されたブタの活動性の消化管出血の写真を示す。 図４は、７２時間における内視鏡的粘膜下切除の写真を示す。病変生成時、病変は活動性出血を伴い、及びＨｅｍｏｓｐｒａｙ（登録商標）及び保護粘膜接着剤のバイモーダル適用によって治療された。７２時間の時点で、バイモーダル治療を受けなかった病変（図５）と比較して、保護粘膜接着剤被覆剤の存在及び比較少ない肉眼的炎症が見られる。 図５は、７２時間における内視鏡的粘膜下切除の写真を示す。病変生成時、病変は活動性出血を伴い、及びＨｅｍｏｓｐｒａｙ（登録商標）によって治療された。保護粘膜接着剤は適用されなかった。７２時間の時点で、バイモーダル治療を受けた病変（図４）と比較して、保護被覆剤の存在が観察されず、増加した肉眼的炎症（赤さ）を観察することができる。

消化管の障害及び／又は例えば、内視鏡的粘膜下剥離（ＥＳＤ）、内視鏡的粘膜切除、ポリープ切除、潰瘍、がん、静脈瘤、Ｂａｒｒｅｔｔ食道アブレーション又はその組合せなどの消化管の粘膜又は粘膜下層の除去を必要とする医療処置の結果として生じる消化管における病変の保護及び治療のための長時間持続する接着剤医療製品及び方法が本明細書に記載される。

また、消化管の障害及び／又は例えば、ＥＳＤ、内視鏡的粘膜切除、ポリープ切除、潰瘍、がん、静脈瘤、Ｂａｒｒｅｔｔ食道アブレーション又はその組合せなどの消化管の粘膜又は粘膜下層の除去を必要とする医療処置の結果として生じる活動性出血を伴う消化管における病変の保護及び治療のための長時間持続する医療製品及び方法が本明細書に記載される。

本明細書に記載される長時間持続する接着剤医療製品（すなわち、活動性出血病変の止血を達成し、病変の止血を維持するための多層コーティング）は、２つの成分、（ｉ）（本明細書中、「止血剤組成物」又は「止血剤層」とも記載される）止血剤を含んでなる組成物、及び（ｉｉ）（本明細書中、「保護被覆剤」とも記載される）接着剤を含んでなる保護被覆剤を含む。２つの成分は、例えば、粉末、ゲル又は液体の形態であってよく、或いはバンドエイド、ドレッシング、パッチなどの固体材料であってもよい。例えば、止血剤層は、活動性出血病変と直接接触する液体、ゲル又は粉末の形態の止血剤を含む。例えば、保護被覆剤は、止血剤層及び周囲組織の両方と直接接触する液体、ゲル又は粉末の形態の接着剤を含む。多層コーティングは、厚さが最小０．１ｍｍである。

止血剤組成物及び保護コーティングは、消化管における活動性出血を伴う病変の部位まで及びその周囲に別々に送達される。出血を遅らせるか、又は止めるため、及び／又は遅延型出血を防ぐために、止血剤組成物が最初に送達され、活動性出血を伴う病変に適用され；止血剤組成物が送達され、活動性出血が止まったか、又は遅くなったら、さらなる損傷又は感染から病変を保護又は治療し、遅延型穿孔を防ぎ、再出血を防ぎ、吻合漏出又は瘻孔を封止し、及び／又は露出部位における治癒を促進するために、保護被覆剤が送達されて、止血剤組成物の上部、上方及び／又はその周囲に（すなわち、保護被覆剤が止血剤層及び周囲組織の両方と直接接触するように）適用される。

止血剤組成物は、出血部位の上方に機械的バリアを作成することによって、病変からの活動性出血を減少又は停止させるように機能し、接着剤を含む保護被覆剤は、再出血、潰瘍形成、瘢痕形成及び狭窄などの合併症からこれらの病変を保護するために有用である。活動性出血を伴う消化管病変のための「バイモーダル療法」としてこれらの治療の両方を組み合わせる方法が本明細書に記載される。

そのようなものとして、特定の実施形態は、消化管における活動性出血を伴う病変を保護又は治療するための長時間持続する接着剤医療製品及び方法に関する。「止血剤組成物」という用語は、止血を促進する（すなわち、出血を止める、遅らせる、又は減少させる）いずれかの反出血剤であり得る止血剤を含む組成物を意味する。局所的に作用する止血剤は、血管収縮を引き起こすか、又は血小板凝集を促進することによって作用する。模範的な止血剤としては、ミクロフィブリルコラーゲン、トロンビン及びキトサンなどの有機試剤；変性及び未変性でんぷん（例えば、ジャガイモでんぷん）などの種々のでんぷんなどの天然、植物ベースの多糖類；吸収性粘土（例えば、ラポナイト、スメクタイト、ゼオライト、カオリン）などの無機試剤；止血薬；変性（架橋）プレゲル化アミロペクチンを含むアミロペクチンが含まれる。使用されてもよい他の止血剤としては、エピネフリン、スクレロサント（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ）、セファデックス及びデブリサン（ｄｅｂｒｉｓａｎ）を含み得る。天然植物ベースの多糖類は、生体適合性であり、生体吸収性であり、且つ動物成分を含まない傾向がある。植物ベースの多糖類は止血剤として好ましいが、ゼラチン及び他の動物由来の多糖類も使用されてよい。

「保護コーティング」又は「コーティング」又は「保護被覆剤」又は「被覆剤」という用語は、粉末及び／又は液体コーティング（例えば、液体又はゲルコーティングが部位において固化する病変部位上及びその周囲において、例えば、噴霧又はコーティング又は他の既知の方法によって適用するために適切な固体、粉末、液体又はゲル）、並びにバンドエイド、ドレッシング、パッチなどの固体材料を包含する。特に、この用語は、消化管における病変を治療又は保護することにおける使用のための粉末、液体及びゲルコーティング並びに固体材料（例えば、バンドエイド、ドレッシング、パッチ）を含む。保護被覆剤は、粘膜接着剤などの接着剤を含む。模範的な粘膜接着剤としては、カルボマー、多環式芳香族炭化水素、カルボン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体、エーテル、レクチン、チアミン、病原細菌、チオール、アミノ酸配列、イオン交換樹脂、アミノ酸配列を含むいずれかの生体分子、ムチン、グアーガム、カラヤゴム、キサンタンゴム、ローカスビーンゴム、アカシアゴム、ゲランゴム、トラガカント、溶解性でんぷん、ゼラチン、ペクチン及び粘膜に対して親和性を有するいずれかの生体分子が含まれる。

