RU2774582C1 - Гемостатический раствор с противолимфорейными свойствами и способ его приготовления - Google Patents
Гемостатический раствор с противолимфорейными свойствами и способ его приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774582C1 RU2774582C1 RU2021113845A RU2021113845A RU2774582C1 RU 2774582 C1 RU2774582 C1 RU 2774582C1 RU 2021113845 A RU2021113845 A RU 2021113845A RU 2021113845 A RU2021113845 A RU 2021113845A RU 2774582 C1 RU2774582 C1 RU 2774582C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- proteins
- hemostatic
- bleeding
- wound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000025 haemostatic Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 148
- -1 poly(acrylate) Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 33
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010050979 Lymphorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-M Sodium 2-anthraquinonesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 claims description 69
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 claims description 69
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 claims description 69
- 230000002439 hemostatic Effects 0.000 claims description 58
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 claims description 13
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 claims description 13
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims description 13
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N Silver nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 5
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M Silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 18
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 11
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract description 3
- 206010040102 Seroma Diseases 0.000 abstract description 2
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 73
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 70
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000306 component Substances 0.000 description 21
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 21
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 14
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 10
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 9
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 6
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 5
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 5
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 5
- 210000000683 Abdominal Cavity Anatomy 0.000 description 4
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 4
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 210000000709 Aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000037227 Blood Loss Effects 0.000 description 4
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 3
- 206010059837 Adhesion Diseases 0.000 description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N Aminocaproic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 3
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 150000007934 α,β-unsaturated carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 229940019700 Blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 206010009802 Coagulopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 2
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 2
- 208000003243 Intestinal Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 2
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 2
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 2
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086737 ALLYL SUCROSE Drugs 0.000 description 1
- 206010027652 Abdominal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000370 Accident at home Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N Buckminsterfullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 206010008614 Cholecystitis acute Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940072645 Coumadin Drugs 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229960000301 Factor VIII Drugs 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061992 Haemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- CILLXFBAACIQNS-SSGBECSUSA-O Malvin Natural products O(C)c1c(O)c(OC)cc(-c2c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)cc3c(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)cc(O)cc3[o+]2)c1 CILLXFBAACIQNS-SSGBECSUSA-O 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010028224 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000115 Thoracic Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 206010068796 Wound contamination Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940012444 factor XIII Drugs 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- CILLXFBAACIQNS-BTXJZROQSA-O malvin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 CILLXFBAACIQNS-BTXJZROQSA-O 0.000 description 1
- 229940117886 malvin Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003282 necrolytic Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000878 neurological injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000004977 physiological function Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к способу получения гемостатического состава с противолимфорейными свойствами и к полученному таким способом гемостатическому составу с противолимфорейными свойствами. Способ получения включает добавление растворимой соли серебра к раствору полиакриловой кислоты (ПАК), доведение pH раствора ПАК до 7-7,4 и нагревание раствора ПАК до 90-125°C. Молекулярная масса ПАК составляет от 1000 до 8000. В состав входит матрица из сшитого поли(акрилата) серебра, имеющая сродство к белкам. Заявленный состав можно использовать в качестве герметика для остановки послеоперационного вытекания лимфы (лимфореи) и предотвращения образования сером, которые представляют значительную проблему в хирургической онкологии, абдоминальной и других областях хирургии. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 15 ил., 6 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США, сер. № 16/326,139, которая представляет собой заявку на патент США, рассматриваемую на национальной фазе в рамках Международной заявки № PCT/IL2017/050894, озаглавленную «Раневое покрытие с кровоостанавливающим действием и способ его создания» (“Wound covering with haemostatic action and the method of its creation”), которая была подана 14 августа 2017 г., и в которой испрашивается приоритет и преимущество перед Израильской патентной заявкой № 247786, озаглавленной «Раневое покрытие с кровоостанавливающим действием и способ его создания» (“Wound covering with haemostatic action and the method of its creation”), поданной 12 сентября 2016 г. Полное содержание каждой из этих заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящие идеи относятся к области неотложной медицинской помощи и хирургии. Более конкретно, настоящие идеи относятся к медицинским состояниям кровотечения и лимфореи.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Физические травматические повреждения являются частой причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Дорожно-транспортные происшествия и другие несчастные случаи, а также преступления с применением насилия составляют большую часть случаев обращения в отделения неотложной помощи. Военные действия с применением обычных или специальных видов оружия стали реальностью современного мира. В гражданских сообществах или на поле битвы неспособность служб быстрого реагирования остановить кровотечение во многих случаях является основным фактором смертности. В случае боя подавляющее большинство смертей происходит в полевых условиях до того, как пострадавший может быть доставлен в лечебное учреждение. Почти 80% смертей из-за бытовых травм также связаны с неконтролируемым кровотечением.
[0004] В случае повреждения кровеносных сосудов в результате физических травм, в том числе хирургических вмешательств, произойдет кровотечение. Если не трогать небольшие кровотечения, они со временем будут остановлены нормальным физиологическим процессом, который характеризуется цепочкой событий, включающих совместное действие сосудистых, тромбоцитарных и плазматических факторов, приводящих к образованию кровяного сгустка.
[0005] Известно множество способов остановки потерь крови или жидкости и имитации защитных функций неповрежденной ткани во время сильного кровотечения. Сильное кровотечение во многих случаях можно остановить, если пережать крупные сосуды. Это может быть сделано путем передачи внешнего давления через прилегающую ткань или перевязочный материал. Менее серьезные повреждения требуют оперативной помощи. Неприлипающие повязки, например, первичные повязки, могут уменьшить незначительное кровотечение и предотвратить загрязнение раны.
[0006] Но на практике известно, что тяжелые травмы и ожоги часто превышают возможности первичных повязок. Некоторые травмы превышают возможности всех повязок и видов помощи, которые доступны на месте получения травмы. Потерпевшие часто умирают от кровопотери прежде, чем они могли бы воспользоваться помощью высококвалифицированных и прекрасно экипированных врачей, которые могли бы их спасти. Как известно, кровотечение и инфекции или токсические эффекты в результате заражения открытых ран являются причиной многих смертей на полях сражений и увеличивают смертность среди выживших раненых.
[0007] Известно, что на относительно небольшие травмы часто накладываются стерильные хлопчатобумажные или марлевые салфетки, которые удерживаются на месте повреждения за счет давления липкой защитной полоски, прикрепляемой к прилегающей нормальной коже. Такие первичные повязки можно использовать для изоляции небольшого количества крови внутри абсорбирующей прокладки до тех пор, пока компоненты крови и поврежденная ткань не смогут образовать сгусток на основе фибрина. Сгусток сначала закупоривает концы мелких кровеносных сосудов и прилипает к поверхностям раны. В случае разреза или разрыва крупных сосудов быстрый поток вытекающей крови способен удалять фибриновые сгустки, прежде чем они смогут закупорить сосуд и прилипнуть к соседней поврежденной ткани.
[0008] Часто в медицинской практике кровь, приставшая к поврежденной ткани, свертывается и медленно превращается в струп, который является заменителем тканевого покрова. Струп задерживает жидкости организма, защищая от бактерий и других вредных факторов окружающей среды. Заживление ран обычно происходит под защитным слоем струпа, который предотвращает высыхание нижележащих клеток и нежелательные воспалительные реакции, ограничивающие нормальное заживление. Такое заживление требует закрытия любых пустот фибробластами и миграции эпидермальных клеток по фибробластам и фибробластным продуктам коллагена в физиологических условиях. Существует потребность в способах, которые позволят быстро обеспечить защитные функции, обычно обеспечиваемые эпителиальными клетками, и стимулировать реэпителизацию для восстановления таких функций. Искусственный струп способен обеспечить такую немедленную защиту, но его также можно использовать для предотвращения или замедления возможного обезображивающего рубца.
[0009] Из медицинской практики известно, что основными причинами смерти из-за травм являются кровотечения и неврологические травмы, а остальные случаи составляют тяжелые множественные повреждения. Даже если пострадавший остается в живых достаточно долго, и его можно транспортировать в медицинское учреждение, кровотечение по-прежнему остается основной причиной позднего летального исхода и осложнений. Травмы живота представляют собой серьезную проблему, особенно у детей. Печень и селезенка являются самыми большими цельными органами в брюшной полости и наиболее часто травмируются. В этих органах расположено много сосудов, поэтому кровотечение из них сложно остановить. В настоящее время обильное кровотечение из печени останавливают с помощью маневра Прингла или тампонирования раны, но обе процедуры требуют хирургического вмешательства и не могут применяться на поле боя или на месте аварии. Травма селезенки может привести к профузному кровотечению при минимальном повреждении, и все попытки остановить кровотечение часто оказываются недостаточными.
[0010] Быстрая и эффективная остановка кровотечения может спасти больше жизней, чем любая другая мера. Все современные гемостатические средства для внутриполостного кровотечения предназначены для использования в операционной при широко открытой полости. В экстренной ситуации на месте аварии или на поле боя неконтролируемое или плохо контролируемое кровотечение часто приводит к летальному исходу. Кроме того, некоторые виды оперативных вмешательств, такие как лапароскопические процедуры или операции на головном мозге, могут быть серьезно осложнены внутренним кровотечением, что требует более эффективного и менее инвазивного лечения.
