CN104661708B - 粘性止血组合物及治疗方法 - Google Patents

Abstract

提供一种通过向失血位点施用粘性触变止血组合物促进患者止血的方法，所述粘性触变止血组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

Description

粘性止血组合物及治疗方法

技术领域

本发明涉及包含止血剂的组合物及使用其的治疗方法。特别地，尽管不是专门地，本发明涉及向伤口局部靶向应用的止血剂的粘性触变组合物(viscous thixotropiccomposition)。

背景技术

止血剂已经被公知多年。例如，一种熟知的止血剂是“蒙塞尔氏溶液(Monsel’sSolution)”，其首次由法国药剂师Leon Monsel在1852年描述为水性液体并且在克里米亚战争期间被使用。其作用的重点是铁离子的存在，该铁离子是强的蛋白沉淀剂，引起凝固，该凝固物理上地密封伤口位点的较小血管。

其它的多价金属离子溶液例如氯化铁、硝酸银、氯化银、氯化铝六水合物、硫酸铝和乙酸铝也被用作止血剂，并且它们的作用模式是类似的。

蒙塞尔氏溶液通过局部应用于表面的割伤、创伤和擦伤被应用，并且通常用于在钻取活组织检查、皮肤活组织检查、和通过刮除术除去局部皮肤损伤之后阻止血流。该止血剂的其它用途包括在阴道镜中，包括之后的宫颈活组织检查和外阴活组织检查中作为止血剂，在剃须切除、甲襞活组织检查、甲床生长基质和耳垢的去除中作为止血剂。其还用于轻伤和擦伤或者用于任何需要迅速和方便中止血流的部位。它的用途并不限于小的创伤，因为其还被成功地用作大面积暴露的皮肤创伤的凝血剂。已经发现其停止子宫出血而不丧失生育能力的用途(Disu S,Rebello L,Atalla R,“The Use of Interuterine Monsel’sSolution in Severe Hemorrhage After Evacuation of Retained Products ofConception:A Case Report”Am.J Obstet.Gynecol；2007年2月:196(2):p6-7)，并且发现其在从形成血栓的外部痔疮中剥除凝块之后的止血中相比于硝酸银更少痛苦和更有效(Jetmore A B,Heryer J W,Conner W E,“Monsel’s Solution:A kinder and GentlerHemostatic”,Dis Colon Rectum1993；36:866-867)。牙医可以在拔牙时使用它。

虽然水性形式的蒙塞尔氏溶液是一种有效的止血剂，但其(或甚至是其它简单的水性盐)在使用中并不完全令人满意。更特别地，其为一种强酸性溶液，并且由于其铁含量，如果其溢出或流出伤口至周围的组织或者甚至是衣服，则因此引起染色或其它问题。因此必须小心处理和应用。另外，由于其接近于饱和的高浓度，即使是短期储存其溶质也易于析晶，尤其是如果将溶液储存于低温或者允许其蒸发的情况。

许多商业供应品包括在22℃以上保存止血剂的警告。在某些情况下，允许静置时发生蒸发以提供需要的粘性从而由蒙塞尔氏溶液制造“糊剂”。然而，这是一种非常不可再现的方法，并且结晶化是不可控制的。

其它盐溶液例如含有20至70％w/v盐(以水合盐计算)的水或水性醇(乙醇或异丙醇)中的氯化铝六水合物溶液也被用作止血剂并且具有类似的问题。

因此，如果能够提供减少和/或缓解现存产品的问题的止血剂将是非常有益的。

发明内容

发明目的

本发明的一些实施方案的目的是提供给消费者相对于上述现有技术的改善和优势，和/或克服和缓解现有技术的一种或多种可能的缺陷，和/或提供一种有用的商业选择。

发明简述

至少部分断定本发明发现：使用已知的止血溶液，通过将其配制成凝胶或粘性触变蜡样组合物，能够形成非常有益的粘性、触变、止血凝胶组合物，所述已知的止血溶液在本发明的组合物中变得非常容易和更加方便地处理而不损害其止血特性。这些组合物在室温是固体，但接触或加压后液化使其能够用棉签或涂药器取用，其在传递期间保持固体，然后当涂压或擦于伤口上时再次变为液体。它们将固定于伤口表面，因此限制向其它不受影响的表面的蔓延，考虑到制剂的强酸性这是重要的。这些组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、脂肪醇和醇磷酸二酯。