「病変」という用語は、組織構造の正常な完全性の崩壊を伴ういずれかの組織欠損又は損傷、並びに／或いは身体器官又は組織、特に消化管のいずれかの身体器官又は組織における病理学的変化を意味する。この用語は、「創傷」、「損傷」、「痛み（ｓｏｒｅ）」、「壊死」及び「潰瘍」という用語、特に活動性出血を伴う、創傷、損傷、痛み、壊死及び潰瘍を包含するように意図される。「痛み」という用語は、典型的に粘膜のいずれかの病変を意味する。「潰瘍」という用語は、壊死組織の脱落によって生じる消化管における器官又は組織の表面の局所的な欠損、又は陥凹を意味する。「壊死」という用語は、が感染、損傷、炎症又は梗塞の結果として生じる壊死組織に関する。病変は、消化管の障害、及び／又は消化管壁の粘膜又は粘膜下層の除去を必要とする医療処置によるいずれの病変でもあり得る。例えば、病変は、活動性出血をもたらす、内視鏡的粘膜下剥離、内視鏡的粘膜切除、ポリープ切除、潰瘍、癌腫、静脈瘤、Ｂａｒｒｅｔｔ食道アブレーション又はその組合せによるものであり得る。

「活動性出血」という用語は、消化管小冊子における全ての形態の出血を意味する。それは消化管出血としても知られている。消化管における出血は、口から直腸まで、管のいずれにあってもよい。短期間での有意な失血がある場合、症状としては、赤血吐血、黒血吐血、血便、又は黒便が含まれ得る。

止血剤組成物及び保護被覆剤の送達に関連する「まで及びその周囲に」又は「上及びその周囲に」という句は、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤が、病変内部を含めて病変自体上に、並びに病変の直接周囲に配置され、可能な限り最も完全な病変の被覆が保証されることを意味する。

保護被覆剤の送達に関連する「上部及びその周囲に」又は「上方及びその周囲」という句は、保護被覆剤が、病変において以前に適用された止血剤組成物の上部に、並びに止血剤組成物及び病変の直接周囲に配置され、可能な限り最も完全な病変の被覆が保証されることを意味する。

特に、消化管における活動性出血を伴う病変を保護又は治療するための記載された方法において、止血剤組成物が、病変の活動性出血を止めるために消化管において最初に送達されて、病変の部位上及びその周囲で局所的／直接適用され；活動性出血が止まったか、又は遅くなったら、消化管における病変部位上及びその周囲における止血剤組成物の少なくとも一部の上部、上方及びその周囲に接着剤を含んでなる保護被覆剤が局所的且つ直接適用される。病変の部位上及びその周囲における止血剤組成物の少なくとも一部の上方及びその周囲における適用の際、保護被覆剤は消化管組織に接着し、持続的な保護バリアを提供し、最小３０分間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能である。

特に、活動性出血を伴う病変の部位上及びその周囲における止血剤組成物の上方及びその周囲における本明細書に記載の長時間持続する保護被覆剤の直接的及び局所的送達の際、止血剤組成物及び病変が少なくとも部分的に、又は完全に被覆されることによって病変の部位上及びその周囲に保護被覆剤が形成されるであろう。保護被覆剤は、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間、病変部位上及びその周囲に残留する（最小３０分間；好ましくは２４時間；より好ましくは少なくとも４８又は７２時間；最も好ましくは、保護被覆剤は病変上及びその周囲に２４〜７２時間又はそれ以上残留することが可能であり；したがって、「長時間持続する」という用語は、本発明の保護被覆剤が病変上及びその周囲に残留する時間を意味し、且つ３０分〜７２時間又はそれ以上のいずれかを意味する）。「保護」という用語は、さらなる損傷又は感染から病変の部位を保護することを意味する。「治療」という用語は、病変の部位における出血を遅らせるか、若しくは止めること、遅延型出血を防ぐこと、病変の遅延型穿孔を防ぐこと、及び／又は病変の露出部位における治癒を促進すること、及び／又は新規組織形成を促進することを意味する。病変に関しての「治癒」という用語は、例えば、「治癒」の後に病変のサイズが病変の最初のサイズに匹敵するほど少なくとも減少するか、又は存在しなくなるような瘢痕形成によるなどの、自然プロセスによって消化管組織を修復するプロセスを意味する。

一実施形態は、活動性出血病変の止血を達成するため、及び上記病変の止血を維持するための多層コーティングであって、（ｉ）活動性出血病変と直接接触する液体、ゲル又は粉末形態の止血剤を含んでなる止血剤層と；（ｉｉ）止血剤層及び周囲組織の両方と直接接触する液体、ゲル又は粉末形態の接着剤を含んでなる保護被覆剤とを含んでなり、保護被覆剤が最小３０分間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能である多層コーティングに関する。止血剤層及び保護被覆剤は、カテーテルを通しての流動によって病変部位上及びその周囲に送達される。病変は、粘膜病変であり得る。被覆剤は、厚さが最小０．１ｍｍである。保護被覆剤は、ｐＨ調整剤をさらに含んでなってもよい。保護被覆剤は、最小２４時間；最小４８時間；又は最小７２時間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能であり得る。保護被覆剤は、一緒に結合する接着剤粒子及びバリア形成粒子から構成される粒子からなる粉末の形態であってよい。

止血剤層は、止血を促進する（すなわち、出血を止める、遅らせる、又は減少させる）いずれかの反出血剤であり得る止血剤を含む。模範的な止血剤としては、ミクロフィブリルコラーゲン、トロンビン及びキトサンなどの有機試剤；変性及び未変性でんぷん（例えば、ジャガイモでんぷん）などの種々のでんぷんなどの天然、植物ベースの多糖類；吸収性粘土（例えば、ラポナイト、スメクタイト、ゼオライト、カオリン）などの無機試剤；止血薬；変性（架橋）プレゲル化アミロペクチンを含むアミロペクチンが含まれる。使用されてもよい他の止血剤としては、エピネフリン、スクレロサント（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ）、セファデックス及びデブリサン（ｄｅｂｒｉｓａｎ）を含み得る。天然植物ベースの多糖類は、生体適合性であり、生体吸収性であり、且つ動物成分を含まない傾向がある。植物ベースの多糖類は止血剤として好ましいが、ゼラチン及び他の動物由来の多糖類も使用されてよい。特定の実施形態において、止血剤は止血剤粘土である。

特定の実施形態において、保護被覆剤は接着剤を含む。
接着剤としては、いずれの現在既知の、又は将来開発される組織接着剤も含まれ得る。接着剤は、粘膜接着剤又は他のいずれかの種類の組織接着剤であってもよい。粘膜接着剤が好ましい。本明細書で使用される場合、「粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）」又は「粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」という用語は、身体血管又は体腔の壁の内側、例えば、消化管表面（例えば、消化管上皮又は（粘膜下組織を含む）粘膜の一方又は両方）を、特に病変の部位上及びその周囲において覆い得る粘膜に接着する試剤を意味する。粘膜は、粘膜接着剤が接着し得る湿潤粘膜層を含み得る。一般に、粘膜接着剤は、水素結合を形成することが可能な多数の官能基を含有する親水性巨大分子である。

