WO2022119096A1 - 항생제를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
항생제를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
항생제를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 수술 시 뼈의 출혈을 지혈하기 위해 물리적인 보호막을 제공함으로써 즉시적인 지혈 효과가 있고, 시술 부위의 감염 및 염증반응을 방지할 수 있는 흡수성 골 지혈재에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항생제를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 수술 시 뼈의 출혈을 지혈하기 위해 물리적인 보호막을 제공함으로써 즉시적인 지혈 효과가 있고, 시술 부위의 감염 및 염증반응을 방지할 수 있는 흡수성 골 지혈재에 관한 것이다.
출혈은 수술을 어렵게 만드는 장애물 중 하나로, 많은 혈액 손실은 정상적인 신체 기능에 영향을 미칠 수 있기 때문에 출혈을 안정시키는 것이 매우 중요하다. 지혈을 하려면 혈액 응고제나 거즈, 지혈 클램프와 같은 혈관 폐색 장치를 사용해야 한다. 이러한 유형의 지혈재는 응고 인자를 서서히 활성화 하거나 절단시킨 혈관이 축소하는 성질을 활용한다. 이미 수많은 지혈재가 연조직 출혈 적용을 위해 개발되었으나, 골 출혈에는 적용할 수 없는 한계가 있다. 이것은 골 출혈 시 혈액의 흐름이 안정적으로 혈전을 형성시키는 것을 방해하고, 골 조직 자체가 이 조건을 통해 구조를 유지하기 때문이다. 종래에는 생체 적합하지 않은 물질을 포함하여 몸 안에서 완전히 분해되지 않은 채로 남는 지혈제가 많이 있었다. 많은 연구 결과 골 지혈재의 성분이 분해되지 않은 채로 남아 있는 경우에는 골 재생에 부정적인 영향을 주는 것으로 확인되었다.
한국특허공개공보 제10-2014-0107429호는 지혈제 및 이용방법에 관한 것으로, 알칸 등의 적절한 생적합성 소수성 성분으로 구성된 소수성 바깥 셀 과 상기 소수성 셀 안에 봉입된 친수성의 양으로 하전된 키토산 모이어티를 구비한, 역 마이셀을 포함하여 출혈을 약화시키거나 정지시키는 기술이나, 골 지혈에 적용되는 점, 물리적인 보호막에 의한 즉각적인 지혈에 대해서도 개시되어 않은 점에서 한계가 있다.
한국특허공개공보 제10-2018-0055747호는 홍합 접착 단백질을 포함하는 신규한 지혈제 및 이를 이용한 흡수성 골 지혈제 제조방법에 관한 것으로, 골 지혈에 적용되는 점에 대해 개시되어 있지 않으며, 나노섬유 지혈용 드레싱, 지혈용 스펀지 및 패치 등 부수적인 재료들이 많이 필요하며 생체 내에서 잘 분해되기 어려워 골 형성을 방해할 가능성이 크므로 골 형성을 방해하지 않도록 빠르게 흡수 및 분해되면서 즉각적인 지혈 효과를 가지는 골 지혈재의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제를 해결하기 연구하던 중, 특정 고분자 화합물 및 항생제를 포함하는 골 지혈재 조성물의 경우 즉각적인 지혈 효과는 물론, 골 재생에 최소한의 영향을 주고, 시술부위의 감염 및 염증반응 또한 방지할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로써, 항생제를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물을 제공하는 것에 그 목적이 있다.
또한, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재를 제공하는 것에 그 목적이 있다.
또한, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법을 제공하는 것에 그 목적이 있다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본 발명의 일 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자; 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및 항생제;를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.
상기 화학식 1 및 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알키닐인 것일 수 있다.
상기 화학식 1 및 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬인 것일 수 있다.
상기 화학식 1 및 2에서, R1 및 R3은 각각 수소이고, R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬인 것일 수 있다.
상기 항생제는 세팔로스포린(Cephalosporin)계에서는 1세대 세파필린(Cephapirin), 2세대 세프타지딤(Ceftazidime), 3세대 세포탁심(Cefotaxime), 4세대 세파핌(Cefepime), 페니실린(Penicillin)계에서는 피페라실린(Piperacillin), 아미노글리코사이드(Aminoglycosides)계에서는 겐타마이신(Gentamicin), 아미카신(Amikacin), 토브라마이신(Tobramycin), 네오마이신(Neomycin), 퀴놀론계(quinolones)계에서는 1세대 노르플록사신(Norfloxacin), 2세대 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 3세대 레보플록사신(Levofloxacin), 4세대 트로바플록사신(Trovafloxacin), 테트라사이클린(Tetracyclines)계에서는 테트라사이클린(Tetracycline), 카바페넴(Carbapenem)계에서는 에르타페넴(Ertapenem), 메로페넴(Meropenem), 이미페넴/실라스타틴(Imipenem/Cilastatin), 글리코펩타이드(Glycopeptide)계에서는 반코마이신(Vancomycin) 이들의 배합체, 이들의 유도체 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것일 수 있다.
