JP2015504867A - 止血剤及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
修飾キトサン止血剤は、アルカンのような適切な生物適合性疎水性部分の外側疎水性殻（１２）を有する逆ミセル（１０）と、疎水性殻（１２）内にある親水性の正電荷を帯びたキトサン部分（１４）とを含む。疎水性殻（１２）は、凝血に効果的なキトサン重合体の残余部分に十分な反応性（正電荷を帯びた）アミン基を保ちつつ、親水性部分をキトサン重合体分子の一方の末端に付けられることによって形成される。得られた逆ミセル（１０）は、鼻粘膜（２０）のような粘膜を貫通し、又はそうでなければ粘膜若しくは他の組織によって覆われた若しくは部分的に覆われた流血箇所へと貫通する能力を有する。出血箇所（２６）から流出する赤血球にさらされると、逆ミセルの正電荷を帯びた内部が、負電荷を帯びた赤血球（２４）と結合するために疎水性殻（１２）を打ち破り、流血を固まらせたり、弱めたり、止めたりする。【選択図】図１
Description
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１１年１２月１２日に出願された、題名「止血剤及び使用方法」である米国仮特許出願第61/569,572号の優先権の利益を主張する。
本願は、２０１１年１２月１２日に出願された、題名「止血剤及び使用方法」である米国仮特許出願第61/569,572号の優先権の利益を主張する。
本発明は、アクセスしにくい場所、又は粘膜下組織及びその他の覆われた箇所での流血を止めることができる修飾キトサン剤及びその薬剤の使用方法に関連する。
Matthew Dowlingらの２００９年３月５日に公開された特許文献１は、重傷からの流血を止めるための止血組織シーラントスポンジ及び止血組織シーラントスプレーを開示している。ある開示されたスポンジの実施形態は、キトサン重合体の骨格に付けられた複数の短い疎水性置換基を提供するために疎水性に修飾されたキトサンのようなバイオポリマーを利用している。キトサン骨格から伸びる疎水性部分は、組織又は細胞の２層膜と相互作用し、スポンジの境界内に血を含めるのに十分な強度であるが、スポンジを除去するにあたり、新しく形成された組織に実質的にダメージが及ばないほど弱いシールを提供すると言われている。
一般的に、キトサンの止血又は凝血特性はよく知られている。キトサンは、包帯において使われ、Dowlinらによって提案されているように、開いた傷に直接適用するようなスプレーに用いられてきた。患者が焼灼や傷を縫ったりといった流血を止めるのにより効果的な医療措置を受けられるようになるまで直接開いた傷に適用して流血を止める又は制御できるように、キトサンは、ゲル状又は泡状で使われることもよく知られている。
キトサン鼻ゲル処方が、風邪及びインフルエンザの処置に使われることも知られている。
逆ミセルは、この分野でよく知られている。例えば、Daedalus Innovations, LLC of Philadelphia, Pensilveniaは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を用いた構造の研究を遂行する目的で、高分子のカプセル化のために逆ミセルを採用している。
本発明によると、疎水性部分が付けられており、前記疎水性部分は生体適合性であって一種であり、逆ミセルを形成するのに少なくとも十分な量で存在するキトサン重合体を含む止血剤が提供される。逆ミセルは、殻の外部が、キトサン重合体鎖の一方の末端又はその近くに付けられたアルカン又は他の適切な炭化水素化合物のような疎水性基を含んでなるような、疎水性であるミセルである。疎水性殻は、非イオン化されている。殻の内部は親水性で、正電荷を帯びたキトサン部分を含む、つまり、キトサン鎖の部分が疎水性部分から離れており、反応性部位を有する。
