CN109689069A - 具有止血作用的伤口覆盖物及其产生方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医学领域，通常涉及基于被认定为内镜血管锁的止血组合物的手术和紧急医用伤口覆盖物装置的领域。本发明提出了使用这些止血组合物以激活人工凝块的形成的新方法，该人工凝块可以粘附至受伤组织用于抑制流体损失和用于保护有活力的组织。方法包括由以下步骤组成：将由作为活性成分的聚丙烯酸基质组成的形成网格的水溶性止血内镜血管锁组合物施加至开放伤口，通过内镜血管锁产生与血浆蛋白、优选地与白蛋白的凝块形成，产生在聚丙烯酸基质(网格)的单元中包含白蛋白分子的结构，该结构是可持续聚丙烯酸膜的主要组织者，通过内镜血管锁进一步形成多层固体聚丙烯酸膜，然后通过纤维蛋白替代表面结构内镜血管锁‑蛋白并且实现聚丙烯酸基质的血浆形成。本发明的另一个目的是用于产生伤口覆盖物的试剂盒，所述试剂盒包括联合包装的内镜血管锁组合物和用于将内镜血管锁施加至开放伤口的分配器，该分配器被制成编织或非编织织物、管、绷带或具有至少一个开口的容器。

Description

具有止血作用的伤口覆盖物及其产生方法

发明背景

1.发明领域

本发明涉及医学领域，通常涉及手术和紧急医用伤口覆盖物装置(means)例如用于阻止各种组织和器官中的出血的止血组合物的领域，所述止血组合物可以另外地具有杀菌作用。本发明还包括使用该止血组合物以激活人工凝块的形成的新方法，该人工凝块可以粘附至受伤组织用于抑制流体损失和用于保护有活力的组织。

2.相关技术描述

身体创伤性损伤是全世界发病率和死亡率的常见原因。交通事故和其他事故以及暴力犯罪是急诊室入院的大部分。常规战争或非常规战争中的冲突已经成为全世界持续存在的现实。在平民社区中或在战场上，在许多情况下，第一响应者无法控制出血是死亡率的主要贡献者。在战斗中，绝大多数死亡在受伤人员可以被送往治疗设施之前发生在战场中。类似地，几乎80％的平民创伤致死率归因于不受控的出血。

如果血管被包括手术干预的物理创伤损伤，则将发生出血。如果不管小出血，则它们最终将被正常发生的生理过程阻止，所述正常发生的生理过程的特征在于一系列事件，涉及血管、血小板和血浆因子的组合的活动，导致血凝块的形成。

在大出血期间，已知多种方法以阻止血液或流体的损失，并且模拟完整组织的防御功能。如果大血管可以被压扁，则大出血在许多情况下可以被阻止。这可以通过由相邻组织或包扎材料传递外部压力来完成。不太严重的损伤需要外科护理，非粘附性绷带例如急救绷带可以限制小出血并且防止伤口污染。

但是在实践中，已知的是，严重的损伤和烧伤经常超出急救绷带的能力。有些损伤超出了在损伤的部位可用的所有绷带和护理的能力。在受害者可以从由训练有素的并且装备精良的可以挽救他们的外科医师的护理中受益之前，受害者经常出血致死。已知的是，出血和由于开放伤口的污染导致的感染或毒性作用是许多战场死亡的原因，并且增加了幸存伤亡人员的发病率。

已知的是，相对小的损伤经常用无菌棉纱布垫覆盖，无菌棉纱布垫通过来自被固定至相邻正常皮肤的粘附性屏障带的压力被保持在损伤部位上。这样的急救绷带可以用于隔绝吸收垫内的少量血液，直到血液和受损组织的组分可以形成基于纤维蛋白的凝块。凝块最初堵塞小血管的末端，并且粘附至受伤表面。当大血管被割伤或撕裂时，逸出血液的快速流动倾向于在纤维蛋白凝块可以堵塞血管并且粘附至相邻受损组织之前将纤维蛋白凝块移除。

通常在医学实践中，粘附至受损组织的血液凝结，并且缓慢地转化成充当组织覆盖物替代品的痂。该痂保留体液，同时密封排除(seal out)细菌和其他环境危害。伤口愈合通常在保护性痂的覆盖下发生，这防止了下方细胞的干燥和限制正常愈合的不合意的炎症反应。这样的愈合需要用成纤维细胞封闭任何空隙以及在生理条件下表皮细胞在成纤维细胞和成纤维细胞胶原产物上的迁移。对能够快速提供通常由上皮细胞提供的保护功能并且能够促进再上皮化用于重建这样的功能的方法存在需求。人工痂被预期提供这样的即时保护，但其也可以用于预防或延缓可能地损毁外形的疤痕。

从医学实践中已知的是，由于创伤导致的死亡的主要原因是出血和神经创伤，且其余原因归因于毁灭性的多重损伤。即使当受伤人员存活足够长时间以被送往医疗机构时，出血仍然是随后死亡和并发症的主要原因。腹部损伤造成巨大的问题，尤其是对于儿童。作为腹部内的最大的实体器官，肝脏和脾脏是最常损伤的器官，并且血管非常发达，通常是控制出血困难的器官。来自肝脏的大量出血目前由Pringle的操作(maneuver)或伤口的填充来控制，这两种程序都需要手术干预并且不能在战场上或在事故现场应用。脾脏创伤在最小损伤的情况下可以大量出血，并且控制出血的尝试经常是不足的。

早期且有效的出血控制可以比任何其他措施挽救更多的生命。所有目前用于腔内出血的止血剂被设计成在宽开放的腔的情况下在手术室中使用。在事故现场或在战场上的紧急情况下，不受控的出血或不良控制的出血经常是致命的。此外，某些类型的手术，例如腹腔镜程序或脑部手术，可以因内部出血而被严重复杂化，这需要更有效且更小侵入性的治疗。

已经做出先前的努力以寻找更有效的控制出血和降低相关的高死亡率的方式。这样的方法之一是局部使用纤维蛋白作为纤维蛋白胶。纤维蛋白胶包含人纤维蛋白原和牛凝血酶的混合物。它以包含纤维蛋白原和凝血酶溶液的单独小瓶的试剂盒出售。这些溶液被混合在一起，并且以各种方式被施加至伤口，包括作为糊剂、作为喷雾剂或贴片。然而，对于止血，纤维蛋白胶是不一致且效率低的治疗。用纤维蛋白胶混合、浸泡和包覆贴片需要耗时且繁杂的程序，在此期间可以发生进一步出血，并且纤维蛋白溶液可以被剧烈出血冲走。寻找用于纤维蛋白胶的合适的组成的持续努力的实例可以在一些美国专利中找到，例如由Galanakis Dennis在美国专利US 5,185,001；Pines Eli等人在US5,330,974；HeimburgerNorbert等人在US 5,407,671；Burton Robert在US 8,921,317和Swift Matthew等人在专利申请US2014034567(A1)中描述的。