[0011] Ранее уже предпринимались попытки найти более эффективные способы остановки кровотечения и снижения связанных с ним высоких показателей смертности. Одним из таких методов было местное использование фибрина в виде фибринового клея. Фибриновый клей состоит из смеси человеческого фибриногена и бычьего тромбина. Он продается в виде набора, содержащего отдельные флаконы с растворами фибриногена и тромбина. Эти растворы смешивают и наносят на рану различными способами, в том числе в виде пасты, распылением или на пластыре. Однако фибриновый клей является противоречивым и неэффективным средством лечения нарушений гемостаза. Смешивание, выдержка и нанесение фибринового клея на пластырь требует трудоемких и обременительных процедур, во время которых может произойти дальнейшая кровопотеря, и растворы фибрина могут быть смыты интенсивным кровотечением. Примеры продолжающихся усилий по поиску правильного состава фибринового клея можно найти в некоторых патентах США, например, их описывали Галанакис Деннис (Galanakis Dennis) в патенте США № 5185001; Пайнс Эли и др. (Pines Eli et al.) в патенте США № 5330974; Хаймбургер Норберт и др. (Heimburger Norbert et al.) в патенте США № 5407671; Бертон Роберт (Burton Robert) в патенте США № 8921317, а также Свифт Мэтью и др. (Swift Matthew et al.) в заявке на патент № US2014034567 (A1).
[0012] Аналогичным образом предпринимались усилия по обеспечению эффективного лечения нарушений гемостаза без использования фибрина с местным применением. Примеры таких попыток найти эффективный гемостатический состав описаны Маддало Фрэнсисом и др. (Maddalo Francis et al.) в патенте США № 6454787 и Маккарти Саймоном (McCarthy Simon) в заявке на патент US2015125513 (A1), обе из которых относятся к способам нанесения тромбина в растворе или в порошке на кровоостанавливающее приспособление, например, губку, которая содержит коллагеновый компонент. Сафферштайн Лоуэлл и др. (Safferstein Lowell et al.) в патенте США № 4752466 и Гертнер Майкл (Gertner Michael) в заявке на патент US2003181917 (A1) описали аэрозольные средства, содержащие тромбин. В этих двух патентах представлены системы доставки тромбина в виде сухого порошка из аэрозольных баллончиков с клапанным приводом, содержащих пропеллент под давлением.
[0013] Другие гемостатические составы и приспособления направлены на решение проблемы обеспечения эффективными гемостатическими приспособлениями, например, таким, который описан Фалусом Джорджем (Falus George) в заявке на патент US2011066182 (A1) и в заявке PCT WO2014071053 (A2). В этих заявках делается акцент на создании гемостатических тканей, содержащих гемостатические коллагеновые волокна, которые можно вдавить в гемостатическую ткань, и которые принимают форму конкретных анатомических контуров. Эти патентные заявки описывают четырехкомпонентный полимерный сшитый хирургический герметик на основе фибрина и гемостатическое средство, в котором сшитые полимеры создают матрицу или основу, удерживающую гемостатическое средство рядом с местом кровотечения. Эти и другие недавние работы свидетельствуют о том, что потребность в создании эффективного и безопасного гемостатического приспособления или состава, способствующих быстрому свертыванию поверхностных и внутренних кровотечений, остается в силе на текущий момент.
[0014] Перечисленные выше публикации дают краткое представление о многочисленных и разнообразных усилиях, которые были предприняты в прошлом для создания быстрого и эффективного гемостатического приспособления или состава, пригодных для использования в полевых условиях или в отделениях неотложной помощи с целью спасения жизней путем остановки кровотечения из травм и ран. Среди множества возможных гемостатических средств, которые входят в такие составы и продукты, выделяют: тромбин, фибриноген, коллаген, ионы кальция, пептид аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD), протаминсульфат, аминокапроновая кислота, хитин и др.
[0015] Кроме того, многие составы также включают в себя различные количества и комбинации дополнительных лечебных и лекарственных средств, например, средств, которые способствуют заживлению ран и/или уменьшают боль. К средствам, которые способствуют заживлению ран и/или уменьшают боль, относятся противовоспалительные средства (стероидные и нестероидные), например, средства, препятствующие перемещению лейкоцитов в область хирургического вмешательства, антигистамины, средства, препятствующие образование свободных радикалов, а также бактериостатические или бактерицидные средства.
[0016] В нескольких патентах представлены составы, способствующие заживлению ран, например, в заявке на патент US 2015238652 (A1), WO 2014043743 (A1) и EP 2897688 (A1) Этика Мелвина (Eutick Malvin). Другие патенты описывают составы, которые способствуют заживлению ран при совместном использовании с компонентом для свертывания крови, в частности, Мартин Ален (Martin Alain), патенты США №№ 5692302, 5874479 и 5981606, Стиллвелл Реджиналд и др. (Stillwell Reginald et al.) в патенте США № 5484913 и Уинтер Рудольф и др. (Winter Rudolf et al.) в патенте США № 5474782.
[0017] Добровольская Марина и др. (Dobrovolskaia Marina et al.) в заявке на патент PCT WO2008063157 (A1), заявках на патент США US 2012323155 (A1) и US 2011224592 (A1) описывают средства и способы достижения гемостаза у травмированных пациентов. Такие гемостатические средства и способы особенно полезны в неотложной помощи, травматологии или в военных условиях. Пациенты могут получить травмы внутренних органов брюшной полости, грудной полости или периферии. Указанные средства имеют непроницаемые для жидкости внешние поверхности и распределяют давление для обеспечения тампонады и гемостаза, в первую очередь, путем приложения давления. Гемостатические средства могут размещаться и удаляться посредством открытого хирургического вмешательства или лапароскопического доступа, не вызывая повторного чрезмерного кровотечения, и могут дополнительно содержать антимикробные или тромбообразующие участки.
[0018] Множество других патентов, например, Горман Анн Джессика и др. (Gorman Anne Jessica et al.) в заявке на патент США US2006088589 (A1), заявке на патент PCT WO2006044882 (A1) и др., описывают различные готовые к использованию повязки, салфетки или другие компоненты-носители, содержащие гемостатические средства, в том числе фибрин, тромбин, коллаген, полиэтиленоксид, фактор VIII, аминокапроновую кислоту (EACA) с хлоридом кальция и т.д. Сакамото Идзуми (Sakamoto Izumi) описывает в заявке на европейский патент EP0172710 (A2) носитель в форме чешуйки или волокна, к которому присоединяются тромбин и фактор XIII.
[0019] В других патентах представлены различные волокна, вызывающие свертывание крови. Например, Попов Владислав А. и др. в российском патенте RU2372944 (C2) описал покрытие для заживления ран, которое состоит из гидрофильной тканевой основы, слоя гидрогеля, содержащего акриловую кислоту и акриламид со связующим компонентом, при этом слой гидрогеля имеет pH 7,0-7,5 и абсорбирующую способность 36-44 г/г, водорастворимый биоразлагаемый полимер, содержащий смешанный желатин и поли-N-винилпирролидон и в качестве биологически активных компонентов: фуллерен С60, противомикробные, некролитические, антиферментные и гемостатические средства в определенном компонентном соотношении в покрытии, масс. %.
[0020] Бакман Роберт Ф. и др. (Buckman Robert F. et al.) в заявках на патенты США US2003176828 (A1) и US2012323155 (A1) описывают кровоостанавливающие тампонирующие приспособления и способы, которые особенно полезны в неотложной помощи, травматологии или в военных условиях. Такие приспособления имеют различные конфигурации, включая листы, катаные листы, загнутые листы и многоугольные твердые материалы, включая экструдированные формы. Приспособления могут служить носителями тромбообразующих или антипатогенных средств. Периферические кровоостанавливающие тампонирующие приспособления включают в себя дополнительные адгезивные гемостатические барьеры, покрывающие всю область раны поверх кровоостанавливающего тампона. Кровоостанавливающие тампонирующие приспособления могут размещаться и удаляться посредством открытого хирургического вмешательства или лапароскопического доступа, не вызывая повторного чрезмерного кровотечения, и могут дополнительно содержать антимикробные или тромбообразующие участки.
[0021] Белл Эжен и др. (Bell Eugene, et al.) в патенте США № 5800372 описывает повязку из микрофибриллярного коллагена и суперабсорбирующего полимера для абсорбции крови и стимуляции ее свертывания. Паттерсон Джеймс и др. (Patterson James et al) в заявке на японский патент JP2009235098 (A) и патент США № 6521265 описали смесь соли феррата с катионообменным материалом, которая при гидратации приводит к концентрации в крови и восстановлению Fe6+ до Fe3+, вызывая свертывание крови.
[0022] Мершон Миллард Марсден (Mershon Millard Marsden) в заявке США US 20030008011 (A1) описал кислотные формы сшитой полиакриловой кислоты с поливиниловым спиртом, которая образует гель для остановки незначительного кровотечения. Кэмпбелл Тодд (Campbell Todd) в заявке на патент США US20050137512 (A1) описал спрессованную губку для остановки кровотечения, изготовленную методом сублимационной сушки из состава полиакриловой кислоты.
[0023] И, наконец, Кристиан Ларсен (Kristian Larsen) в некоторых патентных заявках WO2011113436 (A1), US2013029030 (A1), JP2013522246 (A) и EP2547371 (A1) представил способ получения матричного материала с фармацевтическим составом, который наносится на поверхность матричного материала с применением технологии ультразвукового напыления. В одном из вариантов осуществления этих заявок также описывается, как использовать этот матричный материал для стимуляции гемостаза и/или заживления ран.