本発明のある態様は止血剤に関し、止血剤は、粘膜を貫通し得、正電荷を帯びたキトサン部分を開放又は露出して流血箇所から漏れ出る赤血球細胞と反応して、血を凝固させる疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを含む。本発明の止血剤は、粘膜にダメージを与えずに浸透のような方法で粘膜を貫通し得、流血箇所で、例えば破裂した毛細血管等から、の流血を止めるために血塊を形成する。
一般的に、本発明は、人間の傷又は他の流血部分に適用できるだけでなく、動物の傷や他の流血部分を止血したりする獣医学的な使用も可能である。たとえ流血箇所が粘膜、他の組織又は治療を受けている患者の器官によって全部又は部分的に覆われているような箇所であっても、本発明は、キトサンを流血箇所自体に送達できる。もちろんキトサンは、流血箇所自体から幾分離れた場所、例えば、粘膜を通って滲みでる流血箇所からの血のような粘膜表面においても効果を発揮する。本発明の止血剤の他の具体的な使用は、鼻の流血に加え、扁桃線の流血のような術後の流血、頭蓋内流血、胃の流血、直腸の流血、胃腸の流血、尿路の流血、肺の流血、心循環系の流血、一般的な組織の流血、目の流血及び耳の流血に対して処置できる。そのような流血は、内因性であり得、又は術後によるもの、又は事故若しくは他の物理的外傷の結果によって生じ得る。
本発明の他の態様において、止血剤は、適切な送達手段又はメカニズムによって流血箇所に送達される。
本発明のある態様において、止血剤は、鼻スプレーのようなスプレー形式で適用されるが、流血箇所又は周囲の箇所に適した送達メカニズムが採用され得る。例えば、本発明の止血剤は、腸内に、例えば、経口的に、直腸に又は舌下に、非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、又は例えば肺に適用するための噴霧化による吸入のような他の方法により、局所的又は経皮的に適用される。止血剤の好ましい物理形状は、泡、ゲル、スプレー、微粒子固体、液体懸濁液等のようなものである。
本発明の他の態様において、止血剤は、逆ミセルの代わりに、親水性キトサン外部殻と疎水性内部とを有する通常のミセルを含む。
本発明は、一般的には流血を止めることへの応用を見出したが、外面以外の簡単にアクセスできる傷、つまり、粘膜及び／又は上皮、粘膜下組織若しくは毛細血管で覆われた又は部分的に覆われた流血箇所、又は動脈若しくは静脈の流血箇所からの流血を止めるのに有効である。本発明は、内部及び／又は隠れた流血箇所に止血剤を送達することを提供し、それにより例えば、口、耳、鼻喉手術のような手術による流血を止めること及び皮膚、胃腸、肺等の流血箇所からの流血を止めることへの応用を見出した。
特に、本発明のある態様は、キトサン重合体分子を含む疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを含む止血剤であって、前記キトサン重合体分子は、当該分子に付けられた一種の疎水性生体適合性部分を有し、キトサン分子がＨＭＣ逆ミセルへと転換するのに十分な量で存在し、前記ミセルは、前記疎水性部分によって供された疎水性外部と正電荷を帯びたキトサン部分を含む親水性内部とを有する、止血剤を提供する。
本発明のある方法の態様は、流血箇所又は流血箇所の付近に疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを送達すること含む人間又は動物の流血を止める方法であって、前記ＨＭＣ逆ミセルは、キトサン重合体分子であって、当該キトサン重合体分子は、当該分子に付けられた一種の疎水性生体適合性部分を有し、前記疎水性部分によって供された疎水性外部と正電荷を帯びたキトサン部分を含む親水性内部とを有するＨＭＣ逆ミセルを形成するのに少なくとも十分な量で存在するキトサン重合体分子を含む、方法を提供する。