类似地，已经做出努力以提供有效的用于局部使用的基于非纤维蛋白的止血治疗。寻找有效的止血组合物的这样的尝试的实例如由Maddalo Francis等人在US6,454,787和McCarthy Simon在专利申请US2015125513(A1)中描述的，两者都涉及用于将溶液或粉末中的凝血酶沉积到止血装置例如包含胶原组分的海绵上的方法。Safferstein Lowell等人在US 4,752,466中和Gertner Michael在专利申请US2003181917(A1)中描述了凝血酶气雾剂装置。在这两项专利中，公开了来自阀致动的加压的含推进剂的气雾剂容器的呈干粉形式的凝血酶递送系统。

其他止血组合物和装置涉及提供有效的止血装置的问题，例如由Falus George在专利申请US2011066182(A1)和PCT申请WO2014071053(A2)中公开的止血装置，该问题聚焦于产生使用胶原止血纤维的止血织物，该胶原止血纤维可以被压入止血织物中并且形成为特定的解剖轮廓。那些专利申请公开了四部分基于纤维蛋白的、聚合物交联的手术密封剂和止血剂，其中交联聚合物产生基质或基础，作为将止血剂保持在抵靠出血的部位的位置上的手段。这些和其他最近的努力证明，提供有效的、安全的能够促进用于表面和内部出血的快速凝结的止血装置或组合物的目标是持续的需求。

上文列出的那些出版物是过去为提供快速的、有效的止血装置或组合物已经做出的多种和变化的努力的小部分代表，该止血装置或组合物能够在现场或急诊室使用以全力通过控制来自损伤和伤口的出血来挽救生命。包含在这样的组合物和产品中的许多可能的止血剂是：凝血酶、纤维蛋白原、胶原、钙离子、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、硫酸鱼精蛋白、ε氨基-己酸、几丁质及其他。

此外，许多组合物还包括另外的治疗剂和药物的不同的量和组合，例如促进伤口愈合和/或减少疼痛的剂。促进伤口愈合和/或减少疼痛的剂包括抗炎剂(甾体和非甾体)，例如抑制白细胞迁移到手术损伤的区域中的剂、抗组胺剂、抑制自由基形成的剂以及抑菌剂或杀菌剂。

若干专利公开了促进伤口愈合的组合物，例如Eutick Malvin在专利申请US2015238652(A1)、WO2014043743(A1)和EP 2897688(A1)中。其他专利公开了促进伤口愈合、与凝结组分结合的组合物，包括Martin Alain,US 5,692,302；US 5,874,479和US 5,981,606；Stillwell Reginald等人在US 5,484,913中，和Winter Rudolf等人在US 5,474,782中。

Dobrovolskaia Marina等人在PCT专利申请WO2008063157(A1)、美国专利申请US2012323155(A1)和US 2011224592(A1)中公开了用于在受到创伤的患者处实现止血的装置和方法。这样的止血装置和方法在紧急情况、创伤手术或军事环境中尤其有用。患者可以已经受到腹部内脏、胸腔或周围的创伤。装置利用在外表面上不可渗透的流体，并且主要通过施加压力来分配压力以实现填塞和止血。这些止血装置可以通过开放手术或腹腔镜进入来放置和移除，而不会产生过度的再出血，并且还可以包括抗微生物或血栓形成区域。

多个其他专利，例如Gorman Anne Jessica等人在美国专利申请US2006088589(A1)、PCT专利申请WO2006044882(A1)等中公开了包含止血剂的各种即用型(ready-to-use)绷带、垫或其他运载剂，止血剂包括纤维蛋白、凝血酶、胶原、聚环氧乙烷、因子VIII、含有氯化钙的ε-氨基己酸(EACA)等。Sakamoto Izumi在欧洲专利申请EP0172710(A2)中公开了呈薄片或纤维形状的载体，所述载体具有固定在其上的凝血酶和因子XIII。

其他专利公开了能够诱导凝结的各种纤维。例如，Popov Vladislav A.等人在俄罗斯专利RU2372944(C2)中公开了伤口愈合包覆物(coating)，该伤口愈合包覆物包含亲水性织物基底，含有丙烯酸和丙烯酰胺、带有偶联剂的水凝胶层，其中水凝胶层具有pH 7.0-7.5和可吸收性36g/g-44g/g，含有混合的明胶和聚N-乙烯基吡咯烷酮的水溶性可生物降解的聚合物，以及作为生物活性组分的：富勒烯C60、抗微生物剂、坏死松解剂、抗酶剂(antifermental)和止血剂，在包覆物中的某些组分关系以wt.％计。

Buckman Robert F.等人在美国专利申请US2003176828(A1)和US2012323155(A1)中公开了止血填充装置和方法，该止血填充装置和方法在紧急情况、创伤手术或军事环境中尤其有用。装置以多种配置呈现，包括片材、轧制片材、折叠片材和包括挤出形状的多边形固体。装置能够充当用于血栓形成剂或抗病原体剂的载体。外围止血填充装置包括任选的粘附性止血屏障，以覆盖止血填料上的整个伤口区域。止血填充装置可以通过开放手术或腹腔镜进入来放置和移除，而不会产生过度的再出血，并且还可以包括抗微生物或血栓形成区域。

Bell Eugene等人在US 5,800,372中公开了由微原纤维胶原和超吸收性聚合物制成的敷料，用于血液吸收和凝结诱导。Patterson James等人在日本专利申请JP2009235098(A)和US 6,521,265中公开了高铁酸盐与阳离子交换材料的混合物，当水合时，该混合物导致血液的浓缩，并且将Fe<+6>还原成Fe<+++>以诱导凝结。

Mershon Millard Marsden在美国申请US 20030008011(A1)中公开了与聚乙烯醇交联的聚丙烯酸的酸形式，该酸形式形成用于阻止小出血的凝胶。Campbell Todd在美国专利申请US20050137512(A1)中公开了由聚丙烯酸的组合物通过冷冻干燥制成的用于出血控制的压缩海绵。

并且最后，Kristian Larsen在一些专利申请WO2011113436(A1)、US2013029030(A1)、JP2013522246(A)和EP2547371(A1)中描述了用于制备基质材料的方法，该基质材料具有使用超声喷雾技术涂覆到基质材料的表面上的药物组合物。在一个具体的实施方案中，这些应用还描述了如何使用该基质材料用于促进止血和/或伤口愈合。