상기 제1 고분자 30 중량부 내지 50 중량부에 대하여, 상기 제2 고분자의 함량은 50 중량부 내지 70 중량부이고, 상기 항생제의 함량은 0.1 중량부 내지 20 중량부인 것일 수 있다.
상기 제1 고분자의 중량평균분자량은 7,000 내지 10,000이고,
상기 제2 고분자의 중량평균분자량은 6,000 내지 12,000인 것일 수 있다.
상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 30 내지 37℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 3 시간 후 생분해가 90% 이상 진행되는 것일 수 있다.
상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 0 내지 10 초의 즉시지혈능을 나타내는 것일 수 있다.
상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 황색포도상구균(staphylococcus aureus) 또는 대장균(escherichia coli)에 대한 7 일 후 정균감소율이 각각 99% 이상인 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
상기 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재를 제공한다.
상기 흡수성 골 지혈재는 반고체 및 고체 중 선택된 적어도 하나 이상의 제형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 일 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자; 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및 항생제;를 반응기 내에 투입시키는 단계; 상기 반응기 내 투입된 혼합물을 50℃ 내지 100℃의 온도로 가열 및 교반시키는 단계; 및 상기 혼합물을 냉각시키는 단계;를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.
이상과 같은 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 생체 내에서 빠른 시간 안에 흡수 및 분해되는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 즉각적으로 지혈하는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 온도에 따라 경도가 달라지므로 원하는 모양으로 쉽게 성형되는 효과가 있다. 이에 따라 접착력이 증가되는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 최소한의 물질을 포함하여 인체에 무해하며, 혼합이 적절하게 잘 이루어져 완제품이 원재료의 효능을 그대로 갖는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 시술 부위의 감염 및 염증반응을 방지할 수 있는 효과를 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 생분해도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따른 골 지혈재 조성물의 압축강도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따른 골 지혈재 조성물의 접착강도를 나타낸 그래프이다.
도 5a 내지 5c는 각각 본 발명의 일 실시예에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 약물방출능을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 시간에 따른 지혈능 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7a 및 7b는 각각 본 발명의 일 실시예에 따른 골 지혈재 조성물의 in vivo 동물실험에 따른 생분해성을 나타낸 사진이다.
도 8a 및 8b는 각각 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따른 골 지혈재 조성물의 시간에 따른 항균효과를 나타낸 그래프이고, 도 8c 및 8d는 각각 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따른 골 지혈재 조성물의 시간에 따른 항균효과를 나타낸 사진이다.
도 9a 내지 9d는 각각 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따른 골 지혈재 조성물의 시간에 따른 염증반응 및 골재생 효과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예
1. 흡수성 골
지혈재
조성물의 제조 (항생제
120 mg
/g 포함)
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물을 제조하기 위해 반응기에 폴록사머 188(poloxamer 188) 34.8 wt%, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 54.5 wt% 및 겐타마이신 설페이트(Gentaicin sulfate) 10.7 wt%를 반응기에 투입하였다. 이후, 반응기에 투입된 상기 혼합물을 80℃의 온도에서 용융시키고, 충분한 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 상기 용융 및 교반된 혼합물을 몰드에 부어 냉각기에 넣고 4℃의 온도에서 30 분간 냉각하여 고형화된 흡수성 골 지혈재 조성물(TWG-120)을 제조하였다.
실시예
2. 흡수성 골
지혈재
조성물의 제조 (항생제
60 mg
/g 포함)
상기 실시예 1에서, 반응기에 폴록사머 188(poloxamer 188) 36.8 wt%, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 57.5 wt% 및 겐타마이신 설페이트(Gentaicin sulfate) 5.7 wt%를 반응기에 투입한 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여 고형화된 흡수성 골 지혈재 조성물(TWG-60)을 제조하였다.
실시예
3. 흡수성 골
지혈재
조성물의 제조 (항생제
30 mg
/g 포함)
상기 실시예 1에서, 반응기에 폴록사머 188(poloxamer 188) 37.9 wt%, 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 59.2 wt% 및 겐타마이신 설페이트(Gentaicin sulfate) 2.9 wt%를 반응기에 투입한 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여 고형화된 흡수성 골 지혈재 조성물(TWG-30)을 제조하였다.
비교예
1. 흡수성 골
지혈재
조성물의 제조 (항생제 포함 X)
상기 실시예 1에서, 반응기에 폴록사머 188(poloxamer 188) 39 wt% 및 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(polyethylene glycol-ran-propylene glycol) 61 wt%을 반응기에 투입하고, 항생제를 투입하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여 고형화된 흡수성 골 지혈재 조성물(Tableau Wax)을 제조하였다.