本発明の他の方法の態様は、疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを流血箇所又は流血箇所の付近に送達することにより、人間又は動物の流血を止める方法であって、前記ＨＭＣ逆ミセルは、キトサン重合体分子であって、当該キトサン重合体分子は、当該分子に付けられた一種の疎水性生体適合性部分を有し、前記疎水性部分によって供された疎水性外部と正電荷を帯びたキトサン部分を含む親水性内部とを有するＨＭＣ逆ミセルを形成するのに少なくとも十分な量で存在するキトサン重合体分子を含む、方法を提供し、前記送達は、経腸的に、非経口的に、吸入により又は局所的になされる。
本発明の他の態様は、下記の記載および添付の図面に開示されている。
上述したように、流血を止めるためにアクセス可能な開いた傷に適用できる疎水性修飾キトサンを含むキトサンを用いることは知られている。
しかしながら、患者が外部から止血剤の直接的な適用から完全に「覆われ」又は部分的に「覆われ」ているような１以上の箇所からの流血に苦しむといった様々な事態がある。このような覆われた箇所は、内部及び／又は粘液膜（粘膜）によって覆い隠された箇所であり得る。粘膜下組織の流血箇所は、例えば、痔に代表される直腸の流血、潰瘍等に代表される胃の流血、肺の流血、口の流血、眼内の流血、鼻の流血等である。他の内部流血箇所は、動脈瘤のような心房内の箇所、膝又は肘関節の外傷後の流血のような関節内の箇所等である。多くの人に共通する事態の１つは、鼻出血、つまり鼻血である。鼻血のケースの約９０％を構成する鼻血の前及び鼻血の後の両方において、流血は、患者の粘膜及び基底膜の下にある組織に位置する毛細血管を通っている。
鼻出血に対する現在の処置方法は、下記を含む。１）直接押す、つまり鼻をつまむ。これは常に効果あるわけではなく、何人かの患者、特に年配にとっては困難であり、劣った方法である。２）鼻をガーゼ、鼻タンポン又は他の装置で包む。これらは、痛く、有毒ショックを抑えるために抗生物質が必要であり、空気の流れに対して物理的な障害が生じる。３）オキシメタゾリン又はフェニレフリンのような血管収縮剤の局所的な適用。これらは、患者の血圧を上昇させるが、鼻血が出ている患者はすでに高血圧であるので、血管収縮剤は危険すぎて使用できない。血管収縮剤は慢性的に使うと、鼻づまりのリバウンドも生じ得る。４）商標SurgicelやGelfoamといった商品名で売られている製品は、血の凝固を促進する。これらの製品は、鼻腔に置かなければならず、鼻を包むことと同様の不利益を有し、その上比較的高価である。５）硝酸銀を用いた化学的焼灼。この処置は痛く、隔膜に穴を開けてしまう。さらに、流血が生じており、そこに硝酸銀を適用すべき正確な血管を見つけることが時には困難である。
粘膜をつき抜けて、本願発明の疎水性修飾キトサンを流血箇所に送達することができるキトサン系鼻スプレー又は他の送達システムは、包んだり、上述した他のモダリティの必要なく鼻血を止められる。キトサンは、生分解性であり、低刺激性であり、無毒であり、患者に対するリスクや不快を最小化し得る。本発明のある実施形態は、鼻組織を貫通し、破裂した毛細血管に達し、流血の源に血塊を形成するスプレー処方を提供する。スプレー液は、他の鼻用スプレーに使用されるような典型的なプラスチックスプレーボトルに含まれ得、鼻の流血を経験している患者の一方又は両方の鼻孔に導入され得る。
他の適用例において、キトサンを含む逆ミセルは、毛細血管又は動脈の開口部に血塊又は「栓」を形成して流血を止めるために、流血箇所のすぐ近くの動脈内に注入され得る。正電荷を帯びたキトサンが、管の粘膜下組織及び内皮の内側に血塊を形成するために開放されるように、疎水性「バブル」は、漏れている管の細胞壁に導入され得る。逆ミセル又は得られる血塊のダウンストリームマイグレーション（downstream migration）を防ぐために、適切なシールド（shield）又は「スクリーン（screen）」が流血箇所のダウンストリームのすぐ近くに設置され得る。本発明の止血剤の臨床用としての使用は、限定的ではないが、１）現在使われているコイルの代用又は追加として使用される、動脈瘤流血又は柔組織流血を止めるための神経外科手術、２）網膜の流血／出血を止めること、３）憩室の流血を止めること、４）大動脈瘤を止めること、５）食道又は胃静脈瘤からの流血を止めること、６）関節内の流血を止めること、つまり、接合面のシーリング及び必要とされる箇所における栓の形成による膝又は肘の関節における外傷後の流血を止めることを含む。
