ES2675197T3

ES2675197T3 - Composiciones hemostáticas viscosas y procedimiento de tratamiento

Info

Publication number: ES2675197T3
Application number: ES13839896.1T
Authority: ES
Inventors: Malvin EUTICK
Original assignee: Eupharma Pty Ltd
Current assignee: Eupharma Pty Ltd
Priority date: 2012-09-19
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2018-07-09
Anticipated expiration: 2033-09-12
Also published as: AU2013317727B2; HRP20180979T1; SI2897688T1; SG10201609343XA; CA2885039C; RS57383B1; US20150238652A1; EP2897688A4; HK1207329A1; AU2013317727A1; TWI661829B; BR112015005919A2; WO2014043743A1; LT2897688T; EP2897688B1; US9522214B2; PL2897688T3; TW201416078A; CN104661708B; CN104661708A

Abstract

Una composición de gel hemostático tixotrópico viscoso para su uso en promover la hemostasia en un sitio de pérdida de sangre en un paciente que lo necesita, en la que la composición de gel hemostático tixotrópico viscoso comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, incluido el subsulfato férrico, un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado; opcionalmente en la que la composición comprende además un anestésico local; y opcionalmente en la que la pérdida de sangre es causada por: A. un procedimiento quirúrgico seleccionado del grupo que consiste en un legrado, colposcopia y biopsia o un procedimiento dental o hemorragia uterina o hemorroide; o B. un traumatismo físico.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCIÓN

Composiciones hemostáticas viscosas y procedimiento de tratamiento Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden agentes hemostáticos. En particular, aunque no exclusivamente, la invención se refiere a composiciones tixotrópicas viscosas de agentes hemostáticos para aplicación tópica dirigida a heridas.

Antecedentes de la invención

Los agentes hemostáticos se conocen desde hace muchos años. Un agente hemostático bien conocido, por ejemplo, es la "Solución de Monsel", descrita por primera vez como un líquido acuoso por el farmacéutico francés Leon Monsel en 1852 y utilizada durante la Guerra de Crimea. Lo principal de su acción es la presencia de un ion férrico, que es un fuerte precipitante de proteínas, causando la coagulación que sella mecánicamente los vasos sanguíneos más pequeños en el sitio de la herida.

Otras soluciones de iones metálicos polivalentes como el cloruro férrico, el nitrato de plata, el cloruro de plata, el hexahidrato de cloruro de aluminio, el sulfato de aluminio y el acetato de aluminio también se utilizan como agentes hemostáticos, y su modo de acción es similar.

La solución de Monsel se aplica por aplicación tópica a cortes superficiales, heridas y abrasiones, y se usa comúnmente para detener el flujo sanguíneo después de biopsias de perforación, biopsias de piel y eliminación de lesiones localizadas de la piel mediante legrado. Otros usos de este agente hemostático incluyen como estíptico utilizado en colposcopia, que incluye la biopsia cervical y biopsias de vulva, en escisión de afeitado, biopsia de pliegue de la uña, matricectomía de la uña y eliminación del cerumen. También tiene uso para heridas menores y abrasiones o para usar en cualquier lugar donde se requiera un cese rápido y conveniente del flujo sanguíneo. Su uso no se limita a las heridas pequeñas, ya que también se ha utilizado con éxito como coagulante en grandes heridas cutáneas expuestas. Se ha encontrado un uso para detener el sangrado uterino sin la pérdida de fertilidad (Disu S, Rebello L, Atalla R, "The Use of Interuterine Monsel's Solution in Severe Hemorrhage After Evacuation of Retained Products of Conception: A Case Report" Am. J Obstet Gynecol, 2007 Feb:196 (2): p6-7) y se ha encontrado que es menos doloroso y más efectivo en la hemostasia después de la extracción de coágulos de hemorroides externas trombosadas que el nitrato de plata (Jetmore AB, Heryer JW, Conner WE, "Monsel's Solution: A kinder and Gentler Hemostatic", Dis Colon Rectum 1993; 36: 866-867). Los dentistas pueden usarlo durante la extracción dental.

