KR101878769B1 - 저분자 cm-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제 - Google Patents

저분자 cm-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수술부위나 상해 시 출혈을 비교적 빠르게 혈액에 의해 용해하여 겔화 되면서 빠르게 혈류를 멈추게 하는 지혈제로서 사용이 용이할 뿐만 아니라 인체에 안전한 지혈제 분말을 제공하는 것이다. 즉, 저분자 CM-베타글루칸을 물과 알콜의 혼합용액에 분산시키고 여기에 칼슘을 첨가하여 카르복시기 두 기능기당 1개이하의 칼슘을 결합시켜 제조하고 난 후 이를 여과하여 동결건조 함으로써 비교적 빠르게 혈류를 멈추게 하는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염(Low molecular weight carboxyl methyl(CM)-β-1,3-Glucan calcium salt) 분말 지혈제(화학식1)로서, 사용이 편리할 뿐만 아니라 인체에 안전한 분말 지혈제을 제공하는 것이다.

Description

저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제{Low molecular CM-β-1,3-Glucan calcium salt hemostatic agent powder}
본 발명은 수술, 외상 및 다른 상처 또는 상해에서 출혈을 멈추게하는 지혈제에 관한 것이다.
수술 및 외상의 상처는 상처 치료 분야에서 다루어지는 가장 흔한 타입의 상처이다. 통용되는 붕대는 거즈로 만들어지고 고무 붕대와 조합하여 종종 응용된다. 이들 붕대는 상처에 공기가 통하게끔 하지만 차후의 오염에는 대책이 없고 이들 붕대는 심각한 출혈을 멈추게 하지 못하고 동맥 출혈의 경우 압력의 적용이 필수적이다.
찰과상(abrasion)은 피부의 외층의 긁힘에 의해 일반적으로 야기되며 열상(laceration)은 들쭉날쭉한, 피부의 불규칙한 상처 또는 찢어짐이고 구멍상처(puncture)는 피부층을 뚫는 물체에 의해 야기되며, 작은 구멍을 만든다. 절개(incision)는 칼 또는 다른 뾰족한 물체에 의해 통상적으로 야기되는 상처이고 화상(burn)은 깊이, 크기 및 심각도에 따라 다양한 손상을 야기 시킨다. 화기에 의한 상처는 깊을 수 있고 상당한 조직 파괴를 동반할 수 있다. 외상에 의한 절단(dismemberment)은 절단한 사지에서 혈액 손실을 막기 위해 즉시 수술이 필요하다.
액상 붕대 제제는 처방전 없이 살 수 있는(Over-the-Counter, OTC) 소비 시장에서만 구입 가능하다. 액상 붕대 조제용 물질은 종종 경미한 열상 및 찰과상, 마찰에 의한 물집(friction blister) 및 종이에 베인 상처(papercut)를 보호하기 위해 종종 이용된다. 피부에 적용할 때, 용액은 적용 부위 상에 보호용의 필름을 형성하기 위해 그리고 치유를 촉진하기 위해 증발된다. 중합시킨 필름 덮개는 관습적인 드레싱과 비교하여 상처 치유를 증가시키기 위해 습한 상처 치유 환경을 만든다. 대부분의 액상 붕대 조제용 물질은 작은 상처의 출혈을 멈추고, 상처 위에 보호용 밀봉을 형성하고, 그리고 물, 먼지 및 세균을 차단하는 것이 요구되는 성질이다. 이들 조제용 물질은 흔한 미생물 유기체 및 오염의 다른 형태에 대해 기계적인 장벽으로서 일반적으로 작용한다.
공개 공보 WO 96/17633은 피브린 붕대를 포함한 조직 실란트를 설명한다. 상기 WO 공개 공보에서 설명된 붕대를 만들기 위해 이용한 방법에서, 활성 성분은 지지층 뒤면에 코팅 동결건조한다. 따라서, 활성 성분은 붕대를 통해서 동질로 혼합되지 않는다. EP 1073485 (Zymogenetics)는 전체적인 재조합형 조직 실란트 조성물을 설명하지만, 건조 분말 형태에 대해 언급하지 않았다.