根据第一个方面，本发明在于一种在需要止血的患者中促进止血的方法，其包括向失血位点施用粘性触变止血组合物的步骤，所述粘性触变止血组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

根据第二个方面，提供一种粘性触变止血凝胶组合物，其用于在需要止血的患者中促进失血位点的止血，其中所述粘性触变止血组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

根据第三个方面，本发明在于一种粘性触变止血组合物，其包含(i)包含多价金属离子的离子沉淀剂，其中所述金属选自铁、银、铝、钙、镁和锰；(ii)脂肪醇；(iii)醇磷酸二酯；和(iv)烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种。

根据第四个方面，提供粘性触变止血组合物在制备用于在患者中促进失血位点止血的药物中的用途，所述粘性触变止血组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

根据第五个方面，本发明在于一种试剂盒，其包含第三方面的粘性触变止血组合物和涂药器装置。

根据第六个方面，本发明在于一种制备第三方面的粘性触变止血组合物的方法，其包括将包含多价金属离子的离子沉淀剂与烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、脂肪醇和醇磷酸二酯组合的步骤，其中所述金属选自铁、银、铝、钙、镁和锰。

具体实施方式

发明详述

根据第一个方面，本发明在于一种在需要止血的患者中促进止血的方法，其包括向失血位点施用粘性触变止血凝胶组合物的步骤，所述粘性触变止血凝胶组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

所述离子沉淀剂可以为任何能够影响蛋白质沉淀以引起止血的合适的试剂。这样的试剂可以包含选自铁、银、铝、钙、镁、锰和铵的阳离子。

相关的阳离子可以衍生自金属的盐和铵离子，其中所述盐可以选自氯化物、硝酸盐、硫酸盐和乙酸盐。在一些实施方案中，优选的盐可以选自氯化铁、硫酸铁包括碱式硫酸铁、硝酸银、氯化银、氯化铝六水合物、硫酸铝和乙酸铝。这些试剂是引起凝固的强蛋白质沉淀剂，所述凝固物理上地密封较小的血管。本发明的组合物允许这些试剂特别靶向和控制的应用于创伤位点。

优选地，包含在本发明组合物中的离子沉淀剂是“蒙塞尔氏溶液”。蒙塞尔氏溶液通常指碱式硫酸铁溶液(通常引用的化学式为Fe₄(OH)₂(SO₄)₅)，并且其是通过用硝酸和硫酸氧化硫酸亚铁(ferrous ferric sulphate)形成。蒙塞尔氏溶液典型地包含约15％至约25％w/v的以铁(III)计算的硫酸铁，尽管铁离子的精确性质还是未知。更优选地，铁(III)的浓度包括在约20％至22％。然而，当可以接受较慢的效果时，可以使用较低的浓度，例如从约5至15％w/v的铁(III)。

优选地，该蒙塞尔氏溶液的pH应该低于pH 0.5。

所述组合物的脂肪醇优选为长链脂肪醇，其中长链被定义为包含约10至22个碳原子，优选12至20个碳原子，更优选14至20个碳原子的直链或支链碳链。这样的脂肪醇包括选自C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、和C₂₂脂肪醇的那些。特别优选的脂肪醇选自肉豆蔻醇(1-十四烷醇)、十五烷醇(pentadecyl alcohol)(1-十五烷醇(1-pentadecanol)、十五烷醇(pentadecanol))、鲸蜡醇(1-十六烷醇)、十七烷醇(heptadecylalcohol)(1-正十七烷醇(heptadecanol)、十七烷醇(heptadecanol))、硬脂醇(1-十八烷醇)、十九烷醇(nonadecyl alcohol)(1-十九烷醇(1-nonadecanol))和花生醇(1-二十烷醇)。