Si bien la solución de Monsel en su forma acuosa es un agente hemostático efectivo, (o de hecho otras sales acuosas simples) no es completamente satisfactoria en su uso. Más particularmente, es una solución muy ácida y, debido a su contenido de hierro, causa manchas y otros problemas si se derrama o se escurre de la herida a los tejidos circundantes o, de hecho, a la ropa. Por lo tanto, debe manejarse y aplicarse con cuidado. Además, debido a su alta concentración, que se aproxima a la saturación, el soluto es susceptible de cristalizar incluso en el almacenamiento a corto plazo y especialmente si la solución se almacena a bajas temperaturas o se deja evaporar.

Muchos suministros comerciales incluyen la advertencia para mantener el estíptico por encima de 22 °C. En algunos casos, se hace una "pasta" de la solución de Monsel al permitir que tenga lugar la evaporación en reposo para proporcionar la viscosidad requerida. Sin embargo, este es un procedimiento muy poco reproducible y la cristalización no es controlable.

Otras soluciones salinas tales como las de hexahidrato de cloruro de aluminio en agua o alcohol acuoso (etanol o alcohol isopropílico) que contiene del 20 al 70 % en p/v de la sal de (calculado como la sal hidratada) también se utilizan como agentes hemostáticos y tienen problemas similares.

El documento US 5 575 995 A se refiere a un procedimiento para tratar lesiones mediante la aplicación de un gel que contiene una solución acuosa de subsulfato férrico, glicerina y polivinilpirrolidona, en la que la concentración de hierro es sustancialmente menor que en la solución de Monsel. En particular, se describe que la concentración de hierro es de aproximadamente 2 a 6 gramos por ml.

Crodafos™ CES es una cera emulsionante y acondicionadora a base de fosfato, que se sabe que es útil para, por ejemplo, aplicaciones cutáneas que incluyen la administración de activos a la piel y formulaciones de protección solar (ver "Crodafos™ CES - Hitting the target for more effective actives", Croda Personal Care North America, 30 de junio de 2011).

Por lo tanto, sería muy ventajoso si pudiera proporcionarse un agente hemostático que reduzca y/o alivie los problemas con los productos existentes.

Objeto de la invención

Es un objeto de algunas realizaciones de la presente invención proporcionar a los consumidores mejoras y ventajas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

sobre la técnica anterior descrita anteriormente, y/o superar y aliviar una o más posibles desventajas de la técnica anterior, y/o proporcionar una elección comercial útil.

Sumario de la invención

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que puede formarse una composición de gel hemostático viscoso y tixotrópico muy ventajoso usando soluciones hemostáticas conocidas que, en la composición de la invención, se vuelven mucho más fáciles y más convenientes de manejar sin perjudicar sus propiedades hemostáticas, formulándolas como geles o composiciones viscosas de tipo cera tixotrópica. Estas composiciones serán sólidas a temperatura ambiente pero se licuarán al tacto o con presión, lo que permitirá tomarlas sobre un hisopo o aplicador, mantenerlas sólidas durante la transferencia y volverse líquidas al presionarlas o pasarlas por la herida. Se fijarán sobre la superficie de la herida, limitando así la extensión a otras superficies no afectadas, lo que es importante dada la naturaleza muy ácida de las preparaciones. Estas composiciones incluyen alcoholes grasos, diésteres de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado.

La presente divulgación se refiere a un procedimiento para promover la hemostasia en un paciente que lo necesita incluyendo la etapa de administrar al sitio de pérdida de sangre una composición hemostática tixotrópica viscosa que comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado.

La invención reivindicada se refiere a una composición de gel hemostático tixotrópico viscoso para su uso en la promoción de la hemostasia en un sitio de pérdida de sangre en un paciente que lo necesita, en la que la composición hemostática tixotrópica viscosa comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, un alcohol, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado.

La presente divulgación también se refiere al uso de la composición hemostática tixotrópica viscosa reivindicada que comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un graso alcoxilado alcohol en la fabricación de un medicamento para la promoción de la hemostasia en un sitio de pérdida de sangre en un paciente.

La presente divulgación también se refiere a un kit que comprende la composición hemostática tixotrópica viscosa reivindicada y un dispositivo aplicador.

La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para formular la composición hemostática tixotrópica viscosa reivindicada que incluye la etapa de combinar un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro con un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado.

Descripción detallada de la invención

En este documento se describe un procedimiento para promover la hemostasia en un paciente que lo necesita, que incluye la etapa de administrar al sitio de pérdida de sangre una composición de gel hemostático tixotrópico viscoso que comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, un alcohol graso, diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado.