실험예
1. 생분해도 측정 실험(Dissolution Test)
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 시간에 따른 생분해도를 측정하기 위해, 37℃ PBS(Phosphate Buffer Solution, Ph 7.4) 20 mL에 실시예 1 내지 3에서 제조된 흡수성 골 지혈재 조성물 1 g을 각각 정밀히 달아 conical tube에 넣은 후 shaking bath (37℃, 60RPM)에서 정해진 시간에 꺼내어 골 지혈재가 분해되어 줄어든 양을 무게감소율로 측정하고, 하기 수학식 1에 따라 분해도를 계산한 결과를 하기 표 1 및 도 2에 나타내었다.
[수학식 1]
[표 1]
상기 표 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 상기 실시예 1 내지 3의 흡수성 골 지혈재 조성물은 모두 3 시간 이후부터 90% 이상의 생분해도를 나타내며, 6 시간 이후부터는 약 98% 이상의 생분해도를 나타내어 생분해도가 매우 우수함을 확인할 수 있었다. 따라서, 실제 수술부위에 적용시에도 48 시간 내에는 거의 모든 조성물이 분해되고, 골 재생에 있어서도 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상되었다.
실험예
2. 기계적 물성분석
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 기계적 물성을 분석하여 보았다. 우선, 압축강도를 분석하기 위해, Analog Force Gauge, NK-10, HANDPI 장비를 이용하였으며, 구체적으로 시료를 평편한 면에 두고 상기 측정장비의 compression force 측정 지그를 상단에 장착하였다. 이후, 시료가 파단이 되는 점까지의 최대 힘을 측정하여 기록하였으며, 이의 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 지혈재 조성물의 경우 상대적으로 높은 압축강도를 나타내었으나, 실시예 2, 3 및 비교예 1의 지혈재 조성물의 경우 거의 유사한 압축강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
한편, 접착강도를 분석하기 위해, 시료 0.1 g을 반죽하여 직경 3 mm의 구형태로 제작한 후, 상기 측정장비의 원형 지그를 이용하여 두께 1 mm까지 눌러주었다. 이후, 상기 측정장비를 위로 올려주면서 시료의 접착강도를 측정하여 기록하였으며, 이의 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 지혈재 조성물의 경우 상대적으로 낮은 접착강도를 나타내었고, 비교예 1의 지혈재 조성물의 경우 상대적으로 높은 접착강도를 나타내었으며, 실시예 2 및 3의 지혈재 조성물의 경우 거의 유사한 접착강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 지혈재 조성물은 그 물성에 크게 차이가 없으며, 거의 유사한 기계적 물성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
실험예
3.
약물방출능
측정 실험
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 약물방출능을 측정하였으며, 항생제로서 첨가된 겐타마이신 설페이트(Gentaicin sulfate)의 경우 UV detector에 검출될 수 있는 파장을 가지고 있지 않기 때문에 HPLC를 이용하여 측정을 수행하였다.
구체적으로, 표준샘플(standard sample) 200, 250, 500 및 1,000 ppm의 calibration curve를 그린 후, 선형 회귀식을 이용하여 각각 시료의 농도를 계산하였다. 이때, 상기 시험의 조건은 하기와 같았다:
(1) Column: 4.6 x 150 mm, 5 μm, C18
(2) Mobile Phase: 0.2% TFA: MeOH (98:2)
(3) folw rate: 1 mL/min
(4) Analysis time: 20 min
(5) ELSD Temperature: 60℃
(6) ELSD gain: 7
(7) Temperature: 30℃
(8) Injection volume: 10 μL
이후, 시간에 따른 약물방출능을 측정하여 도 5a 내지 5c에 각각 나타내었다. 도 5a 내지 5c를 참조하여 보건대, 상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물 모두 2 시간에서 100%의 약물방출능 결과를 나타내었다. 이는 상기 생분해도 측정 실험과 유사한 경향을 보이는 결과로서, 본 발명에 따라 제조된 흡수성 골 지혈재 조성물은 생분해가 일어남과 동시에 약물이 바로 방출되어 국소 부위에 효율적으로 적용될 수 있음을 예상할 수 있었다.
실험예
4. 무균성 및 항균성 평가 실험
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 무균성을 평가하기 위해 대한민국 약전 제11개정, 무균시험법에 따라 시험을 실시하였다. 무균시험은 다양한 의료기기 및 시험물질에 대한 멸균의 적합성을 평가하는 수단으로 널리 이용되는 시험으로서, 본 시험은 시험물질을 배지에 직접 침지하는 방식으로 시험물질의 무균성을 평가하였다.
