RU2807892C1 - Местное гемостатическое средство - Google Patents
Местное гемостатическое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807892C1 RU2807892C1 RU2023107145A RU2023107145A RU2807892C1 RU 2807892 C1 RU2807892 C1 RU 2807892C1 RU 2023107145 A RU2023107145 A RU 2023107145A RU 2023107145 A RU2023107145 A RU 2023107145A RU 2807892 C1 RU2807892 C1 RU 2807892C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- wound
- layer
- water
- tannin
- Prior art date
Links
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 95
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 239000001648 tannin Substances 0.000 claims abstract description 32
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 27
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003517 fume Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 62
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 56
- 239000010408 film Substances 0.000 description 26
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 20
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 5
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- -1 fatty acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229940030990 tachosil Drugs 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical class FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Chemical class 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003673 groundwater Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000020971 positive regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 108010034963 tachocomb Proteins 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Chemical class 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к местному гемостатическому средству. Местное гемостатическое средство, выполненное в виде пленки, содержащее несущий слой и слой для контакта с раной из соли хитозана, отличающийся тем, что несущий слой содержит соль хитозана, глицерин и воду, а слой для контакта с раной дополнительно содержит таннин, воду и аргинин или олигоаргинин, или полиаргинин, или протамина сульфат при следующем соотношении компонентов, масс. %: соль хитозана – 2-4, глицерин – 1, таннин – 1, аргинин, или олигоаргинин, или полиаргинин, или протамина сульфат – 1, вода – остальное. Вышеуказанное изобретение представляет собой эффективное местное гемостатическое средство с повышенной адгезией, в том числе к влажной раневой поверхности, не требующее дополнительных материалов для его фиксации. 1 з.п. ф-лы, 19 ил., 16 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к местным гемостатическим средствам и может применяться для остановки наружных кровотечений, а также при ранениях паренхиматозных органов и крупных сосудов.
На сегодняшний день местные гемостатические средства нашли широкое применение не только в хирургических клиниках, но и на догоспитальном этапе. Эти препараты удобны для интраоперационного гемостаза и при оказании первой помощи раненым. Во время оперативных вмешательств средства для локального гемостаза позволяют снизить или предотвратить интраоперационную кровопотерю. Топические гемостатики просты в применении и не способствуют дополнительной травматизации тканей, которая возможна при прошивании или перевязке источника кровотечения, применении диатермокоагуляции, лазерной фотокоагуляции и прочих физических методов гемостаза.
При кровотечениях из сосудов конечностей на этапе первой помощи эффективно наложение жгута, однако на переходных зонах и на туловище при оказании первой помощи раненым возможно использовать только местные гемостатические средства. На догоспитальном этапе специально разработанные кровоостанавливающие препараты позволяют обеспечить гемостаз до оказания квалифицированной помощи в условиях госпиталя или клиники.
В руководствах по оказанию помощи раненым во время боевых действий в Российской Федерации, США и странах НАТО рекомендовано использование местных гемостатических средств в порядке само- и взаимопомощи.
Современные материалы, используемые для производства местных гемостатических средств, отличаются по своей природе. По составу их можно подразделить на следующие группы:
- материалы на основе биологических факторов свертывания крови, полученных от животных или человека: коллаген, тромбин, фибрин, фибриноген, плазма и другие;
- материалы на основе производных целлюлозы;
- материалы на основе синтетических полимеров;
- материалы на основе неорганических соединений (цеолит, силикагель);
- материалы на основе экстрактов растений;
- материалы на основе хитозана и т.д
По форме выпуска существуют средства для гемостаза в виде марли, с нанесенным на нее действующим веществом, гемостатических губок, пластин, порошков и т.д.
Из патента RU2675631C1 известно местное гемостатическое средство, содержащее хитозан, карбоксиметилцеллюлозу и ципрофлоксацин. Препарат используется как средство первой помощи при наружных ранениях, позволяет профилактировать развитие инфекции в ране.
Бинт «ГЕМОФЛЕКС» (RU248770) создан на основе нановолокон хитозана. Он обладает большой удельной поверхностью, пористостью, воздухопроницаемостью и повышенными сорбционными свойствами.
К препаратам, производимым на территории Российской Федерации, относится также «ГЕПОГЛОС» (RU2635465), выпускаемый в форме бинта с нанесенным на него хитозаном. Действующее вещество - соль ацилированного хитозана, нанесено с двух сторон бинта. Бинт содержит также карбоксиметилкрахмал для увеличения сорбционной ёмкости и выполнен из нетканого материала "спанлейс", содержащего вискозу и полиэфир.