El agente precipitante iónico se selecciona entre cloruro férrico y sulfatos de hierro, incluido el subsulfato férrico. Estos agentes son fuertes precipitantes de proteínas que causan una coagulación que sella mecánicamente los vasos sanguíneos más pequeños. La composición de la invención permite una aplicación muy dirigida y controlada de estos agentes al sitio de una herida.

Preferiblemente, el agente precipitante iónico se incluye en la composición de la invención como "Solución de Monsel". La solución de Monsel se conoce comúnmente como solución de subsulfato férrico (la fórmula a menudo citada es Fe4(OH)2(SO4)5) y se forma por la oxidación del sulfato férrico ferroso con los ácidos nítrico y sulfúrico. La solución de Monsel habitualmente incluye de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25% en p/v calculado como hierro (III) de sulfato férrico, aunque se desconoce la naturaleza precisa del ion férrico. Más preferiblemente, la concentración de hierro (III) incluida es de aproximadamente el 20 % al 22 %. Sin embargo, se pueden usar concentraciones más bajas cuando es aceptable un efecto más lento, por ejemplo de aproximadamente el 5 al 15 % en p/v de hierro (III).

Preferiblemente, el pH de esta solución de Monsel debe ser inferior a pH 0,5.

El alcohol graso de la composición preferiblemente es un alcohol graso de cadena larga en la que la cadena larga se define como que comprende una cadena carbonada, ramificada o no ramificada, que tiene entre aproximadamente 10 y 22 átomos de carbono, preferiblemente entre 12 y 20 átomos de carbono, más preferiblemente entre 14 a 20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

átomos de carbono. Dichos alcoholes grasos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en alcoholes grasos C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C19, C19, C20 y C22. Los ácidos grasos particularmente preferidos se seleccionan del

grupo que consiste en alcohol miristílico (1-tetradecanol), alcohol pentadecílico (1-pentadecanol, pentadecanol), alcohol cetílico (1-hexadecanol), alcohol heptadecílico (1-n-heptadecanol, heptadecanol), alcohol estearílico (1- octadecanol), alcohol nonadecílico (1-nonadecanol) y alcohol araquidílico (1-eicosanol).

En una realización preferida, el alcohol graso es una mezcla de alcoholes cetílico y estearílico. Preferiblemente, la mezcla de alcoholes cetílico y estearílico está en forma de alcohol cetostearílico (CAS-N.° 67762-27-0) que es un producto disponible en el mercado.

El diéster de alcohol fosfato de la composición preferiblemente es un diéster de fosfato de un alcohol graso no alcoxilado que tiene de aproximadamente 12 a aproximadamente 22 átomos de carbono, preferiblemente entre 13 y 20 átomos de carbono, más preferiblemente entre 14 y 18 átomos de carbono. Dichos alcoholes grasos no alcoxilados incluyen los seleccionados del grupo que consiste en C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 y C22.

En el presente documento las referencias a las longitudes de las cadenas de carbono están relacionadas con cada cadena, por separado, del diéster.

Un diéster de alcohol fosfato muy preferido es el fosfato de dicetilo (CAS-N.° 2197-63-9, también conocido como fosfato de dihexadecilo) que está disponible en el mercado.

El alcoxiéter fosfato o monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado de la composición preferiblemente es uno o una mezcla de monoésteres fosfatos de alcoholes grasos alcoxilados o alcoxiéter fosfatos que contienen de aproximadamente 12 a aproximadamente 22 átomos de carbono, preferiblemente entre 13 y 20 átomos de carbono, más preferiblemente entre 14 y 18 átomos de carbono.

El monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado preferiblemente está alcoxilado con aproximadamente 1 a aproximadamente 50 moles de un óxido de alquileno (por mol de alcohol graso alcoxilado), el óxido de alquileno que se selecciona preferiblemente entre, por ejemplo, óxido de etileno, óxido de propileno y mezclas de los mismos.

Un monoéster fosfato muy preferido de un alcohol graso alcoxilado es el ceteth-10 fosfato (CAS-N.° 50643-20-4, también conocido como 2-hexadecoxietil dihidrogenofosfato) que está disponible en el mercado.