在一个优选的实施方案中，所述脂肪醇为鲸蜡醇和硬脂醇的混合物。优选地，鲸蜡醇和硬脂醇的混合物为商业可得的产品鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)(CAS登记号67762-27-0)的形式。

所述组合物的醇磷酸二酯优选为具有约12至约22个碳原子，优选13至20个碳原子，更优选14至18个碳原子的非烷氧基化脂肪醇的磷酸二酯。这样的非烷氧基化脂肪醇包括选自C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、和C₂₂的那些。此处参考的碳链长度分别涉及二酯的每一个链。

非常优选的醇磷酸二酯为商业可得的磷酸二鲸蜡醇酯(CAS登记号2197-63-9，另外称为双十六烷基磷酸酯)。

所述组合物的烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯优选为含有约12至约22个碳原子，优选13至20个碳原子，更优选14至18个碳原子的烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯或烷氧基醚磷酸酯之一或其混合物。

烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯优选用约1至约50摩尔环氧烷(每摩尔烷氧基化脂肪醇)烷氧基化，所述环氧烷优选选自例如环氧乙烷、环氧丙烷及其混合物。

非常优选的烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯为商业可得的鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯(CAS登记号50643-20-4，另外称为2-十六烷氧基乙基磷酸二氢酯)。

在一个实施方案中，所述组合物包含烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯与非烷氧基化脂肪醇的醇磷酸二酯的混合物。烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯与非烷氧基化脂肪醇的醇磷酸二酯的比例为1:10至10:1，更优选1:9至3:1。

可以通过将烷氧基化或非烷氧基化脂肪醇与五氧化二磷(P₂O₅)反应形成合适的磷酸酯，该反应是本领域熟知的反应并且对于本领域技术人员是熟悉的。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含离子沉淀剂、鲸蜡醇和硬脂醇的混合物(任选地以鲸蜡硬脂醇的形式)、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。

当所述组合物包含所有鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯时，它们可以商业可得的制剂Crodafos^TM CES的形式便利地包含在所述组合物内。

在一个实施方案中，所述粘性触变止血凝胶组合物由或基本上由离子沉淀剂、鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯组成。所述离子沉淀剂可以如本发明第一或第三方面所述。

优选地，所述组合物包含以组合物重量计5％至25％，更优选10％-15％的Crodafos^TM CES(即，组合的鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯)。通过添加大量的Crodafos^TM CES的离子混合物的稀释可以通过添加更多的与最终选择的稀释成比例的离子盐来对抗。在蒙塞尔氏溶液的情况下，其用碱式硫酸铁制得。

本发明组合物中的Crodafos^TM CES的使用是非常有利的，因为其在宽的pH范围内是稳定的。蒙塞尔氏溶液具有约0.5或更低的低的pH，这显示出对于选择的制备剂的非常独特的挑战。用于药物局部应用的组合物中通常使用的胶凝剂不适合用于这些溶液，因为酸度引起胶凝剂例如纤维素衍生物、树胶淀粉、PVP、膨润土和二氧化硅的分解，或者简单地通过其它试剂(例如Carbopol)与凝胶形成不相称。现有技术没有提示本文描述的组合物，特别是Crodafos^TM事实上将与如此强酸性的溶液相称，并且实际上它们不仅是相称的而且它们另外提供有价值的触变特性以助于使用棉签等应用酸性制剂的事实是令人惊讶的结果。

另外，蒙塞尔氏溶液中非常高浓度的铁(III)以及因此的强离子和高渗透潜能的溶液与凝胶形成不相称，所述凝胶形成使用将与碱性硫酸铁反应的琼脂或硅酸盐等材料。低pH、高离子强度、高铁(III)浓度和高渗透潜能特征的非常独特的组合使得特别难以自信地预测当将其混合时将发生什么，即使使用在其它领域很好确定它们用途的成分。