Известно гемостатическое средство «ГЕМОХИТ» (RU2681184C1), при изготовлении которого используется поперечно сшитый эпоксидной смолой хитозан, что обусловлено его более высокой поглотительной способностью по сравнению с несшитым хитозаном. Использование глицерина в качестве пластификатора (что обусловлено его высокими пластифицирующими свойствами) придает губке необходимые эластичность и прочность.
Корпорация HemCon Medical Technologies.Inc в США производит следующие гемостатические изделия: «HEMCON GUARDACARE PRO» US9205170B2 (покрытия для ран, содержащие хитозан) и «HEMCON BANDAGE PRO» (бинты с нанесённым на них хитозаном). Данный продукт широко применяется в условиях боевых действий при оказании помощи раненым.
Известен патент US5836970A: раневые повязки, содержащие хитозан и альгинат. Согласно патенту, данное медицинское изделие может быть произведено в виде порошка, пленки, геля, пены или их смесей.
Среди местных гемостатических средств, содержащих хитозан известен патент US20050123588A1, в котором представлен гемостатик, содержащий хитозановые волокна, на которые нанесены кровоостанавливающие микропористые полисахаридные микросферы и лекарственное средство или биологически активное вещество. Гемостатический материал рекомендован авторами для остановки активного кровотечения при ранениях артерий и вен, герметизации проколов бедренных артерий.
Известен также патент US20050203058A1, где описано гемостатическое средство, содержащее α- и β-хитозан и их производные.
В патенте под номером US6998509B1 представлено средство для лечения ран, содержащее хитозан. Хитозан в данном продукте находится в форме волокон, модифицированных обработкой кислотой в растворителе, который не способен растворять волокна хитозана, и путем обработки теплом.
Патент US8106030B2 описывает изобретение, в котором гемостатический порошок содержит соль хитозана вместе с по меньшей мере одним инертным материалом.
В патенте GB2393120A описана композитная повязка на рану, содержащая хитозан и окисленную целлюлозу. Препарат может иметь форму губки или раневой повязки.
Известно изобретение CN1833732A, где из хитозановых волокон путем химической модификации получены карбоксиметилхитозановые волокна. Его можно использовать для приготовления хирургической повязки для ран и ожогов, послеоперационных повязок.
В патенте WO2020021499A1 представлено изобретение, которое описывает гемостатическую гелевую повязку, содержащую хитозан в качестве полисахарида, желатин в качестве белка и крахмал в качестве углевода в одной фазе.
Известен патент CN105169459B в котором описан следующий способ приготовления кровоостанавливающего порошка: смешивание высоковязкого хитозана с высокой степенью деацетилирования с альдегидной кислотой, альгинатом натрия цинком.
Патент под номером CN105251036A представляет кровоостанавливающий материал, содержащий по массе 60-75 частей хитозанового волокна, 6-15 частей кератина, 10-25 частей натрия карбоксиметилцеллюлозы и 5-10 частей поливинилового спирта. Медицинский гемостатический материал обладает такими преимуществами, как быстрый гемостаз, превосходные механические свойства, хорошая биосовместимость и т.п.
В патенте КР101699924Б1 раскрыт способ изготовления медицинского волокна, содержащего кальций-карбоксиметилцеллюлозу и соединение хитозана.
Известен также патент CN104874011A описывающий кровоостанавливающее средство, которое представляет собой твердый препарат, полученный реакцией производного хитозана, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, альгиновой кислоты, карбомера, ксантановой камеди или производного целлюлозы и сшивающего агента Сшивающим агентом является формальдегид, метилглиоксаль, глутаровый альдегид. Гемостатик имеет преимущества, заключающиеся в быстром и эффективном гемостатическом эффекте, хорошей биологической совместимости и биологической разлагаемости.
В патенте RU2589840C1 описано изобретение гидрофильного геля для раневого покрытия, содержащий в качестве вспомогательных веществ сукцинат хитозана, воду и спирт этиловый. Технический результат - гидрофильный гель для раневого покрытия с улучшенными свойствами за счет повышения проникающей способности и заживления и обеззараживания и сохранения формы на ране.
К недостаткам всех аналогов относятся низкая адгезивность, что заключается в необходимости дополнительной фиксации препарата к ране, а также то, что действующее вещество, содержащее хитозан или его соли, при контакте с жидкостями организма теряет механическую прочность и постепенно размокает. Кроме того, все перечисленные аналоги рекомендованы к использованию только при наружных ранениях, их применение при внутриполостных ранениях не описано.
Среди аналогов, которые применимы для интраоперационного использования при работе с ранениями паренхиматозных органов и сосудов, необходимо упомянуть препараты на основе факторов свертывания. Они представляют собой комбинацию различных факторов свертывания. К ним относятся, например, «TACHOSIL» US9517287B2, который представляет собой коллагеновую губку, покрытую фибриногеном и тромбином, выделенными из крови человека. Этот препарат обладет быстрым и надежным гемостатическим эффектом.