En una realización, la composición comprende una mezcla del monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado con un diéster de alcohol fosfato de un alcohol graso no alcoxilado. La relación de monoéster fosfato de alcohol graso alcoxilado a diéster de alcohol fosfato de alcohol graso no alcoxilado es de 1:10 a 10:1, más preferiblemente de 1: 9 a 3:1.

Los ésteres de fosfato adecuados pueden formarse haciendo reaccionar alcoholes grasos alcoxilados o no alcoxilados con pentóxido de fósforo (P2O5) que es una reacción bien conocida en este campo y que será familiar para un experto en la técnica.

En una realización preferida, la composición de la invención comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, una mezcla de alcoholes cetílico y estearílico (opcionalmente en forma de alcohol cetoestearílico), fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-10.

Cuando la composición incluye todos del alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-10, éstos se pueden incluir convenientemente en la composición en forma de la formulación disponible en el mercado Crodafos™ CES.

En una realización, la composición de gel hemostático tixotrópico viscoso consiste o consiste esencialmente en un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-10.

Preferiblemente, el Crodafos™ CES (es decir, el alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-10 combinados) se incluye en la composición del 5% al 25%, más preferiblemente del 10%-15% en peso de la composición. La dilución de la mezcla iónica mediante la adición de un volumen de Crodafos™ CES puede contrarrestarse mediante la adición de más sal iónica en proporción a la dilución final elegida. En el caso de la solución de Monsel, esta se prepara con subsulfato férrico.

El uso de Crodafos™ CES en la composición de la invención es muy ventajoso ya que es estable en un amplio intervalo de pH. La solución de Monsel tiene un pH muy bajo de aproximadamente 0,5 o menos, lo que presenta desafíos muy particulares para los agentes formuladores elegidos. Los agentes gelificantes normalmente utilizados en composiciones para la aplicación tópica de productos farmacéuticos no son adecuados para usar con estas soluciones porque la acidez provoca la descomposición de agentes gelificantes tales como los derivados de celulosa, gomas, almidones, PVP, bentonitas y dióxidos de silicio o simplemente es incompatible con la formación de gel por otros agentes (por ejemplo, Carbopol). La técnica anterior no proporciona ninguna indicación de que las composiciones descritas en el presente documento y, en particular, Crodafos™ sean realmente compatibles con dichas soluciones muy ácidas y, de hecho, el hecho de que no solo sean compatibles, sino que además

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

proporcionen valiosas propiedades tixotrópicas, para ayudar en la aplicación de la formulación ácida con un hisopo o similar, fue un resultado sorprendente.

Además, la muy alta concentración de hierro (III) en la solución de Monsel, y por lo tanto la solución fuertemente iónica y de alto potencial osmótico, es incompatible con la formación de gel con materiales como el agar o sales de silicato que reaccionarían con el sulfato férrico básico. La combinación bastante única de características de bajo pH, alta fuerza iónica, alta concentración de hierro (III) y alto potencial osmótico hacen que sea extremadamente difícil predecir con confianza lo que sucederá al mezclarlo, incluso con componentes que estén bien establecidos para su uso en otros campos.

Otros agentes gelificantes que se han usado, como el almidón o la glicerina, a menudo contienen, o ayudan a la transferencia de microorganismos dañinos. El almidón es especialmente notorio para esto, mientras que la presente composición inventiva, usando Crodafos™, ha demostrado tener en una prueba de eficacia conservante un crecimiento cero de bacterias y por tanto no es necesario agregar un conservante adicional a la mezcla, aumentando así el coste y complejidad. Muchas formulaciones que usan almidón o glicerina recomendarán el uso de un conservante debido a las preocupaciones sobre el crecimiento y la transmisión de microorganismos. Además, el presente inventor, al experimentar, encontró que la glicerina no forma un gel adecuadamente viscoso y ciertamente no tixotrópico. Se cree que la glicerina se degradará con el tiempo en el ambiente muy ácido causado por la solución de Monsel. La formación de película con polivinilpirrolidona también se ha utilizado para heridas, pero esto conlleva el grave riesgo de sellar la herida, lo que podría favorecer la proliferación de bacterias anaeróbicas en la herida.

En una realización, la composición hemostática tixotrópica viscosa de la presente invención está libre o sustancialmente libre de glicerina y/o polivinilpirrolidona.