本明細書で使用するために適切な粘膜接着剤の一例としては、繰り返しモノマー単位を含む巨大分子（例えば、ポリマー）が含まれる。本発明の長時間持続する接着剤医療製品において使用するための粘膜接着剤の他の例としては、例えば、親水性ポリマー、ヒドロゲル、コポリマー、又はチオール化ポリマーが含まれる。水素結合形成官能基としては、カルボキシル基、ヒドロキシル基、カルボニル基、スルフェート基、アミド基、又は水素結合を形成することが可能な他のいずれの官能基も含まれ得る。その粘膜接着剤又は成分の例としては、例えば、カルボマー（例えば、ポリアクリル酸）、多環式芳香族炭化水素（例えば、レテン）、カルボン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリカルボフィル、キトサン材料（すなわち、ポリグルサム、デアセチルキチン又はポリ−（Ｄ）グルコサミン）、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース）、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール）、レクチン（例えば、エリトリナ ｃ．（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ ｃ．）レクチン、コンカナバリン ａ．（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ ａ．）レクチン、ハリエニシダ（Ｕｌｅｘ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）レクチン及びＣ型レクチン）、チアミン（例えば、チアミンエンドキャップドポリマー鎖）；病原細菌（例えば、バクテリアフィンブリン）、チオール（例えば、キトサン−システイン、キトサン−チオールブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、ポリアクリル酸−システイン、ポリアクリル酸−システアミン、カルボキシメチルエルロース−システイン又はアルギネート−システイン）、アミノ酸配列、イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、或いはアミノ酸配列（例えば、ペプチド）を含めいずれの生体分子も含まれ得る。その粘膜接着剤又は成分の追加の例としては、ムチン、グアーゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、ローカスビーンゴム、アカシアゴム、ゲランゴム、トラガカント、溶解性でんぷん、ゼラチン又はペクチンが含まれ得る。いくつかの例において、粘膜接着剤としては、例えば、タンパク質（例えば、フィムブリエタンパク質又は親和性リガンド）などの粘膜組織に対して親和性を有するいずれの生体分子も含み得る。

粘膜接着剤は、例えば、イオン結合、共有結合、水素結合、ファンデルワールス結合、又は疎水結合（すなわち、疎水性相互作用）を含む物理的及び／又は化学的な作用によって止血剤組成物及び／又は粘膜に接着する。

他の種類の組織接着剤としては、シアノアクリレートグルー及びシーラント、グルタルアルデヒド、ＤＯＰＡ、又は他のいずれかの既知のポリマー若しくは生物学的接着剤も含まれる。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、粉末、固溶体、乳濁液、液体又は半液体溶液、液体懸濁液、ゲル、フォーム、又はその組合の形態であり得る粘膜接着剤を含んでなってもよい。他の既知の種類の配合物も使用のために適切であり得、且つ当業者に既知であろう。保護被覆剤は、上記の複数の形態又は相の間で変換し得る。

活動性出血を伴う病変部位まで及びその周囲に投与される止血剤組成物及び保護被覆剤の量は、病変の種類及びサイズ、使用される止血剤及び粘膜接着剤、並びに止血剤及び粘膜接着剤を送達するために使用される送達システム次第であろう。例えば、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤が粉末形態である場合、活動性出血を伴う病変部位上及びその周囲における十分な被覆、例えば、１０ミクロン〜２ｍｍの厚さを提供するために、それぞれの成分の十分の数グラムから数グラムのいずれか（例えば、約０．０１グラム〜約６０グラムのいずれか）が送達されてよく、且つ病変部位上及びその周囲に配置されてよい。止血剤組成物が送達される場合、活動性出血を伴う病変部位上及びその周囲における十分な被覆を提供するために、出血を止めるために、十分の数グラムから数グラムのいずれか（例えば、約０．０１グラム〜約２５グラムのいずれか）が送達されてよく、且つ病変部位上及びその周囲に配置されてよい。より典型的には、それぞれ、（１０ミクロン〜２ｍｍのいずれかの厚さを達成するために）出血を止めるため、及び病変部位をコーティングするために、約２グラムの止血剤組成物及び／又は保護被覆剤が十分であろう。止血剤組成物及び／又は保護被覆剤がゲル又は液体形態である場合、それぞれ、活動性出血を止めるため、及び病変の十分な被覆、例えば、少なくとも１０ミクロン〜２ｍｍの厚さを可能にするために十分な両成分が病変上及びその周囲において提供される。

液体又はゲル形態の止血剤及び／又は粘膜接着剤の量は、０．１％〜９９．５％で変動し得る。

特定の実施形態において、本明細書に記載のいずれの止血剤組成物も、消化管（例えば、胃の表面）における病変の活動性出血を止めることができる、約０．１％ ｗ／ｗより多い、約０．２％ ｗ／ｗより多い、約０．５％ ｗ／ｗより多い、約１％ ｗ／ｗより多い、約２％ ｗ／ｗより多い、約３％ ｗ／ｗより多い、約４％ ｗ／ｗより多い、約５％ ｗ／ｗより多い、約６％ ｗ／ｗより多い、約７％ ｗ／ｗより多い、約８％ ｗ／ｗより多い、約９％ ｗ／ｗより多い、約１０％ ｗ／ｗより多い、約１１％ ｗ／ｗより多い、約１２％ ｗ／ｗより多い、約１３％ ｗ／ｗより多い、約１４％ ｗ／ｗより多い、約１５％ ｗ／ｗより多い、約１６％ ｗ／ｗより多い、約１７％ ｗ／ｗより多い、約１８％ ｗ／ｗより多い、約１９％ ｗ／ｗより多い、約２０％ ｗ／ｗより多い、約２１％ ｗ／ｗより多い、約２２％ ｗ／ｗより多い、約２３％ ｗ／ｗより多い、約２４％ ｗ／ｗより多い、約２５％ ｗ／ｗより多い、約２６％ ｗ／ｗより多い、約２７％ ｗ／ｗより多い、約２８％ ｗ／ｗより多い、約２９％ ｗ／ｗより多い、約３０％ ｗ／ｗより多い、約３５％ ｗ／ｗより多い、約４０％ ｗ／ｗより多い、約４５％ ｗ／ｗより多い、約５０％ ｗ／ｗより多い、約５５％ ｗ／ｗより多い、約６０％ ｗ／ｗより多い、約６５％ ｗ／ｗより多い、約７０％ ｗ／ｗより多い、約８０％ ｗ／ｗより多い、約８５％ ｗ／ｗより多い、約９０％ ｗ／ｗより多い、約９５％ ｗ／ｗより多い、又は約９９．５％ ｗ／ｗより多い止血剤を含んでなる。