如上文讨论的，在使用中存在许多广泛变化的止血组合物。然而，这些常规组合物在其控制出血和挽救生命的目的上共有一个共同的缺陷。该共有的缺陷是出血停止的速度。因此，对于止血组合物或装置已经通过第一提供者被施用至的创伤患者的安全至关重要的是提供快速可能且有效的止血效果。这是急诊医学和外科技术领域中非常需要的进步。

因此，所提出的伤口覆盖物、血液凝结组合物及其使用方法如期望的解决了上述问题。

发明概述

考虑到上文的情况和技术状态，本发明人发现了新的伤口覆盖物和用于通过基于血液或流体的水诱导人工凝结来抑制大量血液或流体损失的方法，该方法使用包含无水聚合物例如各种链长的聚丙烯酸和改性的单体组分的组合物。

本发明属于生物组织密封剂和止血剂的领域，所述生物组织密封剂和止血剂是可生物降解的且无毒的，意图用于紧急、外科和治疗用途。本发明的目的是用于产生具有止血作用的伤口覆盖物的方法，所述方法包括一些步骤。在第一步骤中，向开放伤口施加被认定为内镜血管锁(Hemoblok)的形成网格的水溶性止血组合物(grid-forming water-solublehaemostatic composition)，其由作为活性成分的聚丙烯酸基质组成。该基质包含至少一种预定的平均分子量范围的聚合物羧酸和杀菌剂。此外，由内镜血管锁在伤口表面上产生与血浆蛋白(包括白蛋白)的凝块形成。然后，内镜血管锁在伤口表面上产生在聚丙烯酸基质(网格)的单元(cell)中包含白蛋白分子的聚丙烯酸基质结构，所述聚丙烯酸基质结构是可持续的聚丙烯酸膜的主要组织者。此外，内镜血管锁被供应在开放伤口表面上以在其上形成多层固体聚丙烯酸膜。然后，在通过纤维蛋白替代表面结构内镜血管锁-蛋白后，终止在伤口表面上供应的内镜血管锁。在最后步骤，实现聚丙烯酸基质的血浆形成。

聚丙烯酸基质结构充当伤口的表面上的稳定膜的主要组织者，并且通过聚丙烯酸酯/盐带负电荷的离子(阴离子聚丙烯酸酯/盐)与带正电荷的蛋白质官能团的弱相互作用被保持在其中。

此外，银离子被蛋白质分子恢复以形成稳定的复合物，其中聚丙烯酸酯/盐阴离子与带正电荷的蛋白质官能团形成强连通，并且在伤口表面上提供蛋白质凝集，而在白蛋白>10mg/升的阈值下，内镜血管锁引入给出快速效果。

此外，存在形成多个微层、在伤口的表面上产生固体聚丙烯酸酯/盐膜的所产生的聚丙烯酸基质结构的稳定复合物。在含有蛋白质的复合物中恢复的金属的和聚离子的银是强有力的杀菌因子，该杀菌因子在使用内镜血管锁期间提供化脓的缺乏。此外，表面结构内镜血管锁-蛋白随时间被纤维蛋白替代。聚丙烯酸基质质壁分离在第一天期间被提供，并且在第二天通过纤维蛋白提供溃疡转化。

以下实施方案也是可能的：其中聚丙烯酸基质结构包含以非常少量的、与天然凝血因子相当的聚丙烯酸银。在这种情况下，聚丙烯酸基质结构充当伤口表面上的稳定血凝块的主要组织者(增塑剂)。

聚合物羧酸是选自由聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)和聚(巴豆酸)组成的组的聚合物α,β-不饱和羧酸。聚合物羧酸的浓度是按重量计从约0.5％至约5％，优选地按重量计1％。聚丙烯酸具有结构式[CH2-CHCO2H]n，其中n是至少约14，优选地约30。聚丙烯酸基质还包含具有结构式[CH2-CHCO2H]n的聚丙烯酸，其中n是从约14至约1400，优选地从约14至约140。

杀菌剂选自由以下组成的组：溶解的银离子、寡聚物银簇、银胶体纳米颗粒及其任何混合物。银胶体纳米颗粒在从约0.5nm至约5nm的尺寸内，并且含有从约1x10^-5摩尔/升至约1摩尔/升的银。被认定为内镜血管锁的形成网格的水溶性止血组合物具有在约3和约10之间的pH，优选地等于人类血液生理pH的pH。被认定为内镜血管锁的该形成网格的水溶性止血组合物可以另外地供应有被并入在内镜血管锁中的作为可溶性药物的治疗物质，以充当抗微生物剂、抗炎剂、抗凋亡的剂或保持细胞功能的剂。抗微生物剂选自由抗生素和磺胺类药(sulfonamides)组成的组。抗炎剂、抗凋亡的剂和保持细胞功能的剂选自由抗氧化剂和营养物组成的组。

形成网格的水溶性止血组合物提供了保护层，所述保护层限制成纤维细胞组织的发育并且支持上皮形成。形成网格的水溶性止血组合物存在于编织织物或非编织织物上或者存在于编织织物或非编织织物中，所述编织织物或非编织织物选自由以下组成的组：纱布、纸、塑料、有机硅聚合物、可再吸收材料、胶乳及其合适的衍生物。可再吸收材料选自由以下组成的组：蛋白质材料、碳水化合物物质和可再吸收的缝合材料。在大伤口表面例如烧伤上的轻度出血期间，术后敷料内镜血管锁止血组合物可以被用作喷雾剂。在伤口表面的手术处理期间，包括在实质器官上的腹部手术，以及术后程序例如包扎、伤口处理、切口和接缝处理期间，使用呈喷雾剂形式的内镜血管锁止血组合物。

本发明的另一个目的是用于产生伤口覆盖物的试剂盒。所述试剂盒包括联合包装的：a)包，具有被认定为内镜血管锁并且由作为活性成分的聚丙烯酸基质组成的形成网格的水溶性止血组合物，其中基质包含至少一种预定的平均分子量范围的聚合物羧酸和杀菌剂，所有如上文描述的；以及b)用于将内镜血管锁施加至开放伤口的分配器，其被制成编织织物或非编织织物、管、浸渍有内镜血管锁的绷带或具有至少一个开口的容器，通过至少一个开口内镜血管锁可以被分配。