La composición de la invención fabricada usando Crodafos™ CES es extremadamente fácil de aplicar tópicamente y muestra una tendencia muy reducida a extenderse desde el área de aplicación deseada o cristalizar durante el almacenamiento, en comparación con las soluciones no gelificadas. Sorprendentemente, incluso dada su naturaleza viscosa, la presencia de Crodafos™ CES no interfiere con la actividad hemostática del agente precipitante de proteína iónica y, de forma importante, el análisis microbiano de las composiciones de la invención muestra que no hay presencia o crecimiento de bacterias en base al recuento total de placas aeróbicas. Esta es una ventaja extremadamente importante sobre aquellas composiciones que pueden emplear almidón o glicerina y que se sabe que son problemáticas ya que comúnmente tienen contaminación bacteriana que se atribuye o se ve potenciada por los componentes de almidón y/o glicerina de la mezcla. Esto puede hacer que la aplicación de dichas composiciones a heridas abiertas, generalmente el uso previsto, sea extremadamente peligrosa debido al riesgo de infección y sepsis.

La composición de la invención también puede incluir un anestésico local o una mezcla de anestésicos locales. Se puede incluir en la composición cualquier anestésico local o mezclas de los mismos adecuados para este fin. Por ejemplo, los anestésicos locales pueden ser de los tipos de amida tales como articaína, lidocaína, bupivacaína, levobupivacaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína u oxetacaína; tipos de éster basados en ácido benzoico tal como amilocaína o cocaína; tipos de éster basados en ácido meta-aminobenzoico tal como la proximetacaína; tipos de éster basados en ácido para-aminobenzoico tales como benzocaína, procaína, tetracaína y oxibuprocaína o aquellos que se ajustan a un grupo misceláneo que incluye, pero no está limitado también: diclonina, cetocaína, octacaína y diperidona.

Cuando se usa la Solución de Monsel en la composición, un anestésico conveniente y útil para incluir es el anestésico estable al ácido, oxetacaína. La composición resultante de la invención puede ser especialmente beneficiosa cuando la aplicación se realiza en un área sensible o bien enervada, tal como el tratamiento de heridas vulvares o hemorroides. La elección del anestésico tópico puede basarse en su actividad de pH y/o la estabilidad o el resultado clínico que se obtenga.

Se proporciona una composición de gel hemostático tixotrópico viscoso para su uso en la promoción de la hemostasia en un sitio de pérdida de sangre en un paciente que lo necesita, en la que la composición de gel hemostático tixotrópico viscoso comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado.

La pérdida de sangre puede ser causada por daño a la piel del paciente, tal como podría ser provocado por un procedimiento quirúrgico como legrado, colposcopia y biopsia, o daño al tejido "interno" como en procedimientos dentales o como puede ocurrir naturalmente en, por ejemplo, hemorragia uterina o hemorroide. Es decir, la pérdida de sangre no tiene que ser causada por una acción externa, como la de un cirujano o por un traumatismo accidental, sino que también puede deberse a procedimientos naturales, como hemorragia vaginal o hemorroide.

El modo de administración al sitio del sangrado puede ser a través de una variedad de medios y dependerá de la extensión de la hemorragia, el tamaño del área del traumatismo y la naturaleza del tejido al que se aplica la composición. Los medios comunes de aplicación conocidos en la técnica serán adecuados. La composición se puede aplicar directamente al sitio del traumatismo en caso de daño a la piel como en una biopsia o se puede aplicar

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

al sitio más cercano a la fuente de la pérdida de sangre, como en aplicaciones uterinas para detener la pérdida de sangre.

Las composiciones de la invención se pueden dispensar y administrar de cualquier manera practicable. Preferiblemente y de manera conveniente, la composición se puede dispensar en contenedores de dosis unitaria. Se pueden preferir los contenedores de dosis unitaria ya que los contenedores de dosis múltiples han sido relacionado con la transferencia de microorganismos entre pacientes, especialmente si el agente hemostático se viscosificó con un almidón u otro agente que puede mantener o ayudar al crecimiento de la microflora. Este es un problema particular en el que el agente hemostático se usó sobre superficies dentro del área rectal o genital u otros lugares que inherentemente albergan una microflora grande, aunque las composiciones de la invención muestran una tendencia muy reducida a albergar y propagar bacterias.