우선, 상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 일부를 액상티오글리콜산배지 및 대두카제인소화배지에 각각 접종하였다. 이때, 액상티오글리콜산배지는 30℃ 내지 35℃, 대두카제인소화배지는 20℃ 내지 25℃에서 각각 배양하였다. 배양 후 7 일째 및 14 일째에 균의 증식 유무를 관찰하여 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 무균시험을 실시한 결과, 액상티오글리콜산배지 및 대두카제인소화배지 모두에서 균의 증식을 확인할 수 없었다. 따라서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 대한민국 약전 제11개정, 무균시험법 시험기준에 적합한 것으로 판단되었다.
더불어, 항생제 투입에 대한 효과를 측정하기 위해 항균성 시험을 실시하였다. 구체적으로, 실험은 황색포도상구균과 대장균을 적용하였으며, 24 시간 후에 균수를 측정하여 항균의 활성치를 측정하였다. 시험 결과 황색포도상구균과 대장균 모두에서 99.9% 이상의 항균 활성치를 나타내어 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물에 적용된 항생제가 효율적으로 그 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예
5. In
vivo
유효성 평가
상기 실시예 3 및 비교예 1에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 in vivo 유효성 평가를 진행하기 위해, 렛(rat)의 두개골 결손모델에 S.aureus를 이용하여 골감염을 유발한 후, 각각의 지혈재 조성물을 도포하여 항생효과와 안전성에 대해 평가를 진행하였다. 또한, 이식 후 생분해성, 지혈능, 혈액 내 염증성 평가 및 조직검사를 통해 결과를 비교하였다. 한편, 각각의 실험에 사용된 렛(rat)의 그룹을 정리하여 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
(1) 즉시 지혈능 평가
상기 실시예 3 및 비교예 1에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 즉시 지혈능을 평가하기 위해, 이를 각각 병변 부위에 도포한 뒤, 동영상 촬영을 통해 0에서 10 초까지의 지혈되는 시점을 초단위로 평가 및 기록을 진행하였고, ① 0-1초, ② 2-4초, ③ 5-7초, ④ 8-9초, ⑤ 10초 이상으로 분류하여 평가하였다. 한편, 상기 실시예 3의 즉시 지혈능 평가 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 흡수성 골 지혈재 조성물은 총 20마리 개체에서 두개골 결손부 2개씩 총 40개의 결손부에 대해 평가한 결과 85%의 즉시 지혈능을 나타내는 것으로 확인되었다. 반면, 비교예 1에 따라 제조된 흡수성 골 지혈재 조성물의 경우 73%의 즉시 지혈능을 나타내는 것으로 확인되어 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물이 비교예에 비해 즉시 지혈능이 더욱 우수함을 확인할 수 있었다.
(2) 생분해성 평가
상기 실시예 3에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 생분해성을 평가하기 위해, 렛(rat)의 두개골 즉시 지혈능 평가 후 3일, 7일(1주) 후에 부검을 실시하여, 병변부위 주변에 제형이 남아있는지 확인하였으며, 이의 결과를 도 7a(3일) 및 7b(7일)에 각각 나타내었다. 육안 평가 결과, 3일 및 1주차에 제형이 완전히 분해되어 사라진 것을 확인할 수 있었으며, 이로부터 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물이 우수한 생분해성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
(3) 항균성 평가
상기 실시예 3 및 비교예 1에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 항균성을 평가하기 위해 그룹 1-1 및 2-1(SXGO), 그룹 1-2 및 2-2(SOGO), 그룹 1-3 및 2-3(SXGX) 및 그룹 1-4 및 2-4(SOGX)로 군을 분류한 뒤, 각각의 군들의 세균의 성장 유무를 통해 항균성 평가를 진행하였다. 이때, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, SO는 S.aureus 감염군이고, SX는 S.aureus 비감염군 이었으며, GO는 겐타마이신(Gentamicin) 함유군이고, GX는 겐타마이신(Gentamicin) 비함유군 이었다. 우선, 렛(rat) 두개골에 젤라틴 스폰지를 심은 후, 107 CFU의 개수만큼 균을 양쪽에 떨어 뜨린 뒤, 각 관찰일에 면봉으로 양 쪽의 젤라틴 스폰지를 스완 후 세균수를 측정하였다. 또한, 이의 결과를 도 8a 내지 8d에 각각 나타내었다.