附图简述

图1和图2图示出了聚丙烯酸基质的棒状颗粒，其变成蛋白质分子结合的中心，并且被吸附在带电荷的棒状颗粒的表面上；

图3图示出了颗粒的聚集物的结构，其形成为聚丙烯酸基质的六边形填充；

图4图示出了聚丙烯酸基质的复合物，它们接合在一起，形成由直链部分连接的环；

图5图示出了由电子显微镜学证实的提出的复合物方案的结构；

图6图示出了带有施加的止血组合物的编织织物或非编织织物；

图7图示出了用于止血组合物施加的注射器型装置；

图8-图9图示出了另一种用于止血组合物施加的装置，其呈机械枪或气动枪的形式；

图10图示出了在施加内镜血管锁之前主动脉的可见吻合；

图11图示出了在内镜血管锁施加后主动脉的吻合；

图12图示出了在狗肺的伤口缝合处使用用于止血的内镜血管锁；

图13图示出了在施加内镜血管锁组合物后的手术缝合；

图14示出了在肝脏活检期间的弥漫性出血，和

图15示出了通过由内镜血管锁组合物形成的伤口覆盖物阻止的出血。

发明详述

本发明的实施方案在本文下文中公开，目的是公开本发明及其等同物两者，等同物是阅读了本申请的技术人员可得到的。

在临床实践中，使用影响出血的来源的不同方式：透热电凝法、激光光凝法、冷冻疗法、膜形成剂的应用、灌洗和注射止血溶液，以及血管收缩剂和硬化剂的引入。本发明的主题涉及用于阻止或减少来自开放伤口或医疗或外科程序部位的血液流动的医用伤口覆盖物装置(medical wound covering means)和方法。

根据本发明的第一实施方案，医用伤口覆盖物装置是基于具有组合的抗菌和止血性质的组合物制备的，该组合物具有储存稳定性和长的保存期。

包含在使用的组合物中的止血剂是聚电解质基质，所述聚电解质基质包含至少一种预定的平均分子量范围的聚合物羧酸。聚合物羧酸优选地是聚合物α,β-不饱和羧酸，特别地例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)或聚(巴豆酸)，其中聚(丙烯酸)是特别优选的。制品可以包括单一的，例如酸，或者若干α,β-不饱和羧酸的混合物。

酸的浓度优选地是按重量计从约0.5％至约5％，特别地按重量计从0.5％至2％，其中按重量计1％的浓度是特别优选的。

根据本发明的伤口覆盖物根据WO 01/41774(A1)中描述的止血杀菌组合物的开发来制备。在包含聚(丙烯酸)作为聚合物基质的组合物中，该聚丙烯酸具有结构式[CH2-CHCO2H]n，其中n是其平均分子量并且是至少约14，特别地从约14至约1400，并且优选地从约14至约140。具有约30的平均分子量的聚(丙烯酸)是特别优选的。

该组合物具有杀菌剂，该杀菌剂是离子银释放物质并且选自由溶解的银离子、寡聚物银簇、银胶体纳米颗粒及其任何混合物组成的组。术语“离子银释放物质”意指能够将银离子释放到包含上述组合物的水溶液中的任何物质。

特定的离子银释放物质被溶解，游离的银离子Ag⁺，其可以由可溶性银盐例如硝酸银或乙酸银产生，存在于该水溶性组合物、寡聚物银簇、银胶体纳米颗粒及其任何混合物中。如本文使用的术语“寡聚物银簇”被认为意指基本上寡聚物银簇离子，也被称为配位离子，例如Ag₂ ¹⁺、Ag₄ ²⁺、Ag₈ ²⁺等。如本文使用的术语“银纳米颗粒”被认为意指基本上金属的银纳米颗粒，优选地具有从约0.5nm至约5nm的尺寸。这样的组合物的优选的实施方案包含从约1x10^-5摩尔/升至约1摩尔/升的银。

根据本发明使用的止血组合物的pH优选地是在约3和约10之间的pH，例如在约6和约10之间的pH，并且特别地是基本上等于人类血液生理pH，即约7.3-7.6的pH。

本文使用的止血组合物可以呈液体形式，特别地具有长保存期的水溶液。本文使用的止血组合物还可以呈干燥的，优选地冷冻干燥的形式，用于在使用之前通过溶解在纯水中使用以给出液体制品。如本文使用的术语“纯水”意指蒸馏水、去离子水或其他纯化水，它们可以被灭菌并且是生理相容的。冷冻干燥的组合物可以在延长的时间段内储存。

液体以及干燥的组合物可以被并入到绷带等中，或者被直接施加至伤口或身体组织。例如，在手术期间，将如本文使用的组合物直接施加至伤口和身体组织的可能性是它们的主要优点之一。

如上文描述的，如本文使用的组合物优选地包含作为止血剂的聚(丙烯酸)和作为杀菌剂的银离子释放材料。因此，银可以呈多种形式，包括离子、寡聚物簇和纳米颗粒。聚(丙烯酸)与银结合，对银具有稳定化作用并且防止其沉淀。在一些实施方案中，聚(丙烯酸)将银捕获在血凝块处，缓慢地释放银离子，以提供长期、受控的抗菌作用。该稳定化作用赋予本发明的止血抗菌组合物长的保存期，这是另一个主要的优点。

根据本发明的第二实施方案，聚丙烯酸基质结构包含以非常少量的、与天然凝血因子相当的聚丙烯酸银。在这种情况下，聚丙烯酸基质结构充当伤口表面上的稳定血凝块的主要组织者(增塑剂)。也就是说，聚丙烯酸银充当人工非特异性凝血因子–增塑剂。

根据本发明的第三实施方案，本文使用的医用伤口覆盖物装置也可以呈喷雾剂形式，并且可以基于具有组合的抗菌和止血性质的止血组合物来制备，该止血组合物具有储存稳定性和长的保存期。组合物的沉积优选地通过将其流体或液体形式施加到伤口的表面上来实现，例如通过超声喷雾技术。

随后，流体或液体形式的止血组合物可以是任何液体或气体组合物，并且涵盖(cover)任何溶液、悬浮液和乳液。在该实施方案中，流体或液体组合物是颗粒组合物，其可以是液体、气体或干燥的。如果颗粒的尺寸不超过组合物离开的超声喷嘴的直径，则可以使用该组合物。

根据本发明，超声喷雾技术包括使用超声喷嘴系统用于将薄膜包覆物施加到伤口上。使用用于包覆伤口的超声喷嘴系统的优点包括过喷的显著减少、节省原材料、水和能源的使用、改进的工艺和转移效率、较大的均匀性和减少的排放。超声喷雾系统使用高频声音振动，并且喷嘴使液体雾化以形成微米尺寸的液滴的柔和喷雾。