特定の実施形態において、本明細書に記載のいずれの保護被覆剤も、被覆剤が消化管（例えば、胃の表面）と接触し、さらなる損傷又は感染から病変を保護又は治療し、遅延型穿孔を防ぎ、遅延型又は再出血を防ぎ、吻合漏出又は瘻孔を封止し、及び／又は露出部位における治癒を促進する時間を延長することができる、約０．１％ ｗ／ｗより多い、約０．２％ ｗ／ｗより多い、約０．５％ ｗ／ｗより多い、約１％ ｗ／ｗより多い、約２％ ｗ／ｗより多い、約３％ ｗ／ｗより多い、約４％ ｗ／ｗより多い、約５％ ｗ／ｗより多い、約６％ ｗ／ｗより多い、約７％ ｗ／ｗより多い、約８％ ｗ／ｗより多い、約９％ ｗ／ｗより多い、約１０％ ｗ／ｗより多い、約１１％ ｗ／ｗより多い、約１２％ ｗ／ｗより多い、約１３％ ｗ／ｗより多い、約１４％ ｗ／ｗより多い、約１５％ ｗ／ｗより多い、約１６％ ｗ／ｗより多い、約１７％ ｗ／ｗより多い、約１８％ ｗ／ｗより多い、約１９％ ｗ／ｗより多い、約２０％ ｗ／ｗより多い、約２１％ ｗ／ｗより多い、約２２％ ｗ／ｗより多い、約２３％ ｗ／ｗより多い、約２４％ ｗ／ｗより多い、約２５％ ｗ／ｗより多い、約２６％ ｗ／ｗより多い、約２７％ ｗ／ｗより多い、約２８％ ｗ／ｗより多い、約２９％ ｗ／ｗより多い、約３０％ ｗ／ｗより多い、約３５％ ｗ／ｗより多い、約４０％ ｗ／ｗより多い、約４５％ ｗ／ｗより多い、約５０％ ｗ／ｗより多い、約５５％ ｗ／ｗより多い、約６０％ ｗ／ｗより多い、約６５％ ｗ／ｗより多い、約７０％ ｗ／ｗより多い、約８０％ ｗ／ｗより多い、約８５％ ｗ／ｗより多い、約９０％ ｗ／ｗより多い、約９５％ ｗ／ｗより多い、又は約９９．５％ ｗ／ｗより多い粘膜接着剤を含んでなる。

本明細書に提供されるように、粉末形態の止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は、微粉化又は細分化された製剤、粗粉砕製品、或いは中粒径の製品を含み得る。粉末形態の成分は、約１０，０００ミクロン若しくは１０ｍｍの寸法の非常に粗い粒子、又は約１ミクロン以下の極めて微細な粒子、或いは粗い粒子と微細な粒子の間のいずれかの径の粒子を含んでなることができる。粒子の径は、それぞれ組成物及び保護被覆剤において使用される止血剤及び粘膜接着剤の種類次第であり、且つ特に粒状粘膜接着剤に関して高度に可変的であり得る。

加えて、粉末は、混合物の固体成分に関して徹底的に、且つ均一に分散した特定の割合の液体を含有することが可能であるか、又は完全に固体材料から構成されることが可能である。

特定の実施形態において、止血剤組成物は、１種又はそれ以上の止血剤を含んでよい。例えば、粉末形態の止血剤組成物は、特定か、又は異なる割合で存在する２種以上の粉末状の純粋な止血剤の物理的混合物であることが可能である。例えば、液体形態の止血剤組成物は、溶媒と混合された、特定か、又は異なる割合で存在する２種以上の粉末状の純粋な止血剤の物理的混合物であることが可能である。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、１種又はそれ以上の粘膜接着剤を含んでもよい。例えば、粉末形態の保護被覆剤は、特定か、又は異なる割合で存在する２種以上の粉末状の純粋な粘膜接着剤の物理的混合物であることが可能である。例えば、液体形態の保護被覆剤は、溶媒と混合された、特定か、又は異なる割合で存在する２種以上の粉末状の純粋な粘膜接着剤の物理的混合物であることが可能である。

いくつかの実施形態において、治療剤及び／又は他の賦形剤は、止血剤及び／又は粘膜接着剤粉末と一緒に、本発明の方法による使用に適切な配合物へと混合され得るか、或いは止血剤及び／又は粘膜接着剤液体と一緒に、液体配合物へと混合され得る。

別の実施形態において、粉末又は顆粒形態の止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は、使用の前に溶媒又は水又は他の液体によって再構成されることが可能である。再構成の際、再構成された溶液が液体製薬の製薬特徴を有することが可能であるように、粉末又は果粒形態の配合物を染料、着色剤、香料及び／又は他の望ましい製薬成分と混合することが可能である。

別の実施形態において、粉末又は顆粒形態の保護被覆剤は、使用の前に溶媒又は水又は他の液体によって再構成されることが可能である。再構成の際、再構成された溶液が液体製薬の製薬特徴を有することが可能であるように、粉末又は果粒形態の配合物を染料、着色剤、香料及び／又は他の望ましい製薬成分と混合することが可能である。

本明細書において提供される配合物の目的のために使用される粉末は、医師がそのままで（すなわち、粉末形態で）配合物を使用することが可能であるか、或いは粉末の誘導された量と溶媒又は水又は他の液体の誘導された量とを混合して、その後、活動性出血を伴う病変の部位上及びその周囲における局所的投与が可能であり、且つ出血を止めることができる配合物を含む。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、複数の材料を含み得る。
一実施形態において、保護被覆剤は、例えば、（組織に接着するための）接着性材料及び（液体が病変部位と接触することを防ぐか、又は血液が病変から漏れることを防ぐためのバリアの役割を果たすための）超吸収性材料を含み得る。さらに、或いは代わりに、保護被覆剤は、その成分の１つとして（病変が出血する事象において血液を凝固させるための）止血性材料を含んでもよい。さらに、或いは代わりに、保護被覆剤は、極端なｐＨ又は塩度環境における接着を維持するために、塩基若しくは酸又は緩衝剤などのｐＨ調整材料も含んでもよい。

酸性ポリマー（例えば、カルボマー）を含む保護被覆剤に関して、ポリマーを中和し（５〜９の間のｐＨ範囲を達成する）、したがって、粘度を増加させる要素として、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ＰＥＧ−１５コカミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン及び炭酸カルシウムが含まれる。ゲル又は液体として適用される保護被覆剤に関して、記載された塩基は、送達の前に保護被覆剤によって溶解し得る。同様に、塩基性である保護被覆剤は、より中性のｐＨを達成し、したがって、接着を増加させるために酸性要素を含んでもよい。粉末として適用される保護の被覆剤に関して、記載されたｐＨ調整剤も粉末形態で使用され、生体内での水和において溶解し得る。ｐＨ調整粉末を含有する保護被覆剤の製造を補助するために、吸湿性の粉末の使用を避けること、より少ない炭酸カルシウムなどの吸収性粉末を使用することが有利であり得る。

粉末として送達される多成分保護被覆剤に関して、成分は一緒に結合され得るか、又は独立した粒子からなってよい。一緒に結合された成分は、複数要素を含有する単一粒子をもたらす。結合された粒子の実施形態の例は、より大きいバリア形成粒子に結合する微細粘膜接着剤粒子であることが可能である（図２）。

さらに別の実施形態において、治癒を促進する添加剤は、保護被覆剤に含まれてよい。
超吸収性材料のいくつかの例としては、吸収性粘土（例えば、ラポナイト、スメクタイト、ゼオライト）、珪藻土及び超吸収性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミドコポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールコポリマー、架橋ポリエチレンオキシド及びでんぷん−アクリロニトリルコポリマー）が含まれる。