[0024] Как отмечалось выше, используется множество разных гемостатических составов. Однако эти традиционные составы имеют общий недостаток, скрытый в их предназначении - останавливать кровотечение и спасать жизни. Этот общий недостаток заключается в скорости остановки кровотечения. Поэтому крайне необходимым для безопасности травматологического больного, которому первые медработники наносят гемостатический состав или средство, является обеспечение по возможности наиболее оперативного и эффективного кровоостанавливающего эффекта. Это очень важный прогресс в области неотложной медицинской помощи и хирургического мастерства.
[0025] Таким образом, предлагаемое раневое покрытие, состав для свертывания крови и способ его применения при желании позволят решить вышеуказанные проблемы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0026] Принимая во внимание вышеупомянутые обстоятельства и существующий уровень техники, изобретатели открыли новое раневое покрытие и способ подавления массивной потери крови или жидкостей путем стимулирования искусственного свертывания крови на основе воды крови или жидкостей с использованием составов, содержащих безводные полимеры, такие как полиакриловые кислоты с различной длиной цепи, и модифицированные мономерные компоненты.
[0027] Данное изобретение относится к области герметиков и гемостатиков для биологических тканей, которые являются биоразлагаемыми и нетоксичными и предназначены для экстренного, хирургического и терапевтического использования. Предметом данного изобретения является способ создания раневого покрытия с кровоостанавливающим действием, который состоит из определенных этапов. На первом этапе на открытую рану наносят водорастворимый гемостатический состав, образующий сетчатую структуру, который называется «Хаемоблок». Активным ингредиентом состава является полиакриловая матрица. Матрица содержит как минимум одну полимерную карбоновую кислоту с заданным диапазоном средней молекулярной массы и бактерицидную добавку. На поверхности раны «Хаемоблок» вызывает образование сгустка с белками плазмы крови, в том числе альбумином. Затем «Хаемоблок» создает на поверхности раны структуру полиакриловой матрицы, содержащую молекулы альбумина в ячейках полиакриловой матрицы (сетки), которая является основным образователем устойчивой полиакриловой пленки. Потом «Хаемоблок» накладывают на поверхность открытой раны, и на ней образуется многослойная твердая полиакриловая пленка. После этого прекращают наложение «Хаемоблока» на поверхность раны и заменяют Хаемоблок-протеин поверхностной структуры на фибрин. На последнем этапе осуществляется образование плазмы полиакриловой матрицы.
[0028] Структура полиакриловой матрицы служит основным образователем устойчивой пленки на поверхности раны и удерживается на ней за счет слабого взаимодействия отрицательно заряженных ионов полиакрилата (полиакрилат-анионов) с функциональными группами положительно заряженных белков.
[0029] Кроме того, ионы серебра восстанавливаются молекулами белка с образованием устойчивого комплекса, в котором полиакрилат-анионы образуют прочную связь с функциональными группами положительно заряженных белков и обеспечивают агглютинацию белка на поверхности раны, при этом при уровне альбумина > 10 мг/л введение «Хаемоблока» дает быстрый эффект.
[0030] Кроме того, создается устойчивый комплекс полиакриловой матричной структуры, образующий множество микрослоев, создающих твердую полиакрилатную пленку на поверхности раны. Восстановленное металлическое и полиионное серебро в комплексе с белками - мощный бактерицидный агент, обеспечивающий отсутствие нагноения при использовании «Хаемоблока». Далее, со временем Хаемоблок-протеин поверхностной структуры заменяется фибрином. В первые сутки осуществляется плазмолиз полиакриловой матрицы, а на вторые сутки происходит трансформация язв фибрином.
[0031] Возможен также вариант осуществления, в котором структура полиакриловой матрицы содержит полиакрилат серебра в очень малых количествах, сравнимых с естественными факторами свертывания крови. В этом случае структура полиакриловой матрицы служит основным образователем (пластификатором) устойчивого кровяного сгустка на поверхности раны.
[0032] Полимерная карбоновая кислота представляет собой полимерную α,β-ненасыщенную карбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из поли (акриловой кислоты), поли (метакриловой кислоты) и поли (кротоновой кислоты). Концентрация полимерной карбоновой кислоты составляет от 1. 0,5% до прибл. 5% по массе, предпочтительно 1% по массе. Полиакриловая кислота имеет структурную формулу [CH2-CHCO2H]n, где n составляет как минимум около 14, предпочтительно около 30. Полиакриловая матрица содержит также полиакриловую кислоту, которая имеет структурную формулу [CH2-CHCO2H]n, где n составляет от прибл. 14 до прибл. 1400, предпочтительно от прибл. 14 до прибл. 140.
[0033] Бактерицидная добавка выбирается из группы, состоящей из растворенных ионов серебра, олигомерных кластеров серебра, коллоидных наночастиц серебра и любой их смеси. Коллоидные наночастицы серебра имеют размер от прибл. 0,5 нм до прибл. 5 нм и содержат прибл. от 1х10-5 моль на литр до прибл. 1 моль на литр серебра. Водородный показатель pH водорастворимого гемостатического состава, образующего сетчатую структуру и называемого «Хаемоблоком», составляет от прибл. 3 до прибл. 10, и предпочтительно должен быть равен физиологическому pH крови человека. Водорастворимый гемостатический состав, образующий сетчатую структуру и называемый «Хаемоблоком», может быть дополнительно снабжен терапевтическими веществами, включенными в «Хаемоблок» в виде растворимых лекарств, которые выполняют функцию противомикробных средств, противовоспалительных средств, средств, которые препятствуют апоптозу, или средств, которые сохраняют клеточные функции. Противомикробные средства выбираются из группы, состоящей из антибиотиков и сульфонамидов. Противовоспалительные средства, средства, которые препятствуют апоптозу, и средства, которые сохраняют клеточные функции, выбираются из группы, состоящей из антиоксидантов и нутриентов.
[0034] Водорастворимый гемостатический состав, образующий сетчатую структуру, обеспечивает защитный слой, который сдерживает образование фибробластной ткани и способствует эпителизации. Водорастворимый гемостатический состав, образующий сетчатую структуру, содержится на тканом или нетканом материале или в внутри него. Данный материал выбирается из группы, состоящей из марли, бумаги, пластиков, силиконовых полимеров, рассасывающихся материалов, латексов и их подходящих производных. Рассасывающийся материал выбирают из группы, состоящей из белковоподобных материалов, углеводных веществ и рассасывающихся шовных материалов. Во время легкого кровотечения на больших раневых поверхностях, например, при ожогах, гемостатический состав «Хаемоблок» может использоваться на послеоперационной повязке в виде спрея. Гемостатический состав «Хаемоблок» в форме спрея используется во время хирургической обработки раневых поверхностей, в том числе при полостных операциях на паренхиматозных органах, а также во время послеоперационных процедур, таких как перевязка, обработка ран, обработка разрезов и швов.
[0035] Другим предметом данного изобретения является набор для создания раневого покрытия. Набор включает в себя следующие средства, поставляемые в комплекте: a) упаковка с водорастворимым гемостатическим составом «Хаемоблок», образующим сетчатую структуру и включающим в себя полиакриловую матрицу в качестве активного ингредиента, при этом матрица содержит как минимум одну полимерную карбоновую кислоту с заданным диапазоном средней молекулярной массы и бактерицидную добавку, все как описано выше, и b) дозатор для нанесения «Хаемоблока» на открытые раны, который состоит из тканого или нетканого материала, трубки, повязки, пропитываемой «Хаемоблоком», или контейнера с не менее чем одним отверстием, через которое можно дозировать «Хаемоблок».
[0036] Согласно некоторым аспектам настоящих идей способ приготовления состава водорастворимого герметика включает в себя:
добавление растворимой соли серебра к раствору полиакриловой кислоты (ПАК);
доведение pH раствора ПАК до 7-7,4; и
нагревание раствора ПАК до 90-125°C.
Молекулярная масса ПАК составляет от 1000 до 8000. В состав входит матрица из сшитого поли(акрилата) серебра, имеющая сродство к белкам. Соль серебра может быть нитратом серебра и/или ацетатом серебра. Матрица может создавать гидрофильные зоны, связывающие белки. Состав при контакте с белками может образовывать гексагональные упакованные комплексы из стержневидных поли(акриловых) частиц и белков. Он может образовывать сгусток, состоящий из многослойной сетчатой структуры. В некоторых случаях комплексы создают петли, которые образуют клетки, содержащие белки, например, альбумин. Белки могут относиться к жидкости организма, например, к крови, лимфе и их комбинациям.
[0037] В некоторых примерах вышеуказанный способ включает приготовление раствора ПАК. В некоторых случаях этот способ включает охлаждение до температуры окружающей среды после упомянутой регулировки уровня pH. Регулировку уровня pH можно выполнять с помощью щелочи, например, NaOH и/или KOH. Нагревание можно производить при давлении выше давления окружающей среды, например, при 2 атм абс. В некоторых примерах нагревание может длиться более 30 минут. В некоторых случаях нагревание продолжается до 40 минут.
[0038] Состав в соответствии с некоторыми аспектами идей готовят данным способом. Состав может применяться для остановки вытекающей из организма жидкости, главным образом крови (кровотечения), лимфы (лимфореи) и их комбинаций.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0039] На Фиг. 1 и Фиг. 2 изображены стержневидные частицы полиакриловой матрицы, которые становятся центрами связывания белковых молекул и адсорбируются на поверхности заряженных стержневидных частиц.
