TW201416078A - 黏稠止血組成物及治療方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種加速患者止血之方法,其係在失血部位投予一種黏稠搖變性止血組成物,其包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
Description
本發明係有關包含止血劑之組成物及使用該組成物之治療方法。特定言之,儘管非僅只於此,但本發明係有關傷口局部靶向施用之止血劑的黏稠搖變性組成物。
止血劑係已知多年。廣知之止血劑為例如:「蒙塞耳氏溶液(Monsel's Solution)」,其係於1852年首先由法國藥學家Leon Monsel提出之水性液體,並用在克里米亞戰爭(Crimean War)期間。其作用原理為存在鐵離子,其係一種強力蛋白質沉澱劑,在傷口部位造成凝血,以物理性封阻小血管。
亦可利用其他多價金屬離子之溶液,如:氯化鐵、硝酸銀、氯化銀、氯化鋁六水合物、硫酸鋁及乙酸鋁作為止血劑,且其作用模式相似。
蒙塞耳氏溶液係局部施用在表面割傷、傷口及擦傷處,且經常用在刺取活體組織切片、皮膚活體組織切片及藉由刮除術移除局部皮膚病灶後阻斷血流。此止血劑之其他用法包括在陰道鏡檢查(包括:後續之子宮頸活體組織切片及陰門活體組織切
片)、刮切除術、指甲根部活體組織切片、指甲基質切除術及除耳垢時作為止血藥。亦已用於小傷口及擦傷,或用於任何需要快速且方便阻止血流之位置。其不限於小傷口,因為其亦已成功地用於大範圍曝露之皮膚傷口之凝血劑。已發現其於阻止子宮出血而不會喪失生育力的用途(Disu S' Rebello L' Atalla R' "The Use of Interuterine Monsel's Solution in Severe Hemorrhage After Evacuation of Retained Products of Conception:A Case Report" Am.J Obstet.Gynecol:2007 Feb:196(2):p6-7),並已發現其在血栓性外痔之血塊摘除術後,比硝酸銀更不疼痛且更有效止血(Jetmore A B,Heryer J W,Conner W E,"Monsel's Solution:A kinder and Gentler Hemostatic" Dis Colon Rectum 1993;36:866-867)。牙醫師可用在拔牙過程中。
雖然呈水溶液形式之蒙塞耳氏溶液為有效之止血劑,但其(甚或其他單純水性鹽類)之用法仍未令人完全滿意。更特定言之,其係一種極酸溶液,且由於其之鐵內容物,若潑灑或溢出傷口至周邊組織或甚至衣服上時,會造成染色及其他問題。因此必需小心操作及施用。此外,由於其至接近飽和之高濃度,因此即使短期儲存,且尤其當溶液保存在低溫或讓其蒸發下,溶質很容易結晶析出。
許多商業供應品包括將止血藥保存在22℃以上之警語。有些例子中,藉由允許靜置蒸發,以提供所需之黏度,而製成蒙塞耳氏溶液之「糊劑」。然而,其係一種極不具有再現性之方法,而且無法控制結晶。
其他鹽溶液,如:氯化鋁六水合物於水中之鹽溶液
或包含20至70% w/v之鹽(以水合鹽計算)之水性醇(乙醇或異丙醇)之鹽溶液亦用作為止血劑,且具有類似問題。
因此,若可提供一種減少及/或減輕現有產品之問題的止血劑將會極有利。
本發明之一些具體實施例之目的在於為消費者提供優於上述先前技術之改良與優點,及/或克服及減輕先前技術中一或多項可能之缺點,及/或提供有用之商品選擇。
本發明基於(至少部分)發現高度有利之黏稠且搖變性止血膠組成物可使用已知之止血溶液形成,於本發明組成物中,該已知止血溶液藉由調配成膠體或黏稠搖變性蠟狀組成物,而變得更容易且更方便操作,且不會損及其止血性質。此等組成物在室溫下為固態,但在碰觸或加壓時即液化,使其得以吸在棉花棒或施用器之上或之中,在傳遞過程中保持固態,並當觸壓或擦拭在傷口上時即再度液化。其會留在傷口表面,因此限制其溢流至其他非患部表面,此點對製劑之極酸性質而言很重要。此等組成物包括脂肪醇類、醇磷酸二酯類及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
