CN110075345B - 适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用。本发明，由粘合层组分和保护层组分组成，其中粘合层组分为含有贻贝粘蛋白的水溶液，保护层组分为含有成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的水溶液。本发明利用含贻贝蛋白粘合层的自粘特性，将胃损伤黏膜和胃黏膜保护胶紧密连接在一起。

Description

适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜 保护胶及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用。
背景技术
内窥镜下胃黏膜切除手术和胃黏膜剥离术是早期胃癌和胃良性肿瘤切除的微创手术，不仅可达到根治早期胃癌的目的，且具有创伤小、对患者生存质量影响小等优点，已逐渐取代部分传统外科手术。但是，目前这种手术后创面仅做止血处理，尚无良好的创面保护措施。裸露的创面在胃酸和胃蛋白酶的作用下经历溃疡活动期、愈合期和瘢痕期，并且创面的愈合时间也较长。临床研究资料显示病人经内窥镜下胃黏膜切除手术和胃黏膜剥离术6周的愈合率为69％左右。因此，有必要提供一种可以直接通过胃镜应用到胃损伤黏膜表面的产品。
海藻酸盐和果胶作为优良的药物制剂基质，医药上多用作亲水性乳化剂、凝胶剂和增稠剂。中国专利[申请号：101933894B]公开了一种胃黏膜保护胶，包括成胶物质，酸碱调节剂、交联剂和粘附剂；所述成胶物质，交联剂和粘附剂重量比为1∶0.01-0.3∶0.1-0.5，酸碱调节剂的用量为调pH在6.5-8.5。该专利仅利用纯物理学原理保护胃黏膜，使用的交联剂为酸溶解性钙，这种钙在中性溶液中不溶解呈颗粒状态，适合口服使用，不适合通过注射器注射，还有就是这个产品不能很好的粘附到胃黏膜的创面上，非常容易脱落，不能充分发挥胃黏膜的保护作用。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶。
本发明的另一目的是提供一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶的应用。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，由粘合层组分和保护层组分组成，其中粘合层组分为含有贻贝粘蛋白的水溶液，保护层组分为含有成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的水溶液。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶中，所述的贻贝粘蛋白占粘合层组分的5-25wt％，成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的重量比为3-6：0.2-1.5：1，且成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的总重量占保护层组分的2.5-3.5wt％。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶中，所述的粘合层组分的pH小于7，保护层组分的pH不小于7。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶中，所述的粘合层组分用pH调节剂调至pH小于7，所述的保护层组分用pH调节剂调至pH不小于7。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶中，所述的粘合层组分的pH调节剂为乙酸、盐酸、碳酸、柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、抗坏血酸、酒石酸和苯甲酸中的一种或几种，所述的保护层组分的pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸三钾，柠檬酸钠、柠檬酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和柠檬酸一钠中的一种或几种。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶中，所述的保护层组分中还含有0.3-5wt％的增塑剂。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶中，所述的保护层组分中的成胶物质为海藻酸钠、海藻酸钾和果胶中的一种或几种，水溶性钙为氯化钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙的一种或几种，钙离子络合剂为柠檬酸钠和/或EDTA，增塑剂为甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。