[0040] На Фиг. 3A-3B изображена структура конгломератов частиц, которая имеет вид гексагональной упаковки полиакриловой матрицы.
[0041] На Фиг. 4 изображены комплексы полиакриловой матрицы, которые соединяются друг с другом, образуя петлю с прямолинейными участками.
[0042] На Фиг. 5 изображена предлагаемая схема структуры комплексов, подтвержденная электронной микроскопией.
[0043] На Фиг. 6 изображен тканый или нетканый материал с нанесенным гемостатическим составом.
[0044] На Фиг. 7 изображен инструмент типа шприца для нанесения гемостатического состава.
[0045] На ФИГ. 8-9 изображен другой инструмент для нанесения гемостатического состава, который выполнен в виде механического или пневматического пистолета.
[0046] На Фиг. 10 изображен видимый анастомоз аорты до нанесения «Хаемоблока»;
[0047] На Фиг. 11 изображен анастомоз аорты после нанесения «Хаемоблока»;
[0048] На Фиг. 12 изображено использование «Хаемоблока» для гемостаза при зашивании раны легкого собаки.
[0049] На Фиг. 13 изображен хирургический шов после наложения состава «Хаемоблок».
[0050] На Фиг. 14 показано диффузное кровотечение во время биопсии печени.
[0051] На Фиг. 15 показано кровотечение, остановленное благодаря покрытию раны, выполненному с помощью состава «Хаемоблок».
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0052] Варианты осуществления настоящего изобретения представлены в настоящем документе ниже с целью описания как настоящего изобретения, так и его аналогов, которые доступны квалифицированным специалистам, ознакомившимся с настоящей заявкой.
[0053] В клинической практике используются различные способы воздействия на источник кровотечения: диатермокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, криотерапия, нанесение пленкообразующих средств, промывание и инъекция кровоостанавливающих растворов, введение сосудосуживающих и склерозирующих средств. Предмет настоящего изобретения относится к медицинским средствам и способам покрытия ран для остановки или уменьшения кровотечения из открытой раны или места медицинского или хирургического вмешательства.
[0054] В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения медицинское средство для покрытия ран готовят на основе состава, сочетающего в себе антибактериальные и кровоостанавливающие свойства, который стабилен при хранении и имеет большой срок годности.
[0055] В последние двадцать лет основной задачей исследований, проводимых авторами настоящего изобретения, было найти состав, который включает в себя поли (акриловую) матрицу и белки организма, например, альбумин крови. На одном примере было обнаружено, что вышеуказанный состав, который содержит молекулы альбумина, включенные в ячейки полиакриловой матрицы, позволяет формировать устойчивую сетчатую структуру пленки сгустка. Стало очевидно, что организованная структура поли(акриловой) матрицы обладает гораздо более высоким сродством к белкам плазмы, что значительно ускоряет создание гемостатического покрытия раны. Образование множества координированных катионов серебра или поликатионов, хелатированных анионными фрагментами поли(акриловых) цепей, должно по существу являться экзотермическим процессом ввиду создания многочисленных регулярных связей анионов и катионов, нейтрализующих их соответствующие электрические заряды. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что вышеупомянутый процесс происходит очень медленно при температуре окружающей среды. Удивительно, что при более высоких температурах, например 90°C - 130°C, матрица из сшитого поли(акрилата) серебра образуется намного быстрее и даже остается стабильной в растворе после охлаждения до температуры окружающей среды. В результате авторы настоящего изобретения получили технический результат, заключающийся в получении существенно более эффективных составов для создания устойчивого гемостатического раневого покрытия по сравнению с составами, описанными в предшествующем уровне техники (WO 2018/047157). Также было открыто, что хотя альбумин присутствует в лимфе в меньшей концентрации, чем в плазме крови, составы согласно некоторым вариантам осуществления настоящих идей могут взаимодействовать с лимфой. Таким образом, эти составы можно использовать в качестве герметиков для остановки послеоперационного вытекания лимфы (лимфореи) и предотвращения образования сером, которые представляют значительную проблему в хирургической онкологии, абдоминальной и других областях хирургии.
[0056] Гемостатическое средство, входящее в используемый состав, представляет собой полиэлектролитную матрицу, которая содержит как минимум одну полимерную карбоновую кислоту с заданным диапазоном средней молекулярной массы. Полимерная карбоновая кислота, как правило, представляет собой полимерную α,β-ненасыщенную карбоновую кислоту, в частности, такую как поли (акриловая кислота), поли (метакриловая кислота) или поли (кротоновая кислота), при этом наиболее предпочтительной является поли (акриловая кислота). Препарат может содержать одну кислоту или смесь нескольких α,β-ненасыщенных карбоновых кислот.
[0057] Концентрация кислоты, как правило, составляет от прибл. 0,5% до прибл. 5% по массе, чаще всего от 0,5% до 2% по массе, при этом наиболее предпочтительной является концентрация 1% по массе.
[0058] Раневое покрытие в соответствии с настоящим изобретением получают путем усовершенствования гемостатического бактерицидного состава, описанного в WO 01/41774 (A1). В составах, содержащих поли (акриловую кислоту) в качестве полимерной матрицы, эта полиакриловая кислота имеет структурную формулу [CH2-CHCO2H]n, где n составляет как минимум около 14, чаще всего от прибл. 14 до прибл. 1400 и предпочтительно от прибл. 14 до прибл. 140. Наиболее предпочтительна поли (акриловая кислота) с n около 30.
[0059] Данный состав содержит бактерицидную добавку с компонентами, высвобождающими ионное серебро. Бактерицидная добавка выбирается из группы, состоящей из растворенных ионов серебра, олигомерных кластеров серебра, коллоидных наночастиц серебра и любой их смеси. Термин «компоненты, высвобождающие ионное серебро» означает любые компоненты, которые способны высвобождать ионы серебра в водный раствор, содержащий вышеупомянутый состав.
[0060] Конкретные компоненты, высвобождающие ионное серебро, представляют собой растворенные, свободные ионы серебра Ag+, которые могут быть образованы растворимыми солями серебра, например, нитратом серебра или ацетатом серебра, присутствующими в данном водорастворимом составе, а также к таким компонентам относятся олигомерные кластеры серебра, коллоидные наночастицы серебра и любая их смесь. Под термином «олигомерный кластер серебра», используемым в данном документе, следует понимать олигомерные кластерные ионы серебра, также называемые координированными ионами, например, Ag2 1+, Ag4 2+, Ag8 2+ и т.п. Под термином «наночастицы серебра», используемым в данном документе, следует понимать наночастицы металлического серебра с предпочтительным размером от прибл. 0,5 нм до прибл. 5 нм. Предпочтительные варианты такого состава содержат от прибл. 1x10-5 моль на литр до прибл. 1 моль на литр серебра.
[0061] Водородный показатель pH гемостатического состава, используемый в соответствии с данным изобретением, предпочтительно составляет от прибл. 3 до прибл. 10, например от прибл. 6 до прибл. 10, и, в частности, включает pH, который равен физиологическому pH крови человека, т.е. около 7,3-7,6.
[0062] Приведенные в данном документе гемостатические составы могут быть в жидкой форме, например, водные растворы с длительным сроком хранения. Приведенные в данном документе гемостатические составы могут быть также в сухой, предпочтительно сублимированной форме. Перед применением они растворяются в чистой воде для получения жидкого препарата. Термин «чистая вода», используемый в настоящем документе, означает дистиллированную, деионизированную или очищенную иным способом воду, которая может быть обеззаражена и является физиологически совместимой. Сублимированные составы можно хранить в течение длительных периодов времени.
[0063] Жидкие, а также сухие составы можно вводить в повязки и др. средства или наносить непосредственно на рану или на ткань тела. Возможность непосредственного нанесения составов, используемых по данному документу, на раны и ткани тела, например, во время операции, является одним из их основных преимуществ.
[0064] Как указано выше, составы, используемые по данному документу, предпочтительно содержат поли (акриловую кислоту) в качестве гемостатического средства и высвобождающий ионы серебра материал в качестве бактерицидной добавки. Таким образом, серебро может быть в различных формах, включая ионы, олигомерные кластеры и наночастицы. Поли (акриловая кислота) связывается с серебром, оказывает стабилизирующее действие на серебро и предотвращает его осаждение. В некоторых вариантах осуществления поли (акриловая кислота) будет улавливать серебро в кровяном сгустке, медленно высвобождая ионы серебра, чтобы оказывать длительный и контролируемый антибактериальный эффект. Такое стабилизирующее действие обеспечивает длительный срок хранения гемостатических антибактериальных составов настоящего изобретения, что является еще одним важным преимуществом.
[0065] В соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения структура полиакриловой матрицы содержит полиакрилат серебра в очень малых количествах, сравнимых с естественными факторами свертывания крови. В этом случае структура полиакриловой матрицы служит основным образователем (пластификатором) устойчивого кровяного сгустка на поверхности раны. Иными словами, полиакрилат серебра действует как искусственный неспецифический фактор-пластификатор свертывания крови.