其它已经使用的胶凝剂例如淀粉或甘油通常藏匿或包含有害微生物或者有助于有害微生物的传递。淀粉在这方面特别臭名昭著，然而使用Crodafos^TM的本发明组合物在防腐效率试验中已经显示细菌的零生长，因此不需要向混合物添加增加了成本和复杂性的另外的防腐剂。许多使用淀粉或甘油的制剂推荐使用防腐剂，因为担心微生物的生长和传播。另外，本发明在实验中发现甘油不形成合适的粘性因此当然不是一种触变凝胶。据信甘油在蒙塞尔氏溶液导致的强酸性环境中随着时间将降解。使用聚乙烯吡咯烷酮的膜的形成也被用于伤口，但是其具有严重的封闭伤口的风险，因此潜在地鼓励了伤口中厌氧菌的增殖。

在一个实施方案中，本发明的粘性触变止血组合物不含有或基本上不含有甘油和/或聚乙烯吡咯烷酮。

使用Crodafos^TM CES制得的本发明的组合物与未胶凝的溶液相比极其容易局部应用并且显示大大降低的从所需应用区域蔓延或储存中析晶的趋势。令人惊讶地，即使考虑到其粘性性质，Crodafos^TM CES的存在不妨碍离子蛋白沉淀剂的止血活性，并且重要的是本发明组合物的微生物分析基于总的需氧菌平板计数显示没有细菌的存在或生长。这是相对于那些可能采用淀粉或甘油并且已知通常具有由混合物中的淀粉和/或甘油成分导致的或增加的细菌污染问题的那些组合物的一个非常重要的优势。由于感染和败血症的风险，这能够使得所述组合物应用于开放伤口(通常预期的用途)是非常危险的。

本发明的组合物还可以包括局部麻醉剂或局部麻醉剂混合物。在组合物中可以包括任何适合于某目的的局部麻醉剂或其混合物。例如，所述局部麻醉剂可以为酰胺类型例如阿替卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、卡波卡因、丙胺卡因、罗哌卡因或奥昔卡因；基于苯甲酸的酯类型例如阿米卡因或可卡因；基于间氨基苯甲酸的酯类型例如丙美卡因；基于对氨基苯甲酸的酯类型例如苯唑卡因、普鲁卡因、丁卡因和奥布卡因；或者符合混合组的那些，包括但不限于：达克罗宁、凯托卡因、奥他卡因、和二多潘立酮(diperidon)。

当组合物中使用蒙塞尔氏溶液时，包含的一种便利且有用的麻醉剂是酸稳定的麻醉剂，奥昔卡因。当应用于敏感或非常衰弱的区域例如治疗外阴伤口或痔疮时，所得到的本发明组合物可以尤其有益。局部麻醉剂的选择可以基于其pH活性和/或稳定性或将要获得的临床结果。

根据第二个方面，提供一种粘性触变止血凝胶组合物，其用于在需要止血的患者中促进失血位点的止血，其中所述粘性触变止血凝胶组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

所述组合物的成分正如第一方面中已经描述的。

对于本发明的第一和第二方面，失血可以由患者皮肤的损害导致，例如可以由外科手术导致例如刮除术、阴道镜和活组织检查，或者由“内部”器官的损害导致例如牙科手术或者可以自然地发生例如子宫或直肠出血。也就是说，失血不一定由外部行为例如外科行为或经由意外创伤导致，也可以由自然过程例如阴道或直肠的出血导致。

出血位点的施用模式可以通过一系列手段，并且取决于出血的程度、创伤区域的大小和组合物所将应用的组织的性质。本领域已知的常规手段将是合适的。在皮肤损害的情况下，例如在活组织检查中，可以将组合物直接应用于创伤位点，或者可以将组合物应用于失血源的最近位点例如子宫应用以由此阻止失血。

可以任何可行的方式分配和递送本发明组合物。优选地且便利地，可以将组合物分配于单位剂量容器中。单位剂量容器可以是优选的，因为多剂量容器与患者之间的微生物传递相牵连，尤其是如果用淀粉或其它可能维持或助于微生物生长的试剂粘性化止血剂。当在直肠或性区或其它本身藏匿大量微生物的地方的表面上应用止血剂时，这是一个特别重要的问题，尽管本发明组合物显示大大减少的藏匿和蔓延细菌的趋势。