«TACHOSIL» - является более совершенной модицикацией препарата «TACHOCOMB» (EP0059265B1). Последний изготовлен из лошадиного коллагена, бычьего тромбина, бычьего апротинина и человеческого фибриногена. «TACHOSIL» содержит только человеческий фибриноген с лошадиным коллагеном в качестве носителя. Он не содержит апротинина и других компонентов бычьего происхождения.
Суть работы подобных средств - имитация заключительных этапов коагуляции. Они обеспечивают достижение гемостаза за 3-5 минут. При контакте с кровоточащей поверхностью препарат становится активным, высвобождает активные факторы свертывания. Их биодеградация в организме длится около 12 недель.
Подобные кровоостанавливающие средства демонстрируют быстрый и надежный гемсоатический эффект, обладают биоадгезивностью, пригодны для внутриполостного использования. Однако эти препараты несут бо´льшую антигенную нагрузку, а также содержат белки крови человека, что влечет за собой риск заражения пациента вирусными инфекциями. Кроме того, они несомненно дороже, чем их синтетические аналоги на основе хитозана, каолина и т.д.
Наиболее близким к предлагаемому является гемостатическое средство «Haemostatic material», опубликованное в патенте US20110052665A1, торговое название «CELOX», которое выбрано нами в качестве прототипа.
В настоящее время прототип выпускается в виде гранул «CELOX GRANULES» или в аппликаторе «CELOX-A», а также в виде пленки. Наиболее удобны в использовании бинт с нанесенным на него действующим веществом «CELOX GAUZE» и комплект из гранул и повязки «CELOXPRO». Препарат способен останавливать даже массивные кровотечения, в том числе из бедренной артерии. В соответствии с изобретением предлагается гемостатический материал, включающий несущий слой и слой для контакта с раной, содержащий по меньшей мере один кровоостанавливающий агент в форме частиц, гранул, порошка или коротких волокон. Кровоостанавливающее средство может быть прикреплено к несущему слою с помощью клея, содержащего связующее вещество, которое может образовывать слой между кровоостанавливающим средством и несущим слоем.
Пленка диспергируется во влажном состоянии. Удаляемым слоем может быть любой лист или сетка, которые можно снять перед использованием. Кровоостанавливающее средство может быть приклеено под действием тепла и/или давления как к верхней, так и к нижней поверхностям несущего слоя. Это может быть растворимая пленка, изготовленная из полисахарида, такого как желатин или производное целлюлозы, или она может быть изготовлена из нерастворимого вещества, такого как поливинилацетат (ПВА) или поливиниловый спирт (ПВС). Препарат нетоксичен и обладает хорошей биосовместимостью. Изделие содержит соль хитозана - сукцинат в качестве основного гемостатического агента. Соль хитозана получают реакцией хитозана с соответствующей кислотой. Соль хитозана предпочтительно составляет по меньшей мере 5 мас.%.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, прототип может быть выполнен в виде компрессионной повязки или многокомпонентной повязки, в которой кровоостанавливающий листовой материал используется в качестве активной поверхности абсорбирующей повязки. Гемостатический материал позволит любой избыточной крови пройти через него, где она будет поглощена впитывающей повязкой сзади.
CELOX содержит также поверхностно-активные вещества: блок-сополимеры на основе этиленоксида и пропиленоксида (например, BASF Pluronics®), лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, другие жирные кислоты и соли жирных кислот или поверхностно-активные вещества и эмульгаторы на основе силикона. Поверхностно-активное вещество составляет от 0,001 до 10% по весу.
Обнаружено, что свойства действующего вещества улучшаются при внесении в препарат инертных материалов. Например, хитин, хитозан или целлюлозу. Инертный материал может быть добавлен к порошку в количестве до 95% по массе от общей массы. Препарат имеет рН от 3,5 до 6,0. При создании гемостатический повязки препарат распыляют на марлю.
Несомненно, прототип доказал свою эффективность при остановке наружных кровотечений, однако он не лишен ряда недостатков. Предложенное авторами гемостатическое средство само по себе не обладает достаточными адгезивными свойствами. Для его фиксации необходимо применение дополнительных материалов: марлевой или другой циркулярной повязки, пластыря, одноразовой раневой повязки с клейкой поверхностью. Необходимо обязательно удалять гемостатическое средство, а также материал для его фиксации из раны при проведении первичной хирургической обработки. Это приводит к дополнительной травматизации раневой поверхности, а также доставляет пострадавшему болевые ощущения. Удаление варианта выполнения прототипа в виде гранулированного препарата, технически сложно выполнимо и может занимать значительное время. Также стоит отметить, что прототип во всех его вариантах исполнения не предназначен для остановки кровотечений из внутренних органов.