根據第一態樣,本發明係屬於一種為有需要之患者加速止血之方法,其包括在失血部位投予黏稠搖變性止血組成物之步驟,該組成物包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
根據第二態樣,係提供一種黏稠搖變性止血膠組成
物,其用於為有需要之患者在失血部位加速止血之用途,其中,黏稠搖變性止血組成物包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
根據第三態樣,本發明係屬於一種黏稠搖變性止血組成物,其包含(i)包括多價金屬離子之離子性沉澱劑,其中,金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組;(ii)脂肪醇;(iii)醇磷酸二酯;及(iv)烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
根據第四態樣,本發明係提供一種使用包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者的黏稠搖變性止血組成物於製造用於在患者之失血部位加速止血之藥物的用途。
根據第五態樣,本發明係屬於一種套組,其包含第三態樣之黏稠搖變性止血組成物及施用器裝置。
根據第六態樣,本發明係屬於一種調配第三態樣之黏稠搖變性止血組成物之方法,其包括將包含多價金屬離子之離子性沉澱劑(其,中金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組)與脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者組合之步驟。
根據第一態樣,本發明係屬於一種為有需要之患者加速止血之方法,其包括在失血部位投予黏稠搖變性止血膠組成
物之步驟,該組成物包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
離子性沉澱劑可為任何可讓蛋白質沉澱造成止血作用之適當製劑。此等製劑可包含選自下列所組成群組之陽離子:鐵、銀、鋁、鈣、鎂、錳及銨。
相關陽離子可衍生自金屬之鹽類及銨離子,其中,鹽類可選自下列所組成群組:氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽及乙酸鹽。有些具體實施例中,較佳鹽類可選自下列所組成群組:氯化鐵、硫酸鐵(包括次硫酸鐵)、硝酸銀、氯化銀、氯化鋁六水合物、硫酸鋁及乙酸鋁。此等製劑為造成凝血之強力蛋白質沉澱劑,而凝血會物理性封阻小血管。本發明組成物使得高度靶向及控制此等製劑施用至傷口部位。
較佳地,離子性沉澱劑係以「蒙塞耳氏溶液」含於本發明組成物中。蒙塞耳氏溶液一般係指次硫酸鐵溶液(其通常引用之化學式為Fe4(OH)2(SO4)5),且係以硝酸與硫酸氧化硫酸鐵亞鐵而形成。蒙塞耳氏溶液通常包括約15%至約25% w/v之硫酸鐵(基於鐵(III)計算),但鐵離子之真正性質仍未知。更佳地,所包含之鐵(III)濃度為約20%至22%。然而,若可接受較慢之效力時,可能使用較低濃度,例如:約5至15% w/v鐵(III)。
較佳地,此蒙塞耳氏溶液之pH應低於pH 0.5。
組成物之脂肪醇較佳係長鏈脂肪醇,其中長鏈係定義為包含約10至22個碳原子(較佳係12至20個碳原子,更佳係14至20個碳原子)之分支或不分支碳鏈。此等脂肪醇包括選自下列所組成群組之彼等:C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、
C19、C20、C21、及C22脂肪醇。特別佳之脂肪酸係選自下列所組成群組:肉豆蔻基醇(1-十四醇)、十五基醇(1-十五醇、十五醇)、鯨蠟基醇(1-十六醇)、十七基醇(1-正十七醇、十七醇)、硬脂基醇(1-十八醇)、十九基醇(1-十九醇)及花生基醇(1-二十醇)。
一項較佳具體實施例中,脂肪醇為鯨蠟基醇與硬脂基醇之混合物。較佳地,鯨蠟基醇與硬脂基醇混合物係呈鯨蠟基硬脂基醇(cetostearly alchol)形式(CAS-No.67762-27-0),其係商業上可獲得之產品。