Beriplast R 과 같은 현재 시판되고 있는 피브린계 접착제는 무기염 및 아미노산 외에 인간 혈장에서 얻어진 응고 인자 피브리노겐, 트롬빈 및 인자 ⅩⅢ, 그리고 그 위에 상처 치료의 촉진을 위한 알부민 및 피브로 넥틴을 함유하고 있다. 당해 제제는 생화학적 특성과 지혈적 특성이 매우 양호하지만, 이를 사용하기 전에 전처리 작업이 필요하며 비용이 소요되다. 서로 분리되어 있는 피브리노겐 동결건조물과 트롬빈 동결건조물을 별도로 용해하고 별도의 두 주사기에 흡입하고 특수한 홀더/장치에 고정 시키는 이들 과정은 많은 시간 외에 훈련된 인원이 필요하다. 다른 종류의 피브린계 접착제는 Tissucol R 과 같은 이미 완전히 용해된 형태의 주사액으로 시판되고 있으나, -20℃의 저온에서 저장해야 하고 사용 전에 워터베스에서 해동되어야 한다. 그러므로 사용하기 불편하고 사용하고 나머지는 버려야 하며 가격이 비싸다는 단점이 있다.
외부 출혈을 멈추게 하기 위해 설계된 약제는 조성과 다르고, 성분은 적용 부위에서 빠른 응고 형성을 돕기 위해 설계된다. 응고 제품은 인간 피브리노겐, 트롬빈, 칼슘, 인자 XIII 및/또는 항-피브린용해제와 같은 물질의 고농도를 일반적으로 포함한다. 피브린 이외에, 미소공성 다당류 마크로비드(macrobead), 무기물 및 합성 제올라이트, 및 키토산(폴리-N-아세틸 글루코사민)은 또한 지혈제로서 이용가능하다. 다수의 새로운 지혈제 제품, 예를 들어, 키토산을 이용한 붕대 제품(탈아세틸화된 폴리-N-아세틸 글루코사민 염기, HemCon Inc.Tigard, Oreg.)은 상처 외상의 치료를 위해 이용 가능하다. 하지만, 이는 단지 18개월의 보관 수명을 가지고, 가격이 비싸다. Z-Medica Corporation, Walling ford, Conn.,은 미국 부대가 이용할 수 있도록 압박붕대 제품(QuikClot)을 판매한다. 이 제품은 액체를 흡수하고 응고를 촉진함으로써 출혈을 멈추기 위해 과립성의 합성 무기물 제올라이트를 이용한다. 　이러한 지혈제는(QuikClot (등록 상표)) 혈액에 존재하는 응고 인자들이 혈액이 빨리 응고하고 상처부위에서 흐르는 혈액에서 수분을 흡수하는 제올라이트 화합물을 포함 하기 때문에 제올라이트가 응고된 혈액과 함께 응고 괴를 형성하여 혈액의 흐름을 중지시킨다. 하지만 QuikClot은 만약 붕대가 올바르게 적용되지 않으면 화상을 야기할 수 있는 열을 발생시킨다.
문헌 1인 공개 공보 WO 96/17633은 피브린 붕대를 포함한 조직 실란트를 설명한다. 상기 WO 공개 공보에서 설명된 붕대를 만들기 위해 이용한 방법에서, 활성 성분은 지지층 뒤면에 코팅 동결건조한다.
따라서, 활성 성분은 붕대를 통해서 동질로 혼합되지 않는다. EP 1073485 (Zymogenetics)는 전체적인 재조합형 조직 실란트 조성물을 설명하지만, 건조 분말 형태에 대해 언급하지 않았다.