우선, 도 8a 및 8b는 각각 3일 및 1주일 후의 각 그룹별 세균수(CFU)를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에 나타낸 바와 같이, SOGX 군으로 분류된 그룹의 세균수가 월등히 많은 것으로 확인되었으며, SOGO 군으로 분류된 그룹의 세균수는 거의 없는 것으로 확인되었다. 한편, 도 8c 및 8d의 왼쪽에 나타낸 사진은 각각 3일 및 1주일 후의 SOGX 그룹에 대한 세균을 나타낸 사진이고, 오른쪽에 나타낸 사진은 각각 3일 및 1주일 후의 SOGO 그룹에 대한 세균을 나타낸 사진이다. 이를 참조하여 보더라도 SOGX 배지 내 세균이 SOGO 배지 내 세균에 비해 월등히 많음을 확인할 수 있었다.
즉, 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 골 지혈재 조성물(SOGO 그룹)이 비교예 1에 따라 제조된 골 지혈재 조성물(SOGX 그룹)에 비해 항균 효과가 월등히 우수함을 확인할 수 있었다.
(4) 조직염색을 통한 염증반응 및 골재생 효과 평가
상기 실시예 3 및 비교예 1에서 제조한 흡수성 골 지혈재 조성물의 염증반응 및 골재생 효과를 평가하기 위해, 상기 (3)에서와 같이 4개의 그룹(SXGO, SOGO, SXGX, SOGX)으로 군을 분류한 뒤, H&E 염색을 통해 염증 정도 및 뼈 형성을 확인하였으며, 이의 결과를 도 9a 내지 9d에 각각 나타내었다(도 9a: 3일차, 도 9b: 1주차, 도 9c: 2주차, 도 9d: 4주차). 이때, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, SO는 S.aureus 감염군이고, SX는 S.aureus 비감염군 이었으며, GO는 겐타마이신(Gentamicin) 함유군이고, GX는 겐타마이신(Gentamicin) 비함유군 이었다.
이중, 도 9a에 나타낸 바와 같이 3일차에 bone defect 부분에서 SOGO 그룹이 SOGX 그룹에 비해 염증세포가 감소하고 Ostoblast의 양과 활성도가 다른 처리군에 비해 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통해, 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 골 지혈재 조성물(SOGO 그룹)이 비교예 1에 따라 제조된 골 지혈재 조성물(SOGX 그룹)에 비해 감염된 뼈에 도포시 염증감소 및 골재생에 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 의해 정의될 뿐이다.
덧붙여, 본 발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명의 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 '포함'한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본원의 제 1 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자; 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및 항생제;를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수일 수 있다.
본원의 제 2 측면은,
상기 본원의 제 1 측면에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재를 제공한다.
이하, 본원의 제 1 측면 및 제 2 측면에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물 및 이를 포함하는 흡수성 골 지혈재를 상세히 설명하도록 한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물을 설명하기에 앞서, 기존에는 여러 물질을 포함하여 혼합되는 동안 각 물질의 반응으로 원재료의 물성과 완제품의 물성이 달라져 원재료의 지혈효능이 완제품에 100% 발휘되지 못하는 문제점이 있었다. 또한, 지혈능력을 높이기 위해 불필요한 물질을 많이 포함하여 생체 부적합한 물질을 포함하는 경우도 많아 골 재생을 방해하는 문제점도 있었다. 특히, Ethicon/J&J社의 'BONE WAX'의 경우 절단면에 발라 물리적인 보호막을 제공하나, 비흡수성으로 처치 부위에 지속적으로 남아 있어 정상적인 골세포의 유도와 성장을 저해하는 문제점이 있었다. 반면, 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 생체 적합성이 높은 생체 흡수성 조성물을 최소로 포함하여 인체에 거의 무해하며 빠른 시간 내에 흡수 및 분해되고, 골절 및 뼈의 절단 시 골 표면에 발라줌으로써 물리적 보호막을 제공하여 즉각적인 지혈 효과를 가짐으로써 정상적인 골 재생도 방해하지 않는 효과가 있는 것일 수 있다. 더불어, 항생제를 추가로 포함함으로써 시술 부위의 감염 및 염증반응을 방지할 수 있는 효과를 가지는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1 및 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알키닐인 것일 수 있다. 바람직하게, 상기 화학식 1 및 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬인 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게 상기 화학식 1 및 2에서, R1 및 R3은 각각 수소이고, R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬인 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자는 폴록사머(poloxamer)일 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자는 폴리에틸렌 글리콜-란-프로필렌 글리콜(polyethylene glycol-ran-propylene glycol)인 것일 수 있다. 