組成物之醇磷酸二酯較佳係具有約12至約22個碳原子(較佳為13至20個碳原子,更佳為14至18個碳原子)之非烷氧基化脂肪醇之磷酸二酯。此等非烷氧基化脂肪醇包括選自下列所組成群組之彼等:C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21及C22。本文所提及之碳鏈長度係分別關於二酯之各鏈長。
極佳之醇磷酸二酯為磷酸二鯨蠟基酯(CAS-No.2197-63-9,亦已知為磷酸二十六基酯),其為商業上可獲得。
組成物之烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯較佳係具有約12至約22個碳原子(較佳係13至20個碳原子,更佳係14至18個碳原子)之烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯或烷氧基醚磷酸酯之一者或混合物。
烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯較佳係經烷氧基化成有約1至約50莫耳之伸烷基氧化物(每莫耳之烷氧基化脂肪醇),該伸烷基氧化物較佳係選自例如:環氧乙烷、環氧丙烷及其混合物。
極佳之烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯係鯨蠟醇聚醚-10(ceteth-10)磷酸酯(CAS-No.50643-20-4,亦已知為2-十六基氧基
乙基二氫磷酸酯),其為商業上可獲得。
一項具體實施例中,組成物包含烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯與非烷氧基化脂肪醇之醇磷酸二酯之混合物。烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯與非烷氧基化脂肪醇之醇磷酸二酯之比例為1:10至10:1,更佳為1:9至3:1。
合適之磷酸酯可由烷氧基化或非烷氧基化脂肪醇與五氧化二磷(P2O5)反應形成,其係此技術領域中廣為了解之反應且為本發明所述技術領域中具有通常知識者所熟知。
一項較佳具體實施例中,本發明組成物包含離子性沉澱劑、鯨蠟基醇與硬脂基醇之混合物(視需要呈鯨蠟基硬脂基醇形式)、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
當組成物包括所有鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯時,其等以商業上可獲得之調配物CrodafosTM CES之形式便利地包括在組成物中。
一項具體實施例中,黏稠搖變性止血膠組成物由下述組成或基本上由下述組成:離子性沉澱劑、鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。離子性沉澱劑可如同本發明之第一或第三態樣所說明者。
較佳地,CrodafosTM CES(亦即組合之鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯與鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯)含在組成物中佔組成物之5重量%至25重量%,更佳係組成物之10重量%至15重量%。因添加一定體積之CrodafosTM CES而造成離子性混合物之稀釋可藉由添加與最終所選稀釋度成比例之更多離子性鹽克服。若使用蒙塞耳氏溶液時,則以次硫酸鐵完成。
使用CrodafosTM CES於本發明組成物中為高度有利,因為其在相當大之pH範圍內保持穩定。蒙塞耳氏溶液具有約0.5或更低之極低pH,此對所選用之調配劑成為極獨特之挑戰。供藥物局部施用之組成物中常用之膠凝劑並不適用於此等溶液,因為酸性會造成膠凝劑(如:纖維素衍生物、膠質澱粉、PVP、皂土及二氧化矽)分解,或僅單純地無法與其他製劑(例如:卡波姆(Carbopol))形成之膠相容。先前技術並未指示過本文所述之組成物及特別是CrodafosTM實際上與此等高度酸性溶液可相容,但事實上其不但可相容,而且額外地提供有價值之搖變性質,而有助於利用棉花棒等施用酸性調配物,成為令人意外之結果。
此外,蒙塞耳氏溶液中之極高濃度之鐵(III)及因此造成之強離子性及高滲透電位溶液無法與如:洋菜或矽酸鹽(會與鹼性硫酸鐵反應)之材料所形成之膠相容。低pH、高離子強度、高鐵(III)濃度與高滲透電位特性之相當獨特組合,使得即使使用其他領域已完整確立之組份,極難有信心地預測其混合後可能發生之結果。