适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶在治疗消化性溃疡、应激性溃疡、胃炎、胃黏膜切除和剥离术后的创面中的应用。
适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶在胃黏膜损伤性溃疡中的应用。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶的在胃黏膜损伤性溃疡中的应用，其特征在于，用胃窥镜将粘合层组分喷涂到胃黏膜创面上，之后再用胃窥镜将保护层组分喷涂到已经喷涂了粘合层组分的胃黏膜创面上。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
本发明利用含贻贝蛋白粘合层的自粘特性，将胃损伤黏膜和胃黏膜保护胶紧密连接在一起。
本发明制备的产品为液体，借助胃窥镜将粘合层组分和保护层组分依次直接喷涂到胃损伤黏膜表面，在胃内胃酸的作用下形成凝胶，使得胃黏膜保护胶较长时间保持在损伤胃黏膜表面，促进胃黏膜的再生修复。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1是本发明的应用原理图。
图中：创面1、粘合层2、保护层3。
具体实施方式
实施例1
一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其组成如下，原料均为市售产品。
粘合层组分：
贻贝粘蛋白 25g，
氯化钠 0.9g，
以上成份溶解在蒸馏水100ml中，用乙酸调pH＝5.0，每瓶2.0ml包装，辐照灭菌。
保护层组分：
海藻酸钠 7.5g，
氯化钙 0.5g，
柠檬酸钠 2.5g，
以上成份溶解在蒸馏水中，氢氧化钠调酸碱度到8.5，配置成质量浓度为3.0％的溶液，再按每100ml溶液加入甘油1g，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实施例2
一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其组成如下，原料均为市售产品：
粘合层组分
贻贝粘蛋白 5g，
氯化钠 0.9g，
以上成份溶解在蒸馏水100ml中，用柠檬酸调pH＝5.0每瓶2.0ml包装，辐照灭菌。
保护层组分
Figure BDA0002013679550000051
以上成份溶解在蒸馏水中，氢氧化钠调酸碱度到8.5，配置成质量浓度为2.5％，并按每100ml加入聚乙烯醇5g，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌保存。
实施例3
一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其组成如下，原料均为市售产品：
粘合层组分
贻贝粘蛋白 10g，
氯化钠 0.9g，
以上成份溶解在蒸馏水100ml中，用乙酸调pH＝5.0,每瓶2.0ml包装，辐照灭菌。
保护层组分
海藻酸钠 10g，
葡萄糖酸钙 3g，
柠檬酸钠： 2.5g，
氢氧化钠(pH调节剂)：调节pH为8.0，
配置过程中，保持pH为弱碱性。以上成份溶解在蒸馏水中，配置成质量浓度为3.5％，并按每100ml加入甘露醇0.15g和山梨醇0.15g，每瓶5ml包装，高温蒸汽灭菌保存。
实施例4
一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其组成如下，原料均为市售产品：
粘合层组分
贻贝粘蛋白 25g，
氯化钠 0.9g，
以上成份溶解在蒸馏水100ml中，用柠檬酸调pH＝5.0,每瓶2.0ml包装，辐照灭菌。
保护层组分
Figure BDA0002013679550000061
氢氧化钠(pH调节剂)适量：调节pH为9.0，
配置过程中，保持pH为弱碱性。以上成份溶解在蒸馏水中，配置成质量浓度为3％，并按每100ml加入聚乙二醇1g，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌保存。
实施例5