Таким образом, актуальной задачей на сегодняшний день является поиск наиболее эффективного решения проблемы остановки кровотечения как при наружных кровотечениях, так и при повреждении паренхиматозных органов.
Технический результат настоящего изобретения заключается в создании эффективного местного гемостатического средства с повышенной адгезией (в том числе к влажной раневой поверхности), не требующего дополнительных материалов для его фиксации.
Этот результат достигается тем, что создано местное гемостатическое средство, выполненное в виде пленки, содержащее несущий слой и слой для контакта с раной из соли хитозана, согласно изобретению, несущий слой содержит соль хитозана, глицерин и воду, а слой для контакта с раной дополнительно содержит таннин, воду и аргинин, или олигоаргинин, или полиаргинин, или протамина сульфата при следующем соотношении компонентов, масс. %:
Соль хитозана - 2-4,
Глицерин - 1,
Таннин - 1,
Аргинин - 1,
Олигоаргинин - 1,
Полиаргинин - 1,
Протамина сульфата - 1,
Вода - остальное.
Местное гемостатическое средство, выполненное в виде пленки по п. 1, согласно изобретению, для получения пленки несущий слой из соли хитозана, глицерина и воды высушивают на ровной поверхности в течение 48 часов при комнатной температуре в вытяжном шкафу, после чего на высушенный несущий слой наносят слой для контакта с раной, содержащий соль хитозана, аргинин, воду и таннин или олигоаргинин, или полиаргинин, или протамина сульфата, затем его также высушивают при комнатной температуре на ровной поверхности в течение 48 часов в вытяжном шкафу.
Хитозан - это природный полисахарид, выделяемый из панцирей ракообразных; положительный заряд -NH3 группы хитозана электростатически взаимодействует с анионами на поверхности эритроцитов, что приводит к интенсивной агрегации эритроцитов вокруг ранения с образованием тромбов, которые быстро останавливают кровотечение. Хитозан способствует активации тромбоцитов и усилению их адгезии. Кроме того, in vivo хитозан приводит к контактной активации факторов свертывания крови, укрепляя сгусток. Он биологически инертен и способен к биодеградации. Лизоцим является основным ферментом, ответственным за деградацию хитозана in vivo путем гидролиза ацетилированных остатков. Лизоцим содержится в том числе в крови (Овсянников В.Г., Торопкина Ю.Е., Краскевич В.В., Алексеев В.В., Бойченко А.Е., Алексеева Н.С., Краскевич Д.А. Лизоцим - грани возможного// Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 3.). Конечными продуктами деградации являются растворимые олигосахариды хитозана небольшой длины. Хитозан оказывает стимулирующее действие на макрофаги, а также является хемоаттрактантом для нейтрофилов, что способствует ускорению биодеградации хитозана. Хитозан обладает также неспецифической антимикробной активностью и способствует заживлению ран (Di Martino, A. Chitosan: a versatile biopolymer for orthopaedic tissue-engineering / A. Di Martino, M. Sittinger, M.V. Risbud // Biomaterials. -2005. - Vol. 26, № 30. - P. 5983-5990..), (Da Sacco, L. Chitin and chitosan as multipurpose natural polymers for groundwater arsenic removal and AS2O3 delivery in tumor therapy / L. Da Sacco, A. Masotti// Mar. Drugs. - 2010. - Vol. 8, № 5. - P. 1518-1525). Все эти свойства делают хитозан один из самых востребованных веществ для создания местных гемостатических средств и тканевых биоадгезивов.
В настоящем изобретении несущий слой также, как и активный содержит соль хитозана в качестве основы, что делает пленку биологически интертной и позволяет оставлять ее на ране после завершения операции на паренхиматозных органах и сосудах.
Для создания соли хитозана могут быть использованы органические и одноосновные неорганические кислоты, например, ацетат, лактат, сукцинат, малат, цитрат и им подобные. Хитозан при высыхании образует пленку, обладающую адгезивными свойствами, но которая при избытке жидкости набухает и переходит в желеобразное состояние.
Глицерин - органическое соединение, простейший представитель трёхатомных спиртов. Представляет собой вязкую прозрачную жидкость. Нетоксичен, в отличие, например, от простейших двухатомных спиртов (Титов, В. Н. Единение физико-химического и биологического действия спиртов глицерина и холестерина в поглощении клетками жирных кислот.// Клиническая лабораторная диагностика : журн. - 2013. - № 1.). Глицерин обеспечивает эластичность двухкомпонентной пленки после высыхания и делает нерастворимым несущий слой без использования сшивающих агентов, например, глутарового альдегида.
Вода используется в несущем и активном слоях в качестве растворителя при изготовлении раствора для высушивания.