La dosis unitaria o el contenedor multidosis pueden ser de cualquier forma de uso común, incluidos, entre otros: botellas, jarras, ampollas de plástico, aerosoles, dispositivos de plástico moldeado o contenedores de dosis unitaria, tubos de compresión y bolsitas. Los contenedores individuales deberían ser resistentes a la composición de la invención. Pueden ser exprimibles para extruir la composición, o pueden adaptarse para mantener o unir un aplicador para aplicar la composición a ubicaciones difíciles o en pliegues de membranas mucosas.

La composición de la invención también se puede formular como un tapón de tipo gel suave moldeable para su inserción en heridas más profundas o grietas mucosas. Puede formularse en un contenedor o dispositivo de pulverización.

Ejemplos de otros procedimientos de administración de la composición de la invención y dispositivos apropiados pueden incluir impregnar la composición en vendajes estériles o no estériles (húmedos o secos), películas, supositorios, tampones, paquetes de colágeno, hidroxiapatita, acrilato o polímeros de ácido hialurónico y estructuras, tubos y otros dispositivos implantables (por ejemplo, geles o tapones con forma de diente para detener el sangrado después de la extracción de los dientes) para permitir que la composición llegue al sitio donde se requiere la hemostasia. El hecho de que las presentes composiciones sean de naturaleza tixotrópica proporciona grandes ventajas en la aplicación. Se pueden aplicar de forma más precisa, especialmente importante en la administración a tejidos sensibles como el interior de la vagina, con menos posibilidades de que la composición ácida se derrame accidentalmente o se aplique a áreas no deseadas.

El agente precipitante iónico se selecciona entre cloruro férrico y sales de sulfato férrico. Particularmente preferido es el subsulfato férrico. Esto se puede incluir en la composición en forma de solución de Monsel.

También se proporciona un uso de la composición de gel hemostático tixotrópico viscoso que comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado en la fabricación de un medicamento para la promoción de la hemostasia en un sitio de pérdida de sangre en un paciente.

La composición de gel hemostático tixotrópico viscoso puede combinarse con diversos emolientes o excipientes como se conoce en la técnica o puede comprender solo los componentes citados.

También se describe en el presente documento un kit que comprende el gel hemostático tixotrópico viscoso y un dispositivo aplicador.

El dispositivo puede ser cualquier dispositivo que garantice el suministro correcto y específico de la composición hemostática tixotrópica viscosa. Los ejemplos de dispositivos apropiados incluyen aplicadores que se unen a un contenedor de dosis única o múltiple de la composición, vendajes, aerosoles y tubos.

El kit también se puede suministrar en forma estéril para permitir un uso más seguro dentro de quirófanos o entornos de emergencia.

También se describe en el presente documento un procedimiento para formular la composición hemostática tixotrópica viscosa que incluye la etapa de combinar un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro con un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un fosfato de monoéster de un alcohol graso alcoxilado. Los componentes se pueden mezclar en cantidades relativas o en peso en cantidades tal como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención son ventajosamente tixotrópicas, es decir, la viscosidad se reduce cuando se someten a cualquier cizallamiento. Esta es una propiedad muy útil para la aplicación de las composiciones ya que la agitación del contenedor o la extrusión de un tubo reduce la viscosidad de la composición, haciendo que la recogida del gel en un hisopo o la extrusión mediante un aplicador sea fácil, selectiva y reproducible. De manera similar, para la preparación de un vendaje que contiene la composición de la invención, la aplicación y el posterior movimiento de rodadura o empuje del vendaje con la composición aplicada permite una distribución mejor y más uniforme. Esta propiedad también facilita la preparación y el llenado de contenedores de la composición.

Además, el uso de Crodafos™ CES en las composiciones de la invención da como resultado una tendencia muy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

reducida del agente precipitante a cristalizar, incluso en reposo prolongado a temperaturas reducidas. La composición también muestra una tendencia reducida a secarse.

Por lo tanto, la invención proporciona una composición hemostática tixotrópica viscosa que permite una aplicación fácil, reproducible y segura a cualquier sitio de la herida. La composición es estable y muestra una gran reducción en la tendencia a albergar y transferir bacterias entre los pacientes.

Las realizaciones de la presente invención comprenden una composición hemostática tixotrópica viscosa. Los elementos de la invención se ilustran en los siguientes ejemplos, que muestran solo aquellos detalles específicos que son necesarios para la comprensión de las realizaciones de la presente invención, pero a fin de no saturar la divulgación con detalles excesivos que serán obvios para los expertos en la materia a la luz de la presente descripción.