一般的に、鼻スプレー実施形態を含む本発明の止血剤は、図１に模式的に示された逆ミセル構造における疎水性修飾キトサンを含む非極性溶媒を含み得る。逆ミセル１０は、内部に親水性キトサン部分１４を含む疎水性殻１２を含む。図２に示すように、疎水性殻１２は、逆ミセル１０が鼻粘膜２０の上皮１６及び基底膜１８を貫通し、赤血球細胞（ＲＢＣｓ）２４が漏れだしている、流血箇所２６内の毛細血管の網状組織２２に達する。組織の水性環境下及び負電荷を帯びているＲＢＣｓ２４の存在下では、正電荷を帯びたキトサン部分１４が負電荷を帯びたＲＢＣｓ２４（図２）に引きつけられて結合するので、逆ミセル１０は壊れて（図３）、それによって血塊が形成される。ある条件においては、たくさん、もしかしたら１００万の逆ミセルが流血箇所に供給され得ることは理解されるだろう。
正電荷を帯びたキトサン部分１４と、流血箇所において多量に存在する負電荷を帯びた赤血球細胞２４との間の強い引力により、逆ミセル１０は壊れる。
図２を参照すると、上皮１６の鼻腔の表面２８を通り抜ける血も同様に、流血を止めるのを援助するために逆ミセル１０が表面２８で壊れる原因となり得る。本発明の鼻スプレー実施形態（及び他の実施形態）の重大な利点は、粘膜（図２における２０）を貫通して、流血箇所（図２における２６）に到達し、流血箇所の源で血を固める能力を有することである。
電荷を帯びたキトサンは、毛細血管をも横切れるかもしれない。毛細血管が粘膜表面近くにさらされるほど、粘膜又は上皮が「摩耗」するというケースが存在し得る。
この分野でよく理解されているように、キトサンは、少なくとも４０％以上脱アセチル化、つまり、この分野でよく知られた方法により、少なくとも４０％以上のキチンのアセチル基が除かれ、他の部分、典型的にはアミン基、で置換されたキチンである。キトサンは、適度な脱アセチル化度、つまり、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上、例えば９５％、を有し得る。２００９年１１月５日に公開され、２０１２年１１月２７日に発行された米国特許8,318,913号であり、題名「キトサンの製造方法」であるJoseph Bristowの米国特許出願公開第2009/0275745号明細書を参照し、参考までにその全ての開示内容を本願明細書に援用する。キチンは、様々な供給源から、たいていは甲殻類の殻から得られるバイオポリマーである。エビの殻は、キチンの主な資源である。
本発明の鼻スプレー処方の実施形態において好ましく用いられるキトサンは、赤血球細胞を引きつけるためのプロトン化し得る未反応箇所と同様に、疎水性分子のための十分な反応箇所を提供するために９０％超の脱アセチル化度を有する。鼻スプレーへの適用のための好ましいキトサンの分子量は、十分な血塊の形成ができるように大きな分子鎖長を維持しつつ、スプレーできるほど溶液の粘度を十分低く保てる６０，０００ダルトン（６０ｋＤａ）以下である。かなり小さい分子量、例えば、約５，０００ダルトンから約６０，０００ダルトン以下のキトサンは、スプレーに適用され得る。例えば、分子量が、約５，０００から３０，０００まで、５，０００から５０、０００まで、１０，０００から６０，０００まで、又は１０，０００から５０，０００ダルトンまでのキトサンである。高い分子量のキトサンは、非スプレーに適用され得、分子量の上限は、「覆われた」（組織又は器官によって）流血箇所に到達するために組織を貫通する逆ミセルの所望する移動度によって決定される。中間レベルの分子量は、あるケース又は適用において組織又は器官への逆ミセルの所望する貫通度に基づいて選択される。流血箇所表面への使用において、高い分子量、例えば上限２，０００ＫＤａ、例えば６０ＫＤａ超、例えば約６１ＫＤａから約５００ＫＤａ又は約６５ＫＤａから約１，０００ＫＤａのキトサンが用いられる。