いくつかの実施形態において、保護被覆剤も止血剤を含んでよい。止血剤は、止血剤組成物において提供された止血剤と同一又は異なる止血剤であってよい。保護被覆剤は、２種以上の止血剤の組合せを含んでもよい。止血剤のいくつかの例としては、アルギネート、キチン、キトサン、コラーゲン、フィブリン、カオリナイト粘土、酸化セルロース、植物ベースの多糖類、血小板、スメクタイト粘土及びゼオライトが含まれる。

治癒を促進する添加剤のいくつかの例としては、アロエベラ及び誘導体、ハチミツ及び誘導体（すなわち、ギョリュウバイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｅｒｍｕｍ ｓｃｏｐａｒｉｕｍ）ハチミツ）及び増殖因子が含まれる。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、バンドエイド、パッチ、ドレッシングなどを形成するための機械的スカフォードを含んでもよい。「スカフォード」という用語は、保護被覆剤に機械的及び構造的支持並びに強度を提供することができる、いずれかの天然（例えば、細胞外マトリックス材料又は「ＥＣＭ」）、合成（例えば、織物又は不織物）材料（例えば、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）、電気紡糸材料及び膨張ＰＴＦＥ）を意味する。

保護被覆剤は、単層又は多層シート又はメッシュ構造、流動化配合物及び／又はその組合せを含む様々な形態で利用され得るスカフォードを利用してよい。

合成スカフォードの例としては、生体適合性材料、例えば、ポリエステル、例えば、ポリエチレン；ポリ（エチレンテレフタレート）；フッ化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及び膨張ＰＴＦＥの繊維；ポリウレタン；シリコーンなどが含まれる。生体適合性ポリエステルの一例としては、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（ＤｕＰＯＮＴ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）が含まれる。

天然スカフォード材料の例としては、適切な動物又はヒト組織供給源から単離される天然由来コラーゲン性ＥＣＭ材料などの生体再構築可能なＥＣＭベースの材料が含まれる。本明細書で使用される場合、ＥＣＭをクリーニングすること、層剥離すること、及び／又は粉砕すること、或いはＥＣＭ内のコラーゲン又は他の成分を架橋することは、「天然由来ＥＣＭ」の定義内である。自然由来マトリックスの１種又はそれ以上の成分又は小成分を完全に、又は部分的に除去することも天然由来ＥＣＭの定義内である。生体再構築可能なＥＣＭ材料は、組織再構築を誘発することが可能なバイオトロピック（ｂｉｏｔｒｏｐｉｃ）特性を有する。スカフォード材料を提供するために処理されることができる適切なＥＣＭ材料としては、例えば、粘膜下（例えば、若年又は成体動物から単離される小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織、又は子宮粘膜下組織を含む）、腎被膜、皮膚コラーゲン、羊膜、硬膜、心膜、漿膜、腹膜、或いは肝臓基底膜又は上皮基底膜材料を含む基底膜層又は材料などが含まれる。

模範的なＥＣＭシート材料は、粘膜下組織移植材料のシート（ＯＡＳＩＳ（登録商標）Ｗｏｕｎｄ Ｍａｔｒｉｘ，Ｃｏｏｋ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄ．，ＵＳＡ）である。

スカフォード及び粘膜接着剤を含有する保護被覆剤は、消化管病変における病変の治療において使用することができる。これらの目的のために、スカフォード材料は、消化管における病変部位を少なくとも部分的に塞ぐか、又は被覆するために、シート、バンドエイド又は他の形状の形態に加工されることが可能である。

本発明の特定の実施形態において、１種又はそれ以上の接着剤（例えば、粘膜接着剤）を流動化ＥＣＭ材料と混合して、実質的に均質の接着剤溶液を形成してもよい。流動化ＥＣＭ材料は、乾燥されてもよく、又は直接的な使用のためにゲルへと形成されてもよい。

特定の実施形態において、粉砕された粘膜下又は他のＥＣＭ材料を、凍結乾燥することによって乾燥させて粉末を形成することが可能である。この粉末を、水和し、すなわち、水又は緩衝食塩水及び任意選択的な許容できる賦形剤と組み合わせて、流体ＥＣＭ接着剤医療製品を形成することが可能である。流動化ＥＣＭ組成物の粘度は、粘膜下組織又は他のＥＣＭ成分の濃度、水和度を制御すること、及び粘膜下又は他のＥＣＭ消化物のｐＨに対応することによって操作され得る。粘度は、２５℃において約２〜約３００，０００ｃｐｓの範囲に調節されてよい。より高い粘度のゲル配合物は、ゲル又はペースト粘稠度を有することが可能であり、約６．０〜約７．０に消化物溶液のｐＨを調整することによって調製され得る。

代わりに、流動化ＥＣＭ材料を乾燥させて、粘膜接着剤で接着又はコーティングされてもよい。

特定の実施形態において、止血剤組成物は均質である。「均質」という用語は、この層の個々の成分が単一成分として作用するために十分に分布されることを意味する。同様に、特定の実施形態において、保護被覆剤は均質であることが可能である。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、生体適合性基材膜又は層などの追加の層を含む複合材被覆剤であることが可能である。例えば、被覆剤は、病変に向かって後退する胃酸などの液体の流路を制限するための上部シート又は中間層を含んでもよい。代わりに、又は加えて、被覆剤は、さらなるバリア又は構造的支持を提供するための追加的なバッキング層を含んでもよい。

特定の実施形態において、接着剤は、接着剤によるスカフォードの混合、コーティング、噴霧、含浸によってスカフォード中に組み込まれ得るか、又は接着剤によってコーティングされたマージンを形成する別個の接着剤層として提供されてもよい。凍結乾燥、臨界点乾燥又は低表面張力溶媒（例えば酢酸エチル、アルコール、ベンゼン）の使用などの特定の調製技術を使用して、組み込みプロセス間に接着剤特性を維持することができる。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、消化管組織上に配置された界面上の粘膜接着剤被覆剤、及び被覆剤に改善された機械的強度を提供するためのルーメン界面上の織メッシュスカフォードなどの追加材料を含み得る。

特定の実施形態において、本明細書に開示され、且つ本明細書において使用される止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は、１種又はそれ以上の賦形剤を含んでなってもよい。特に、本明細書において有用な追加的な賦形剤としては、非限定的な例として、溶媒、結合剤、充てん剤、潤滑油、懸濁液試剤、香料試剤、色指示薬（例えば、染料）、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、湿潤剤、キレート化剤、界面活性剤、崩壊剤、架橋剤などが含まれる。これらの賦形剤は、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤が消化管における病変と接触する時間を延長することが可能であり、且つ／又は消化管表面との止血剤組成物及び／又は保護被覆剤の相互作用を増加することが可能であり、粘度増強剤又は吸収増強剤が使用されてよい。

特定の実施形態において、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は溶媒を含む。模範的な溶媒としては、酢酸エチル、エチルアルコール、水、ＤＭＳＯ、食塩水、アセトン、イソプロピルアルコール又はその組合せが含まれる。溶媒が使用される場合、得られる成分は液体又はゲルの形態であり、活動性出血を伴う病変の部位にそのまま送達され得る。