한편, 상기 폴록사머(poloxamer)는 중심코어에 소수성(hydrophobic) 반복단위인 폴리옥시프로필렌(polyoxypropylene)을 포함하며, 양 측면에 친수성(hydrophilic) 반복단위인 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene)이 형성되어 있는 구조를 갖는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항생제는 시술 부위의 감염 및 염증반응을 방지하기 위해 첨가되는 것으로서, 예를 들어, 세팔로스포린(Cephalosporin)계에서는 1세대 세파필린(Cephapirin), 2세대 세프타지딤(Ceftazidime), 3세대 세포탁심(Cefotaxime), 4세대 세파핌(Cefepime), 페니실린(Penicillin)계에서는 피페라실린(Piperacillin), 아미노글리코사이드(Aminoglycosides)계에서는 겐타마이신(Gentamicin), 아미카신(Amikacin), 토브라마이신(Tobramycin), 네오마이신(Neomycin), 퀴놀론계(quinolones)계에서는 1세대 노르플록사신(Norfloxacin), 2세대 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 3세대 레보플록사신(Levofloxacin), 4세대 트로바플록사신(Trovafloxacin), 테트라사이클린(Tetracyclines)계에서는 테트라사이클린(Tetracycline), 카바페넴(Carbapenem)계에서는 에르타페넴(Ertapenem), 메로페넴(Meropenem), 이미페넴/실라스타틴(Imipenem/Cilastatin), 글리코펩타이드(Glycopeptide)계에서는 반코마이신(Vancomycin) 이들의 배합체, 이들의 유도체 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 상기 항생제는 바람직하게 겐타마이신(Gentaicin)을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제1 고분자 30 중량부 내지 50 중량부에 대하여, 상기 제2 고분자의 함량은 50 중량부 내지 70 중량부이고, 상기 항생제의 함량은 0.1 중량부 내지 20 중량부인 것일 수 있으며, 바람직하게 상기 항생제의 함량은 1 중량부 내지 20 중량부인 것일 수 있다. 상기 제1 고분자 및 제2 고분자의 함량이 상기 범위 초과로 포함될 경우 조성물의 혼합이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 그로 인해 지혈 효과가 저해되거나 만족스러운 흡수나 분해성능을 얻기 어려울 수 있다. 또한, 상기 항생제의 함량이 상기 범위 미만으로 포함될 경우 항생제의 함량이 상대적으로 적어 시술 부위의 감염 및 염증반응이 유발될 수 있으며, 상기 범위 초과로 포함될 경우 상대적으로 제1 고분자 및 제2 고분자의 함량이 적어져 생분해도 및 지혈 효과가 저해될 수 있다. 한편, 상기 제1 고분자, 제2 고분자 및 항생제는 적절하게 혼합이 가능한 것일 수 있으며, 이를 적절하게 혼합하는 경우 원재료의 특성을 유지할 수 있는 점에서 의미가 있을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제1 고분자는 녹는점이 40℃ 내지 100℃인 것일 수 있다. 녹는점이 40℃ 미만일 경우 골 지혈재 사용 시 체온에서 액화되어 지혈효과를 얻기 어려운 문제점이 있으며, 100℃ 이상일 경우 제조공정 시 고열로 용융 과정을 거쳐야 하므로 제1 고분자와 제2 고분자의 분자 배열이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 이로 인해 본 발명의 즉각 지혈 성능 및 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 성능을 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물을 얻기 어려울 수 있는 문제점이 있을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제1 고분자의 중량평균분자량은 7,000 내지 10,000이고, 상기 제2 고분자의 중량평균분자량은 6,000 내지 12,000인 것일 수 있다. 상기 제1 고분자의 중량평균분자량이 7,000 미만이거나, 10,000 초과일 경우 또는 상기 제2 고분자의 중량평균분자량이 6,000 미만이거나, 12,000 초과일 경우 이를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물이 즉각적으로 지혈되고, 빠른 시간 내에 흡수 및 분해되는 효과를 가지지 못할 수 있다. 한편, 상기 제2 고분자의 중량평균분자량은 바람직하게 6,000 내지 9,800인 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 내지 80 HS, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 60 내지 80 HS이고, 30 내지 40℃의 온도에서 40 내지 60 HS인 것을 포함할 수 있다. 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 40 HS 미만일 경우 너무 물러 뼈에 제대로 점착되지 않을 수 있고, 이로 인해 만족스러운 즉각 지혈 성능을 얻기 어려울 수 있다. 또한, 20 내지 40℃의 온도에서 경도가 80 HS를 초과하는 경우 너무 딱딱하여 원하는 대로 모양을 성형하기 어렵고, 그로 인해 뼈에 제대로 점착되지 않을 수 있으며, 만족스러운 즉각 지혈 성능 효과를 얻기 어려울 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 30 내지 37℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 3 시간 후 생분해가 90% 이상 진행되는 것일 수 있으며, 바람직하게 93% 이상 진행되는 것일 수 있다. 또한, 같은 조건에서 6 시간 후 생분해가 98% 이상 진행되는 것일 수 있으며, 48 시간 후에는 약 99% 이상 진행되는 것일 수 있다. 