单位剂量或多剂量容器可以为任何常规使用的形式，包括但不限于：瓶、罐、塑料安瓶、喷雾器、铸造塑料装置或单位剂量容器、包装软管和小袋。单个容器应该对本发明组合物耐受。它们可以是可压缩的从而挤出组合物，或者它们可以是能够适合于支撑或附着涂药器从而将组合物应用于困难的区域或黏膜的褶皱中。

本发明的组合物还可以配制为软可塑凝胶样塞子，用于插入更深的伤口或粘液性裂缝。其还可以配制为喷雾容器或装置。

其它递送本发明组合物的方法和适宜的装置的例子可以包括将组合物浸渍于无菌或非无菌的绷带(湿的或干的)、膜、栓剂、棉塞、胶原包、羟磷灰石、丙烯酸盐或透明质酸聚合物和结构体、管、和其它植入装置(例如，在拔牙之后停止出血的齿形凝胶或塞子)以使得组合物到达需要止血的位点。本发明组合物本质上为触变的事实提供应用的巨大优势。它们可以被更加精确地应用，尤其在递送至敏感器官例如阴道内是重要的，而很少会有将酸性组合物意外地溢出或应用于不需要的区域的机会。

根据第三个方面，本发明在于一种粘性触变止血凝胶组合物，其包含(i)包含多价金属离子的离子沉淀剂，其中所述金属选自铁、银、铝、钙、镁和锰；(ii)脂肪醇；(iii)醇磷酸二酯；和(iv)烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种。

特别优选使用含有多加金属离子的离子沉淀剂，其中所述金属选自铁、银、铝、钙、镁和锰。

在一个特别优选的实施方案中，所述金属选自铁、银和铝。

优选地，所述金属为铁，其以铁盐的形式提供。合适的铁盐包括氯化铁和硫酸铁盐。特别优选碱式硫酸铁。其可以蒙塞尔氏溶液的形式包含于所述组合物中。

所述烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、脂肪醇和醇磷酸二酯如本发明的第一方面所描述。

根据第四个方面，提供一种粘性触变止血凝胶组合物在制备用于在患者中促进失血位点止血的药物中的用途，所述粘性触变止血凝胶组合物包含烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯。

所述组合物的成分正如第一方面或第三方面中已经描述的。

所述粘性触变止血凝胶组合物可以与各种本领域已知的润肤剂或赋形剂组合，或者可以仅包含所述的成分。

根据第五个方面，本发明在于一种试剂盒，其包含第三方面的粘性触变止血凝胶组合物和涂药器装置。

所述装置可以是确保正确和靶向递送粘性触变止血组合物的任何装置。适宜的装置的例子包括依附于所述组合物的单一剂量或多剂量容器的涂药器、绷带、喷雾器和管。

所述试剂盒还可以无菌形式供应以允许手术室或急诊设置的更加安全的使用。

根据第六个方面，本发明在于一种制备第三方面的粘性触变止血组合物的方法，其包括将包含多价金属离子的离子沉淀剂与烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、脂肪醇和醇磷酸二酯组合的步骤，其中所述金属选自铁、银、铝、钙、镁和锰。

可以如第一和第三方面相关的讨论的相对量或按重量/重量计算的量混合所述成分。

本发明的组合物有利地为触变的，即，当它们经历任何切变时粘性降低。这对于组合物的应用是一个非常有用的特性，因为容器的震动或者从管中的挤出降低了组合物的粘性，使得能够容易、靶向和可再现地将凝胶取用于棉签上或者经由涂药装置挤出。相似地，对于制备含有本发明组合物的绷带，具有所应用的组合物的绷带的应用和随后的缠绕或推挤的动作允许更好的且更均匀的分布。该特性还使得组合物的容器的制备和填充更加容易。

此外，本发明组合物中Crodafos^TM CES的使用导致大大减少的沉淀剂结晶的趋势，即使在降低的温度下长期放置。所述组合物还显示降低的变干的趋势。

因此，本发明提供一种粘性触变止血组合物，其使得能够容易的、可再现的和安全的应用于任何创伤位点。所述组合物是稳定的，并且显示大大减少的藏匿细菌和在患者之间传递细菌的趋势。