В основе слоя для контакта с раной также применяется соль хитозана, для создания которой могут быть использованы органические и одноосновные неоргоганические кислоты, например, ацетат, лактат, сукцинат, малат, цитрат и им подобные.
Дополнительно активный слой пленки содержит аргинин -аминокислоту, имеющую в составе положительно заряженную гуанидиновую группу, благодаря которой потенцируются адгезивные и гемостатические свойства хитозана. Пленка Хитозан/Аргинин продемонстрировала подавление роста колоний E. Coli и S. Aureus. Более того, раствор хитозана и аргинина не проявлял цитотоксичности и способствовал клеточной пролиферации (Song J, Feng H, Wu M, Chen L, Xia W, Zhang W. Preparation and characterization of arginine-modified chitosan/hydroxypropyl methylcellose antibacterial film. Int J Biol Macromol. 2020 Feb 15;145:750-758. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.12.141. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31857168).
Адгезивные свойства пленки и устойчивость к размоканию во влажной среде усилены за счет добавления к слою для контакта с раной таннина - растительного полифенольного дубильного вещества. Хорошая адгезивность таннина обусловлена его химической реакцией с нуклеофильными группами, такими как -NH2 или -SH на поверхности ткани. Добавление таннина к раствору обеспечило значительную силу адгезии к влажной ткани и хорошую цитосовместимость (Guo J, Sun W, Kim JP, Lu X, Li Q, Lin M, Mrowczynski O, Rizk EB, Cheng J, Qian G, Yang J. Development of tannin-inspired antimicrobial bioadhesives. Acta Biomater. 2018 May; 72:35-44. doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.008. Epub 2018 Mar 17. PMID: 29555464; PMCID: PMC6328059). Биологические адгезивы на основе таннина обладают антиоксидантными, противовоспалительными и антибактериальными свойствами. Таннин может связывать свободные радикалы, а также способствовать пролиферации клеток млекопитающих. Противовоспалительные свойства таннина обусловлены его способностью вызвать снижение экспрессии интерлейкина 1В и фактора некроза опухоли альфа (Wu K, Fu M, Zhao Y, Gerhard E, Li Y, Yang J, Guo J. Anti-oxidant anti-inflammatory and antibacterial tannin-crosslinked citrate-based mussel-inspired bioadhesives facilitate scarless wound healing. Bioact Mater. 2022 May 21;20:93-110. doi: 10.1016/j.bioactmat.2022.05.017. PMID: 35633874; PMCID: PMC9131258). Таннин не обладает токсичностью, что было изучено при применении повязок, содержащих таннин у больных с обширными ожогами (Chokotho L, van Hasselt E. The use of tannins in the local treatment of burn wounds - a pilot study. Malawi Med J. 2005 Jun;17(1):19-20. doi: 10.4314/mmj.v17i1.10866. PMID: 27528993; PMCID: PMC3346037).
Существует вариант изобретения, где в качестве добавки к хитозану и таннину в активном слое использован протимина сульфат - соединение, в котором 67% аминокислотного состава представлено аргинином, который делает его сильнощелочным поликатионным веществом с молекулярной массой 4,5 тыс. Да. Множественные положительно заряженные цепи протамина обеспечивают сильное электростатическое взаимодействие с отрицательно заряженными группами на клеточных мембранах.
Олигоаргинин - это пептид, содержащий участок аргинина и обладающий схожими с аргинином химическими свойствами (KASHEVEROV, I. E., KRYUKOVA, E. V., IVANOV, I. A., LEBEDEV, D. S., SPIROVA, E. N., EGOROVA, N. S., & TSETLIN, V. I. (2019). Oligo-arginine peptides as a new class of ligands of nicotinic acetylcholine receptors. Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук, (6s), 44.).
Полиаргинин представляет собой положительно заряженную синтетическую полиаминокислоту (Fuchs SM, Raines RT. Polyarginine as a multifunctional fusion tag. Protein Sci. 2005 Jun;14(6):1538-44).
Благодаря биологической интертности, способности к биодеградации препарат можно использовать при ранениях паренхиматозных органов, таких как печень, почки и селезенка, как средство временного или окончательного гемостаза. После операции препарат может быть оставлен в брюшной полости на ране.
При изготовлении пленки на ровной поверхности высушивается раствор солей хитозана и глицерина в течение 48 часов при комнатной температуре в вытяжном шкафу. Затем на высушенную подложку заливается раствор хитозана, аргинина и таннина. Он также высушивается при комнатной температуре на ровной поверхности в течение 48 часов. После высыхания пленка готова к использованию.
Сушка в вытяжном шкафу выбрана потому, что влажный гидрогель не обладает достаточной адгезией: в этом случае нет плотного контакта положительно заряженных групп с поверхностями клеток. Использование сухой пленки приводит к тому, что в месте ее контакта с кожей происходит локальная дегидратация поверхности ткани и образуется плотный контакт между функциональными группами компонентов пленки и клеточной мембраной.