Ejemplo 1: Preparación del agente hemostático - Solución de Monsel

1. Se añade ácido sulfúrico (55 ml) a agua destilada (800 ml) en un contenedor adecuado y la mezcla se calienta a aproximadamente 100 °C.

2. Se añade ácido nítrico (75 ml) a la solución.

3. Se añade heptahidrato de sulfato ferroso (II) (1045 g) en forma de polvo grueso en cuatro porciones aproximadamente iguales, secuencialmente, con agitación después de cada adición hasta que cesa la efervescencia.

4. Si, después de haber añadido todo el sulfato ferroso, la solución es negra, se añade ácido nítrico, unas gotas cada vez con calentamiento y agitación hasta que el color negro haya desaparecido y no se desprendan humos rojos.

5. La solución se hierve hasta que asume un color rojo y ya no se puede detectar el nitrato libre.

6. El volumen de la mezcla se completa hasta aproximadamente 1000 ml mediante la adición de agua destilada.

7. La solución se enfría, se ajusta en volumen si es necesario a 1000 ml y, si es necesario, se filtra para eliminar cualquier sólido suspendido.

8. La solución resultante se analiza para hierro (III) y se determina el peso por ml. Se espera que esto sea equivalente al 22,2 % de iones Fe.

9. La solución luego puede diluirse, si es necesario, usando agua y/o ácido sulfúrico para obtener la concentración requerida.

10. Una solución que contiene, por ejemplo, de 15 a 20 g de hierro (III) por 100 ml se puede utilizar para la siguiente etapa.

Ejemplo 2: Preparación de una composición de la invención basada en la solución de Monsel

1. Una solución de 100 ml de solución de Monsel (agente hemostático del ejemplo 1, suponiendo una dilución al

20 % de ion férrico) se calienta a 60 °C en un contenedor de vidrio con agitación suave.

2. Mientras la solución aún está caliente y con agitación, se añade el 10% de Crodafos™ CES y la agitación

continúa hasta que todo el material se disuelva en la solución.

3. El nivel de ion férrico de la solución se ajusta hacia arriba por el efecto de la dilución del 10 % de Crodafos™ CES añadiendo otros 8,3 g de sulfato férrico anhidro.

4. La solución se agita vigorosamente con calor suave hasta la disolución.

5. La solución se enfría y se analiza para determinar el contenido de ion férrico y cualquier ajuste requerido.

6. La composición se dispensa en contenedores unitarios o multidosis.

Ejemplo 3: Agente hemostático viscoso basado en la solución de Monsel con un anestésico

continúa hasta que todo el material se disuelva en la solución.

4. La solución se agita vigorosamente con calor suave hasta la disolución.

5. Se añade base de oxetacaína equivalente al 0,2 % con agitación.

5 6. La solución se enfría y se analiza para determinar el contenido de iones férricos y oxetacaína y se realiza

cualquier ajuste requerido.

7. La composición se dispensa en contenedores unitarios o multidosis.

La descripción anterior de diversas realizaciones de la presente invención se proporciona con fines de descripción para un experto habitual en la técnica relacionada. No pretende ser exhaustiva o limitar la invención a una sola 10 realización divulgada. Como se ha mencionado anteriormente, numerosas alternativas y variaciones a la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la enseñanza anterior. En consecuencia, aunque se han discutido específicamente algunas realizaciones alternativas, otras realizaciones serán evidentes o relativamente fáciles de desarrollar por los expertos en la materia. Por consiguiente, esta memoria de patente pretende abarcar todas las alternativas, modificaciones y variaciones de la presente invención que se han discutido 15 en este documento, y otras realizaciones que caen dentro del alcance de la invención descrita anteriormente.

En esta memoria de patente, adjetivos tales como primer y segundo, izquierdo y derecho, frontal y posterior, superior e inferior, etc., se usan únicamente para definir un elemento o paso de procedimiento de otro elemento o paso de procedimiento sin que necesariamente requiera una posición relativa específica o secuencia que esté descrita por los adjetivos. Las palabras como "comprende" o "incluye" no se utilizan para definir un conjunto exclusivo de 20 elementos o pasos de procedimiento. Por el contrario, dichas palabras simplemente definen un conjunto mínimo de elementos o pasos de procedimiento incluidos en una realización particular de la presente invención.