[0066] В соответствии с третьим вариантом осуществления настоящего изобретения медицинское средство для покрытия ран, используемое по данному документу, также может быть в форме спрея и может быть приготовлено на основе гемостатического состава, сочетающего в себе антибактериальные и кровоостанавливающие свойства, который стабилен при хранении и имеет большой срок годности. Наложение состава предпочтительно достигается путем нанесения его жидкой или текучей формы на поверхность раны, например, с помощью технологии ультразвукового распыления.
[0067] Отсюда следует, что жидкая или текучая форма гемостатического состава может представлять собой жидкую или газообразную композицию и иметь вид раствора, суспензии и эмульсии. В этом варианте осуществления текучий или жидкий состав представляет собой дисперсную композицию, которая может быть жидкой, газообразной или сухой. Такой состав можно использовать, если размер частиц не превышает диаметра ультразвуковой распылительной форсунки, из которого выпускается состав.
[0068] Технология ультразвукового распыления предполагает использование систем ультразвуковых форсунок для нанесения тонкопленочных покрытий на рану в соответствии с настоящим изобретением. К преимуществам использования систем ультразвуковых форсунок для покрытия раны относятся резкое сокращение избыточного распыления, экономия сырья, воды и энергии, усовершенствованный процесс и эффективность передачи, повышенная однородность и снижение выбросов. В ультразвуковых системах распыления используются высокочастотные звуковые колебания, а форсунки распыляют жидкости, образуя мягкую струю из капель микронного размера.
[0069] В данном предложении наиболее предпочтительным источником распыления являются ультразвуковые распылительные форсунки без давления с мягким, низкоскоростным распылителем, как правило, порядка 75-125 мм в секунду. Эти средства в виде спрея значительно сокращают объем избыточного распыления, поскольку капли обычно оседают на основе, а не отскакивают от нее. Это позволяет значительно сэкономить материал и сократить выбросы в окружающую среду. Распыление можно контролировать и формировать, увлекая малоподвижную струю во вспомогательный воздушный поток.
[0070] В связи с тем, что процесс ультразвукового распыления не зависит от давления, количество жидкости, распыляемой форсункой в единицу времени, регулируется главным образом системой подачи жидкости, используемой вместе с форсункой. Диапазон расхода используемых ультразвуковых форсунок составляет всего несколько микролитров в секунду.
[0071] В зависимости от конкретной форсунки и типа применяемой системы подачи жидкости технология способна обеспечить необычайное разнообразие возможностей потока и распыления. Система подачи жидкости может быть выбрана из группы, состоящей из одного или нескольких шестеренчатых насосов, одного или нескольких шприцевых насосов, одного или нескольких баков под давлением, одного или нескольких перистальтических насосов и одного или нескольких самотечных питателей.
[0072] Как правило капли, выпускаемые ультразвуковыми форсунками, имеют относительно ограниченное распределение по размерам. В одном из вариантов осуществления средний размер капель находится в диапазоне 18-68 микрон (мкм), в зависимости от рабочей частоты конкретного типа форсунки. Например, в случае форсунки со средним диаметром капель прибл. 40 микрон 99,9% капель упадут до диапазона диаметров 5-200 микрон. Каждая ультразвуковая форсунка работает с определенной резонансной частотой, которая определяется главным образом по длине форсунки. Каждая ультразвуковая форсунка работает с определенной резонансной частотой, которая определяется главным образом по длине форсунки. Распыляющая поверхность форсунки имеет коническую форму. Ее задача - распределить струю. Для некоторых применений требуется очень узкая струя. В этих случаях распыляющая поверхность должна принять плоскую или почти плоскую форму. В зависимости от требований к ширине схемы распыления струи и требуемой скорости потока распыляющая поверхность может иметь очень маленький диаметр или удлиненное плоское сечение. Размер капель струи, выпускаемой ультразвуковым методом, может определяться по частоте, с которой вибрирует форсунка и/или по поверхностному напряжению и/или по плотности распыляемой жидкости. Однако во многих случаях частота является преобладающим фактором. Таким образом, чем выше частота, тем меньше средний размер капли.
ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ
[0073] Основная идея настоящего изобретения заключается в использовании водного раствора для активации ионизации, кислотно-основных реакций и связанной с ними адгезии составов по отношению к тканям млекопитающих для гемостаза и/или защиты тканей. Известно, что вязкость водных дисперсий полиакриловой кислоты повышается при нейтрализации в щелочной среде. Первоначально эта идея была применена для разработки защитных средств для кожи местного применения, а затем для защитной герметизации обнаженных ран. Первоначальная идея была расширена мыслью о том, что искусственное свертывание крови может быть результатом ионизации гемостатических компонентов водой в крови или сыворотке. Было установлено, что водный раствор в крови или других вытекающих биологических жидкостях активирует ионизацию, кислотно-основные реакции и связанную с ними адгезию составов по отношению к тканям млекопитающих для гемостаза и/или защиты тканей.
[0074] В каждом из способов, применяемых по настоящему изобретению, используется по меньшей мере одна полимерная карбоновая кислота в составе, оптимизированном для конкретного применения. Однако предпочтительными компонентами являются полиакриловые кислоты, известные как карбомеры или карбоксиполиметилены. При этом, как указано выше, для разных областей и способов применения предпочтительны разные карбомеры. Кроме того, хотя неполимерные компоненты имеют важное значение для некоторых областей или способов применения, соотношение полимерных и неполимерных компонентов зависит от конкретного применения. У полиакриловых кислот может быть разная длина цепи и модифицированные мономерные компоненты, а также они могут иметь разные поперечные связи, учитывая мономерную химическую структуру [CH2-CHCO2H]n, где n составляет как минимум около 14, предпочтительно около 30. Полиакриловая матрица содержит полиакриловую кислоту, которая имеет структурную формулу [CH2-CHCO2H]n, где n составляет от прибл. 14 до прибл. 1400, предпочтительно от прибл. 14 до прибл. 140.
[0075] Полиакриловая кислота (также известная как карбоксиполиметилен) может быть представлена как гомополимер в семействе производных акриловой кислоты, именуемых карбомерами. Их нити из полиакриловой кислоты могут образовывать различные поперечные связи с такими группами, как, например, аллилсахароза. Такие карбомеры активно поглощают воду, плавятся (не растворяясь) при температуре тела, затем набухают. С водой они образуют густую слизь, которая биологически неактивна, но прилипает к влажной ткани, тем самым образуя герметик для ран, аналогичный сгустку крови. Данный герметик эффективен на тканях млекопитающих (человеческих или нечеловеческих) в случае кровотечения из-за травмы или нарушения свертываемости крови (из-за гемофилии или использования антикоагулянтов, например, Кумадина).
[0076] Если состав включает полиакриловую кислоту, смешанную с высушенным водорастворимым органическим или неорганическим основанием, кислотная составляющая нейтрализуется в большей или меньшей степени, когда в состав вводят достаточное количество воды для поддержания ионных взаимодействий, в результате которых образуются соли. Известно, что такая нейтрализация при pH прибл. от 4 до 8 увеличивает вязкость слизи в водных дисперсиях.
[0077] Медицинское средство «Хаемоблок», используемое в настоящем изобретении, представляет собой местный гемостатик. В его состав входит серебряная соль полиакриловой кислоты, содержащая наночастицы серебра. Благодаря этому обеспечивается выраженный бактерицидный и бактериостатический эффект «Хаемоблока». Гемостатический эффект достигается в течение 1-2 минут за счет образования «Хаемоблоком» сгустка с белками плазмы (главным образом альбумином).
[0078] Недавние исследования показали, что механизм действия «Хаемоблока» не зависит от концентрации защитных белков-факторов свертывания крови в плазме крови, а зависит главным образом от содержания альбумина. Применяют состав «Хаемоблок» наружно при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях. Для остановки кровотечения и высушивания раневой поверхности прикладывают смоченные стерильные хлопчатобумажные или марлевые салфетки. При больших раневых поверхностях «Хаемоблок» применяют в виде спрея.
[0079] На первом этапе использования состава «Хаемоблок» разработана структура полиакриловой матрицы, содержащая молекулы альбумина в ячейках полиакриловой матрицы. Эта структура является первичной и за время своего существования имела небольшие размеры, поскольку полиакрилат-анион не образует прочной связи с функциональными группами белков и удерживается только за счет слабых взаимодействий. Тем не менее эта структура является основным образователем устойчивой пленки.
[0080] Схематическое двумерное представление сетеобразной структуры сшитых поли(акриловых) ионов серебра показано на Фиг. 1. Катионы и поликатионы серебра хелатируются отрицательно заряженными разделенными карбоксильными группами поли(акриловых) цепей, создавая таким образом поперечные координационные связи. При этом стержневидные частицы 3 полиакриловой матрицы 1 становятся центрами связывания функциональных групп белков 5, которые адсорбируются на поверхности заряженных стержневидных частиц 3 (см. Фиг. 1 и 2). Одновременно может происходить сорбция функциональных групп белков 5 боковыми поверхностями заряженных стержневидных частиц 3 полиакрилат-аниона (Фиг. 2). Можно предположить, что структура таких конгломератов частиц образована схемой, представленной на Фиг. 3A, и в конечном итоге приводит к гексагональной упаковке полиакриловой матрицы 1. На Фиг. 3B изображена структура конгломератов частиц, которая имеет вид гексагональной упаковки полиакриловой матрицы. Гексагональная упаковка стержневидных частиц поли(акриловой) матрицы показана черным цветом, а белки плазмы крови (главным образом альбумин) показаны белым цветом.