例えば鼻スプレー用の逆ミセルを形成するために、キトサンに十分な大きさの疎水性分子を付けて図１に示す逆ミセル１０を形成するために、キトサンは、まず低刺激性の酢酸溶液において修飾される。そして溶液は、非極性溶媒に混ぜられて撹拌される。非極性溶媒に不溶なキトサン重合体分子の未修飾の親水性部が疎水性殻の中に集まりつつ、疎水性分子が外側「殻」を形成することにより、逆ミセルは非極性溶媒中に形成される。ＲＢＣｓを引きつけることができるキトサン重合体分子のプロトン化されたアミン基を十分に残しつつ、疎水性分子が非極性溶媒に十分引きつけられて逆ミセルが形成されるように、キトサン重合体分子の疎水性分子の濃度及び疎水性分子の大きさは制御される。修飾キトサンを含む非極性溶媒は、低刺激性の酢酸溶液から分離されて鼻スプレーボトルに詰められる。
粘膜を貫通する能力は、そのような貫通能力を欠くキトサンの公知技術の局所的な適用に対して重大な利点を提供する。そのような局所的な適用は、患者の体の表面だけの流血、つまり血の塊が外傷の外側表面から始まる流血、に対処する。キトサンは障壁を構築し得るが、その障壁は流血の圧力及び流れる速度により消滅し得る。
正電荷を帯びたキトサン部分及び付けられた疎水性分子は、追加の血塊形成のために、キトサン部分が粘膜表面へ逆方向に移動して、粘膜に戻って自由に平衡化する。こうして、止血剤は、粘膜下組織又は他の流血している箇所の組織及び表面のいずれにおいて効果を発揮する。一般的に、いくつかの理論に束縛されることを望まないが、粘膜又は他の組織を移動している間、正電荷を帯びたキトサン粒子を包んで保護しつつ、外側の疎水性外被又はバブルは、逆ミセルに吸着して援助していると信じられている。好ましくは、粘膜又は他の組織によりよい吸着を提供するために、疎水性分子は、電子的に中性、つまり非イオン化された保護的外殻を提供するように選択される。
生体適合性、つまり、人間または動物に導入されても安全である多数の疎水性分子のいずれか１つが採用され得る。これらは、アルカン、アミノ酸、又は任意の適切な生体適合性疎水性分子を含む。ここで用いられているように、「生体適合性」という言葉は、受け入れられない又は有害ではなく、生きている人間又は動物への導入に適しているという通常用いられている意味を有する。アルカンに加えて、他の適切な疎水性分子は、次に示すような生物適合性化合物であり得る。式ＣｘＡｙで表される炭素化合物、Ｃは炭素、Ａは水素、酸素、窒素から選択され、ｘおよびｙは整数である。上記に示すように、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨのような適切なアミノ酸が用いられ得る。
それによって縛られたくないが、下記は、逆ミセルの拡散の可能性あるメカニズムであると信じられている。ａ）逆ミセルは脂質膜中に拡散し、電荷を帯びたキトサンは、基底膜の下に開放され、血が粘膜に達する前に流血を止めるために毛細血管へと移動もできる。ｂ）逆ミセルは粘膜で破壊され、電荷を帯びたキトサンは、粘膜及び粘膜下組織で徐々に開放され、基底膜の下に移動して毛細血管の網状組織に進入する。ｃ）正電荷を帯びたキトサンは、負電荷を帯びた赤血球が最高濃度である箇所で開放される。膜組織を伴うと平衡が得られる。脂質の拡散に加え、他の潜在的なメカニズムは水の拡散、特別なキャリア及び飲作用（receptor-mediation飲食作用）による拡散である。
逆ミセルは、バブルの外側の疎水性（非イオン化）の内に正電荷を帯びたキトサン（イオン化）を有する。
高い電荷を帯びたキトサンが一度粘膜の基底膜と交わると、高い電荷を帯びたキトサンは、血塊を形成するために毛細血管の網目状組織から漏れている負電荷を帯びた赤血球細胞と相互作用するようになり、止血される。いくつかの特定の理論によって縛られたくないが、キトサン逆ミセルは、４つの潜在的なメカニズムによって膜組織又は他の障壁と交差し得ると考えられている。つまり、水の拡散、脂質の拡散、特別なキャリア経由（容易な拡散）、及び／又は飲作用（receptor-mediation飲食作用）によるものである。