本发明的实施方案包含一种粘性触变止血组合物。在以下实施例中阐明本发明的元素，其仅显示那些对于理解本发明的实施方案必要的具体细节，以便于不和具有过多细节的公开混杂，考虑到目前的描述，所述过多细节对于本领域普通技术人员来说是显而易见。

实施例1：止血剂-蒙塞尔氏溶液的制备

1、在合适的容器中将硫酸(55ml)加入蒸馏水(800ml)中，并将混合物加热至约100℃。

2、将硝酸(75ml)加入溶液中。

3、相继以四个约等分加入粗粉末形式的七水合硫酸亚铁(II)(1045g)，其中在每一次添加之后搅拌直至冒泡停止。

4、如果添加完所有硫酸亚铁后，溶液是黑色的，则加入几滴硝酸，此时加热和搅拌直至黑色消失且不再形成红色烟雾。

5、将溶液煮沸直至其呈现红色且不再能够检测到游离硝酸盐。

6、通过添加蒸馏水将混合物的体积制成约1000ml。

7、冷却溶液，如果必要的话调整体积至1000ml，并且如果必要的话过滤以除去任何悬浮固体。

8、分析所得溶液的铁(III)并确定每毫升的重量。预期其等于22.2％Fe离子。

9、然后如果必要的话可以使用水和/或硫酸稀释溶液以获得所需要的强度。

10、可以使用含有例如15至20g铁(III)/100ml的溶液用于下一步。

实施例2：基于蒙塞尔氏溶液的本发明组合物的制备

1、在玻璃容器中，在温和搅拌下，将100mL蒙塞尔氏溶液(实施例1得到的止血剂，假定稀释至20％铁离子)的溶液加热至60℃。

2、当溶液仍然温暖且搅拌下，加入10％Crodafos^TM CES，并且持续搅拌直至所有材料溶解于溶液。

3、通过添加另外的8.3g无水硫酸铁向上调整溶液的铁离子水平用于10％Crodafos^TM CES的稀释作用。

4、然后在温和加热下剧烈搅拌溶液直至溶解。

5、冷却溶液并分析其铁离子含量，并且进行任何需要的调整。

6、将组合物分配于单位剂量或多剂量容器中。

实施例3：含有麻醉剂的基于蒙塞尔氏溶液的粘性止血剂

1、在玻璃容器中，在温和搅拌下，将100mL蒙塞尔氏溶液(实施例1得到的止血剂，假定稀释至20％铁离子)的溶液加热至60℃。

2、当溶液仍然温暖且搅拌下，加入10％Crodafos^TM CES，并且持续搅拌直至所有材料溶解于溶液。

3、通过添加另外的8.3gm无水硫酸铁向上调整溶液的铁离子水平用于10％Crodafos^TM CES的稀释作用。

4、然后在温和加热下剧烈搅拌溶液直至溶解。

5、搅拌下添加等于0.2％的奥昔卡因碱。

6、冷却溶液并分析其铁离子和奥昔卡因含量，并且进行任何需要的调整。

7、将组合物分配于单位剂量或多剂量容器中。

出于向相关领域的普通技术人员描述的目的，提供以上描述的本发明的各种实施方案。其并不旨在是详尽的或者限制本发明到单一公开的实施方案。如上所提及的，本发明以上教导的许多替代选择和变体对于本领域技术人员是显而易见的。因此，虽然已经特别讨论了一些作为选择的实施方案，但其它实施方案对于本领域普通技术人员是显而易见的或者是相对容易开发的。因此，本专利说明书旨在包含本文已经讨论的本发明的所有替代选择、修饰和变体，以及落入如上所述的本发明的精神和范围内的其它实施方案。