其他曾使用之膠凝劑(如:澱粉或甘油)經常殘留、包含或有利於有害微生物之傳播。澱粉對此點特別不利,而使用CrodafosTM之本發明組成物則在防腐效力試驗中顯示具有零細菌生長,因此混合物中不需要另外添加防腐劑,免除增加成本與複雜性。許多使用澱粉或甘油之調配物顧及微生物生長與傳播,均建議使用防腐劑。再者,本發明者在實驗中發現,甘油不會形成適當黏稠度,而當然不會成為搖變性膠。咸信甘油在蒙塞耳氏溶液所造成的高酸性環境下會隨時間降解。亦可利用聚乙烯吡咯啶
酮所形成之膜在傷口上,但此舉會有封阻傷口的嚴重風險,因此可能助長厭氧細菌在傷口中繁殖。
一項具體實施例中,本發明之黏稠搖變性止血組成物不含或實質上不含甘油與/或聚乙烯吡咯啶酮。
使用CrodafosTM CES製造之本發明組成物極容易在局部施用,且相較於非膠狀溶液,顯示出大幅降低從所需施用區域溢流或於儲存期間析出結晶之傾向。另人驚訝地,即使具有黏稠性質,CrodafosTM CES之存在不會干擾離子性蛋白質沉澱劑之止血活性,且重要的是,根據總好氧性生菌數,本發明組成物之微生物分析顯示沒有細菌存在或生長。此點比彼等可能使用澱粉或甘油且已知會因混合物之澱粉及/或甘油而導致或助長細菌污染的問題之組成物更具有極重要優勢。此點讓此等組成物施用在因感染及敗血病之風險而極危險之開放傷口上(一般為所欲之用途)。
本發明組成物亦可包括局部麻醉劑或局部麻醉劑之混合物。任何適合該目的之局部麻醉劑或其混合物均可包括在組成物中。例如:局部麻醉劑可為醯胺型,如:阿替卡因(articaine)、利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、左旋布比卡因(levobupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)或奧昔卡因(oxetacaine);基於苯甲酸之酯型,如:阿米洛卡因(amylocaine)或古柯鹼(cocaine);基於間胺基苯甲酸之酯型,如:丙氧間卡因(proxymetacaine);基於對胺基苯甲酸之酯型,如:苯佐卡因(benzocaine)、普魯卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)及丁氧普魯卡因(oxybuprocaine)或彼等其他類群,
包括(但不限於):達克明(dyclonine)、凱托卡因(ketocaine)、辛卡因(octacaine)及比哌立登(diperidon)。
若組成物中使用塞耳氏溶液時,方便且有用包括之麻醉劑為酸安定性麻醉劑:奧昔卡因。當所得之本發明組成物施用至敏感或細嫩部位(如:治療陰門傷口或痔瘡)時,即特別有利。可依據麻醉劑之pH活性及/或安定性或希望得到之臨床結果來選擇局部麻醉劑。
根據第二態樣,提供一種黏稠搖變性止血膠組成物,用於為有需要之患者在失血部位加速止血,其中,黏稠搖變性止血膠組成物包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯之一者。
組成物之組份完全同第一態樣中已說明者。
本發明之第一與第二態樣中,失血可能為患者皮膚受傷引起,如:由外科手術引起,如:刮除術、陰道鏡檢查及活體組織切片,或「內部」組織受傷引起,如:牙科過程,或可能自然發生,例如:子宮或痔瘡出血。亦即,失血不一定由外力作用(如:手術)或經過意外創傷造成,而亦可能因自然過程引起,如:陰道或痔瘡出血。
出血部位之投予模式可經由許多方式進行,且依出血程度、創傷區域大小、及需要施用組成物之組織性質而定。發明所屬技術領域上已知常用之施用方式均適用。若皮膚受傷時(如:活體組織切片),組成物可直接施用至創傷部位,或可施用至最接近失血來源之位置,如:施用至子宮中,藉以阻斷失血。
本發明組成物可依任何可操作之方式分配及傳送。
較佳地且適宜地,將組成物分配至單位劑量容器中。單位劑量容器較佳可為多重劑量容器,過去多重劑量容器涉及在患者之間傳播微生物,尤其當止血劑使用澱粉或其他可能維持或促進微生物菌落生長之製劑形成黏稠物時。當止血劑用在直腸或生殖器區域或其他可能暗藏大量微生物菌落之位置內部之表面上時,這個問題特別嚴重,但本發明組成物則顯示大幅降低細菌停留與傳播之傾向。