다른 제품인 특허 문헌 2에 기재되어 있는 이 제품은 키토산 층을 갖는 성형시트 형태이고 그것은 상처 접촉층이 키토산 과립 이나 플레이크를 포함하고 상처 부위에 붙여서 실란트로 작용한다. 키토산 시트에 의해 형성된 실란트와 함께 혈액을 응고시켜 혈류를 멈추게 한다. 그러나 이들 제품은 출혈원, 즉 동맥에 직접 붙여 넣을 필요가 있다. 이러한 적용 기능과 정밀도가 요구된다. 위생병 및 초기 대응은 출혈원을 발견하고 거기에 붕대를 붙이는데 필요한 기술을 가지고 있지 않다. 어째든 전장에서 상처부위를 섬세하게 처리하는 것은 곤란하다. 또한 특허 문헌 1의 시트를 떼어내면 실란트층이 제거되므로 출혈이 다시 시작될 우려가 있다.
특허 문헌 3 및 특허 문헌 4은 지혈제로서 순수한 키토산 아세트산염의 사용하고 있으나 단순히 순수한 염으로 형성된 젤은, 재료의 가장 바깥쪽 표면에 만 형성하기 때문에 아주 얇다. 이 지혈제는 지혈에 실패 하는 경우가 종종 있고 지혈되었다 하더라도 어혈 덩어리가 아주 얇기 때문에 환자가 움직이면 혈괴가 손상되어 출혈이 다시 시작한다.
상기와 같이 키토산을 재료로 사용한 지혈제도 있지만 카르복실 메틸기(CM)를 갖는 다당류 즉 CM-스타지, CM-키토산, CM-키틴, 알긴산 등을 사용하고 있지만 이들은 혈액의 응고인자 중 하나인 칼슘과 결합하면 침전되는 단점을 가지고 있어서 지혈제로서 역할을 하지 못하게 된다.
본 발명자는 특허문헌5에 한국특허 10-1619198 저분자 CM 베타글루칸 제조 방법에 대한 특허를 등록한 바 있으며 이를 이용한 다양한 용도를 개발하게 되었다.
문헌 1 국제 공개 공보 WO 96/17633 문헌 2 국제 공개 공보 WO 02/102276 문헌 3 영국특허 2095995 문헌 4 영국특허 2129300 문헌 5 한국특허 10-1619198
Comparison of new hemostatic granules / powders with currently deployed hemostatic products in a lethal model of extremity arterial hemorrhage in swine. Kheirabadi BS, EdensJW, Terrazas IB, Estep JS, Klemcke HG, Dubick MA, Hocomb JB J Trauma 1009; 66: 316-328.
본 발명은 수술부위나 상해 시 출혈을 비교적 빠르게 멈추게 하기 위하여 혈액에 의해 빠르게 용해 겔화 되면서 빠르게 혈류를 멈추게 하는 지혈제로서 사용이 용이할 뿐만 아니라 인체에 안전한 지혈제 분말을 제공하는 것이다.
본 발명은 수술부위나 상해 시 출혈을 비교적 빠르게 혈액에 의해 용해하여 겔화 되면서 빠르게 혈류를 멈추게 하는 지혈제로서 사용이 용이할 뿐만 아니라 인체에 안전한 지혈제 분말을 제공하는 것이다. 즉, 저분자 CM-베타글루칸을 물과 알콜의 혼합용액에 분산시키고 여기에 칼슘을 첨가하여 카르복시기 두 기능기당 1개의 칼슘을 결합시켜 제조하고 난 후 이를 여과하여 동결건조 함으로써 비교적 빠르게 혈류를 멈추게 하는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염(Low molecular weight carboxyl methyl(CM)-β-1,3-Glucan calcium salt) 분말 지혈제(화학식1)로서, 사용이 편리할 뿐만 아니라 인체에 안전한 분말 지혈제을 제공하는 것이다.
Figure 112017032531882-pat00001
수술 및 외상의 상처는 상처 치료 분야에서 다루어지는 가장 흔한 타입의 상처와 심각한 출혈을 멈추게 하고 응고 속도가 최적화된 조합, 압박 출혈 조건하에서의 유효성 및 외상 부위의 요구에 응하여 시간이 지남에 따라 동적인 응고를 시키는 장점이 있어 전형적인 상처 및 심한 상처의 지혈에 효과적이다.
이하, 상기의 기술구성에 대해 더욱 구체적인 내용을 살펴보고자 한다.