在该专利说明书中，形容词例如第一和第二、左侧和右侧、前面和后面、顶部和底部等等仅是用来定义区分于另一个元素或方法步骤的一种元素或方法步骤，而并不一定要求由该形容词描述的特殊的相对位置或顺序。词语例如“包含”或“包括”并不用于定义元素或方法步骤的排除设定。不如说，这样的词语仅是定义本发明特定实施方案中所包括的元素或方法步骤的最小设定。

本说明书中所引用的任何现有技术不是，也不应该被视为是承认或任何形式的提示现有技术构成公知常识的一部分。

Claims (38)

1.烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种、离子沉淀剂、脂肪醇和醇磷酸二酯在制备用于在需要止血的患者中促进止血的药物中的用途，所述药物的形式是粘性触变止血凝胶组合物，所述离子沉淀剂选自氯化铁和硫酸铁包括碱式硫酸铁，所述粘性触变止血凝胶组合物包含15％至25％w/v的铁(III)离子。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述碱式硫酸铁以蒙塞尔氏溶液存在于所述药物中。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述脂肪醇具有10至22个碳原子。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、十七烷醇、硬脂醇、十九烷醇和花生醇。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述脂肪醇为鲸蜡醇和硬脂醇的混合物。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述脂肪醇为鲸蜡硬脂醇。

7.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述醇磷酸二酯为具有12至22个碳原子的非烷氧基化脂肪醇的磷酸二酯。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述醇磷酸二酯为磷酸二鲸蜡醇酯。

9.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯包含12至22个碳原子。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯用1至50摩尔的环氧烷每摩尔烷氧基化脂肪醇烷氧基化。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述环氧烷为环氧乙烷和/或环氧丙烷。

12.根据权利要求9所述的用途，其中所述烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯为鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。

13.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述组合物包含烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯和非烷氧基化脂肪醇的醇磷酸二酯的混合物。

14.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述组合物包含离子沉淀剂、鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯，所述离子沉淀剂选自氯化铁和硫酸铁包括碱式硫酸铁。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯包含按所述组合物的重量计的5％至25％。

16.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述烷氧基醚磷酸酯包含12至22个碳原子。

17.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述组合物从单位剂量或多剂量容器中施用。

18.一种粘性触变止血凝胶组合物，其包含(i)离子沉淀剂，所述离子沉淀剂选自氯化铁和硫酸铁包括碱式硫酸铁；(ii)脂肪醇；(iii)醇磷酸二酯；和(iv)烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯中的一种，和其中所述凝胶组合物包含15％至25％w/v的铁(III)。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述离子沉淀剂为碱式硫酸铁，其以蒙塞尔氏溶液的形式存在于所述组合物中。

20.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述脂肪醇包含10至22个碳原子。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、十七烷醇、硬脂醇、十九烷醇和花生醇。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述脂肪醇为鲸蜡醇和硬脂醇的混合物。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述脂肪醇为鲸蜡硬脂醇。

24.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述醇磷酸二酯为具有12至22个碳原子的非烷氧基化脂肪醇的磷酸二酯。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述醇磷酸二酯为磷酸二鲸蜡醇酯。

26.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯包含12至22个碳原子。

27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯用1至50摩尔的环氧烷每摩尔烷氧基化脂肪醇烷氧基化。

28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述环氧烷为环氧乙烷和/或环氧丙烷。

29.根据权利要求26所述的组合物，其中所述烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯为鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。

30.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含烷氧基化脂肪醇的磷酸单酯和非烷氧基化脂肪醇的醇磷酸二酯的混合物。

31.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含碱式硫酸铁、鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯，所述碱式硫酸铁作为蒙塞尔氏溶液存在于所述组合物中，和其中所述凝胶组合物具有0.5或更低的pH并且包含15％至25％w/v的铁(III)离子。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡醇酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯包含按所述组合物的重量计的5％至25％。

33.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述烷氧基醚磷酸酯包含12至22个碳原子。

34.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物进一步包含局部麻醉剂。

35.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物是无菌或非无菌绷带或棉塞的一部分。

36.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物是栓剂的一部分。

37.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物是胶原包、羟磷灰石聚合物或透明质酸聚合物的一部分。

38.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物是植入装置的一部分。