單位劑量或多重劑量容器可為任何常用之形式,包括(但不限於):窄口瓶、寬口瓶、塑膠安瓶、噴霧瓶、模塑裝置或單位劑量容器、擠壓管及藥袋。個別容器應對本發明組成物呈惰性。其可擠壓出組成物,或其可裝配或附接施用器,讓組成物施用至不容易到達之位置上或位置內或施用至黏膜組織摺內。
本發明組成物亦可調配成軟可模製膠狀填塞,供插入較深處傷口或黏膜縫隙。其可在噴灑容器或裝置中調配。
其他傳遞本發明組成物之方法及適當裝置實例可包括將組成物浸漬無菌或非無菌繃帶(濕或乾)、膜、栓劑、衛生棉條、膠原包、羥磷灰石、丙烯酸酯或玻尿酸聚合物與結構物、管子、及其他可植入之裝置(例如:牙形膠或填料,用於拔牙後止血)中,讓組成物可以到達需要止血之部位。本發明組成物之搖變性質可在施用時提供極大優點。其可更準確施用,尤其重要的是可以傳遞到如:陰道內之敏感組織,較少酸性組成物意外溢流或施加至其他非所欲區域之機會。
根據第三態樣,本發明係屬於一種黏稠搖變性止血膠組成物,其包含(i)包括多價金屬離子之離子性沉澱劑,其中,
金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組;(ii)脂肪醇;(iii)醇磷酸二酯;及(iv)烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
極佳係使用包含多價金屬離子之離子性沉澱劑,其中,金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組。
一項特別佳具體實施例中,金屬係選自:鐵、銀及鋁所組成群組。
較佳地,金屬為鐵,其係呈鐵鹽形式提供。合適鐵鹽包括氯化鐵及硫酸鐵鹽類。特別佳為次硫酸鐵。其可呈蒙塞耳氏溶液形式包括在組成物中。
脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者係如本發明第一態樣所描述。
根據第四態樣,提供一種使用包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者之黏稠搖變性止血膠組成物於製造用於患者之失血部位加速止血的藥物之用途。
組成物之組份完全如第一或第三態樣已描述者。
黏稠搖變性止血膠組成物可與發明所屬技術領域中已知之各種軟化劑或賦形劑組合,或可僅包含所述之組份。
根據第五態樣,本發明係屬於一種套組,其包含第三態樣之黏稠搖變性止血膠組成物及施用器裝置。
該裝置可為任何確保正確且靶向傳遞黏稠搖變性止血組成物之裝置。適當裝置之實例包括附接至組成物之單一或多重劑量容器之施用器、繃帶、噴灑器及管子。
套組亦可呈無菌形式提供,以便在有操作威脅或危急時更安全地使用。
根據第六態樣,本發明係屬於一種調配第三態樣之黏稠搖變性止血組成物之方法,其包括將包含多價金屬離子之離子性沉澱劑(其中,該金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組)與脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者組合之步驟。
組份可依第一與第三態樣中所討論之相對量或重量比重量之量來混合。
本發明組成物為有利之搖變性,亦即當其受到任何剪變時,黏度即下降。其係一種極適用於施用組成物之性質,當搖動容器或擠壓管子時,即會降低組成物之黏度,可以讓膠沾在棉花棒上或容易經由施用器擠出,靶向標的並具再現性。同樣地,製備包含本發明組成物之繃帶時,施用及隨後之捲繞或推擠具有所施用之組成物的繃帶動作使得分佈更佳且更均勻。此性質亦可讓組成物更容易製備及填充至容器中。
此外,即使長期靜置於低溫下,用在本發明組成物中之CRODAFOSTM CES仍導致大幅降低沉澱劑結晶傾向。組成物亦顯示降低乾涸之傾向。
因此,本發明提供一種黏稠搖變性止血組成物,其可以容易、具再現性且安全施用至任何傷口部位。組成物係穩定且顯示大幅降低細菌在患者之間停留與傳播之傾向。
本發明之具體實施例包括一種黏稠搖變性止血組成物。本發明之要素說明於下列實施例中,其不僅僅顯示了解本發
明具體實施例所必要之具體細節,而且不攙雜對發明所屬技術領域中具有通常知識者而言依據本說明書即屬明顯之過多細節揭露。