Аппликация пленки производится стороной с нанесенным на нее раствором хитозана, аргинина и таннина на кровоточащую поверхность паренхиматозного органа, сосуда или наружного ранения. Далее осуществляется плотное прижатие пленки к раневой поверхности в течение 1 минуты. После чего пленка остается на поверхности повреждения на необходимый срок. В момент контакта с поверхностью раны происходит быстрая дегидратация ее поверхности и образование электростатических связей между положительно заряженными аминогруппами хитозана и гуаниновыми группами аргинина с отрицательно заряженными молекулами клеточных мембран, а также между тригидроксибензойными остатками таннинов с белками раневой поверхности.
Сущность поясняется примерами
Пример №1
Готовят несущий слой: получают 2 масс.% водный раствор ацетата хитозана (к 95 г деионизированной воды добавляют 2 г хитозана и 2 г ледяной уксусной кислоты). К полученному раствору добавляют 1 г глицерина при постоянном помешивании на магнитной мешалке. Перемешивают в течение 3-6 часов. После чего раствор высушивается на ровной поверхности в течение 48 часов при комнатной температуре в тяге. Состав и содержание компонентов, масс.%:
Ацетат хитозана - 2;
Глицерин - 1;
Вода - остальное.
Готовят слой для контакта с раной: к 94 г деионизированной воды добавляют 2 г хитозана и 2 г ледяной уксусной кислоты. Раствор перемешивают на магнитной мешалке при 20°С в течение 5-10 часов, затем к раствору добавляют 1 г аргинина, перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения в течение примерно 2 часов. Полученный раствор нагревают до 60°C, после чего при постоянном помешивании на магнитной мешалке добавляют 1 г таннина, помешивая при температуре 60°C до полного растворения последнего в течение 2 часов. Раствор также высушивается при комнатной температуре на ровной поверхности в течение 48 часов. После высыхания пленка готова к использованию (Фиг.1). Состав и содержание компонентов, масс.%:
Хитозан - 2;
Уксусная кислота - 2;
Аргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №2
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.2). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя используется 2 г соляной кислоты для образования соли хитозана. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Хитозан - 2;
Соляная кислота - 2;
Аргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №3
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.3). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя используется 4 г лимонной кислоты для образования соли хитозана. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Хитозан - 2;
Лимонная кислота - 4;
Аргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №4
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.4). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя используется 4 г молочной кислоты для образования соли хитозана. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Хитозан - 2;
Молочная кислота - 4;
Аргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №5
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.5). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя используется 2 г сукцината хитозана в готовом виде, растворенного в воде. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Сукцинат хитозана - 2;
Аргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №6
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.6). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя вместо аргинина используется 1 г протамина сульфата. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Хитозан - 2;
Уксусная кислота - 2;
Протамина сульфат - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №7
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.7). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя вместо аргинина используется 1 г полиаргинина. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Хитозан - 2;
Уксусная кислота - 2;
Полиаргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №8
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.8). Отличие состоит в том, что при изготовлении активного слоя вместо аргинина используется 1 г олигоаргинина. Состав и содержание компонентов в слое для контакта с раной, масс.%:
Хитозан - 2;
Уксусная кислота - 2;
Олигоаргинин - 1;
Таннин - 1;
Вода - остальное.
Пример №9
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.9). Отличие состоит в том, что при изготовлении несущего слоя используется 4 г молочной кислоты для образования соли хитозана. Состав и содержание компонентов в несущем слое, масс.%:
Хитозан - 2;
Молочная кислота - 4;
Глицерин - 1;
Вода - остальное.
Пример №10
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.10). Отличие состоит в том, что при изготовлении несущего слоя используется 4 г лимонной кислоты для образования соли хитозана. Состав и содержание компонентов в несущем слое, масс.%:
Хитозан - 2;
Лимонная кислота - 4;
Глицерин - 1;
Вода - остальное.
Пример №11
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.11). Отличие состоит в том, что при изготовлении несущего слоя используется 2 г соляной кислоты для образования соли хитозана. Состав и содержание компонентов в несущем слое, масс.%:
Хитозан - 2;
Соляная кислота - 2;
Глицерин - 1;
Вода - остальное.
Пример №12
Все стадии аналогичны примеру №1 (Фиг.12). Отличие состоит в том, что при изготовлении несущего слоя используется 2 г сукцината хитозана в готовом виде, растворенного в воде. Состав и содержание компонентов в несущем слое, масс.%:
Сукцинат хитозана - 2;
Глицерин - 1;
Вода - остальное.