任意選択的に、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は、１種又はそれ以上の結合剤、任意選択的に１種又はそれ以上の充てん剤、任意選択的に１種又はそれ以上の潤滑油、任意選択的に１種又はそれ以上の懸濁液試剤、任意選択的に１種又はそれ以上の香料試剤、任意選択的に１種又はそれ以上の着色剤、任意選択的に１種又はそれ以上の甘味料、任意選択的に１種又はそれ以上の防腐剤、任意選択的に１種又はそれ以上の酸化防止剤、任意選択的に１種又はそれ以上の緩衝剤、任意選択的に１種又はそれ以上の湿潤剤、任意選択的に１種又はそれ以上のキレート化剤、任意選択的に１種又はそれ以上の崩壊剤及び任意選択的に１種又はそれ以上の界面活性剤を含んでもよい。

加えて、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は、例えば、病変上及びその周囲に適用時に変色する染料などの色指示薬を含んでもよい。水溶性染料が好ましい。模範的な染料としては、インジゴカルミン、メチレンブルー、蛍光タンパク質、ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）、インディア（Ｉｎｄｉａ）インクなどが含まれる。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、セトリミド（臭化セトリモニウム）、安息香酸、ベンジルアルコール、パラ−ヒドロキシ安息香酸のメチル−、エチル−、プロピル−及びブチル−エステル、クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、ボレート及びニトレート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チオメルサール（チオサリチル酸水銀）、その組合せなどが含まれる。

酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥ又はその誘導体、没食子酸プロピル、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）、その組合せなどが含まれる。

さらに、特定の実施形態において、緩衝剤、湿潤剤又はキレート化剤も止血剤組成物及び／又は保護被覆剤に組み込まれてよい。

模範的な緩衝剤としては、クエン酸塩緩衝剤（すなわち、クエン酸及びクエン酸塩）、リン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど）、水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムなど）、その組合せなどが含まれる。

湿潤剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリルトリアセテート、ポリオール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ポリデキストロース）などが含まれる。

キレート化剤としては、例えば、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）などが含まれる。

いくつかの実施形態において、止血剤組成物及び／又は保護被覆剤は、少なくとも１種の治療剤をさらに含んでもよい。止血剤組成物及び／又は保護被覆剤に組み込まれてもよい模範的な治療剤としては、抗生物質、防腐処理剤、プロトンポンプ抑制剤、マトリックスメタロプロテアーゼ又は組織成長促進化合物が含まれる。

他の治療剤が含まれていてもよく、それは当業者に既知であろう。
止血剤組成物及び保護被覆剤の注入と一緒にコントラスト剤が使用されてもよい。コントラスト剤は、２種の材料の注入の前に注入されてもよい。代わりに、コントラスト剤は、消化管における活動性出血を伴う病変の部位上及びその周囲において注入される止血剤成分又は保護被覆剤成分に含まれる。コントラスト剤及びそれらの使用は、当業者に周知である。

特定の実施形態において、止血の目的のため、接着剤を含む保護被覆剤を送達する前に、活動性出血を伴う病変の部位まで及びその周囲に、止血剤を含んでなる組成物が送達されてよい。

例えば、止血の目的のために使用される場合、病変部位における局所的出血を減少させるために、トロンビン、エピネフリン、止血剤粉末、又はスクレロサントが提供されてよい。止血剤の止血剤特性に加えて、流体及び治療剤単独の比較的高い圧力が、圧縮力を提供することによって機械的タンポン挿入の役割を果たし得、それによって止血を達成するために必要とされる時間が減少することに留意すべきである。

上記の通り、止血剤組成物は、いずれかの適切な形態で送達されてよい。例えば、止血剤組成物は、粉末、液体、ゲル、エアロゾル又は他の物質を含んでなってよい。

特定の実施形態において、保護被覆剤は、病変の部位上及びその周囲における局所的及び直接的送達のために調製され、保護被覆剤は、病変への送達又は適用時に、病変の部位上及びその周囲における適用された止血剤組成物状にコーティング又はパッチなどを形成し、且つその部位が治療又は治癒されるために十分な時間、その病変の部位上及びその周囲において残留することが可能である。好ましくは、病変部位の少なくとも部分的な被覆が達成され；最も好ましくは、病変部位の完全な被覆が達成される。その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、病変の位置、種類及びサイズ次第であり得、且つ（出血を止めるために十分な）３０分から（組織をほぼ完全に治癒するために十分な）７２時間以上までのいずれかであり得る。好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも１時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも３時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも６時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも１０時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも１２時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも１８時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも２４時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも３６時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも４８時間であり；より好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、少なくとも７２時間であり；最も好ましくは、その部位が治療又は治癒されるために十分な時間は、４８〜７２時間である。

方法及び送達
特定の実施形態は、消化管における活動性出血を伴う病変を保護又は治療するための方法に関する。この方法は、活動性出血を止めるために消化管における病変部位上及びその周囲で組成物を直接適用することと；活動性出血が止まったら、消化管における病変上及びその周囲において以前に適用した止血剤を含んでなる組成物の少なくとも一部の上方及びその周囲に接着剤を含んでなる保護被覆剤を直接適用することとを含む。病変の部位上及びその周囲における止血剤組成物の少なくとも一部の上方及びその周囲での適用時、保護被覆剤は、止血剤組成物／層及び周囲の消化管組織の両方に接着し、且つそれと直接接触し、持続的な保護バリアを提供し、最小３０分間、病変部位上及びその周囲に残留することが可能である。

特定の実施形態において、止血剤組成物及び保護被覆剤は、例えば、いずれかの適切なカテーテル送達システムを使用して、内視鏡的技術、腹腔鏡的技術、又は直接閲覧（すなわち、外科的）によって活動性出血を伴う病変の部位まで及びその周囲において適用又は送達されることが可能である。

特定の実施形態において、止血剤組成物及び保護被覆剤は、管腔内送達システムを介して送達され得る。止血剤組成物及び保護被覆剤は、噴霧、噴射又は拡散によって適用され得る。

このようなバイモーダル治療の利点は、止血剤組成物及び保護被覆剤の送達が同一手順の間にあり、それによって繰り返し手順を最小化及び／又は排除することができるということである。

特定の実施形態において、止血剤組成物及び保護被覆剤は、マルチルーメンカテーテルを通して実行されてよい。

特に、送達システムは、体腔又は中空体器官内の目標を定められた組織領域、すなわち、例えば病変の部位、例えば消化管における活動性出血を伴う病変において、止血剤組成物及び保護被覆剤を直接送達及び適用するためにサイズ設定され且つ構成される送達デバイスを含んでよい。

送達デバイスは、ガイドワイヤー上の通路を収容するようにもサイズ設定され且つ構成されることができる。このようにして、デバイスは、内達鏡からの直接的な視覚化の下、ガイドワイヤー上に導入されることができる。特に、ガイドワイヤーは内達鏡に隣接して延在することが可能であり、したがって、内達鏡の作用チャネルが固定されない状態となる。別の実施形態において、送達デバイスは、内達鏡の作用チャネルを通って後部装填されるようにサイズ設定され且つ構成されることができる。それによって、内達鏡の作用チャネルは、直接的な視覚化を提供しながら、送達デバイスを誘導するように機能する。