1.在合適容器中,添加硫酸(55ml)至蒸餾水(800ml)中,且加熱混合物至約100℃。
2.添加硝酸(75ml)至該溶液中。
3.取呈粗粉末形式之硫酸亞鐵(II)七水合物(1045g),以四份的依序添加等份,在每次添加後攪拌直至停止起泡。
4.若所有硫酸亞鐵均添加完畢後之溶液呈黑色時,添加硝酸,在加熱與攪拌下添加幾滴,直到黑色消失且不再冒出紅煙為止。
5.煮沸溶液,直到其呈紅色且不再檢測到游離硝酸鹽為止。
6.添加蒸餾水補充混合物體積至約1000ml。
7.冷卻該溶液,若必要時調整體積至1000ml,且若必要時,過濾移除任何懸浮固體。
8.分析所得溶液中之鐵(III),並測量每毫升之重量。預期其等於22.2% Fe離子。
9.然後若必要時可使用水及/或硫酸稀釋該溶液,得到所需濃度。
10.每100毫升包含例如:15至20g鐵(III)之溶液可用於下一個步驟。
1.取100ml蒙塞耳氏溶液(實施例1之止血劑,假設稀釋至20%鐵離子)於玻璃容器中,在溫和攪拌下加熱至60℃。
2.趁溶液仍溫熱時,在攪拌下添加10% CrodafosTM CES,並持續
攪拌至所有物質均溶解至溶液中為止。
3.再添加8.3g無水硫酸鐵,向上調整溶液之鐵離子濃度,以補償10% CrodafosTM CES之稀釋效應。
4.然後在溫和加熱下激烈攪拌該溶液,直到溶解為止。
5.冷卻該溶液,且分析鐵離子含量,並進行任何需要之調整。
6.將組成物分配至單位劑量或多重劑量容器中。
1.取100mL蒙塞耳氏溶液(實施例1之止血劑,假設稀釋至20%鐵離子)於玻璃容器中,在溫和攪拌下加熱至60℃。
2.趁溶液仍溫熱時,在攪拌下添加10% CrodafosTM CES,並持續攪拌至所有物質均溶解至溶液中為止。
3.再添加8.3g無水硫酸鐵,向上調整溶液之鐵離子濃度,以補償10% CrodafosTM CES之稀釋效應。
4.然後在溫和加熱下激烈攪拌該溶液,直到溶解為止。
5.攪拌添加當量2%之奧昔卡因(oxetacaine)鹼。
6.冷卻該溶液,分析鐵離子及奧昔卡因(oxetacaine)含量,並進行任何需要之調整。
7.將組成物分配至單位劑量或多重劑量容器中。
上述本發明各種具體實施例之描述係提供給發明所屬相關技術領域中具有通常知識者說明用之目的。無意窮盡列舉或將本發明限制在所揭示之單一具體實施例中。如上述,本發明之多種替代及變異對上述教示之發明所屬技術領域中具有通常知識者而言為明顯。因此,雖然已明確討論一些替代性具體實施例,但其他具體實施例對發明所屬技術領域中具有通常知識者而言為
明顯,或相當容易發展出其他具體實施例。因此,本專利說明書意於包括本發明已討論之本發明所有替代、修飾及變化,及落於上述本發明之精神與範疇內之其他具體實施例。
本專利說明書中,如:第一與第二、左與右、前與後頂及底等形容詞僅用於區分一種元素或方法步驟與另一種元素或方法步驟,不一定要求該形容詞所描述之特定相對位置或順序。如「包含」或「包括」用語非用於界定獨特之要素組或方法步驟。反而,此等用語僅定義本發明特定具體實施例中所包括之最基本要素組或方法步驟。
本說明書提及之任何先前技術無意於且不應視為承認或以任何方式建議該先前技術成為一般常識之一部份。
Claims (48)
- 一種為有需要之患者加速止血之方法,其包括在失血部位投予包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者的黏稠搖變性止血膠組成物。
- 一種黏稠搖變性止血膠組成物用於為有需要之患者在失血部位加速止血之用途,其中,該黏稠搖變性止血膠組成物包含離子性沉澱劑、脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法或如申請專利範圍第2項所述之用途,其中,該離子性沉澱劑包含選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂、錳及銨陽離子所組成群組之陽離子。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法或用途,其中,該離子性沉澱劑包含金屬之鹽,其中,該鹽係選自:氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽及乙酸鹽所組成群組。