Таким образом, совокупность описанных выше компонентов в указанных количествах обеспечивает выраженный гемостатический эффект и повышенную адгезию средства при биологической инертности и способности к биодеградации, что позволяет использовать его без дополнительных фиксирующих материалов, а также обеспечивает универсальность его применения: изобретение может применяться как при наружных ранениях, так и при повреждениях паренхиматозных органов и сосудов, тогда как прототип применим только для наружных ранений.
Разработанная пленка за счет отличных адгезивных свойств позволяет использовать ее без фиксации с помощью повязки, а также при ранениях внутренних паренхиматозных органов и крупных сосудов.
При использовании препарата на наружных ранах его несомненным достоинством является легкость удаления пластины с раневой поверхности: пластина, в отличие от бинта, сохраняет свою эластичность после высыхания крови и удаляется одним движением, не причиняя значительных болезненных ощущений.
Заявленный препарат выгодно отличается от аналогов и прототипа универсальностью его применения:
- может использоваться интраоперационно при ранениях печени, почек и селезенки, крупных сосудов как средство временного или окончательного гемостаза
- применим в качестве раневого гемостатического адгезива при наружных ранах.
Внесение аргинина и таннина в препарат позволяет улучшить его благоприятные свойства, не увеличивая при этом количество побочных эффектов, а наличие несущего слоя увеличивает прочность пленки и ее устойчивость к размоканию во влажной среде.
Пример 13
Экспериментальное исследование разработанного нами гемостатического средства проводили на свиньях породы русская белая, на самцах, вес свиней 80-100 кг.
В условиях операционной, под наркозом выполнена лапаротомия. Правая доля печени выведена в рану на салфетках. Скальпелем иссечен участок правой доли размерами 2х2х0.5см. Дефект осушен салфеткой. Накрыт опытным образцом из Примера №1, диаметром 5см, прижат салфеткой. Экспозиция 20 секунд. Через 20 секунд отмечено плотное прилегание к ткани печени с хорошей адгезией по всей поверхности (Фиг.13). Кровотечения не наблюдается. Наблюдение в течение 3 минут 30 секунд для контроля гемостаза. На четвёртой минуте адгезия к ткани по-прежнему хорошая. Печень накрыта влажной салфеткой. Суммарно через 15 минут после аппликации наблюдается частичное размягчение образца, адгезия сохраняется. Кровотечения из дефекта печени не отмечено.
Брюшная аорта выделена на протяжении 6 см. На сосудистых зажимах пережата выше и ниже зоны доступа. Скальпелем произведена продольная аортотомия длина разреза 1 см. Рана осушена салфеткой. Дефект накрыт образцом из Примера №3 и прижат салфеткой (Фиг.14). Зажимы сняты. Через 30 с отмечено плотное приклеивание образца к аорте и парааортальным тканям. Гемостаз. Контроль систолического давления - 110 мм рт.ст.
Селезёнка выведена в рану, отграничена салфетками. Скальпелем в средней трети органа иссечен дефект размерами 2х1,5х0,5см. Наблюдается обильное кровотечение. Дефект осушен салфеткой, после чего сразу же накрыт образцом из Примера №7 диаметром около 5 см и прижат салфеткой (Фиг.15). Через 30 с наблюдается плотная адгезия по всей площади образца. Наблюдение в течение 20 минут. Кровотечение не продолжается. Адгезия сохраняется, подтекания крови не определяются.
Пример 14
Экспериментальное исследование разработанного гемостатического средства проводили на крысах линии Wistar.
В условиях операционной, под наркозом выполнена лапаротомия крысе №1. Правая доля печени выведена в рану на салфетках. Скальпелем иссечен участок правой доли размерами 1,0х1,0х0,5см. Дефект осушен салфеткой. Накрыт опытным образцом из Примера №3 размерами 2,5х3,0 см, прижат салфеткой. Экспозиция 20 с. Через 20 секунд отмечено плотное прилегание к ткани печени с хорошей адгезией по всей поверхности (Фиг.16). Кровотечения не наблюдается. Наблюдение в течение 20 минут для контроля гемостаза и адгезии. На двадцать первой минуте гемостаз устойчивый, адгезия сохраняется.
В условиях операционной, под наркозом выполнена лапаротомия крысе №2. Правая доля печени выведена в рану на салфетках. Скальпелем высечен участок правой доли размерами 1,5х1,0х0,5см. Дефект осушен салфеткой. Накрыт опытным образцом из Примера №6, размерами 2,5х3,0 см, прижат салфеткой. Экспозиция 20 с. Через 20 с отмечено плотное прилегание к ткани печени с хорошей адгезией по всей поверхности (Фиг.17). Кровотечения не наблюдается. Наблюдение в течение 30 минут для контроля гемостаза и адгезии. На тридцать первой минуте гемостаз устойчивый, адгезия сохраняется.