한편, 같은 조건에서 50 시간을 초과하여 생분해가 진행될 경우 면역체계에 의해 이물질에 대한 면역반응이 일어날 수 있고, 이로 인해 골 형성에 방해가 될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 0 내지 10 초의 즉시지혈능을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 0 내지 1 초 동안의 즉시지혈능이 약 85%로서 매우 우수한 즉시지혈능을 나타내는 것일 수 있으며, 10 초 미만의 시간에서 지혈이 100% 완료되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 황색포도상구균(staphylococcus aureus) 또는 대장균(escherichia coli)에 대한 7 일 후 정균감소율이 각각 99% 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게 약 99.9% 이상인 것일 수 있다. 이는 상기 흡수성 골 지혈재 조성물이 항생제를 포함하기 때문인 것일 수 있으며, 이를 통해 매우 우수한 항균효과를 가지는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 1 시간에서 약 80% 이상의 약물방출능을 나타내는 것일 수 있으며, 2 시간에서 약 100%의 약물방출능을 나타내는 것일 수 있다. 따라서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 생분해가 일어남과 동시에 약물이 바로 방출되어 국소 부위에 효율적으로 적용되는 우수한 효과를 가지는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물 사용 후 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)가 0.5 내지 0.6, 바람직하게는 0.51로 포함할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 흡수성 골 지혈재는 상기 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 것으로서, 반고체 및 고체 중 선택된 적어도 하나 이상의 제형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다. 또한, 상기 흡수성 골 지혈재는 중심부에 요홈을 포함할 수 있다. 상기와 같이 중심부에 일렬로 함몰 형성된 요홈을 포함함으로써 쉽게 떼어낼 수 있는 장점이 있는 것일 수 있다.
본원의 제 3 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자; 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및 항생제;를 반응기 내에 투입시키는 단계; 상기 반응기 내 투입된 혼합물을 50℃ 내지 100℃의 온도로 가열 및 교반시키는 단계; 및 상기 혼합물을 냉각시키는 단계;를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고, a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수일 수 있다.
본원의 제 1 측면 및 제 2 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 및 제 2 측면에 대해 설명한 내용은 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
이하, 본원의 제 3 측면에 따른 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법을 도 1을 참조하여 상세히 설명하도록 한다. 이때, 도 1은 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
우선, 본원의 일 구현예예 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및 항생제;를 반응기 내에 투입시키는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제1 고분자 30 중량부 내지 50 중량부 대비, 상기 제2 고분자의 투입함량은 50 중량부 내지 70 중량부이고, 상기 항생제의 투입함량은 0.1 중량부 내지 20 중량부인 것일 수 있으며, 바람직하게 상기 항생제의 투입함량은 1 중량부 내지 20 중량부인 것일 수 있다. 상기 제1 고분자 및 제2 고분자의 함량이 상기 범위 초과로 투입될 경우 조성물의 혼합이 제대로 이루어지지 않을 수 있고, 그로 인해 지혈 효과가 저해되거나 만족스러운 흡수나 분해성능을 얻기 어려울 수 있다. 또한, 상기 항생제의 함량이 상기 범위 미만으로 투입될 경우 항생제의 함량이 상대적으로 적어 시술 부위의 감염 및 염증반응이 유발될 수 있으며, 상기 범위 초과로 투입될 경우 상대적으로 제1 고분자 및 제2 고분자의 함량이 적어져 생분해도 및 지혈 효과가 저해될 수 있다. 한편, 상기 제1 고분자, 제2 고분자 및 항생제는 적절하게 혼합이 가능한 것일 수 있으며, 이를 적절하게 혼합하는 경우 원재료의 특성을 유지할 수 있는 점에서 의미가 있을 수 있다.
다음으로, 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법은 상기 반응기 내 투입된 혼합물을 50℃ 내지 100℃의 온도로 가열 및 교반시키는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 가열온도는 바람직하게 약 80℃인 것일 수 있으며, 상기와 같은 온도범위에서 각각의 투입물질들이 용융되는 것일 수 있다. 상기 가열온도가 50℃ 미만일 경우 상기 제1 고분자, 제2 고분자 및 항생제의 교반이 원활히 이루어지지 않을 수 있으며, 이로 인해 즉각 지혈 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물의 수득이 어려울 수 있다. 또한, 상기 가열온도가 100℃ 초과일 경우 상기 제1 고분자 및 제2 고분자의 분자 배열이 제대로 이루어지지 않을 수 있으며, 이로 인해 즉각 지혈 성능 및 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 성능을 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물의 수득이 어려울 수 있다.