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法或用途,其中,該離子性沉澱劑係選自:氯化鐵、硫酸鐵,包括次硫酸鐵、硝酸銀、氯化銀、氯化鋁六水合物、硫酸鋁及乙酸鋁所組成群組。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法或用途,其中,該離子性沉澱劑係以蒙塞耳氏溶液(Monsel's Solution)存在於該組成物中。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之方法或用途,其中,該脂肪醇具有10至22個碳原子。
- 如申請專利範圍第7項所述之方法或用途,其中,該脂肪醇係選自:肉豆蔻基醇、十五基醇、鯨蠟基醇、十七基醇、硬脂基醇、十九基醇及花生基醇所組成群組。
- 如申請專利範圍第8項所述之方法或用途,其中,該脂肪醇係鯨蠟基醇與硬脂基醇之混合物。
- 如申請專利範圍第9項所述之方法或用途,其中,該脂肪醇係鯨蠟基硬脂基醇。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之方法或用途,其中,該醇磷酸二酯係具有12至22個碳原子之非烷氧基化脂肪醇之磷酸二酯。
- 如申請專利範圍第11項所述之方法或用途,其中,該醇磷酸二酯為磷酸二鯨蠟基酯。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之方法或用途,其中,該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯包含12至22個碳原子。
- 如申請專利範圍第13項所述之方法或用途,其中,該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯係經烷氧基化成每莫耳之烷氧基化脂肪醇,有約1至約50莫耳之伸烷基氧化物。
- 如申請專利範圍第14項所述之方法或用途,其中,該伸烷基氧化物係環氧乙烷與/或環氧丙烷。
- 如申請專利範圍第13項所述之方法或用途,其中,該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯係鯨蠟醇聚醚-10(ceteth-10)磷酸酯。
- 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之方法或用途,其中,該組成物包含該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯與非烷氧基化脂肪醇之醇磷酸二酯之混合物。
- 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之方法或用途,其中,該組成物包含離子性沉澱劑、鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
- 如申請專利範圍第18項所述之方法或用途,其中,該鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯佔該組成物之5至25重量%。
- 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法或用途,其中,該烷氧基醚磷酸酯包含12至22個碳原子。
- 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之方法或用途,其中,該組成物進一步包含局部麻醉劑。
- 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述之方法或用途,其中,該失血係由選自刮除術、陰道鏡檢查及活體組織切片所組成群組之手術過程或牙科過程或子宮或痔瘡出血引起。
- 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述之方法或用途,其中,該失血係由物理性創傷引起。
- 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之方法或用途,其中,該組成物係由單位劑量或多重劑量容器投予。