Пример 15
Экспериментальное исследование разработанного нами гемостатического средства проводили на свинье породы белорусская черно-пестрая, самец, вес свиньи 90 кг.
Под наркозом свинье нанесено сквозное ранение в область бедра по траектории снаружи внутрь. Из области раны наблюдалось обильное кровотечение. Рана осушена марлевой салфеткой, накрыта опытным образцом из Примера №10, диаметром 10 см, прижата салфеткой. Экспозиция 30 с. Через 30 с хорошая адгезия пленки к ране и поверхности кожи (Фиг.18). Кровотечения не наблюдается. Наблюдение в течение 10 минут для контроля гемостаза. На одиннадцатой минуте адгезия сохраняется без дополнительной фиксации пленки.
Пример 16
Экспериментальное исследование разработанного нами гемостатического средства проводили на свинье породы русская белая, самец, вес 70 кг.
В условиях операционной, под наркозом выполнена лапаротомия. Правая доля печени выведена в рану на салфетках. Скальпелем высечен участок правой доли размерами 2,5х2,5х0.5см. Дефект осушен салфеткой. Накрыт опытным образцом из Примера №4, размерами 7х7 см, прижат салфеткой. Экспозиция 10 с. Через 10 с отмечено плотное прилегание к ткани печени с хорошей адгезией по всей поверхности (Фиг.19). Кровотечения не наблюдается. Наблюдение в течение 15 минут для контроля гемостаза. На шестнадцатой минуте адгезия сохраняется, гемостаз устойчивый.
Claims (3)
1. Местное гемостатическое средство, выполненное в виде пленки, содержащее несущий слой и слой для контакта с раной из соли хитозана, отличающийся тем, что несущий слой содержит соль хитозана, глицерин и воду, а слой для контакта с раной дополнительно содержит таннин, воду и аргинин, или олигоаргинин, или полиаргинин, или протамина сульфат при следующем соотношении компонентов, масс. %:
2. Местное гемостатическое средство, выполненное в виде пленки по п. 1, согласно изобретению, для получения пленки несущий слой из соли хитозана, глицерина и воды высушивают на ровной поверхности в течение 48 часов при комнатной температуре в вытяжном шкафу, после чего на высушенный несущий слой наносят слой для контакта с раной, содержащий соль хитозана, аргинин, воду и таннин или олигоаргинин, или полиаргинин, или протамина сульфата, затем его также высушивают при комнатной температуре на ровной поверхности в течение 48 часов в вытяжном шкафу.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807892C1 true RU2807892C1 (ru) | 2023-11-21 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519158C1 (ru) * | 2013-03-28 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СарНИИТО" Минздрава России) | Биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия |
| RU2639379C1 (ru) * | 2016-11-28 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) | Гемостатическое покрытие в форме губки или плёнки (варианты) |
| US10179145B2 (en) * | 2007-03-16 | 2019-01-15 | University Of Maryland, College Park | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10179145B2 (en) * | 2007-03-16 | 2019-01-15 | University Of Maryland, College Park | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
| RU2519158C1 (ru) * | 2013-03-28 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СарНИИТО" Минздрава России) | Биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия |
| RU2639379C1 (ru) * | 2016-11-28 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) | Гемостатическое покрытие в форме губки или плёнки (варианты) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230270914A1 (en) | Haemostatic material | |
| US10195312B2 (en) | Modified starch material of biocompatible hemostasis | |
| US6056970A (en) | Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers | |
| Peng et al. | Novel wound sealants: Biomaterials and applications | |
| EP2233157A1 (en) | A biocompatible denatured starch sponge material | |
| US11712495B2 (en) | Hemostatic mixture of cellulose-based short and long fibers | |
| CN107754005B (zh) | 止血组合物及其制造方法 | |
| WO2009091549A1 (en) | Modified starch material of biocompatible hemostasis | |
| CN112007200B (zh) | 一种抗菌促修复止血防粘连膜及其制备方法 | |
| RU2596502C2 (ru) | Биоразлагаемый нетканый материал для медицинских целей | |
| Mercy et al. | Chitosan-derivatives as hemostatic agents: Their role in tissue regeneration | |
| RU135921U1 (ru) | Гемостатическое медицинское изделие | |
| RU2807892C1 (ru) | Местное гемостатическое средство | |
| CN112007204B (zh) | 一种抗感染促愈合止血防粘连膜及其制备方法 | |
| US20130018334A1 (en) | Biodegradable wound care products with biocompatible artificial skin treatment and healing accelerator | |
| Kucharska et al. | Potential use of chitosan–based materiale in medicine | |
| CN104800880A (zh) | 一种含有止血消炎药物的可吸收海绵贴剂的制备技术 |