一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其组成如下，原料均为市售产品：
粘合层组分
贻贝粘蛋白 12g，
氯化钠 0.9g，
以上成份溶解在蒸馏水100ml中，用乙酸调pH＝5.0,每瓶2.0ml包装，辐照灭菌。
保护层组分
海藻酸钠 10g，
乳酸钙 1.4g，
柠檬酸钠： 2.5g，
氢氧化钠(pH调节剂)：调节pH为8.5
配置过程中，保持pH为弱碱性。以上成份溶解在蒸馏水中，配置成质量浓度为3％，并按每100ml加入甘油1g，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌保存。
应用例1
用胃窥镜将粘合层组分喷涂到胃黏膜创面上，之后再用胃窥镜将保护层组分喷涂到已经喷涂了粘合层组分的胃黏膜创面上。
胃黏膜创面为消化性溃疡、应激性溃疡、胃炎、胃黏膜切除和剥离术后的创面。
需要说明的是，创面深度以0.5cm为基准，粘合层组分按照创面面积的0.15-0.20倍的量进行喷涂，即1cm2的创面喷涂0.15-0.20mL的粘合层组分。保护层组分按照创面面积的0.3-0.5倍的量进行喷涂，即1cm2的创面喷涂0.3-0.5mL的粘合层组分。
当创面深度小于或大于基准值时，粘合层组分和保护层组分的用量按创面实际深度与基准深度的比例进行相应调整。
图1示出了适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶的工作原理。图中，粘合层组分喷涂到创面1后形成粘合层2，保护层组分喷涂到粘合层2后形成保护层3
第一界面：保护层和粘合层之间的界面，通过贻贝粘蛋白的阳离子特性和海藻酸的阴离子结合。
第二界面：粘合层和胃黏膜创面的交界面，通过贻贝粘蛋白的阳离子特性与创面组织细胞的阴离子结合和在生理条件下贻贝粘蛋白的部分疏水基团暴露出来与细胞膜的脂质双分子层通过疏水作用相互结合。
粘合层：粘合层组分中贻贝黏蛋白多巴基团中的一些酚羟基氧化成醌，氧化的多巴和未氧化的多巴交联形成高分子网状聚合物。
保护层：在胃酸的作用下通过离子交联固化形成保护膜。
具体的说，粘合层组分首先涂覆到损伤黏膜表面，也即创面1上，形成粘合层2，由于粘合层中贻贝粘蛋白具有带正电荷的特性和创面带负电荷的细胞组织牢固结合，另外粘合层贻贝粘蛋白的几种氨基酸含有疏水基团，在生理溶液存在情况下，贻贝粘蛋白的部分疏水基团暴露出来，也可与细胞膜的脂质双分子层通过疏水作用相互结合。
粘合层2的正电荷也能和保护层3中带负电荷的海藻酸盐通过离子键结合在一起。由于保护层3为碱性，通过扩散到粘合层使pH升高的情况下，粘合层中贻贝黏蛋白多巴基团中的一些酚羟基氧化成醌，这一过程在体内儿茶酚氧化酶存在下会被加速，氧化的多巴和未氧化的多巴交联，粘合层形成高分子网状聚合物。
粘合层的酸性也会扩散到保护层，使保护层也发生内部交联，这样就可以紧密的把损伤的胃黏膜和保护层连接在一起，使得保护层比较牢固的保持在创面表面，起到保护胃损伤黏膜表面的作用。保护层在胃酸的作用下通过离子交联固化形成保护膜，另外添加的增塑剂使得保护膜有一定的弹性，具有耐胃蠕动的性能。
测试例1
体外胶体膜形成测试
分别取上述粘合层组分1ml和保护层组分液体2ml涂布在新鲜的猪胃的内侧面上，然后再喷洒含有稀盐酸的人工胃液，观察胶体膜形成的情况。结果是实施例1-5均形成胶体膜。
测试例2
安全性研究试验
将实施例1-5进行以下生物学试验
1)皮内刺激：将样品的实验液注射0.2ml于皮内，注射后2小时、24小时和72小时观察水肿及红肿情况，所有实施例的反应在0-1级。
2)细胞毒性：将样品按GB/T16886.5中规定的细胞毒性试验采用MTT法测定，细胞毒性均在0-1级范围内。
3)致敏试验：将样品按GB/T16886.10中规定的方法进行皮肤致敏试验，均未观察到致敏作用。
测试例3
组织粘附力的测定(组织留存量法)：
将实施例1-5分别进行以下试验
取SD大鼠,禁食24h用戊巴比妥钠溶液(40mg/kg)经腹腔注射麻醉,解剖取出胃置生理盐水(37℃)中切取胃,用生理盐水将胃内壁清洗干净，清洗的胃在2小时内使用。剪取一定面积的胃组织(2cm×2cm),固定于聚乙烯薄膜上，将0.3ml粘合层组分涂布到创面上，然后在将0.5ml保护层组分均匀涂布于胃黏膜创面上。胃组织在相对湿度为92.5％的恒湿密闭容器中放置20分钟，将经上述处理的胃组织固定于冲洗斜槽上,将斜槽的角度调至60度，调节蠕动泵流速为20ml/min,将胃组织用0.1mol/L盐酸冲洗5mins,冲洗液收集于一已知重量的烧杯中,在70℃烘干,称重,组织粘附力用粘附百分率表示。
计算方法如下:
胃组织粘附百分率(Bg/％)Bg/％＝{[M-(G-g-m)]/M}x100％
式中M为黏膜保护胶的重量(0.5ml同条件下烘干)；g为空烧杯重；G为烧杯与烘干后残渣总重；m为同体积冲洗液所含固体物质的量(空白对照)。B值越大表示粘附力越大。
结果显示：实施例1：98％，实施2：99％，实施例3：97％，实施例4：95％，实施例5：99％。试验表明实施例1-5的双组分自粘性胃黏膜保护胶对组织的粘附力较强，不易脱落。
测试例4
动物试验
动物分两组，体重3kg左右。实验组6只，对照组6只。
手术前24小时禁食，不禁水。
麻醉方法：推荐家兔用质量浓度30g/L戊巴比妥钠静脉注射1.0ml/kg。
家兔仰面固定手术台上，腹部去毛。按外科常规手术要求以2％碘酊和75％乙醇溶液消毒试验区域。
在上腹部逐层切开皮肤、肌肉层和腹膜，如有出血结扎止血。暴露胃部，在胃大弯处切开胃，用生理盐水清洗胃部，在胃体内的胃大弯侧面的黏膜下，1：10000肾上腺素生理盐水进行黏膜下注射，注射1ml生理盐水形成胃黏膜突出，然后用环套器切除直径1cm的黏膜形成创面，喷洒凝血酶(1ml内含凝血酶50U)并压迫止血完全，测量创面的直径。对照组不做任何处理，实验组先涂布0.2ml粘合层组分，然后再涂布0.4ml保护层组分，可见保护层组分接触胃酸后形成固体化的保护膜，然后缝合胃部。再逐层缝合腹壁。放饲养笼中，禁食一天。
结果观察：与手术后1周安乐死动物，沿原来的切口切开胃壁，观察创面愈合情况，测量创面的直径，结果发现实验组手术后1周溃疡的实验组5只家兔愈合，1只未愈合，愈合率83％；对照组2只愈合，4只未愈合，愈合率33％。以上结果可以看出,按实施例1能明显促进的胃黏膜损伤性溃疡愈合，对胃溃疡有明显的治疗作用。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神。

Claims (6)

1.一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其特征在于，由独立包装的粘合层组分和保护层组分组成，其中粘合层组分为含有贻贝粘蛋白的水溶液，保护层组分为含有成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的水溶液，所述的粘合层组分用pH调节剂调至pH小于7，所述的保护层组分用pH调节剂调至pH不小于7，
所述的贻贝粘蛋白占粘合层组分的5-25wt％，成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的重量比为3-6：0.2-1.5：1，且成胶物质、水溶性钙和钙络合剂的总重量占保护层组分的2.5-3.5wt％。
2.根据权利要求1所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其特征在于，所述的粘合层组分的pH调节剂为乙酸、盐酸、碳酸、柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、抗坏血酸、酒石酸和苯甲酸中的一种或几种，所述的保护层组分的pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸三钾，柠檬酸钠、柠檬酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和柠檬酸一钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其特征在于，所述的保护层组分中还含有0.3-5wt％的增塑剂。
4.根据权利要求3所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶，其特征在于，所述的保护层组分中的成胶物质为海藻酸钠、海藻酸钾和果胶中的一种或几种，水溶性钙为氯化钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙的一种或几种，钙离子络合剂为柠檬酸钠和/或EDTA，增塑剂为甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶在作为治疗消化性溃疡、应激性溃疡、胃炎、胃黏膜切除和剥离术后的创面的药物中的应用。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶作为治疗胃黏膜损伤性溃疡中的药物中的应用。
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