본 발명은 상기의 발명한(한국특허 10-1619198) 저분자 CM-1,3-베타글루칸을 물과 알콜의 혼합용액에 분산시키고 저분자 CM-1,3-베타글루칸 용액에 칼슘을 저분자 CM-베타글루칸 단위몰당 1/2 내지 1/10몰을 첨가하여 합성하고 미반응물을 제거하고 이를 여과하여 동결건조 또는 열풍 건조함으로써 비교적 빠르게 혈류를 멈추게 하는 지혈제로서 사용이 용이할 뿐만 아니라 인체에 안전한 지혈제 분말을 제공하는 것이다.
본 발명의 지혈제 분말은
저분자 CM-1,3-베타글루칸을 물과 에탄올의 혼합용액에 분산시키는 단계와,
상기 용액에 칼슘화합물을 CM-베타글루칸 단위 몰당 1/2 내지 1/10몰을 첨가하여 칼슘과 저분자 CM-베타글루칸의 카르복시기와 반응시키는 단계와,
반응 용액을 여과하면서 알코올과 물의 혼합용매로 씻어 내어 미반응물을 제거하고 동결건조 또는 열풍 건조함으로써 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염(Low molecular weight carboxyl methyl(CM)-β-1,3-Glucan calcium salt) 지혈제 분말(화학식1)을 제조하는 단계로 이루어진 비교적 빠르게 혈류를 멈추게 하는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서 저분자 CM-1,3-베타글루칸은 빠른 지혈을 위하여 평균분자량을 10,000 내지 150,000인 것을 사용하되 저분자 CM-1,3-베타글루칸 평균 분자량이 50,000 내지 100,000인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 사용한 칼슘화합물은 염화칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 질산칼슘, 인산칼슘, 초산칼슘, 젖산칼슘을 사용하되 염화칼슘, 젖산칼슘, 초산칼슘을 사용하는 것이 바람직하고 황산화합물의 농도는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 단위몰(글루코스의 단위몰)에 대하여 1/2몰 내지 1/10몰을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 본 발명에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸 입자 분말를 합성 또는 여과하는 과정에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸을 분산시키거나 여분의 미반응물을 제거하기 위하여 에탄올과 물의 혼합 용액를 사용하되 물과 에탄올의 비율을 중량비로 1/1 내지 5/5로하여 반응 또는 세척하되 에탄올의 함량은 50중량% 이상으로 저분자 CM-1,3-베타글루칸이 용해되지 않는 범위 내에서 행해진다.
상기의 여과된 저분자 CM-1,3-베타글루칸 입자 분말을 동결건조 또는 열풍 건조함으로써 저분자 CM-1,3-베타글루칸 지혈제 분말이 빠르게 혈액에 의해 용해-겔화 되면서 빠르게 혈류를 멈추게 하는 분말 지혈제을 제공할 수 있다. 저분자 CM-1,3-베타글루칸 지혈제 분말의 크기는 0.5 내지 500㎛이하의 분말을 제공한다.
저분자 CM-1,3-베타글루칸 지혈제 분말의 제조예로는
저분자 CM-1,3-베타글루칸 100g(0.41 unit mol)을 500g의 물과 에탄올(3/7)의 혼합용액에 분산시키고 20 중량% 분산용액을 제조한 후 따로 100g의 물과 에탄올(3/7)의 혼합용액에 CaCl2 11.5g(0.1mole)을 용해시켜 상기의 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분산 용액에 350rpm의 속도로 교반하면서 CaCl2 용액을 첨가하여 반응시켜 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염(Low molecular weight carboxyl methyl(CM)-β-1,3-Glucan calcium salt)를 합성한다.
그리고 이 합성 용액을 여과하고 70%의 에탄올용액으로 저분자 CM-1,3-베타글루칸 입자 분말이 중성이 될 때까지 세척-여과하고 이를 동결건조하여 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘 솔트 분말 109.9g을 얻었다. 본 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말의 크기는 10-200㎛이었으며 이를 지혈제로 사용하였다.