在该提议中，最优选的喷雾剂来源似乎是具有柔和的低速喷雾、典型地在每秒75mm-125mm的量级的无压力的超声雾化喷嘴。这些喷雾剂递送装置显著地减少了过喷的量，因为液滴倾向于沉降在基底上，而不从基底反弹。这转化为大量的材料节省并且减少向环境的排放。喷雾剂可以通过在辅助空气流中夹带缓慢移动的喷雾剂来精确地控制和成形。

因为超声雾化过程不依赖于压力，所以每单位时间通过喷嘴雾化的液体的量主要由与喷嘴结合使用的液体递送系统控制。用于所使用的超声喷嘴的流量范围低至每秒几微升。

取决于具体的喷嘴和采用的液体递送系统的类型，该技术能够提供各种各样的流动和喷雾可能性。所采用的液体递送系统可以选自由以下组成的组：一个或更多个齿轮泵、一个或更多个注射泵、一个或更多个加压储器、一个或更多个蠕动泵和一个或更多个重力进料器。

通常，由超声喷嘴产生的液滴具有相对窄的尺寸分布。在一个实施方案中，中值液滴尺寸在从18微米-68微米(μm)的范围内，取决于特定类型的喷嘴的工作频率。作为实例，对于具有约40微米的中值液滴尺寸直径的喷嘴，99.9％的液滴将落入高达5微米-200微米的直径范围。每个超声喷嘴以特定的共振频率工作，共振频率主要由喷嘴的长度决定。每个超声喷嘴以特定的共振频率工作，共振频率主要由喷嘴的长度决定。喷嘴具有锥体形状的雾化表面。其目的是分散喷雾剂。一些应用要求喷雾是非常窄的。在那些情况下，雾化表面被雕刻成平坦表面或接近平坦的表面。取决于喷雾模式的宽度要求和所需的流量，雾化表面可以具有非常小的直径或延伸的平坦部分。超声产生的喷雾中的液滴尺寸可以由喷嘴振动的频率和/或由被雾化的液体的表面张力和/或密度决定。然而，频率经常是主要因素。因此，频率越高，中值液滴尺寸越小。

它如何工作

本发明的主要想法是使用水溶液来激活电离、酸碱反应以及组合物与哺乳动物组织的相关粘附，用于止血和/或组织保护。已知的是，水性聚丙烯酸分散体的粘度通过碱中和来增加。该想法最初被应用于开发局部皮肤保护剂，然后被应用于裸露伤口的保护性密封。最初的想法被扩展成这一思想，即血液的人工凝结可以由通过血液或血清中的水对止血组分的电离引起。发现，血液或其他泄漏体液中的水溶液激活电离、酸碱反应以及组合物与哺乳动物组织的相关粘附，用于止血和/或组织保护。

本发明的方法的每种应用在对于该应用优化的制剂中利用至少一种聚合物羧酸。然而，被称为卡波姆或聚羧乙烯(carboxypolymethylenes)的聚丙烯酸是优选的组分。此外，不同的卡波姆对于不同的应用和用途是优选的，如上文概述的。此外，尽管非聚合物组分对于一些应用或用途是关键的，但是聚合物组分和非聚合物组分的比率是特定的应用。聚丙烯酸可以具有不同的链长和改性的单体组分，并且具有不同的交联，只要它们具有单体化学结构[CH2-CHCO2H]n，其中n是至少约14，优选地是约30。聚丙烯酸基质包含具有结构式[CH2-CHCO2H]n的聚丙烯酸，其中n是从约14至约1400，优选地从约14至约140。

聚丙烯酸(也被称为聚羧乙烯)可以作为被称为卡波姆的丙烯酸衍生物的家族中的均聚物呈现。它们的聚丙烯酸链可以不同程度地与例如烯丙基蔗糖的基团交联。这样的卡波姆主动地吸收水，在体温熔化(而不溶解)，然后溶胀。与水一起，它们构成坚硬的粘质物(mucilage)，其是生物惰性的但粘附至湿组织，从而形成对具有因创伤引起的出血或缺陷性血液凝结(来自血友病或使用抗凝药物例如香豆素)的哺乳动物组织(人类或非人类)有效的凝块状伤口密封剂。

当组合物包含与干燥的水溶性有机碱或无机碱混合的聚丙烯酸时，当组合物获得足够的水以支持形成盐的离子相互作用时，酸部分以较大或较小的程度被中和。已知这样的中和，从约pH 4至pH 8，增加含水分散体中的粘质物粘度。

如在本发明中使用的医疗装置“内镜血管锁”是局部止血剂。它包括含有银纳米颗粒的聚丙烯酸的兼职(part-time)银盐。这导致明显的内镜血管锁的杀菌和抑菌作用。由于通过内镜血管锁与血浆蛋白(主要是白蛋白)形成凝块，止血效果在1分钟-2分钟内实现。

最近的研究已经示出，内镜血管锁的作用机制并不取决于血浆中蛋白质屏障凝结因子的浓度，而是主要取决于白蛋白含量。外部施加内镜血管锁组合物用于实质和毛细管血液流动。该湿润的无菌棉或纱布垫被施加用于阻止出血和干燥伤口表面。对于大的伤口表面，内镜血管锁被用作喷雾剂。

在内镜血管锁组合物使用的第一阶段，开发了在聚丙烯酸基质的单元中包含白蛋白分子的聚丙烯酸基质结构。该结构是主要的，并且在其存在期间很小，因为聚丙烯酸酯/盐-阴离子不与蛋白质的官能团建立强联系，并且仅通过弱相互作用被保持。然而，该结构是稳定膜的主要组织者。

聚丙烯酸基质1的棒状颗粒3变成吸附在带电荷的棒状颗粒3的表面上的蛋白质官能团5结合的中心(参见图1和图2)。同时，可以发生蛋白质的官能团5被聚丙烯酸酯/盐阴离子的带电荷的棒状颗粒3的侧表面吸附(图2)。可以假定这样的颗粒聚集物的结构由图3中示出的环路(circuit)形成，并且最终导致聚丙烯酸基质1的六边形填充。

因此形成复合物的溶液的粘度随着聚丙烯酸酯/盐阴离子聚合程度的增加而相当急剧地增加。同时，沉降系数几乎保持不变。这些流体动力学参数之间的这样的关系仅在其延伸期间充分延伸的许多颗粒中是可能的。假定待由蛋白质结合的聚丙烯酸酯/盐部分阴离子的平均长度为约8x 10^-8m，并且显著大于形成复合物的直径。可以假定这些复合物以某种方式连接在一起，形成由直线部分连接的环(图4)。