다음으로, 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법은 상기 혼합물을 냉각시키는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 냉각은 -30℃ 내지 10℃의 온도에서 10 내지 60 분 동안 수행되는 것일 수 있으며, 바람직하게 4℃의 온도에서 30 분 동안 수행되는 것일 수 있다. 상기 냉각이 상기 온도범위를 벗어나 수행되는 경우 분자 배열이 제대로 이루어지지 않아 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물의 수득이 어려울 수 있다. 또한, 상기 냉각이 10 분 미만의 시간 동안 수행될 경우데도 만족스러운 본 발명의 즉각 지혈, 빠른 시간 내에 흡수, 분해되는 효과를 갖는 흡수성 골 지혈재 조성물의 수득이 어려울 수 있다.
한편, 상기 냉각은 상기 혼합물을 몰드에 부은 후, 냉각기에 넣어 수행되는 것일 수 있으며, 이를 통해 고형화된 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조가 가능한 것일 수 있다.
이상, 도면을 참조하여 바람직한 실시예와 함께 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였으나, 이러한 도면과 실시예로 본 발명의 기술적 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 다양한 변형예 또는 균등한 범위의 실시예가 존재할 수 있다. 그러므로 본 발명에 따른 기술적 사상의 권리범위는 청구범위에 의해 해석되어야 하고, 이와 동등하거나 균등한 범위 내의 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석되어야 할 것이다.
이상과 같은 본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 생체 내에서 빠른 시간 안에 흡수 및 분해되는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 즉각적으로 지혈하는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 온도에 따라 경도가 달라지므로 원하는 모양으로 쉽게 성형되는 효과가 있다. 이에 따라 접착력이 증가되는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 최소한의 물질을 포함하여 인체에 무해하며, 혼합이 적절하게 잘 이루어져 완제품이 원재료의 효능을 그대로 갖는 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 흡수성 골 지혈재 조성물은 시술 부위의 감염 및 염증반응을 방지할 수 있는 효과를 제공한다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자;하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및항생제;를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물:[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고,a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.)[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고,a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.) - 제1항에 있어서,상기 화학식 1 및 2에서,R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알키닐인 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1 및 2에서,R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬인 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1 및 2에서,R1 및 R3은 각각 수소이고,R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬인 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 항생제는 세팔로스포린(Cephalosporin)계에서는 1세대 세파필린(Cephapirin), 2세대 세프타지딤(Ceftazidime), 3세대 세포탁심(Cefotaxime), 4세대 세파핌(Cefepime), 페니실린(Penicillin)계에서는 피페라실린(Piperacillin), 아미노글리코사이드(Aminoglycosides)계에서는 겐타마이신(Gentamicin), 아미카신(Amikacin), 토브라마이신(Tobramycin), 네오마이신(Neomycin), 퀴놀론계(quinolones)계에서는 1세대 노르플록사신(Norfloxacin), 2세대 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 3세대 레보플록사신(Levofloxacin), 4세대 트로바플록사신(Trovafloxacin), 테트라사이클린(Tetracyclines)계에서는 테트라사이클린(Tetracycline), 카바페넴(Carbapenem)계에서는 에르타페넴(Ertapenem), 메로페넴(Meropenem), 이미페넴/실라스타틴(Imipenem/Cilastatin), 글리코펩타이드(Glycopeptide)계에서는 반코마이신(Vancomycin) 이들의 배합체, 이들의 유도체 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 제1 고분자 30 중량부 내지 50 중량부에 대하여,상기 제2 고분자의 함량은 50 중량부 내지 70 중량부이고,상기 항생제의 함량은 0.1 중량부 내지 20 중량부인 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 제1 고분자의 중량평균분자량은 7,000 내지 10,000이고,상기 제2 고분자의 중량평균분자량은 6,000 내지 12,000인 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 30 내지 37℃의 온도 하에 pH 7 내지 8의 인산염 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 3 시간 후 생분해가 90% 이상 진행되는 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 0 내지 10 초의 즉시지혈능을 나타내는 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 흡수성 골 지혈재 조성물은 황색포도상구균(staphylococcus aureus) 또는 대장균(escherichia coli)에 대한 7 일 후 정균감소율이 각각 99% 이상인 것인 흡수성 골 지혈재 조성물.
- 제1항의 흡수성 골 지혈재 조성물을 포함하는 흡수성 골 지혈재.
- 제11항에 있어서,상기 흡수성 골 지혈재는 반고체 및 고체 중 선택된 적어도 하나 이상의 제형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 흡수성 골 지혈재.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제1 고분자; 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 제2 고분자; 및 항생제;를 반응기 내에 투입시키는 단계;상기 반응기 내 투입된 혼합물을 50℃ 내지 100℃의 온도로 가열 및 교반시키는 단계; 및상기 혼합물을 냉각시키는 단계;를 포함하는 흡수성 골 지혈재 조성물의 제조방법:[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고,a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.)[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 아미노알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알키닐이고,a 및 c는 각각 독립적으로 2 내지 128의 정수이고, b는 16 내지 67의 정수이다.)
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