상기 저분자 CM-1,3-베타글루칸의 농도, 칼슘화합물의 양, 에탄올의 양은 목적에 따라 달라질 수 있으며 상기의 조건에 따라 다양한 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 제조할 수 있다.
본 발명의 측면에서, 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말은 경미한 찰과상, 베인 상처, 긁힌 상처, 할퀸 상처, 화상, 일광 화상, 궤양 및 다른 피부 상해 및 수술 동안 및 수술 후 출혈, 및 심각한 외상 및/또는 전쟁 상처로부터 조절되지 않는 내부 및 외부 출혈을 멈추게 하는 지혈제 분말 또는 덮개 또는 붕대를 형성하는 데에 사용된다.
또 다른 실시형태로는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말를 포함한 조성물로 국부 지혈제로서 출혈을 멈추는 데에 이용될 수 있다.
출혈을 멈추게 하기 위한 시간은 지혈까지의 시간(time to hemostasis, TTH)이라고 불린다. 만약 압박 시트가 이용된다면, TTH의 측정은 압박 시트가 출혈 부위로 적용될 때 전형적으로 개시되고 그리고 드레싱의 시각화에 의해 출혈이 멈출 때 및/또는 드레싱을 통해 또는 드레싱 주변에 출혈이 관찰되지 않을 때까지 진행된다.
본 발명의 측면에서, 본 발명에 따른 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 분말를 포함한 조성물은 약 5분 이하, 약 3분 이하, 또는 약 1분 이하의 TTH를 야기 시킨다.
본 발명의 또 다른 목적은 비-표상적인 조직에서 밀봉을 형성하는 데에 적응된 또는 경미한 찰과상, 베인 상처, 긁힌 상처, 할퀸 상처, 화상, 일광화상, 궤양 및 다른 피부 상해 및 염증을 초과한 개방된 조직을 닫는 데에 적응된, 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말를 포함한 조성물을 제공하기 위함이다. 치료 가능한 상처는 다음을 포함한다: 국부적인 상처; 깊은 상처; 수술 절개; 중증도 상처; 전쟁 상처 및 외상; 및 응급실에서의 과다 출혈 등 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말의 여러 가지 적용은 수술 및 의료 절차에 따라 응급 처치 및 부상자 적용한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 조성물은 간, 췌장, 비장, 폐, 신장, 부신, 림프선 및 갑상선과 같은 실질기관 상에서 위장 시스템(가령, 식도, 위장, 소장, 대장, 창자, 직장)에서와 같은 외과적 개입; 치과 수술, 비출혈(epistaxis)을 포함한 귀, 코 및 목구멍 부위(Ear, Nose, Throat, ENT)에서의 외과적 개입; 경동맥 내막절제술, 대퇴슬하혈관 우회술 또는 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 심혈관 수술; 성형 수술, 척추 수술, 및 후방 요추체간 유합술, 현미경추간판절제술 또는 개두술과 같은 신경 수술; 림프의, 담즙의, 그리고 뇌척수의 누공, 흉부 및 폐 수술 시 공기 누출, 기관, 기관지 및 폐 수술을 포함한 흉부 수술, 무릎 또는 둔부 교체와 같은 정형외과 수술; 제왕절개, 자궁절제술, 유섬유종 수술과 같은 부인과 수술의 절차; 션트(shunt)와 같은 혈관 수술; 비뇨기과 수술, 뼈수술(가령, 해면질 절제술), 및 응급수술을 위해 이용될 수도 있다. 특히 바람직한 외과적 개입은 정형외과 수술, 간 절제술, 연조직 상해 또는 수술 및 혈관 수술에도 이용돨 수 있다.
본 발명의 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 조성물은 피브리노겐 및 트롬빈을 포함한 기존의 액체 시스템의 존재에 비하여 장점을 가지고 있다. 즉, 이들 선행기술 제품은 짧은 보관 수명을 가지고 있으며 액체 상태에서 이들의 불화합성 때문에 이중-배럴 주사기를 이용하여 종종 전달된다. 더욱이, 이러한 액체의 존재는 상처 및/또는 기관의 곤란한 또는 복잡한 표면에 적용하기 어렵고 그리고 또한 복강에서 흘러 넘치고 모이기 쉽다. 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 조성물은 분말로 상기에서 설명된 문제를 극복한다.