- 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述之方法或用途,其中,該組成物係無菌或非無菌繃帶、栓劑、衛生棉條、膠原包、羥磷灰石或玻尿酸聚合物或可植入裝置之一部份。
- 一種黏稠搖變性止血膠組成物,其包含(i)包含多價金屬離子之離子性沉澱劑,其中,該金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組;(ii)脂肪醇;(iii)醇磷酸二酯;及(iv)烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者。
- 如申請專利範圍第25項所述之組成物,其中,該金屬係選自:鐵、銀及鋁所組成群組。
- 如申請專利範圍第25或26項所述之組成物,其中,該金屬係呈鐵鹽形式之鐵。
- 如申請專利範圍第27項所述之組成物,其中,該鐵鹽係次硫酸鐵。
- 如申請專利範圍第28項所述之組成物,其中,該次硫酸鐵係呈蒙塞耳氏溶液之形式存在。
- 如申請專利範圍第25至29項中任一項所述之組成物,其中,該脂肪醇包含10至22個碳原子。
- 如申請專利範圍第30項所述之組成物,其中,該脂肪醇係選自:肉豆蔻基醇、十五基醇、鯨蠟基醇、十七基醇、硬脂基醇、十九基醇及花生基醇所組成群組。
- 如申請專利範圍第31項所述之組成物,其中,該脂肪醇為鯨蠟基醇與硬脂基醇之混合物。
- 如申請專利範圍第32項所述之組成物,其中,該脂肪醇為鯨蠟基硬脂基醇。
- 如申請專利範圍第25至33項中任一項所述之組成物,其中,該醇磷酸二酯為具有12至22個碳原子之非烷氧基化脂肪醇之磷酸二酯。
- 如申請專利範圍第34項所述之組成物,其中,該醇磷酸二酯為磷酸二鯨蠟基酯。
- 如申請專利範圍第25至35項中任一項所述之組成物,其中,該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯包含12至22個碳原子。
- 如申請專利範圍第36項所述之組成物,其中,該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯經烷氧基化成每莫耳之烷氧基化脂肪醇,有約1至約50莫耳之伸烷基氧化物。
- 如申請專利範圍第37項所述之組成物,其中,該伸烷基氧化物為環氧乙烷與/或環氧丙烷。
- 如申請專利範圍第38項所述之組成物,其中,該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯為鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
- 如申請專利範圍第25至35項中任一項所述之組成物,其中,該組成物包含該烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯與非烷氧基化脂肪醇之醇磷酸二酯之混合物。
- 如申請專利範圍第25至40項中任一項所述之組成物,其中,該組成物包含含有次硫酸鐵之離子性沉澱劑、鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
- 如申請專利範圍第41項所述之組成物,其中,該鯨蠟基硬脂基醇、磷酸二鯨蠟基酯及鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯佔該組成物之5至25重量%。
- 如申請專利範圍第25至35項中任一項所述之組成物,其中,該烷氧基醚磷酸酯包含12至22個碳原子。
- 如申請專利範圍第25至43項中任一項所述之組成物,其中,該組成物進一步包含局部麻醉劑。
- 一種使用如申請專利範圍第26至45項中任一項所述之黏稠搖變性止血組成物於製造用於在患者之失血部位加速止血的藥物之用途。
- 一種套組,其包含如申請專利範圍第25至44項中任一項所述 之黏稠搖變性止血組成物及施用器裝置。
- 一種調配如申請專利範圍第25至44項中任一項所述之黏稠搖變性止血組成物之方法,其包括將包含多價金屬離子之離子性沉澱劑與脂肪醇、醇磷酸二酯及烷氧基醚磷酸酯或烷氧基化脂肪醇之磷酸單酯中之一者組合之步驟,其中,該金屬係選自:鐵、銀、鋁、鈣、鎂及錳所組成群組。
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