过量的离子化基团，例如邻近聚丙烯酸基质1的棒状颗粒3的表面并且位于环路7中(图4)，产生沿棒状颗粒3的表面延伸的亲水性区域，促进了蛋白质颗粒在溶液中的保留。复合物中环路的存在不依赖于水稀释时的系统粘度，而是由于与自由区域的“溶胀”相关的粘性电效应。在该未完成的运行中，环路可以由另一个聚丙烯酸酯/盐-阴离子完成，并且在合适的条件下，蛋白球的不对称链可以通过相对短的聚丙烯酸酯/盐阴离子棒来稳定，棒的长度甚至小于产生的复合物的直径。

上文提出的复合物方案的结构由电子显微镜学证实(参见图5)，其是复合物的显微照片。在图中，存在清晰可见的由彼此连接的颗粒组成的长形线性形成物。每个线性形成物的厚度为约1x 10^-8米。这样的复合物明显地由聚丙烯酸和蛋白质通过自组织形成。

在伤口的表面上建立的内镜血管锁产生聚丙烯酸基质结构，所述聚丙烯酸基质结构在聚丙烯酸基质(网格)的单元中包含白蛋白分子，其是可持续聚丙烯酸膜的主要组织者，满足两个流体动力学条件：1)允许打开线性聚丙烯酸酯/盐-阴离子链的蛋白球的粘附，和2)被吸附的蛋白球(官能团)和复合物的足够强的相互作用。进一步将内镜血管锁进料到开放伤口表面上导致在其上形成多层固体聚甲基丙烯酸膜。

如图6-图9中所示出的，组合物可以用于不同的应用实施方案。

在本发明的第一实施方案中，如上文描述的组合物可以被施加至编织织物材料或非编织织物材料9，所述编织织物材料或非编织织物材料9选自由以下组成的组：纱布、纸、塑料、有机硅聚合物、可再吸收材料、胶乳及其合适的衍生物(参见图6)。同时，该可再吸收材料选自由以下组成的组：蛋白质材料、碳水化合物物质和可再吸收的缝合材料。

用上文的组合物浸渍涂覆的编织材料或非编织材料9被施加至伤口的开放表面，并且用于保护伤口表面免受进一步损伤。这样的损伤可以由于身体的物质(例如水、血液、血浆、血清、蛋白质、电解质、营养物)的损失来发生，并且用于保护伤口表面免受常规环境物质(例如氧气、污垢、外来抗原蛋白质、病原体等)的进入和进一步损伤。在该实施方案中，带有止血组合物的伤口覆盖物保护了伤口的开放表面，并且因此，它与离子生理平衡的电解质相关联，以提供生理渗透相互作用和pH性质。

在第二实施方案中(附图中未示出)，聚丙烯酸基质结构包含以非常少量的、与天然凝血因子相当的聚丙烯酸银。在该情况下，聚丙烯酸基质结构充当伤口表面上的稳定血凝块的主要组织者(增塑剂)。也就是说，聚丙烯酸银充当人工非特异性凝血因子-增塑剂。

在第三实施方案中，如图7中所示出的，组合物可以通过使用注射器型装置10被递送至伤口的开放表面。该止血组合物12可以被预先装载到注射器10的筒14中，并且通过压在柱(stock)20的手柄18上而从中挤出。当存在止血组合物的任何选择时，该止血组合物在施加至开放伤口之前不需要预先混合，递送可以通过注射器10的若干平行布置的筒14(未示出)来实现。

设备10的优选的实施方案在图7中示出。装置10包括圆筒14，该内腔22可以被分成单独的密封隔室，用于储存组合物12，被标记为第一储存隔室24和第二储存隔室26。在储存期间，隔室24和隔室26彼此相对地密封，使得储存隔室24中的组合物12将不与另一储存隔室26中的组合物接触或以其他方式相互作用。

密封件(未示出)位于用于组合物12的储存隔室24和隔室26内，并且用于与隔室24和隔室26的内壁一起产生动态密封，使得当组合物12的组分被储存在隔室24和隔室26中时，不存在通过这些密封件的泄漏。因此，当活塞16在圆筒14内朝向该圆筒14的远端28滑动运动时，隔室24和隔室26中的组合物12的任何组分在所述圆筒14内朝向其远端28被强制输送。通常，圆筒10配备有用于储存的盖(未示出)，并且尖端30在使用注射器10之前立即安装。

在第三实施方案中，如图8和图9中所示出的，组合物可以使用装置40被递送至伤口的开放表面。装置40可以呈机械枪或气动枪42的形式，其中组合物44被预先装载到该枪42的室46中。在手动致动枪42的手柄50的控制按钮48后，组合物44被强制地从枪42的远端52射出。枪42可以在其远端52配备有可移除的扩张器(附图中未示出)，这有助于组合物44在深伤口中和/或在宽伤口上的施加。

实施例

为了确定在腹部腹腔镜手术期间用内镜血管锁止血组合物在活动性出血组织中实现的止血的安全性和有效性，已经进行了实验室研究和临床研究。

在第一阶段，对动物(狗)进行了实验室研究。我们确定了止血组合物内镜血管锁对于腹部手术的安全性和有效性，以及在腹腔的活动性出血组织中实现止血的速率。

实施例1

在该实验室研究的图示的实施例中，在杂种狗的主动脉吻合治疗中进行。止血在1.5分钟内发生(参见图10、图11)。在图10上是在施加内镜血管锁之前主动脉62的可见吻合60。在图11上，看到在施加内镜血管锁之后主动脉62的吻合64，其中包覆物形成为凝块弹性体66。在该情况下，内镜血管锁止血组合物通过浸渍有该组合物的纱布餐巾68被递送至伤口组织。

实施例2

在该情况下，使用内镜血管锁用于在狗肺的伤口缝合处进行止血(伤口深度为1cm，3cm长)(参见图12)。因此，肺执行其生理功能。在图12中，看到缠绕在肺部的手术缝合70。在内镜血管锁与狗的伤口表面接触后60秒，出血停止。在图13中是在施加内镜血管锁组合物后的可见手术缝合70。组合物向伤口的表面的递送使用例如注射器10的装置进行。

实施例3

临床研究还在人类志愿者上进行。研究是在俄罗斯在喀山市市政临床外科(Department of Surgery at Municipal Clinical)的基础上进行的。包括26名患者的研究在外科进行。研究的目的是临床评估在影响用于腹部和腹腔镜手术的内镜血管锁组合物下，在腹腔的活动性出血组织中实现止血的安全性和有效性。