본 발명의 추가적 측면은 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 조성물은 수술 동안 또는 수술 후 투여된다. 본 발명의 조성물은 인간, 포유류 및 다른 가축 해당동물을 포함한 피실험자의 상처 또는 상처들에 투여될 수도 있다.
본 발명은 여기서 설명된 건조 분말 조성물의 지혈 유효량을 포함한 조성물을 적용함으로써 출혈 부위에서 출혈 감소를 위한 방법을 더욱 포함한다.
또한, 본 발명의 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 조성물은 상처 부위로 단일-전달 적용을 위한 비-멸균 또는 멸균 조제용 물질 중 하나로서, 또는 다수-이용 조제용 물질로서 형성된다. 조제용 물질은 다음을 포함한 여러 가지 바람직한 제제로 포장 및 공급될 수 있다. 즉, 건조 분말, 건조 부착 코팅, 에어로졸, 건조 에어로졸, 펌프 스프레이, 의료용 압박붕대; 필름; 코팅된 깁스붕대; 약제가 든 스펀지 또는 수술용 패치(참고로, Tachosil); 지혈 플리스(hemostatic fleece); 거즈; 연고(salve); 세미-젤, 젤, 거품, 반죽, 현탁액, 연고(ointment), 유제, 주조 가능한 형태, 비 마개(nasal plug), 외과적 붕대, 상처 패킹, 붕대, 탈지면, 카테타, 광섬유, 주사기, 페서리, 좌약, 또는 액체 또는 비-수분성 액체에서의 현탁액 등. 제제는 상처부위에 국부적으로 적용된다. 또는 다른 제제로는 예를 들어, 깊은 열상, 동맥 상처, 또는 외과 절차 동안인 경우에 상처 부위 내부로 도입될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 경미한 찰과상, 베인 상처, 긁힌 상처, 할퀸 상처, 화상, 일광화상, 궤양, 내부 정맥출혈, 외부 정맥출혈, 및 수술 외상에 국부적 전달을 위한, 현탁액으로서 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 액체 지혈제 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태로는 경미한 찰과상, 베인 상처, 긁힌 상처, 할퀸 상처, 화상, 일광화상, 궤양, 내부 정맥출혈, 외부 정맥출혈, 및 수술 외상에서 국부적 전달을 위한 액체 지혈제 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 상해 부위 위로 얇은-필름 장벽 형성을 위한 비-수분성 액체 담체에 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 또는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말을 포함한 조성물을 포함한다. 제제는 다양한 양으로 상처 부위에 쉽게 적용될 수도 있고 빠르게 출혈을 멈추게 한다.
본 발명을 이하의 실시예로 더 상세히 설명하겠다.
실시예 1
상기 제조 예에서 제조된 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 지혈제 분말을 조성물을 만들지 않고 단독으로 분말 4g을 dispenser bottole에 담고 applicater을 연결하여 돼지의 표준 신장하측 부분절재술을 12마리의 암컷 돼지에 시술하되 두 그룹으로 나누어 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 적용 또 일반적 수술기법을 통하여 지혈 치료를 시행한 결과 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 치료 그룹에서는 지혈 시간이 41초, 51초, 58초 걸려 대조 그룹의 8.33, 7.77, 7.10분에 비하여 현저하게 지혈 시간이 현저하게 감소하였다.(각각의 p=0.004) 돼지 개복 모델에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말은 신속하고 효과적인 지혈효과를 지속적으로 나타내었다.
실시예 2
상기 제조 예에서 제조된 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말만 4g을 dispenser bottole에 담고 applicater을 연결하여 돼지의 표준 신장하측 부분절재술을 12마리의 암컷 돼지에 시술하되 두 그룹으로 나누어 시술하였다. 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말 적용 또 일반적 수술기법을 통하여 지혈 치료를 시행한 결과 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말 치료 그룹에서는 지혈 시간이 2분 55초,3.05분, 3.22분 걸려 대조 그룹의 8.33, 7.77, 7.10분에 비하여 현저하게 지혈 시간이 감소하였으나 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염에 비하여는 다소 지혈시간이 길었다.(각각의 p=0.003) 역시 돼지 개복 모델에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말 조성물도 신속하고 효과적인 지혈효과를 지속적으로 나타내었다.