多くの浸透のメカニズムに関して、拡散割合（フラックス（flux）の大きさ）は、フィックの法則（Fick's Law of Diffusion）によって決定される。受動性プロセスの場合、濃度勾配駆動力が重要となる。
疎水性バブルは、脂質膜中に逆ミセルが移動するのを促進し得る。一旦、逆ミセルが基底膜を過ぎると、バブル内の正イオンがバブルを横切って、負電荷を帯びた赤血球細胞に付くようになるほど正イオンの濃度が高くなる。
一旦、平衡化すると、基底膜の下の正電荷を帯びたキトサン濃度がさらなる正電荷を帯びたキトサンを開放するには高くなりすぎた状態となり、その状態では赤血球細胞が正電荷を帯びたイオンで飽和するので、逆ミセルは正電荷を帯びたキトサンを基底膜の下へと開放するのをやめる。そのような状態は、いくつかの逆ミセルが逆方向に基底膜を通過することを可能とし、正電荷を帯びたキトサンが受動的に負電荷を帯びた赤血球細胞の表面に向かって拡散し得る平衡状態の粘膜表面近くで逆ミセルを安定させる。
図４は、通常、つまり、親水性殻３０及び疎水性内部３２を有する逆でないミセルを示す。殻３０は正電荷を帯びたキトサン部分を含み得、疎水性内部３２はアルカンのような炭化水素化合物を含み得る。
本発明は特定の実施形態に関して詳細に述べられたが、本発明及び添付のクレームの範囲内には他の多くの実施形態が含まれていることを考慮すべきである。
Claims (9)
- キトサン重合体分子を含む疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを含む止血剤であって、
前記キトサン重合体分子は、当該分子に付けられた一種の疎水性生体適合性部分を有し、キトサン分子がＨＭＣ逆ミセルへと転換するのに十分な量で存在し、
前記ミセルは、前記疎水性部分によって供された疎水性外部と正電荷を帯びたキトサン部分を含む親水性内部とを有する、止血剤。 - 前記疎水性部分は、アルカン及びアミノ酸からなる群から選択される、請求項１に記載の止血剤。
- 前記疎水性部分は各キトサン重合体分子の一方の末端に付き、その分子の他方の末端は正電荷を帯びたキトサン部分として機能するように残される、請求項１に記載の止血剤。
- 物理形状が、泡、ゲル、スプレー、微粒子固体及び液体懸濁液からなる群から選択される、請求項１に記載の止血剤。
- 流血箇所又は流血箇所の付近に疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを送達すること含む人間又は動物の流血を止める方法であって、
前記ＨＭＣ逆ミセルは、キトサン重合体分子であって、当該キトサン重合体分子は、当該分子に付けられた一種の疎水性生体適合性部分を有し、前記疎水性部分によって供された疎水性外部と正電荷を帯びたキトサン部分を含む親水性内部とを有するＨＭＣ逆ミセルを形成するのに少なくとも十分な量で存在するキトサン重合体分子を含む、方法。 - 前記ＨＭＣ逆ミセルを内部流血箇所又はその付近に送達することをさらに含み、前記ＨＭＣ逆ミセルを前記流血箇所を覆う組織に適用し、当該組織を通って前記逆ミセルが前記流血箇所又はその付近に到達させることによって送達する、請求項５に記載の方法。
- 前記ＨＭＣ逆ミセルを内部流血箇所に送達することをさらに含み、前記ＨＭＣ逆ミセルを、非経口的に、前記流血箇所を覆う組織を通して及び直接的に前記流血箇所又はその付近に送達する、請求項５に記載の方法。
- 前記ＨＭＣ逆ミセルを、経腸的に、非経口的に、吸入により、又は局所的に送達することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
- キトサン分子に付けられた生体適合性疎水性部分を含む疎水性修飾キトサン（ＨＭＣ）逆ミセルを含み、
前記キトサンは、分子量が６０，０００ダルトンより大きくなく、脱アセチル化度が約９０％超である、鼻スプレー。
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