组合物用于扩散来自肝脏的(毛细管)出血，并且在用于急性手术病理的手术干预期间，解剖患者的平面vistsero-内脏和vistsero-壁粘附。

止血效果在施加(接下来5min)内镜血管锁组合物后和手术后24小时立即评估。需要手术的疾病的病因：急性破坏性结石性胆囊炎-11例(42.3％)、急性粘连性肠梗阻-15例(57.7％)。取决于在出血表面上递送止血内镜血管锁组合物以形成伤口覆盖物的方法，将所有观察的患者分成两组。

第一组包括11名因急性结石性胆囊炎经历内视腹腔镜(endovideolaparoskopic)胆囊切除术的患者。通过充分湿润的(25ml的产品)小纱布餐巾将内镜血管锁施加至床远端胆囊的出血表面。通过5-mm腹腔镜端口最后递送至伤口表面。

第二组包括15名具有腹部器官的急性手术病理的患者，通过剖腹手术的开放方法进行手术。通过充分湿润的纱布餐巾将内镜血管锁施加至开放伤口表面。在所有病例中用于急性破坏性胆囊炎的手术治疗通过内视腹腔镜胆囊切除术进行。在手术期间，该组中的所有患者发生了胆囊床远端的弥漫性(毛细管)出血。在手术期间，使用凝血，因此通过凝血坏死区域人工产生的凝血增加了术后感染并发症的风险。这就是为什么内镜血管锁应用的另一个吸引人的方面是它的抗菌作用。

在所有病例中用于急性粘连性肠梗阻的手术治疗通过剖腹手术viscerolise进行。在手术期间，在该组中的所有患者中由于解剖的多个平面粘附发生了弥漫性(毛细管)出血。不幸地，浆液覆盖物的过度凝固没有提供充足的止血作用，以及在第一组患者中也是如此。

在开放式手术中，用平均25ml-50ml的内镜血管锁组合物湿润纱布餐巾，而最困难的剖腹手术，通过100ml的组合物湿润大的纱布餐巾。在出血表面上使用这些餐巾之前，使用短的预先施加的干燥的布。在其移除后，立即施加用内镜血管锁组合物湿润的餐巾。暴露是2min-3min。在所有病例中，已经达到稳定止血(参见图14、图15)。图14示出了在肝脏活检期间的弥漫性出血。在图15中示出了如何通过由内镜血管锁组合物形成的伤口覆盖物阻止出血。

在26个病例中的23个病例(88.5％)中获得了稳定的止血效果。在第一组患者和第二组患者中，平均止血时间分别为2.09±0.2分钟和2.53±0.15分钟。在第一组患者中，11名患者中有10名(90.9％)停止出血持续1分钟-3分钟。这种继发性出血和化脓还未曾解决。第一组中有1名患者(9.1％)复发胆囊床远端出血，需要重复手术(参见表1)。

表1

在内视腹腔镜胆囊切除术期间内镜血管锁的止血效果

在第二组患者中，15名患者中有13名(86.7％)出现止血持续1分钟-3分钟。未记录继发性出血。第二组中有2名(13.3％)患者出现再次出血，需要另外再使用内镜血管锁组合物，其中暴露4分钟，因此这些患者中的总止血时间为6分钟(表2)。

表2

在剖腹手术期间内镜血管锁的止血效果

因此，观察到在两组中在3名患者中(11.5％)复发出血。在所有3个病例中，存在全身性凝血违规。没有观察到与使用内镜血管锁组合物相关的临床显著的不良反应。对在外科实践中施加组合物以形成内镜血管锁保护性伤口覆盖物的结果进行的临床分析归因于其以下方面的临床优点：

-带有内镜血管锁的伤口覆盖物是在各种各样的手术中用于阻止弥漫性(毛细管)出血的有效装置。

-使用内镜血管锁的伤口覆盖物对伤口表面具有抗菌作用。伤口愈合在不使用抗生素和其他抗菌剂的情况下发生。

-所谓的快速止血需要从2.09±0.2m并直到2.53±0.15m。在内视腹腔镜和开放处理中，这种血液损失分别为86.81±11.5ml和250.7±7.5ml。

-在施加内镜血管锁组合物的过程中，没有观察到术后并发症，如瘘、粘连形成和腹膜腔中反应性渗出物的出现。

-在近期和远期的术后中，不存在任何毒性和过敏反应、对周围组织的刺激，并且不影响全身循环的止血。

-带有内镜血管锁组合物的伤口覆盖物易于使用，同样封闭出血伤口表面上的所有不规则物。

结论

1.带有内镜血管锁的伤口覆盖物是足够有效的局部止血剂。

2.止血效果不依赖于内镜血管锁组合物递送至出血伤口表面的方法，并且在剖腹手术中使用内视腹腔镜技术等表现出来。

3.在内视腹腔镜干预期间，使用内镜血管锁的伤口覆盖物的有效止血效果在90.9％的病例中是明显的，而在剖腹手术的情况下为86.7％。

4.没有观察到与使用内镜血管锁组合物相关的感染性并发症。

5.内镜血管锁可以被用作在腹部手术和腹腔镜手术期间处理实质出血的辅助治疗设施。内镜血管锁止血组合物是足够有效的局部止血剂。

基于内镜血管锁止血组合物的伤口覆盖物还可以以喷雾剂或气雾剂被提供，喷雾剂或气雾剂可以被直接施加至伤口。施加器，例如编织织物或非编织织物9、注射器10或枪42和其他合适的施加器还可以被提供以允许救援人员、紧急医学人员、家庭成员或其他具有很少或没有专业医学培训的人员在紧急情况下将组合物施加至伤口。血液凝结组合物对于医疗紧急第一响应者、警察和军事人员是特别有用的，以阻止伤口在现场出血。

典型地将由第一响应者在事故现场施加至伤口的止血组合物可以包括如选自抗生素类的预防性抗生素，包括青霉素、青霉素组合、磺胺类药以及其他合适的抗生素组合物及其组合。

基于内镜血管锁组合物的伤口覆盖物和本主题发明的提出的方法可以广泛地用于例如以下应用中：

-通过人工凝固血液、粘附血液或产品凝固物、固定受损组织以最小化进一步损伤并且防止伤口的进一步污染，来防止损伤的部位处的出血或轻度出血；

-通过用半渗透的屏障膜包覆伤口，保护伤口免受可能的损伤；

-手术用于加速裸露表面的上皮化，防止在伤口愈合期间结缔组织的过度形成，在由高技能外科医师施加可生物降解的材料之前，暂时性密封软内部器官例如肝脏、脾脏或肺的出血边缘；