실시예 3
상기 제조 예에서 제조된 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말에 CaCl2 미분말을 5중량%을 혼합하여 제조한 조성물 4g을 dispenser bottole에 담고 applicater을 연결하여 돼지의 표준 신장하측 부분 절재술을 12마리의 암컷 돼지에 시술하되 두 그룹으로 나누어 시술하였다. 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말 조성물 적용 또 일반적 수술기법을 통하여 지혈 치료를 시행한 결과 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말 조성물 치료 그룹에서는 지혈 시간이 1분 55초, 2분 01초, 2분 12초 걸려 대조 그룹의 8.33, 7.77, 7.10분에 비하여 지혈 시간이 현저하게 감소하였으나 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말보다는 지혈시간이 길었음을 알 수 있었다.(각각의 p=0.003) 역시 돼지 개복 모델에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸 분말 조성물도 신속하고 효과적인 지혈효과는 지속적으로 나타내었다.
실시예 4
상기 제조 예에서 제조된 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말에 CaCl2 미분말을 5중량%을 혼합하여 제조한 조성물 4g을 dispenser bottole에 담고 applicater을 연결하여 돼지의 표준 신장하측 부분 절재술을 12마리의 암컷 돼지에 시술하되 두 그룹으로 나누어 시술하였다. 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 조성물 적용 또 일반적 수술기법을 통하여 지혈 치료를 시행한 결과 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 조성물 분말 치료 그룹에서는 지혈 시간이 55초, 53초, 57초 걸려 대조 그룹의 8.33, 7.77, 7.10분에 비하여 지혈 시간이 현저하게 감소하였으나 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말과 비슷한 결과를 얻었다.(각각의 p=0.004) 역시 돼지 개복 모델에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 조성물도 신속하고 효과적인 지혈효과는 지속적으로 나타내었다.

Claims (5)

  1. 평균 분자량 10,000 내지 150,000인 저분자 CM-1,3-베타글루칸을 물과 에탄올의 혼합용액에 분산시키는 단계와,
    상기 용액에 칼슘화합물을 CM-베타글루칸 단위 몰당 1/2 내지 1/10몰을 첨가하여 칼슘과 저분자 CM-베타글루칸의 카르복시기와 반응시키는 단계와,
    반응시킨 용액을 여과하면서 알코올과 물의 혼합용매로 씻어 내어 미반응물을 제거하고 동결건조 또는 열풍 건조함으로써 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염(Low molecular weight carboxyl methyl(CM)-β-1,3-Glucan calcium salt) 지혈제 분말(화학식1)을 제조하는 단계로 이루어진, 빠르게 혈액에 의해 용해-겔화 되면서 빠르게 혈류를 멈추게 하는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제.

    [화학식 1]
    Figure 112018022460142-pat00002

  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    칼슘화합물은 염화칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 질산칼슘, 인산칼슘, 초산칼슘, 젖산칼슘 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 칼슘 화합물을 사용하되, 칼슘 화합물의 농도는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 단위몰(글루코스의 단위몰)에 대하여 1/2몰 내지 1/10몰을 사용하는 것을 특징으로 하는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    저분자 CM-1,3-베타글루칸 입자 분말을 합성 또는 여과하는 과정에서 저분자 CM-1,3-베타글루칸을 분산시키거나 여분의 미반응물을 제거하기 위하여 에탄올과 물의 혼합 용액를 사용하되 물과 에탄올의 비율을 중량비로 1/1 내지 5/5로하여 반응 또는 세척하되 에탄올의 함량은 50중량% 이상으로 저분자 CM-1,3-베타글루칸이 용해되지 않는 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 저분자 CM-1,3-베타글루칸 칼슘염 분말 지혈제


  5. 삭제
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