治療剤の局所的送達のための様々な送達システムが既知であり、且つ本明細書に記載の２種の成分を送達するために使用されてよい。

特定の実施形態において、止血剤組成物及び保護被覆剤の送達は、例えば、標的部位への治療剤の送達のために適切なシステムによるものであり得る。模範的なシステムは、全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／００９４６４９号明細書に以前に記載されている。

特定の実施形態において、止血剤組成物及び保護被覆剤の送達は、例えば、「２バレル」デバイスによるものであってよい。模範的な２バレルデバイスは、全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／００６０９７０号明細書に以前に記載されている。

要約すると、模範的な２バレルデバイスは、それぞれのシリンダーが止血剤及び保護被覆剤のための出口ポートを含む、止血剤及び保護被覆剤の送達のための少なくとも２つのシリンダー内径を有するカートリッジと、シリンダーから材料を押し出すためのそれぞれのシリンダー内のプランジャーと、ハウジング又はカートリッジがカートリッジの出口ポートと使用可能に接続するマニフォールドを受け取り、且つ固定するためのアダプターを含む、カートリッジを受け取るように改変されたハウジングと、それぞれの有歯ラムが少なくとも部分的にシリンダー内径内にある、少なくとも２つの有歯ラムと、有歯ドライブラックを含む、ハウジングに接続するトリガーと、有歯ドライブラック及び有歯ラムと共働する歯車アセンブリとを含み得る。

別の送達システムは、全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００２／０１７０９２６号明細書に記載されるものであってよい。

特定の実施形態において、止血剤組成物の適用ステップは、活動性出血を伴う病変の部位上及びその周囲において止血剤組成物が装填されたシリンジなどの第１の送達デバイスを挿入することと、活動性出血を伴う病変の部位上及び上方において止血剤組成物を適用し、活動性出血を止めることとを含み得る。適用は、活動性出血を伴う病変部位上及びその周囲における止血剤組成物の噴霧、噴射又は拡散によるものであってよい。

特定の実施形態において、保護被覆剤の適用ステップは、活動性出血を伴う病変の部位上及びその周囲において保護被覆剤が装填されたシリンジなどの第２の送達デバイスを挿入することと、止血剤組成物の少なくとも一部の上部及びその周囲において保護被覆剤を適用することとを含み得る。適用は、消化管における病変部位上及びその周囲における以前に適用された止血剤組成物の少なくとも一部の上部及びその周囲における保護被覆剤の噴霧、噴射又は拡散によるものであってよい。

特定の他の実施形態は、消化管の障害及び／又は消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去が必要とされる医療処置から生じる消化管における活動性出血を伴う病変を保護又は治療するための方法に関する。病変は、粘膜切除術後の病変であり得る。

この方法は、消化管における病変まで及びその周囲に止血剤組成物及び接着剤保護被覆剤を局所的に適用することを含む。２種の成分の適用の際、生成物は、病変の部位上で保護コーティング又は被覆を形成し、そこでコーティングは、少なくとも３０分間、より好ましくは２４〜７２時間又はそれ以上の間、病変の部位上及びその周囲に残留することができる。

特定の実施形態において、両成分は粉末形態で適用されてよい。代わりに、成分は、液体又はゲル形態で適用されてもよい。本発明の方法における使用に適切な止血剤組成物及び保護被覆剤製品及び配合物の種類は上記において詳細に記述した。

特定の実施形態において、接着剤医療製品の適用ステップは、病変の少なくとも部分的であるが、より好ましくは完全な被覆を提供するように、病変上及びその周囲において直接組成物を噴霧、注入、噴射又は分散することによって、病変の部位上及びその周囲において保護被覆剤が装填されたシリンジを挿入することを含んでなる。送達方法に関連して以前に記載された通り、適用は、カテーテルベースの送達システム（シングルルーメン又はマルチルーメンカテーテルシステム）を使用して、内視鏡的技術、腹腔鏡的技術、又は直接閲覧（すなわち、外科的）によるものであってよい。

特定の実施形態において、病変部位上及びその周囲におけるコーティングの固化プロセスを補助するために、化学的、熱的、光、硬化剤又は触媒などの架橋開始剤を使用してもよい。架橋開始剤は、コーティングと均質に又は異質に相互作用し得、コーティング送達の前、後又は間にコーティングに適用されてよい。理論によって拘束されないが、活動性出血を伴う病変への止血剤組成物の適用の際に出血は止まるであろう。止血剤組成物及び病変部位の上部及びその周囲における保護被覆剤の適用の際、被覆剤は、病変部位上及びその周囲において病変が治癒するために十分な時間（３０分〜７２時間又はそれ以上のいずれか）、残留するであろう。病変が治癒したら、被覆剤は流し落とされるか、又は時間をかけて腐食するであろう。次いで、被覆剤は、体からの除去のために消化系を通して通過するであろう。代わりに、２〜３週間かけて通常の生物学的プロセスの間に最外粘膜層が剥離し、コーティング又は被覆が粘膜層から除去されるまで、被覆剤は病変部位上に残留するであろう。

使用
本明細書に記載の医療製品は、医療分野における広範な用途を見出すことが可能であり、この点に関して、患者への適用及び／又は患者内、特に消化管での注入のために適切な様々なデバイス及び物体を提供するように改変されることができる。本発明は、特定の態様において、例えば、患者の病変、或いは他の様式で損傷を受けたか、又は欠陥のある消化管組織を置き換え、増大させ、修復し、及び／又は他の様式で適切に治療するために、これらの材料を使用する様々な方法も提供する。

実例として、本発明の医療製品は、組織を治療するため、止血作用を提供するため、及び／又は患者の体部内で閉塞を提供するために適切な医療製品（例えば、バンドエイド、ドレッシング、パッチなど）として構成されることができる。

いくつかの実施形態において、本発明の接着剤医療製品は、患者組織に対する支持を手供するため、又は患者の消化管組織を他の様式で治療するための単層又は多層パッチ又は他のシート若しくはシート様デバイスとして構成される。

特に、本発明の長時間持続する接着剤医療製品は、消化管における病変部位を保護、治療又は治癒するために使用されてよい。特に、本発明の接着剤医療製品は、消化管の障害、並びに／或いは内視鏡的粘膜下剥離、内視鏡的粘膜切除、ポリープ切除、潰瘍、がん、静脈瘤、Ｂａｒｒｅｔｔ食道アブレーション、その組合せなどの消化管壁の粘膜層若しくは粘膜下層の除去が必要とされる医療処置から生じる病変を治療するために使用されてよい。

実例として、本発明の医療製品は種々の形状及び構造、例えば、バンドエイド、パッチ、コーティングなどとして使用され得るシートの形態に加工されることが可能である。

追加的な実施形態において、本発明の医療製品は、消化管の穿孔、吻合又は瘻孔を閉鎖するために使用されてもよい。上記において記載されるように、医療製品は保護被覆剤を含んでなり、医療製品の適用の際、保護被覆剤は、穿孔、吻合又は瘻孔上に封鎖を形成する。医療製品は、クリップ又は縫合などの他の医療製品と組み合わせて使用されてもよい。