[0081] Вязкость раствора образующихся таким образом комплексов достаточно резко возрастает с увеличением степени полимеризации полиакрилат-анионов. При этом коэффициент седиментации остается практически неизменным. Такая связь между этими гидродинамическими характеристиками возможна только для количества частиц, достаточно вытянутых при их удлинении. Предполагается, что средняя длина аниона полиакрилатной части, которая должна быть связана белком, составляет примерно 8x10-8 м и значительно превышает диаметр образующегося комплекса. Можно предположить, что эти комплексы каким-то образом соединяются друг с другом, образуя петлю с прямолинейными участками (Фиг. 4).
[0082] Избыточные ионизированные группы, например, прилегающие к поверхности стержневидных частиц 3 полиакриловой матрицы 1 и расположенные в петлях 7 (Фиг. 4), образующих гидрофильную зону, вытянутую вдоль поверхности стержневидных частиц 3, способствуют удержанию частиц белка в растворе. Наличие петель в комплексах не зависит от вязкости системы при ее разбавлении водой, а обусловлено вязким электрическим эффектом, связанным с «набуханием» свободных участков. При незавершенном обороте петля может быть дополнена другим полиакрилат-анионом, а асимметричная цепь глобул белка в соответствующих условиях может быть стабилизирована относительно короткими стержнями полиакрилат-анионов, длина которых даже меньше диаметра полученных комплексов.
[0083] Предложенная выше схема структуры комплекса подтверждается электронной микроскопией (см. Фиг. 5), с помощью которой был получен микроснимок комплекса. На снимке хорошо видны вытянутые линейные образования, состоящие из связанных друг с другом частиц. Толщина каждого линейного образования равна прибл. 1x10-8 метров. Такие комплексы, вероятно, образуются из полиакриловых кислот и белков путем самоорганизации.
[0084] Принцип, заложенный природой в основу формирования «Хаемоблоком» на поверхности раны структуры полиакриловой матрицы, содержащей молекулы альбумина в ячейках полиакриловой матрицы (сетки) и являющейся основным образователем устойчивой полиакриловой пленки, по-видимому, является очень общим, и его осуществление требует выполнения двух гидродинамических условий: 1) адгезия глобул белка с возможностью открытия цепи линейных полиакрилат-анионов, и 2) достаточно сильное взаимодействие адсорбированных глобул белка (функциональных групп) и комплексов в целом. Дальнейшая подача «Хаемоблока» на поверхность открытой раны приводит к образованию на ней многослойной твердой полиметакриловой пленки.
[0085] Как показано на Фиг. 6 - Фиг. 9, состав может использоваться в различных вариантах применения.
[0086] В первом варианте осуществления изобретения состав, описанный выше, может быть нанесен на тканый или нетканый материал 9. Данный материал выбирается из группы, состоящей из марли, бумаги, пластиков, силиконовых полимеров, рассасывающихся материалов, латексов и их подходящих производных (см. Фиг. 6). При этом, рассасывающийся материал выбирают из группы, состоящей из белковоподобных материалов, углеводных веществ и рассасывающихся шовных материалов.
[0087] Тканый или нетканый материал 9, пропитанный вышеуказанным составом, наносится на открытую поверхность раны и предназначен для защиты раны от дальнейшего повреждения. Такое повреждение может возникнуть в результате потери организмом веществ (таких как вода, кровь, плазма, сыворотка, белки, электролиты, питательные вещества). Гемостатический состав также защищает поверхность раны от доступа и дальнейшего повреждения различными веществами из окружающей среды (такими как как кислород, грязь, чужеродные антигены, белки, патогенные микроорганизмы и т.д.). В данном варианте осуществления состав закрывает открытую поверхность раны и, соответственно, связывается с ионами физиологически сбалансированных электролитов для обеспечения физиологического осмотического взаимодействия и показателей pH.
[0088] Во втором варианте осуществления (не показан на изображениях) структура полиакриловой матрицы содержит полиакрилат серебра в очень малых количествах, сравнимых с естественными факторами свертывания крови. В этом случае структура полиакриловой матрицы служит основным образователем (пластификатором) устойчивого кровяного сгустка на поверхности раны. Иными словами, полиакрилат серебра действует как искусственный неспецифический фактор-пластификатор свертывания крови.
[0089] В третьем варианте осуществления, показанном на Фиг. 7, состав может подаваться на открытую поверхность раны с помощью инструмента типа шприца 10. Этот гемостатический состав 12 может быть предварительно введен в цилиндр 14 шприца 10 и выдавлен из него нажатием на ручку 18 штока 20. При наличии вариантов гемостатического состава, который не нужно предварительно смешивать перед нанесением на открытую рану, подача может осуществляться с помощью нескольких параллельно расположенных цилиндров 14 шприца 10 (не показаны).
[0090] Предпочтительный вариант устройства 10 показан на Фиг. 7. Инструмент 10 включает в себя цилиндр 14, внутренняя полость 22 которого может быть разделена на отдельные герметичные отсеки для хранения состава 12, обозначенные как первый отсек для хранения 24 и второй отсек для хранения 26. Отсеки 24 и 26 плотно закрыты и отделены друг от друга во время хранения, поэтому состав 12 в отсеке для хранения 24 не будет контактировать или иным образом взаимодействовать с составом в другом отсеке для хранения 26.
[0091] Внутри отсеков для хранения 24 и 26 состава 12 находятся уплотнения, которые предназначены для создания динамического уплотнения с внутренними стенками отсеков 24 и 26. Поэтому, когда компоненты состава 12 хранятся в отсеках 24 и 26, утечки через эти уплотнения отсутствуют. Таким образом, когда поршень 16 выполняет движение со скольжением внутри цилиндра 14 к дальнему концу 28 этого цилиндра 14, компоненты состава 12 в отсеках 24 и 26 принудительно перемещаются в указанном цилиндре 14 к его дальнему концу 28. Как правило, цилиндр 10 снабжен крышкой (не показана) для хранения, а наконечник 30 устанавливается непосредственно перед использованием шприца 10.
[0092] В третьем варианте осуществления, показанном на Фиг. 8 и Фиг. 9, состав может подаваться на открытую поверхность раны с помощью инструмента 40. Инструмент 40 может быть выполнен в виде механического или пневматического пистолета 42, при этом состав 44 предварительно вводится в камеру 46 этого пистолета 42. При ручном нажатии кнопки управления 48 на рукоятке 50 пистолета 42 состав 44 принудительно выбрасывается из дальнего конца 52 пистолета 42. Пистолет 42 может быть оснащен съемным расширителем (на изображениях не показан) на его дальнем конце 52 для упрощения нанесения состава 44 на глубокие и/или широкие раны.
ПРИМЕРЫ
[0093] Для определения безопасности и эффективности при достижении гемостаза в активно кровоточащих тканях под воздействием гемостатического состава «Хаемоблок» для абдоминальной лапароскопической хирургии были проведены лабораторные и клинические исследования.
[0094] На первом этапе проводились лабораторные исследования на животных (собаках). Мы подтвердили безопасность и эффективность гемостатического состава «Хаемоблок» для абдоминальной хирургии и скорость достижения гемостаза в активно кровоточащих тканях брюшной полости.
Пример 1
[0095] В проиллюстрированном примере данного лабораторного исследования было проведено лечение аортального анастомоза у беспородных собак. Гемостаз наступил в течение 1,5 минут (см. Фиг. 10, 11). На Фиг. 10 виден анастомоз 60 аорты 62 до нанесения «Хаемоблока». На Фиг. 11 показан анастомоз 64 аорты 62 после нанесения «Хаемоблока», при этом покрытие сформировано в виде эластичного сгустка 66. Гемостатический состав «Хаемоблок» в этом случае подавался к ткани раны на марлевой салфетке 68, пропитанной этим составом.
Пример 2
[0096] В данном случае состав «Хаемоблок» использовался для гемостаза в зашитой ране легкого собаки (глубина раны - 1 см, длина - 3 см) (см. Фиг. 12). В результате легкое выполняет свою физиологическую функцию. На Фиг. 12 виден хирургический шов 70 на ране легкого. Кровотечение было остановлено через 60 секунд после контакта «Хаемоблока» с раневой поверхностью собаки. На Фиг. 13 виден хирургический шов 70 после наложения состава «Хаемоблок». Подача состава к поверхности раны осуществлялась с помощью такого устройства, как шприц 10.
Пример 3
[0097] Были проведены дополнительные клинические исследования на людях-добровольцах. Исследования проводились в России на базе хирургического отделения Городской клинической больницы г. Казани. Исследование выполнялось в хирургическом отделении с участием 26 пациентов. Цель исследования заключалась в клинической оценке безопасности и эффективности при достижении гемостаза в активно кровоточащих тканях брюшной полости под воздействием состава «Хаемоблок» для абдоминальной и лапароскопической хирургии.
[0098] Состав использовался при диффузном (капиллярном) кровотечении из печени и рассечении плоских висцеро-висцеральных и висцеро-париетальных спаек у пациентов во время хирургических вмешательств по поводу острой хирургической патологии.