La referencia a cualquier técnica anterior en esta memoria no es, y no debe tomarse como, un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que la técnica anterior forma parte del conocimiento general común.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Una composición de gel hemostático tixotrópico viscoso para su uso en promover la hemostasia en un sitio de pérdida de sangre en un paciente que lo necesita, en la que la composición de gel hemostático tixotrópico viscoso comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, incluido el subsulfato férrico, un alcohol graso, un diéster de alcohol fosfato y uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado;

opcionalmente en la que la composición comprende además un anestésico local; y opcionalmente en la que la pérdida de sangre es causada por:

A. un procedimiento quirúrgico seleccionado del grupo que consiste en un legrado, colposcopia y biopsia o un procedimiento dental o hemorragia uterina o hemorroide; o

B. un traumatismo físico.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que el subsulfato férrico está presente en la composición en forma de solución de Monsel, solución de Monsel que incluye del 15 % al 25 % en p/v de iones de hierro (III).
3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el alcohol graso se selecciona entre alcohol miristílico, alcohol pentadecílico, alcohol cetílico, alcohol heptadecílico, alcohol estearílico, alcohol nonadecílico y alcohol araquidílico.
4. La composición para el uso de la reivindicación 3, en la que el alcohol graso es una mezcla de alcoholes cetílico y estearílico;

opcionalmente en la que el alcohol graso es alcohol cetoestearílico.
5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el diéster de alcohol fosfato es un diéster fosfato de un alcohol graso no alcoxilado que tiene de 12 a 22 átomos de carbono;

opcionalmente, en el que el diéster de alcohol fosfato es decetilfosfato.
6. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado está alcoxilado con de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 moles de un óxido de alquileno por mol de alcohol graso alcoxilado.
7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en la que el óxido de alquileno es óxido de etileno y/u óxido de propileno.
8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende una mezcla del monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado y un diéster de alcohol fosfato de un alcohol graso no alcoxilado.
9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, que incluye subsulfato férrico, alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-10;

opcionalmente en la que el alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-10 comprenden del 5 % al 25 % en peso de la composición.
10. Una composición de gel hemostático tixotrópico viscoso que comprende (i) un agente precipitante iónico seleccionado entre cloruro férrico y un sulfato de hierro, incluido el subsulfato férrico; (ii) un alcohol graso; (iii) un diéster de alcohol fosfato; y (iv) uno de un fosfato de alcoxiéter o un monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado;

opcionalmente en la que la composición comprende además un anestésico local; y opcionalmente en la que

A. el alcohol graso comprende entre 10 y 22 átomos de carbono; o

B. el alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol miristílico, alcohol pentadecílico, alcohol cetílico, alcohol heptadecílico, alcohol estearílico, alcohol nonadecílico y alcohol araquidílico.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el agente precipitante iónico es el subsulfato férrico presente en la composición como solución de Monsel, que incluye solución de Monsel del 15 % al 25 % en p/v de iones de hierro (III).
12. La composición de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que el alcohol graso es una mezcla de alcoholes cetílico y estearílico; opcionalmente en el que el alcohol graso es alcohol cetoestearílico.
13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el diéster de alcohol fosfato es fosfato de dicetilo y el monoéster fosfato de un alcohol graso alcoxilado es fosfato de ceteth-10.

5 14. La composición de la reivindicación 11 en la que la solución de Monsel tiene un pH inferior a 0,5.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 en la que la composición comprende (i) subsulfato férrico, presente en la composición como solución de Monsel, solución de Monsel que incluye del 15 % al 25 % en p/v de iones de hierro (III); (ii) alcohol cetoestearílico; (iii) fosfato de dicetilo; y (iv) fosfato de ceteth-10.
16. La composición de la reivindicación 15, en la que el alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y fosfato de ceteth-

10 10 comprenden del 5 % al 25 % en peso de la composición.
17. La composición de la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en la que la composición comprende una cantidad adicional de agente precipitante iónico añadido a la composición después de la adición del alcohol cetoestearílico, fosfato de dicetilo y ceteth-10 fosfato a la solución de la Monsel, para contrarrestar la dilución del nivel de ion férrico.