次の実施例は、本発明の特定の実施形態を示すために含まれる。しかしながら、当業者は、本開示に関して、開示された特定の実施形態において変更が可能であり、且つその変更があっても、なお本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果が得られることを認識するであろう。したがって、実施例は制限する意味ではなく、例示的なものとして解釈されるべきである。

実施例１：液体粘膜接着剤ベンチトップ試験
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の種々の溶液：（１）酢酸エチル中に溶解されたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、（２）エチルアルコール中に溶解されたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）及び（３）水中に溶解されたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を試験した。切除された胃腸組織にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）溶液を適用した。

特に、全３種類のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の溶液をシリンジ中に装填し、カテーテルを通して病変部位に直接注入した。（図１に示される）酢酸エチルが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の最も高い濃度を可能にするために最も適切な溶媒であることが分かった。次の良好であったものはエチルアルコールであり、その次は水であり、これは必ず高度に希釈された。

次に、染料のインジゴカルミンをエチルアルコール溶媒と混合した。この溶液は白色のままであるが、その中に懸濁した染料の小さい青色の粒子が存在した。しかしながら、組織への適用の際、組織からの水分が接着剤中に吸収されたため、懸濁液は青色に変化した。これは、染料の使用が、治療される病変部位の視覚化のために適切であり得ることを示唆する。

実施例２：バイモーダル動物生存試験
止血剤治療の上部のコーティングの持続可能性及び保護効果を決定するために、ブタの活動性消化管出血をＨｅｍｏｓｐｒａｙ（登録商標）粉末で治療し、（Ｃａｒｂｏｐｏｌ粘膜接着剤、バリアとしてスメクタイト粘土及びｐＨ調整剤として炭酸カルシウムから構成される）粘膜接着剤粉末を保護被覆剤として上部に噴霧した。図３は、Ｈｅｍｏｓｐｒａｙ（登録商標）粉末による緊急治療前及び後と、それに続く粘膜接着剤粉末の適用後の消化管出血を示す（図４は７２時間の時間点を示す）。対照部位は、Ｈｅｍｏｓｐｒａｙ（登録商標）粉末のみによって治療された（図５は７２時間の時間点を示す）。

再発性出血発生の可能性を増加させるために、この手順後にブタに抗血小板薬（リバーロキサバン）を投与した。失血を数量化するために、０、１２、２４、３６、４８、６０及び７２時間においてヘモグロビン値を測定した。

Ｈｅｍｏｓｐｒａｙ単独で治療された動物は、７２時間の期間にわたって、Ｈｅｍｏｓｐｒａｙの上部に保護被覆剤を有した動物に関する３．３５ｄ／ｇＬに対して、６．６ｇ／ｄＬの平均正味ヘモグロビン低下（全失血の基準）を有した。図４を参照すると、接着剤材料は、保護被覆剤を含有する部位上ではなお見ることができたが、Ｈｅｍｏｓｐｒａｙ単独で治療された部位には見られなかった（図５）。

Claims (20)

1. 活動性出血病変の止血を達成するため、及び前記病変の止血を維持するための多層コーティングであって、
   （ｉ）前記活動性出血病変と直接接触する液体、ゲル又は粉末形態の止血剤を含んでなる止血剤層と、
   （ｉｉ）前記止血剤層及び周囲組織の両方と直接接触する液体、ゲル又は粉末形態の接着剤を含んでなる保護被覆剤と
   を含んでなり、前記保護被覆剤が最小３０分間、前記病変部位上及びその周囲に残留することが可能である多層コーティング。
2. 前記止血剤層及び前記保護被覆剤が、カテーテルを通しての流動によって前記病変部位上及びその周囲に送達される、請求項１に記載のコーティング。
3. 前記病変が粘膜病変である、請求項１に記載のコーティング。
4. 前記接着剤が粘膜接着剤である、請求項１に記載のコーティング。
5. 前記多層コーティングの厚さが最小０．１ｍｍである、請求項１に記載のコーティング。
6. 前記止血剤が止血剤粘土である、請求項１に記載のコーティング。
7. 前記保護被覆剤がｐＨ調整剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のコーティング。
8. 前記保護被覆剤が、最小２４時間、前記病変部位上及びその周囲に残留することが可能である、請求項１に記載のコーティング。
9. 前記保護被覆剤が、最小４８時間、前記病変部位上及びその周囲に残留することが可能である、請求項１に記載のコーティング。
10. 前記保護被覆剤が、最小７２時間、前記病変部位上及びその周囲に残留することが可能である、請求項１に記載のコーティング。
11. 前記保護被覆剤が、一緒に結合する接着剤粒子及びバリア形成粒子から構成される粒子からなる粉末の形態である、請求項１に記載のコーティング。
12. 消化管における活動性出血を伴う病変の保護及び治療方法であって、
    （ｉ）前記活動性出血を止めるために十分な量及び時間で、前記消化管における前記病変部位上及びその周囲で止血剤を含んでなる止血剤組成物を直接適用することと、
    （ｉｉ）前記活動性出血が止まったか、又は遅くなったら、以前に適用した前記止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲に接着剤を含んでなる保護被覆剤を直接適用することと
    を含んでなり、前記止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲での適用時、前記保護被覆剤が、前記止血剤組成物及び前記病変周囲の組織の両方と直接接触し、持続的な保護バリアを提供し、最小３０分間、前記病変部位上及びその周囲に残留することが可能である方法。
13. 前記適用するステップ（ｉ）が、前記活動性出血を伴う前記病変部位上及びその周囲における前記止血剤の噴霧、噴射又は拡散を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
14. 前記適用するステップ（ｉｉ）が、前記消化管の前記病変部位上及びその周囲において以前に適用された前記止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲における前記保護被覆剤の噴霧、噴射又は拡散を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
15. 前記接着剤が、粉末、液体又はゲルの形態である、請求項１２に記載の方法。
16. 前記接着剤が粘膜接着剤である、請求項１２に記載の方法。
17. 前記保護被覆剤が、バンドエイド、パッチ又はドレッシングの形態の固体材料を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
18. 前記保護被覆剤が、前記病変部位上及びその周囲における前記止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲における送達時に固化する液体形態での送達のために改変される、請求項１２に記載の方法。
19. 前記方法が、化学的、熱的、光、硬化剤及び触媒からなる群から選択される架橋開始剤を適用することをさらに含んでなる、請求項１２に記載の方法。
20. 前記方法が、
    （ｉ）医療従事者に、最初に前記消化管における前記活動性出血を伴う前記病変部位まで及びその周囲に前記止血剤を適用するように指示することと、
    （ｉｉ）前記医療従事者に、前記活動性出血が停止したかどうかを決定するように指示することと、
    （ｉｉｉ）前記医療従事者に、前記消化管における前記病変部位上及びその周囲における前記止血剤組成物の少なくとも一部上及びその周囲において前記保護被覆剤を適用するように指示することと
    をさらに含んでなる、請求項１２に記載の方法。