[0099] Гемостатический эффект оценивался сразу после нанесения (в следующие 5 мин) состава «Хаемоблок» и через 24 часа после операции. Этиология заболеваний, потребовавших хирургического вмешательства: острый деструктивный калькулезный холецистит - 11 (42,3%), острая спаечная непроходимость кишечника - 15 (57,7%) случаев. Все наблюдаемые пациенты были разделены на две группы в зависимости от способа подачи гемостатического состава «Хаемоблок» на кровоточащую поверхность для образования раневого покрытия.
[0100] В первую группу вошли 11 пациентов, перенесших эндовидеолапароскопическую холецистэктомию по поводу острого калькулезного холецистита. «Хаемоблок» наносился на кровоточащую поверхность ложа удаленного желчного пузыря через обильно смоченную (25 мл препарата) небольшую марлевую салфетку. Салфетка подавалась к раневой поверхности через лапароскопический порт 5 мм.
[0101] Во вторую группу вошли 15 пациентов с острой хирургической патологией органов брюшной полости, прооперированных открытым методом лапаротомии. «Хаемоблок» наносился на открытую раневую поверхность с помощью обильно смоченной марлевой салфетки. Хирургическое лечение острого деструктивного холецистита во всех случаях проводилось методом эндовидеолапароскопической холецистэктомии. Во время операции у всех пациентов этой группы возникло диффузное (капиллярное) кровотечение из ложа удаленного желчного пузыря. Во время операции применялась коагуляция, поэтому искусственно созданная коагуляцией зона некроза увеличивала послеоперационный риск инфекционных осложнений. Таким образом, еще одним привлекательным аспектом применения «Хаемоблока» было его антибактериальное действие.
[0102] Хирургическое лечение острой спаечной непроходимости кишечника во всех случаях проводилось путем открытой лапаротомии, висцеролиза. Во время операций у всех пациентов этой группы возникло диффузное (капиллярное) кровотечение из множества рассеченных плоских спаек. Избыточная коагуляция серозного покрова, к сожалению, не дала должного гемостатического эффекта, как и у пациентов первой группы.
[0103] При открытом хирургическом вмешательстве марлевую салфетку смачивали в среднем 25-50 мл состава «Хаемоблок», а при более сложной лапаротомии большую марлевую салфетку смачивали 100 мл состава. Перед использованием этих салфеток на кровоточащую поверхность предварительно накладывали короткую сухую ткань. После ее удаления сразу накладывали салфетку, смоченную составом «Хаемоблок». Воздействие продолжалось 2-3 мин. Во всех случаях был достигнут стабильный гемостаз (см. Фиг. 14, 15). На Фиг. 14 показано диффузное кровотечение во время биопсии печени. На Фиг. 15 показано, как было остановлено кровотечение благодаря покрытию раны, выполненному с применением состава «Хаемоблок».
[0104] В 23 (88,5%) случаях из 26 был получен стойкий гемостатический эффект. Среднее время гемостаза составило 2,09±0,2 и 2,53±0,15 минуты в первой и второй группах пациентов соответственно. В первой группе пациентов кровотечение было остановлено в течение 1-3 минут у 10 (90,9%) из 11 пациентов. Вторичное кровотечение и нагноение не зафиксированы. У 1 (9,1%) пациента первой группы отмечен рецидив кровотечения из ложа удаленного желчного пузыря, потребовавший повторной операции (см. Таблицу 1).
ТАБЛИЦА 1
| Гемостатический эффект «Хаемоблока» при эндовидеолапароскопической холецистэктомии | |||||
| П/п | Кровоточащая поверхность, см2 | Выраженное кровотечение | Количество «Хаемоблока», мл | Время окончательной остановки кровотечения, мин | Кровопотеря до полного гемостаза, мл |
| 1 | 8,75 | + | 25 | 2,5 | 110 |
| 2 | 8,5 | + | 25 | 3 | 80 |
| 3 | 8,25 | + | 25 | 1 | 65 |
| 4 | 8 | + | 25 | 2 | 75 |
| 5 | 7,5 | + | 25 | 2 | 90 |
| 6 | 6,5 | + | 25 | 1,5 | 85 |
| 7 | 6,25 | + | 25 | 2,5 | 95 |
| 8 | 7,5 | + | 25 | 2 | 75 |
| 9 | 7,6 | + | 25 | 3 | 110 |
| 10 | 8,5 | + | 25 | 2 | 100 |
| 11 | 9,5 | + | 25 | 1,5 | 70 |
| Итого | 7,86 ± 1,1 | + | 25 | 2,09 ± 0,2 | 11,5 |
[0105] Во второй группе пациентов у 13 (86,7%) из 15 пациентов наступил гемостаз через 1-3 минуты. Вторичное кровотечение не зарегистрировано. У 2 (13,3%) пациентов второй группы возникло повторное кровотечение, потребовавшее дополнительного наложения состава «Хаемоблок» с выдержкой в 4 минуты, поэтому общее время гемостаза у этих пациентов составило 6 минут (Таблица 2).
ТАБЛИЦА 2
| Гемостатический эффект «Хаемоблока» при открытой лапаротомии | |||||
| П/п | Кровоточащая поверхность, см2 | Выраженное кровотечение | Количество «Хаемоблока», мл | Время окончательной остановки кровотечения, мин | Кровопотеря до полного гемостаза, мл |
| 1 | 18,5 | + | 100 | 2 | 250 |
| 2 | 18,5 | + | 100 | 1,5 | 280 |
| 3 | 18,5 | + | 100 | 2 | 180 |
| 4 | 10 | + | 100 | 2 | 175 |
| 5 | 15,5 | + | 100 | 2 | 290 |
| 6 | 16,5 | + | 100 | 2,5 | 185 |
| 7 | 18,5 | + | 100 | 1,5 | 190 |
| 8 | 25,5 | + | 100 | 1 | 300 |
| 9 | 17,5 | + | 100 | 2 | 250 |
| 10 | 22,5 | + | 100 | 6 | 300 |
| 11 | 19,5 | + | 100 | 2,5 | 270 |
| 12 | 20 | + | 100 | 3 | 280 |
| 13 | 21 | + | 100 | 2 | 250 |
| 14 | 22 | + | 100 | 6 | 290 |
| 15 | 15,5 | + | 100 | 2 | 270 |
| Итого | 18,43 ±2,3 | + | 100 | 2,53 ± 0,15 | 250,7 ± 7,5 |
[0106] Таким образом, рецидивирующее кровотечение в обеих группах наблюдались у 3 пациентов (11,5%). Во всех 3 случаях имели место системные нарушения свертывания крови. Клинически значимых побочных реакций, связанных с использованием состава «Хаемоблок», не наблюдалось. Проведенный клинический анализ результатов применения состава «Хаемоблок» для формирования защитных раневых покрытий в хирургической практике позволил выделить следующие клинические преимущества данного состава:
[0107] Покрытие ран «Хаемоблоком» является эффективным средством остановки диффузного (капиллярного) кровотечения при различных хирургических вмешательствах.
[0108] Покрытие ран с использованием «Хаемоблока» оказывает антибактериальное действие на раневую поверхность. Заживление ран происходит без применения антибиотиков и других антибактериальных средств.
[0109] Длительность вызванного препаратом быстрого гемостаза составляет от 2,09±0,2 до 2,53±0,15 м. Кровопотеря составила 86,81±11,5 и 250,7±7,5мл при эндовидеолапароскопической и открытой операциях соответственно.
[0110] В процессе применения состава «Хаемоблок» не наблюдалось послеоперационных осложнений, таких как свищи, спайки и появление реактивных выпотов в брюшной полости.
[0111] В ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде не было никаких токсических и аллергических реакций, раздражения окружающих тканей и влияния на гемостаз в общем кровообращении.
[0112] Покрытие ран составом «Хаемоблок» является простой процедурой и позволяет равномерно закрыть все неровности на кровоточащих раневых поверхностях.
[0113] Ниже приведено несколько примеров химических препаратов, содержащих составы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления вышеизложенных идей:
Пример 4
[114] Порошок поли(акриловой кислоты) со средней молекулярной массой прибл. 2000 растворяют в чистой воде так, чтобы ее концентрация составила 1,10% по массе. Затем 60 мкл одномолярного раствора AgNO3 добавляют к 10 мл вышеупомянутого раствора поли (акриловой кислоты). Показатель pH раствора доводят до 7,2, используя насыщенный раствор KOH в воде. Раствор разливают в стеклянные флаконы и укупоривают. Флаконы помещают в автоклав-стерилизатор и нагревают до 125°C (257°F ) при повышенном давлении (прибл. 2 атмосферы) в течение 30-40 минут, а затем дают остыть до температуры окружающей среды.
Пример 5
[115] 30 мкл одномолярного раствора ацетата серебра добавляют к 10 мл 5-миллимольного раствора поли(акриловой кислоты) со средней молекулярной массой прибл. 5000. Показатель pH раствора нейтрализуют добавлением насыщенного водного КОН. Раствор разливают в стеклянные флаконы и укупоривают. Флаконы помещают в автоклав-стерилизатор и нагревают до 120°C (248°F ) при повышенном давлении (прибл. 2 атмосферы) в течение 30-40 минут, а затем дают остыть до температуры окружающей среды.