-用作生物粘合剂，以稳定受损的组织，如软组织夹板、包覆和密封原表面，例如水疱基底、擦伤或烧伤；

-用作用于向受伤表面或通过受伤表面递送药物的装置。

应该理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性的目的，并且根据其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且被包括在本申请的精神和范围内。此外，本文公开的任何发明或其实施方案的任何要素或限制可以与本文公开的任何其他发明或其实施方案的任何和/或所有其他要素或限制(单独地或以任何组合地)组合，并且所有这样的组合都被考虑在本发明的范围内，而不限于此。

Claims (24)

1.一种用于产生具有止血作用的伤口覆盖物的方法，包括以下步骤：

-向开放伤口施加形成网格的水溶性止血组合物，所述形成网格的水溶性止血组合物被认定为内镜血管锁并且由作为活性成分的聚丙烯酸基质组成，其中所述基质包含至少一种预定平均分子量范围的聚合物羧酸和杀菌剂；

-通过内镜血管锁在伤口表面上产生与血浆蛋白、包括白蛋白的凝块形成；

-通过内镜血管锁在所述伤口表面上产生聚丙烯酸基质结构，所述聚丙烯酸基质结构在聚丙烯酸基质(网格)的单元中包含白蛋白分子，所述聚丙烯酸基质结构是可持续聚丙烯酸膜的主要组织者；

-在开放伤口表面上进一步供应内镜血管锁以形成其多层固体聚丙烯酸膜；

-在通过纤维蛋白替代表面结构内镜血管锁-蛋白后，终止所述伤口表面上的内镜血管锁供应；

-实现所述聚丙烯酸基质的血浆形成。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述聚丙烯酸基质结构充当所述伤口的表面上稳定膜的主要组织者，并且通过聚丙烯酸酯/盐带负电荷的离子(阴离子聚丙烯酸酯/盐)与带正电荷的蛋白质官能团的弱相互作用被保持在其中。

3.如权利要求2所述的方法，其中另外的银离子被蛋白质官能团恢复以形成稳定的复合物，其中聚丙烯酸酯/盐阴离子与带正电荷的蛋白质官能团形成强连通，并且为所述伤口表面提供蛋白质凝集，并且而在白蛋白>10mg/升的阈值下，内镜血管锁引入给出快速效果。

4.如权利要求3所述的方法，其中所产生的所述聚丙烯酸基质结构的稳定复合物形成多个微层，在所述伤口的表面上产生固体聚丙烯酸酯/盐膜。

5.如权利要求4所述的方法，其中在具有蛋白质的复合物中恢复的金属的和聚离子的银是强有力的杀菌因子，所述杀菌因子在使用所述内镜血管锁期间提供化脓的缺乏。

6.如权利要求5所述的方法，其中另外的表面结构内镜血管锁-蛋白随时间被纤维蛋白替代。

7.如权利要求1和6所述的方法，其中聚丙烯酸基质在第一天期间提供质壁分离，并且在第二天通过纤维蛋白提供溃疡转化。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述聚丙烯酸基质结构包含以非常少量的、与天然凝血因子相当的聚丙烯酸银，并且充当所述伤口表面上稳定的血凝块的主要组织者(增塑剂)。

9.一种伤口覆盖物，其中所述聚合物羧酸是选自由聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)和聚(巴豆酸)组成的组的聚合物α,β-不饱和羧酸。

10.如权利要求9所述的伤口覆盖物，其中所述聚合物羧酸的浓度是按重量计从约0.5％至约5％，优选地按重量计1％。

11.如权利要求9至10所述的伤口覆盖物，其中所述聚丙烯酸具有结构式[CH2-CHCO2H]n，其中n是至少约14，优选地约30。

12.如权利要求1所述的伤口覆盖物，其中所述聚丙烯酸基质包含具有结构式[CH2-CHCO2H]n的聚丙烯酸，其中n是从约14至约1400，优选地从约14至约140。

13.如权利要求1所述的伤口覆盖物，其中所述杀菌剂选自由以下组成的组：溶解的银离子、寡聚物银簇、银胶体纳米颗粒及其任何混合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述银胶体纳米颗粒具有从约0.5nm至约5nm的尺寸，并且含有从约1x10^-5摩尔/升至约1摩尔/升的银。

15.如权利要求1所述的伤口覆盖物，其中被认定为内镜血管锁的所述形成网格的水溶性止血组合物具有在约3和约10之间的pH、优选地等于人类血液生理pH的pH。

16.如权利要求1所述的伤口覆盖物，其中被认定为内镜血管锁的所述形成网格的水溶性止血组合物可以另外地供应有被并入在内镜血管锁中的作为可溶性药物的治疗物质，以充当抗微生物剂、抗炎剂、抗凋亡的剂或保持细胞功能的剂。

17.如权利要求16所述的伤口覆盖物，其中所述抗微生物剂选自由抗生素和磺胺类药组成的组。

18.如权利要求16所述的伤口覆盖物，其中所述抗炎剂、所述抗凋亡的剂和所述保持细胞功能的剂选自由抗氧化剂和营养物组成的组。

19.如权利要求1所述的伤口覆盖物，其中所述形成网格的水溶性止血组合物提供保护层，所述保护层限制成纤维细胞组织的发育并且支持上皮形成。

20.如权利要求19所述的伤口覆盖物，其中所述形成网格的水溶性止血组合物被施加在编织织物或非编织织物上或者被施加在编织织物或非编织织物中，所述编织织物或非编织织物选自由以下组成的组：纱布、纸、塑料、有机硅聚合物、可再吸收材料、胶乳及其合适的衍生物。

21.如权利要求20所述的伤口覆盖物，其中所述可再吸收材料选自由以下组成的组：蛋白质材料、碳水化合物物质和可再吸收的缝合材料。

22.如权利要求1所述的伤口覆盖物，其中在大伤口表面例如烧伤上的轻度出血期间，术后敷料内镜血管锁止血组合物被用作喷雾剂。

23.如权利要求22所述的伤口覆盖物，其中在所述伤口表面的手术处理期间，包括在实质器官上的腹部手术，以及术后程序例如包扎、伤口处理、切口和接缝处理期间，使用呈喷雾剂形式的内镜血管锁止血组合物。

24.一种用于产生伤口覆盖物的试剂盒，包括联合包装的，

-包，具有形成网格的水溶性止血组合物，所述形成网格的水溶性止血组合物被认定为内镜血管锁并且由作为活性成分的聚丙烯酸基质组成，其中所述基质包含至少一种预定平均分子量范围的聚合物羧酸和杀菌剂，所有如上文描述的，和

-用于将所述内镜血管锁施加至开放伤口的分配器，所述分配器被制成编织织物或非编织织物、管、浸渍有所述内镜血管锁的绷带或具有至少一个开口的容器，通过所述至少一个开口所述内镜血管锁可以被分配。