Пример 6
[116] Поли(акриловую кислоту) (15 г) со средней молекулярной массой прибл. 8000 растворяют в 1 л воды и оставляют на 24 часа. Показатель pH раствора доводят до 7,4 добавлением твердого гидроксида натрия. К непрерывно перемешиваемому раствору поли (акриловой кислоты) постепенно добавляют 1 г нитрата серебра. После того, как раствор станет прозрачным, его переносят в стеклянные флаконы, которые затем укупоривают. Флаконы помещают в автоклав-стерилизатор и нагревают до 125°C (257°F ) при повышенном давлении (прибл. 2 атмосферы) в течение 30-40 минут, а потом дают остыть до температуры окружающей среды.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
[0117] 1. Покрытие для ран с «Хаемоблоком» является достаточно эффективным местным гемостатиком.
2. Гемостатический эффект не зависит от способа подачи состава «Хаемоблок» на кровоточащую раневую поверхность и проявляется при открытой лапаротомии с применением эндовидеолапароскопических и др. технологий.
3. При эндовидеолапароскопических вмешательствах высокий гемостатический эффект раневых покрытий с использованием «Хаемоблока» проявляется в 90,9% случаев, а при открытой лапаротомии - в 86,7%.
4. Инфекционных осложнений, связанных с использованием состава «Хаемоблок», не наблюдалось.
5. «Хаемоблок» можно использовать в качестве вспомогательного средства для остановки паренхиматозных кровотечений во время абдоминальных и лапароскопических операций. Гемостатический состав «Хаемоблок» является достаточно эффективным местным гемостатиком.
[0118] Покрытие раны на основе гемостатического состава «Хаемоблок» также может быть выполнено с помощью спрея или аэрозоля, который можно распылять непосредственно на рану. Можно предусмотреть аппликаторы, такие как тканый или нетканый материал 9, шприц 10, пистолет 42 или другие подходящие аппликаторы, которые позволят спасателям, персоналу скорой медицинской помощи, членам семьи или другим лицам, не имеющим или практически не имеющим профессиональных медицинских знаний, применять состав на ранах в экстренных ситуациях. Состав для свертывания крови особенно полезен для служб неотложной медицинской помощи, полиции и военнослужащих, т.к. позволяет остановить кровотечение из ран в полевых условиях.
[0119] Гемостатический состав, который обычно наносится на рану сотрудником экстренной службы на месте происшествия, может включать в себя профилактический антибиотик, выбранный из классов антибиотиков, в том числе: пенициллин, пенициллин в комбинациях, сульфаниламиды, а также другие подходящие составы и комбинации антибиотиков.
[0120] Покрытие ран на основе составов «Хаемоблок» и предлагаемый способ по заявленному изобретению могут быть очень полезны, например, в следующих случаях применения:
[0121] Предотвращение сильного или незначительного кровотечения в месте повреждения путем искусственного свертывания крови, прилипания крови или образовавшегося сгустка, иммобилизации поврежденной ткани для минимизации дальнейшего повреждения и предотвращения последующего загрязнения раны;
[0122] Защита ран от возможных повреждений путем покрытия их полупроницаемыми барьерными пленками;
[0123] Использование в хирургии для ускорения эпителизации обнаженных поверхностей, предотвращения чрезмерного образования соединительной ткани во время заживления ран, временного закрытия кровоточащих краев мягких внутренних органов, таких как печень, селезенка или легкое, перед нанесением биоразлагаемых материалов высококвалифицированными хирургами;
[0124] Использование в качестве биоадгезива для стабилизации поврежденной ткани в качестве шины для мягкой ткани, покрытия и герметизации обнаженных поверхностей, таких как основания волдырей, царапины или ожоги;
[0125] Использование в качестве средства подачи лекарств к раненым поверхностям или через них.
[0126] Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, приведены только для иллюстративных целей, и что касающиеся их дополнения или изменения будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и сферу применения настоящей заявки. Кроме того, любые элементы или ограничения любого изобретения или вариантов его осуществления, указанных в настоящей заявке, могут быть объединены с любыми и/или всеми другими элементами или ограничениями (отдельно или в комбинации) или любым другим изобретением или вариантами его осуществления, указанными в настоящей заявке, и все такие комбинации рассматриваются в рамках объема изобретения без ограничений по нему.
Claims (20)
1. Способ получения гемостатического состава с противолимфорейными свойствами, включающий:
добавление растворимой соли серебра к раствору полиакриловой кислоты (ПАК);
доведение pH указанного раствора ПАК до 7–7,4 и
нагревание указанного раствора ПАК до 90–125°C, которое производится при давлении выше давления окружающей среды и длится более 30 минут,
при этом указанная ПАК имеет молекулярную массу 1000–8000 и при этом указанный состав содержит матрицу из сшитого поли(акрилата) серебра, имеющую сродство к белкам.
2. Способ по п. 1, в котором указанная соль серебра выбирается из группы, состоящей из нитрата серебра, ацетата серебра и их комбинаций.
3. Способ по п. 1, в котором указанная матрица способна создавать гидрофильные зоны, связывающие указанные белки.
4. Способ по п. 1, в котором указанный состав при контакте с белками образует гексагональные упакованные комплексы из стержневидных поли(акриловых) частиц и белков.
5. Способ по п. 4, в котором указанный состав образует сгусток, состоящий из многослойной сетчатой структуры.
6. Способ по п. 4, в котором указанные комплексы создают петли, которые образуют клетки, содержащие указанные белки.
7. Способ по п. 1, в котором указанные белки содержат альбумин.
8. Способ по п. 1, в котором указанные белки получают из жидкости организма, выбранной из группы, состоящей из крови, лимфы и их комбинаций.
9. Способ по п. 1, включающий приготовление раствора полиакриловой кислоты (ПАК).
10. Способ по п. 1, в котором указанная регулировка уровня pH осуществляется с помощью щелочи, выбранной из группы, состоящей из NaOH, KOH и их комбинаций.
11. Способ по п. 1, в котором указанное давление составляет 2 атм абс.
12. Способ по п. 1, в котором указанное нагревание продолжается до 40 минут.
13. Способ по п. 1, включающий охлаждение до температуры окружающей среды после упомянутой регулировки уровня pH.
14. Гемостатический состав с противолимфорейными свойствами готовят в соответствии со способом по п. 1.
15. Состав по п. 14, в котором указанный состав применяется для остановки вытекающей из организма жидкости, выбранной из группы, состоящей из крови, лимфы и их комбинаций.
16. Состав по п. 14, в котором указанный состав применяется при медицинском состоянии, выбранном из группы, состоящей из кровотечения, лимфореи и их комбинаций.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17157502 | 2021-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2774582C1 true RU2774582C1 (ru) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001041774A1 (en) * | 1999-12-12 | 2001-06-14 | Strathmore Ltd. | Haemostatic bactericidal compositions |
| WO2018047157A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Plotkin Alexander | Wound covering with haemostatic action and the method of its creation |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001041774A1 (en) * | 1999-12-12 | 2001-06-14 | Strathmore Ltd. | Haemostatic bactericidal compositions |
| WO2018047157A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Plotkin Alexander | Wound covering with haemostatic action and the method of its creation |
| GB2567790A (en) * | 2016-09-12 | 2019-04-24 | Plotkin Alexander | Wound covering with haemostatic action and the method of its creation |
| CN109689069A (zh) * | 2016-09-12 | 2019-04-26 | 亚历山大·普洛特金 | 具有止血作用的伤口覆盖物及其产生方法 |
| DE112017004570T5 (de) * | 2016-09-12 | 2019-06-13 | Dmitri Menglet | Wundabdeckung mit hämostatischer wirkung und verfahren zur herstellung einer solchen |
| US20190184057A1 (en) * | 2016-09-12 | 2019-06-20 | Plotkin Alexander | Wound covering with haemostatic action and the method of its creation |
| RU2019109989A3 (ru) * | 2016-09-12 | 2021-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11389562B2 (en) | Wound covering with haemostatic action and the method of its creation | |
| JP7013336B2 (ja) | インサイチュー架橋性ポリマー組成物およびその方法 | |
| KR101678391B1 (ko) | 기능성 나노-적층 지혈 물질/장치 | |
| US7303759B2 (en) | Compositions and methods for reducing blood and fluid loss from open wounds | |
| US6054122A (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use | |
| US6117425A (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use | |
| JP5204646B2 (ja) | 止血および他の生理学的活性を促進するための組成物および方法 | |
| EP1731175B1 (en) | Hemostatic cross-linked dextran beads useful for rapid blood coagulation and hemostatis | |
| CA2345484C (en) | Hemostatic agent, method and carrier for applying a blood clotting agent | |
| US20020197302A1 (en) | Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis | |
| US8535709B2 (en) | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof | |
| JP2018506410A (ja) | 止血組成物及び止血デバイス（バリアント） | |
| JPH11507277A (ja) | 補足された及び補足されていない組織シーラント、その製造法及び使用法 | |
| AU2005316579A1 (en) | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof | |
| RU2249467C2 (ru) | Медицинский материал и изделия на его основе | |
| AU2019269608A1 (en) | Controlled hydrogel delivery of focal adhesion kinase inhibitor for decreased scar formation | |
| RU2774582C1 (ru) | Гемостатический раствор с противолимфорейными свойствами и способ его приготовления | |
| US12090247B2 (en) | Water-soluble sealant composition and its preparation | |
| US20130018334A1 (en) | Biodegradable wound care products with biocompatible artificial skin treatment and healing accelerator | |
| WO2001030405A1 (en) | Flexible sheets for use in therapy | |
| KR101878769B1 (ko) | 저분자 cm-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제 | |
| AU5053200A (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |