WO2021101311A1 - 지혈 및 상처치유용 창상피복재 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to hemostasis, anti-adhesion, and wound healing materials for wound healing and a method of manufacturing the same. More specifically, the present invention provides an optimal wound healing promoting effect and anti-adhesion effect by controlling the mixing ratio of hyaluronic acid and collagen, and freeze-drying conditions when manufacturing the wound coating material, as well as economical and commercial methods of manufacturing a wound coating material. About.
- Wound refers to a condition in which the continuity of the tissue is destroyed by external pressure.
- the wound healing process is divided into three stages: inflammatory stage, proliferation stage, and maturation stage.
- an ideal covering prevents infection by blocking exposure of the wound area to the external environment, and inflammatory reaction. Should be suppressed.
- As a biological dressing material for wound treatment many dressing materials using substances such as collagen and elastin in the dermis, which are components of human skin, are being developed.
- Collagen plays an important role as a major protein constituting tissues such as bones and skin of the human body, and 70% of the skin is composed of collagen, which plays an important physiological role in tissue remodeling and wound healing. .
- collagen is effective in wound healing.
- Korean Patent Application Publication No. 10-2010-0009305 discloses a chitosan sponge having increased adhesion to cell adhesion proteins by binding a hydrophobic fatty acid group to chitosan, and a wound coating material using the same.
- hyaluronic acid is a biopolymer material composed of N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid, and the repeating units are linearly connected. And it is present in a lot of chicken rice. Because of its excellent biocompatibility and viscoelasticity, hyaluronic acid is being developed for various uses such as anti-adhesion agent, wrinkle improvement agent, cosmetic aid, joint function improving agent, drug delivery system, and scaffold after surgery (F. Manna, M. Dentini, etc.) due to its excellent biocompatibility and viscoelasticity (F. Manna, M. Dentini, P. Desider, O. De Pita, E. Mortilla, B. Maras, Journal of European Academy of Dermatology and Venereology, 13(1999) 183-192).
- Republic of Korea Patent Publication No. 2013-0009651 discloses a chondrocyte treatment agent including collagen, a hyaluronic acid derivative, and a mammalian umbilical cord-derived stem cell.
- a chondrocyte treatment agent including collagen, a hyaluronic acid derivative, and a mammalian umbilical cord-derived stem cell.
- the used formulation has a disadvantage that it is bound to be used only with a dry formulation, and thus there is a limitation in that various methods cannot be provided in the field of use and the method of use.
- the present inventors have made diligent efforts to develop a product that can significantly improve the quality and reliability of the wound covering, and as a result, by adjusting the mixing ratio of sodium hyaluronate and collagen and freeze-drying conditions, the optimal wound healing promotion effect and adhesion prevention It was found that not only the effect, but also economical efficiency and commerciality can be excellent, and the present invention was completed.
- An object of the present invention is to provide a method of manufacturing a wound covering material for hemostasis and wound healing.
- the present invention is a.
- (D) It is intended to provide a method for manufacturing a wound covering material comprising the step of sterilizing EO gas, gamma rays, or electron beams for the freeze-dried and thickness-controlled pads.
- the wound covering material according to the present invention may exhibit an optimal wound healing promoting effect and anti-adhesion effect.
- FIG 1 shows the results of an in vitro hemostatic efficacy test of the wound coating material according to the present invention.
- Figure 2 shows the in vivo hemostatic efficacy test procedure using a rat wound covering material according to the present invention.
- FIG. 3 shows the success rate of hemostasis for 3 minutes in vivo using the rat of the wound covering according to the present invention.
- Figure 4 shows the total bleeding time in an in vivo hemostatic efficacy test using a rat of the wound covering according to the present invention.
- Figure 5 shows the anti-adhesion effect of the wound covering according to the present invention.
- FIG 6 shows the results of histopathological observation of the anti-adhesion effect of the wound covering according to the present invention.
- An object of the present invention is to provide a method of manufacturing a wound covering material for hemostasis and wound healing.
- hyaluronic acid is used to include both hyaluronic acid itself and hyaluronic acid salts. Accordingly, the term “hyaluronic acid aqueous solution” used below is a concept including both an aqueous solution of hyaluronic acid, an aqueous solution of hyaluronic acid salt, and a mixed aqueous solution of hyaluronic acid and hyaluronic acid salt.
- the hyaluronic acid salt includes inorganic salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronate, and organic salts such as tetrabutylammonium hyaluronate. In some cases, two or more of them may be used in combination.
- the present invention is a.
- the wound coating material is characterized in that it is a pharmaceutical composition or a quasi-drug composition.
- the aqueous solution is characterized in that the aqueous solution is deionized water (DW), purified water, water for injection, or a phosphate buffer solution (PBS).
- DW deionized water
- PBS phosphate buffer solution
- the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 500,000 Daltons to 10 million Daltons.
- the collagen is characterized in that the collagen is derived from pig, sheep, cow, or fish.
- the mixing in step (A) is characterized in that it is carried out at a stirring speed of 100 to 300 rpm for 18 to 48 hours.
- freeze-drying is:
- the wound coating material is characterized by having an ETO residual amount of less than 25 mg/kg and an ECH residual amount of less than 25 mg/kg when tested according to the EO gas residual amount test method.
- the wound coating material is characterized in that it has an absorption power of 500% to 2000% when tested according to the absorption power test method.
- the wound coating material is characterized in that it has a loss on drying of 20% or less when tested according to the loss on drying test method.
- the wound coating material is characterized in that it has a pH difference of 1.5 or less when tested according to the pH test method during the eluate test.
- the wound coating material is characterized in that the endothermic or exothermic reaction peak does not appear at 50° C. or less when tested according to the thermal analysis test method.
- the dimensions of the width, length and thickness of the wound covering are respectively 0.5 cm to 20 cm, 0.5 cm to 20 cm, and 0.01 cm to 1 cm.
- the wound coating material is characterized in that it contains 1.06 mg to 5.75 mg of hyaluronic acid and 0.45 mg to 6.03 mg of collagen per square centimeter.
- the wound coating material is characterized in that it may further include at least one drug selected from the group consisting of sterilizing and disinfecting agents, hemostatic agents, opioid analgesics, sulfa agents, and antibiotics.
- the sterilizing and disinfecting agents include acrinol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, iodine, iodine tincture, iodoform or povidone-iodine.
- the hemostatic agent may include thrombin, sodium alginate, ⁇ -aminocaproic acid, monoethanolamine oleic acid, sodium carbazochrome sulfonate, or tranexamic acid.
- the opioid analgesic may include morphine hydrochloride or morphine sulfate.
- the sulfa agent may include salazosulfapyridine, sulfadiazine, sulfadiazine silver, sulfadimethoxine, sulfametisol, sulfametoxazole, sulfamonomethoxine, sulfisomidine, or sulfisomidine sodium.
- the antibiotics are vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, clindamycin, teicoplanin, peneticillin potassium, benzylpenicillin potassium, benzylpenicillin benzathine, mupirosine calcium hydrate, arbecacin sulfate, aztreonam, spectino hydrochloride Mycin, fibmesirinam hydrochloride, carmonam sodium, coristine methanesulfonate sodium, cefsulodine sodium, ceftibuten, tobramycin, amikacin sulfate, isepamycin sulfate, kanamycin sulfate, pradiomycin sulfate, polysulphate Myxin B, Aspoxicillin, Amoxicillin, Ampicillin, Ampicillin Sodium, Ceftame Hydrochloride Coating Seal, Cefepim Hydrochloride, Cytozofran Hydrochloride, Septici
- Example 1 Preparation of wound covering according to the mixing ratio of HA, collagen and sodium chloride
- aqueous solution was prepared by stirring sodium hyaluronate, porcine type I collagen, and sodium chloride according to the mixing ratio shown in Table 1 below, and each aqueous solution was dispensed into a 5X5 cm mold at 13.5 g ⁇ 2%. Then, freeze-drying was performed according to the steps described in Table 4, and the texture of the resulting wound covering was evaluated.
- the wound coating material of prescription 1 has a texture that is somewhat susceptible to physical stimulation, and the wound coating material of prescription 8 was found to be difficult to commercialize because it is difficult to transform into a desired shape with a somewhat hard texture.
- the wound covering materials of the prescriptions 2 to 7 have a soft texture similar to that of the existing commercial wound covering materials, so that commercialization is easy.
- Acid citrate dextrose 20 mM citric acid, 110 mM sodium citrate and 5 mM D-glucose in 3DW
- Each specimen was cut into a size of 1.0 X 1.0 cm (width X length), placed in a polypropylene tube (50 ml conical tube), and left at 37°C for 10 minutes.
- 0.2 ml of 200 mM CaCl 2 was dispensed into each tube except for the blank test, mixed well, and allowed to stand at 37°C for 5 minutes.
- Uncoagulated red blood cells were hemolyzed by adding 25 ml of distilled water to each tube.
- Each test substance was repeated 4 times and analyzed by the formula below.
- the blood coagulation index was significantly lower in the wound coverings according to prescriptions 1 to 8 and other products, and also compared to other products, according to all prescriptions 1 to 5, 7 and 8 except for prescription 6 It was confirmed that the blood coagulation index of the wound covering material was significantly low (Fig. 1).
- Example 3 Evaluation of hemostatic efficacy of wound coverings according to the blending ratio of HA, collagen and sodium chloride (in vivo)
- the hemostatic performance was evaluated by inducing bleeding in the liver of rats with respect to the wound coating material according to Example 1, and applying the wound coating material according to prescriptions 1, 2, and 7 and other products.
- Test substance negative control (gauze), wound covering according to prescriptions 1, 2, and 7, products from other companies
- Hemostasis time After attaching the test substance, hemostasis was checked at intervals of 3, 5, 6, and 9 minutes, and the 3 minute hemostasis success rate was confirmed for each experimental group.
- the 3-minute hemostasis success rate was 0%, 40%, 60%, 70% and 20%, respectively ( Fig. 3).
- the wound covering material according to prescriptions 1, 2 and 7 and other products were 7.8 minutes, 4.2 minutes, 3.8 minutes, 3.8 minutes and 6 minutes, respectively, and in particular, prescription 2 and The total bleeding time was statistically significantly shorter in the case of the wound covering according to 7 compared to other products. (Fig. 4).
- Example 4 Anti-adhesion evaluation of wound coverings according to the blending ratio of HA, collagen and sodium chloride
- the anti-adhesion performance was evaluated by applying the wound coating material according to Example 1 intraperitoneally of the rat.
- Test substance negative control (gauze), prescription 2 among the wound covering materials according to Example 1, products from other companies
- the rat was euthanized using a carbon dioxide chamber, and the test substance applied in the abdominal cavity was checked to visually evaluate the adhesion-causing site. The degree of adhesion was scored as shown in the table below, and the average value was calculated for each group.
- Adhesion scoring scheme by Lauder et al. Score Description 0 No adhesions One Thin filmy adhesions 2 More than one thin adhesions 3 Thick adhesion with focal point 4 Thick adhesion with planar attachment 5 Very thick vascularized adhesions or more than one planar
- Tissue samples including the adhesion-inducing site and normal tissue were collected, and the collected tissue was fixed in 10% formalin, and the tissue was trimmed and dehydrated in alcohol using a tissue pretreatment machine, and paraffin penetration was easily pretreated.
- a tissue block was prepared by fixing it with paraffin on a cassette in an embedding machine, and then cut with a micro-cutter. The slides were prepared and stained with Haematoxylin & Eosin in a dyeing machine and observed under a microscope.
- ETO and ECH residual amounts of the wound coating material according to Formula 2 prepared according to Example 1 were evaluated, and as a result, the wound coating according to Formula 2 was It was found to have an ECH residual amount.
- Test Items unit Test result ETO mg/kg Not detected (detection limit 5) ECH Not detected (detection limit 5)
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Abstract
본 발명은 지혈 및 상처치유용 창상피복재 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 창상피복재 제조시 히알루론산 및 콜라겐의 배합비, 및 동결건조 조건을 조절하는 것에 의해 최적의 창상치유 촉진 효과 및 유착방지 효과뿐만 아니라 경제성 및 상업성이 우수한 창상피복재의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 지혈, 유착방지 및 상처치유용 창상피복재 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 창상피복재 제조시 히알루론산 및 콜라겐의 배합비, 및 동결건조 조건을 조절하는 것에 의해 최적의 창상치유 촉진 효과 및 유착방지 효과뿐만 아니라 경제성 및 상업성이 우수한 창상피복재의 제조방법에 관한 것이다.
창상(wound)이란 외부의 압력에 의하여 조직의 연속성이 파괴되는 상태를 의미한다. 창상의 치유 과정은 일반적으로 염증단계, 증식단계 및 성숙단계의 3 단계로 구분되는데, 창상 치료를 위해서는 이상적인 피복재(드레싱)로 창상 부위가 외부 환경에 노출되는 것을 차단하여 감염을 예방하고, 염증 반응을 억제하여야 한다. 창상 치료를 위한 생물학적 드레싱 재료로 인체 피부의 구성물에 해당하는 진피내의 콜라겐, 엘라스틴 등의 물질을 원료로 하는 드레싱 재료가 많이 개발되고 있다. 콜라겐의 경우 인체의 뼈와 피부 등의 조직을 구성하는 주요 단백질로서 중요한 역할을 하고 있으며, 피부의 70%가 콜라겐으로 구성되어 있는데 이는 조직 리모델링 (remodeling)과 창상 치유에 있어서 중요한 생리적 역할을 하고 있다. 또한, 여러 연구에서 콜라겐이 창상 치유에 효과가 있음을 보여주고 있다. 이러한 생물학적 드레싱 재료의 예로, 대한민국 특허출원 공개번호 제10-2010-0009305호에서는 키토산에 소수성 지방산기를 결합시켜 세포부착 단백질의 부착능이 증대된 키토산 스폰지와 이를 이용한 창상 도포재를 개시하고 있다.
또한, 히알루론산(hyaluronic acid, HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성되어 있고 상기 반복단위가 선형으로 연결되어 있는 생체고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액 및 닭벼슬 등에 많이 존재한다. 히알루론산은 우수한 생체적합성과 점탄성으로 인해 수술 후의 유착 방지제, 주름살 개선제, 성형 보조물, 관절기능 개선제, 약물 전달체 및 세포배양 지지체(Scaffold) 등 다양한 용도로 개발되고 있다 (F. Manna, M. Dentini, P. Desider, O. De Pita, E. Mortilla, B. Maras, Journal of European Academy of Dermatology and Venereology, 13(1999) 183-192).
한편, 콜라겐과 히알루론산을 이용한 창상피복재와 관련하여 대한민국 공개특허 제2013-0009651은 콜라겐, 히알루론산 유도체 및 포유류의 탯줄 유래 줄기세포를 포함하는 연골세포치료제를 개시하고 있으나, 콜라겐과 히알루론산을 단순 혼합한 방식으로 화학가교물질을 사용하지 않고서는 목적을 달성하기 위한 제형화를 하지 못한다는 문제점이 있다. 또한, 사용되는 제형도 건조상의 제형만으로 사용될 수밖에 없는 단점이 있어, 사용분야 및 사용방법에 있어 다양한 방법을 제공하지 못하는 한계가 존재한다.
이에 본 발명자들은 창상피복재의 품질과 신뢰성을 대폭 향상시킬 수 있는 제품을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 히알루론산나트륨 및 콜라겐의 배합비 및 동결건조 조건을 조절하는 것에 의해 최적의 창상치유 촉진 효과 및 유착 방지 효과뿐만 아니라 경제성 및 상업성이 우수할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 지혈 및 상처치유용 창상피복재의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은
(A) 0.4중량% 내지 1중량%의 히알루론산 또는 그의 염, 0.1중량% 내지 0.5중량%의 콜라겐 및 0.3중량% 내지 0.6중량%의 염화나트륨을 포함하는 수용액을 혼합하는 단계;
(B) 상기 수용액의 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계;
(C) 상기 수용액을 동결 건조하여 패드 형태로 만드는 단계;
(D) 상기 동결건조 완료된 패드를 그대로 두거나 압착을 통해 두께를 조절하는 단계; 및
(D) 상기 동결건조 및 두께 조절이 완료된 패드에 대해 EO gas, 감마선 또는 전자빔 멸균하는 단계를 포함하는 창상피복재의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 창상피복재는 최적의 창상치유 촉진 효과 및 유착방지 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 창상피복재의 in vitro 지혈효력시험 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 창상피복재의 랫트를 이용한 in vivo 지혈효력시험 과정을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 창상피복재의 랫트를 이용한 in vivo 3분 지혈 성공율을 나타낸다.
도 4은 본 발명에 따른 창상피복재의 랫트를 이용한 in vivo 지혈효력시험에서 총 출혈시간을 나타낸다.
도 5은 본 발명에 따른 창상피복재의 유착방지 효과를 나타낸다.
도 6는 본 발명에 따른 창상피복재의 유착방지 효과에 대한 조직병리학적 관찰 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 창상피복재의 제품 품질 평가 결과를 나타낸다.
본 발명은 지혈 및 상처치유용 창상피복재의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "히알루론산"은 히알루론산 자체와 히알루론산 염을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 따라서, 이하에서 사용된 용어 "히알루론산 수용액"은 히알루론산의 수용액, 히알루론산 염의 수용액, 및 히알루론산 과 히알루론산 염의 혼합 수용액을 모두 포함하는 개념이다. 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함된다. 경우에 따라서는, 그들의 둘 또는 그 이상이 조합되어 사용될 수도 있다.
본 발명은
(A) 0.4중량% 내지 1중량%의 히알루론산 또는 그의 염, 0.1중량% 내지 0.5중량%의 콜라겐 및 0.3중량% 내지 0.6중량%의 염화나트륨을 포함하는 수용액을 혼합하는 단계;
(B) 상기 수용액의 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계;
(C) 상기 수용액을 동결 건조하여 패드 형태로 만드는 단계;
(D) 상기 동결건조 완료된 패드를 그대로 두거나 압착을 통해 두께를 조절하는 단계; 및
*(D) 상기 동결건조 및 두께 조절이 완료된 패드에 대해 EO gas, 감마선 또는 전자빔 멸균하는 단계를 포함하는 창상피복재의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 약제학적 조성물 또는 의약외품 조성물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 수용액은 탈이온수(deionized water: DW), 정제수, 주사용수 또는 인산염완충용액(PBS)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 히알루론산 또는 그의 염의 분자량은 50만 달톤 내지 1000만 달톤인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 콜라겐은 돼지, 양, 소, 또는 생선 유래의 콜라겐인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 단계 (A)에서 혼합은 18시간 내지 48시간 동안 100 내지 300 rpm의 교반 속도로 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 동결건조는:
(a) 5℃까지 도달하는데 60분, 5℃에서 120분, -5℃까지 도달하는데 600분, -5℃에서 60분, 및 -35℃까지 도달하는데 600분의 조건으로 동결시키는 단계; 및
(b) -35℃ 및 진공도 200 mtorr에서 60분, -35℃ 및 진공도 150 mtorr에서 60분, 진공도 100 mtorr 이하에서 -5℃까지 도달하는데 1440분, 진공도 100 mtorr 이하의 조건 및 -5℃에서 1440분, 진공도 100 mtorr 이하에서 20℃까지 도달하는데 600분, 진공도 100 mtorr 이하의 조건 및 20℃에서 720분 조건으로 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 EO gas 잔류량 시험법에 따라 시험할 때 25 mg/kg 미만의 ETO 잔류량 및 25 mg/kg 미만의 ECH 잔류량을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 흡수력시험법에 따라 시험할 때 500% 내지 2000%의 흡수력을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 건조감량 시험법에 따라 시험할 때 20% 이하의 건조감량을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 용출물 시험 중 pH 시험법에 따라 시험할 때 1.5 이하의 pH 차이를 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 열분석 시험법에 따라 시험할 때 50℃ 이하에서 흡열 또는 발열 반응 피크가 나타나지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재의 가로, 세로 및 두께의 치수는 각각 0.5 cm 내지 20 cm, 0.5 cm 내지 20 cm, 및 0.01 cm 내지 1 cm 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 제곱센티미터 당 1.06 mg 내지 5.75 mg의 히알루론산 및 0.45 mg 내지 6.03 mg의 콜라겐을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 창상피복재에 있어서, 상기 창상피복재는 살균 소독제, 지혈제, 오피오이드계 진통제, 술파제 및 항생물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 추가로 포함할 수 있는 것을 특징으로 한다. 예를 들면, 상기 살균 소독제는 아크리놀, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 글루콘산 클로르헥시딘, 요드, 요드 팅크, 요도포름 또는 포비돈 요드를 포함한다. 상기 지혈제는 트롬빈, 알긴산나트륨, ε-아미노카프로인산, 올레인산 모노에탄올아민, 카르바조크롬 술폰산나트륨 또는 트라넥삼산을 포함할 수 있다. 상기 오피오이드계 진통약은 염산 모르핀 또는 황산 모르핀을 포함할 수 있다. 상기 술파제는 살라조술파피리딘, 술파디아진, 술파디아진실버, 술파디메톡신, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파모노메톡신, 술피소미딘 또는 술피소미딘 나트륨을 포함할 수 있다. 상기 항생 물질은 염산 반코마이신, 염산 린코마이신, 클린다마이신, 테이코플라닌, 페네티실린 칼륨, 벤질페니실린칼륨, 벤질페니실린 벤자틴, 무피로신 칼슘 수화물, 황산 아르베카신, 아즈트레오남, 염산 스펙티노마이신, 염산 피브메시리남, 카르모남 나트륨, 코리스틴 메탄술폰산 나트륨, 세프술로딘 나트륨, 세프티부텐, 토브라마이신, 황산 아미카신, 황산 이세파마이신, 황산 카나마이신, 황산 프라디오마이신, 황산 폴리믹신 B, 아스폭시실린, 아목시실린, 앰피실린, 앰피실린 나트륨, 염산 세프타메트 피복실, 염산 세페핌, 염산 세포조프란, 염산 세포티암, 염산 세포티암헥세틸, 염산 세프카펜 피복실, 염산 세프메녹심, 염산 탈암피시린, 염산 바캄피시린, 염산 레남피시린, 시클라실린, 술베니실린나트륨, 세파크로르, 세파졸린 나트륨, 세파트리진프로필렌글리콜, 세파드록실, 세파피린 나트륨, 세파만돌 나트륨, 세팔렉신, 세팔로틴 나트륨, 세팔로리딘, 세픽심, 세폭시틴 나트륨, 세프타지딤 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세프디토렌 피복실, 세후디니르, 세프타지딤, 세프티족심 나트륨, 세프테졸 나트륨, 세프테람 피복실, 세프트리아키손 나트륨, 세프피라미드 나트륨, 세프부페라존 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프미녹스 나트륨, 세프메타졸 나트륨, 세프라진, 세프록사딘, 세프록심 악세틸, 세프록심 나트륨, 티카르시린 나트륨, 토실산 술타미시린, 피페라시린 나트륨, 파로페넴 나트륨, 플로목키세프나트륨, 포스포마이신, 메로페넴 삼수화물, 라타목세프 나트륨, 황산 아스트로마이신, 황산 겐타마이신, 황산 시소마이신, 황산 디베카신, 황산 세포셀리스, 황산 세프피롬, 황산 네틸마이신, 황산 베카나마이신, 황산 미크로노마이신, 황산 리보스타마이신, 아세틸키타사마이신, 아세틸스피라마이신, 에틸숙신간 에리스로마이신, 에리스로마이신, 에리스로마이신 에스톨레이트, 키타사마이신, 클라리스로마이신, 아세트산 미데카마이신, 타르타르산 키타사마이신, 조사마이신, 스테아린산 에리스로마이신, 프로피온산 조사마이신, 미데카마이신, 락트비온산 에리스로마이신, 록시스로마이신, 로키타마이신, 염산 테트라사이클린, 염산 데메틸클로르테트라사이크린, 염산 독시사이클린, 염산 미노사이클린, 클로람페니콜, 숙신산 클로람페니콜 나트륨, 팔미틴산 클로람페니콜, 사이클로세린, 리팜피신, 황산 엔비오마이신, 황산 스트렙토마이신, 염산 옥시테트라사이클린, 염산 그라미시딘 S, 테트라사이클린, 나디플록사신, 바시트라신, 푸시딘산 나트륨 또는 황산 컬리스틴을 포함할 수 있다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1. HA, 콜라겐 및 염화나트륨의 배합비에 따른 창상피복재의 제조
하기 표 1에 기재된 배합비에 따라 히알루론산나트륨, 아텔로 콜라겐(porcine type Ⅰ collagen) 및 염화나트륨을 교반하여 수용액을 제조하고, 각 수용액을 5X5 cm 몰드에 13.5 g ± 2% 로 분주하였다. 그 다음, 표 4에 기재된 단계에 따라 동결건조를 수행하고 생성된 창상피복재의 질감을 평가하였다.
| 순번 | Product
ID |
HA 농도
(mg/ml) |
Collagen 농도
(mg/ml) |
NaCl
(mg/ml) |
실험 결과 |
| 1 | 처방 1 | 4 | 1 | 3 | 다소 손상되기 쉬운 질감 |
| 2 | 처방 2 | 4 | 2 | 3 | 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감 |
| 3 | 처방 3 | 4 | 3 | 3 | 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감 |
| 4 | 처방 4 | 4 | 5 | 3 | 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감 |
| 5 | 처방 5 | 10 | 1 | 3 | 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감 |
| 6 | 처방 6 | 10 | 2 | 3 | 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감 |
| 7 | 처방 7 | 10 | 3 | 3 | 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감 |
| 8 | 처방 8 | 10 | 5 | 3 | 다소 딱딱한 질감 |
| 순번 | Product
ID |
Weight
(mean±SD mg) |
Width
(mean±SD cm) |
Length
(mean±SD cm) |
Area
(mean±SD cm 2) |
| 1 | 처방 1 | 146.67±0.42 | 4.85±0.03 | 4.87±0.00 | 23.63±0.01 |
| 2 | 처방 2 | 174.80±0.17 | 4.85±0.06 | 4.84±0.06 | 23.49±0.43 |
| 3 | 처방 3 | 204.03±1.57 | 4.84±0.02 | 4.81±0.03 | 23.26±0.16 |
| 4 | 처방 4 | 248.60±3.08 | 4.85±0.05 | 4.86±0.04 | 23.59±0.43 |
| 5 | 처방 5 | 215.80±0.92 | 4.91±0.10 | 4.83±0.05 | 23.73±0.55 |
| 6 | 처방 6 | 238.63±1.50 | 4.88±0.05 | 4.84±0.02 | 23.58±0.21 |
| 7 | 처방 7 | 267.93±0.42 | 4.84±0.02 | 4.92±0.01 | 23.81±0.12 |
| 8 | 처방 8 | 324.53±0.31 | 4.82±0.01 | 4.85±0.02 | 23.38±0.08 |
그 결과, 처방 1의 창상피복재의 경우 물리적인 자극에 다소 손상되기 쉬운 질감을 가지는 것으로 나타났으며, 처방 8의 창상피복재의 경우 다소 딱딱한 질감으로 원하는 모양으로 변형이 어렵기 때문에 상품화가 어려운 것으로 나타났다. 반면, 처방 2 내지 7의 창상피복재의 경우 기존 시판 창상피복재와 유사한 부드러운 질감을 가져 상품화가 용이할 것으로 확인되었다.
실시예 2. HA, 콜라겐 및 염화나트륨의 배합비에 따른 창상피복재의 지혈효력 평가(in vitro)
상기 실시예 1 내지 3에 따른 창상피복재에 대하여 in vitro 지혈효력 평가를 하기의 실험 방법에 따라 수행하였다.
1) 실험 방법
① 시액 조제
Acid citrate dextrose: 20 mM citric acid, 110 mM sodium citrate 및 5 mM D-glucose in 3DW
*200 mM CaCl
2: 200 mM CaCl
2
② anti-coagulated blood(citrated whole blood) 조제
실험용 토끼의 동맥에서 혈액을 채혈하였다. 채혈한 혈액과 Acid citrated dextrose를 9:1(v/v)의 비율로 희석하여 혈액의 응고를 억제하였다.
③ 실험 과정
각 검체를 1.0 X 1.0 cm(가로 X 세로) 크기로 잘라서 polypropylene tube(50 ml conical tube)에 넣고 37℃에서 10분간 방치하였다. 공시험을 제외한 각 튜브에 200 mM CaCl
2를 0.2 ml씩 분주 후 잘 섞어주고 37℃에서 5분간 방치하였다. 각 튜브에 증류수 25 ml을 첨가하여 응고되지 않은 적혈구를 용혈시켰다. 각 실험 물질에 대해 4회 반복시험을 실시하여 아래의 공식을 통해 분석하였다.
* 혈액응고지수(Blood Clotting Index, BCI, %) = 실험군의 흡광도 ÷ 공시험액의 평균 흡광도 × 100
④ 통계학적 분석
실험 결과 값이 정규분포를 따를 경우 One-way ANOVA test 중 Tukey 분석을 통해 통계적 유의성을 확인하였다.
- *p < 0.05 음성대조군과 비교, ‡p < 0.05 타사제품과 비교
2) 실험 결과
혈액 응고지수가 낮을수록 우수한 지혈효력을 가지는 것으로 평가하고, 그 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
| 순번 | 시험 군 | Test No. | 흡광도 | 혈액 응고지수(BCI) | |||
| BCI | 평균 | 표준편차 | 비고 | ||||
| 1 | 공시험 | 1 | 0.288 | . | . | . | 흡광도 평균
0.290 |
| 2 | 0.283 | . | |||||
| 3 | 0.285 | . | |||||
| 4 | 0.303 | . | |||||
| 2 | 음성대조군 | 1 | 0.090 | 31.1 | 32.2 | 3.0 | |
| 2 | 0.086 | 29.7 | |||||
| 3 | 0.106 | 36.6 | |||||
| 4 | 0.091 | 31.4 | |||||
| 3 | 처방 1 | 1 | 0.055 | 19.0 | 17.1 | 1.7 | |
| 2 | 0.043 | 14.8 | |||||
| 3 | 0.049 | 16.9 | |||||
| 4 | 0.051 | 17.6 | |||||
| 4 | 처방 2 | 1 | 0.052 | 17.9 | 17.3 | 1.2 | |
| 2 | 0.053 | 18.3 | |||||
| 3 | 0.045 | 15.5 | |||||
| 4 | 0.050 | 17.3 | |||||
| 5 | 처방 3 | 1 | 0.064 | 22.1 | 19.9 | 2.7 | |
| 2 | 0.048 | 16.6 | |||||
| 3 | 0.064 | 22.1 | |||||
| 4 | 0.055 | 19.0 | |||||
| 6 | 처방 4 | 1 | 0.046 | 15.9 | 18.4 | 2.8 | |
| 2 | 0.048 | 16.6 | |||||
| 3 | 0.064 | 22.1 | |||||
| 4 | 0.055 | 19.0 | |||||
| 7 | 처방 5 | 1 | 0.046 | 15.9 | 16.2 | 0.9 | |
| 2 | 0.048 | 16.6 | |||||
| 3 | 0.044 | 15.2 | |||||
| 4 | 0.050 | 17.3 | |||||
| 8 | 처방 6 | 1 | 0.075 | 25.9 | 22.1 | 3.4 | |
| 2 | 0.068 | 23.5 | |||||
| 3 | 0.061 | 21.1 | |||||
| 4 | 0.052 | 17.9 | |||||
| 9 | 처방 7 | 1 | 0.047 | 16.2 | 17.3 | 1.2 | |
| 2 | 0.049 | 16.9 | |||||
| 3 | 0.055 | 19.0 | |||||
| 4 | 0.049 | 16.9 | |||||
| 10 | 처방 8 | 1 | 0.047 | 16.2 | 16.1 | 0.4 | |
| 2 | 0.045 | 15.5 | |||||
| 3 | 0.047 | 16.2 | |||||
| 4 | 0.048 | 16.6 | |||||
| 11 | 타사제품 | 1 | 0.067 | 23.1 | 25.7 | 2.9 | |
| 2 | 0.068 | 23.5 | |||||
| 3 | 0.079 | 27.3 | |||||
| 4 | 0.084 | 29.0 | |||||
그 결과, 음성대조군과 비교하여 처방 1 내지 8에 따른 창상피복재 및 타사제품에서 혈액응고지수가 유의적으로 낮았으며, 또한 타사제품에 비해서도 처방 6을 제외한 모든 처방 1 내지 5, 7 및 8에 따른 창상피복재의 혈액응고지수가 유의적으로 낮은 것으로 확인되었다(도 1).
실시예 3. HA, 콜라겐 및 염화나트륨의 배합비에 따른 창상피복재의 지혈효력 평가(in vivo)
상기 실시예 1에 따른 창상피복재에 대하여 랫드의 간에 출혈을 유발하고 처방 1, 2 및 7에 따른 창상피복재와 타사제품을 적용해서 지혈 성능을 평가하였다.
1) 실험방법
① 시험 물질: 음성대조군(거즈), 처방 1, 2 및 7에 따른 창상피복재, 타사제품
② 마취: zoletil(30 mg/kg), rompun(20 mg/kg)를 근육 주사하여 마취를 유지한 후 실험을 진행하였다.
③ 적용방법: 간의 좌엽을 노출시키고, 3 mm biopsy punch를 이용하여 3~4 mm 깊이로 상처를 내고 해당 부위를 원기둥 모양으로 잘라내어 출혈을 유도하였다. 각 실험물질을 2 X 2 cm 로 잘라서 출혈부위에 적용하였다(도 2).
④ 평가 방법
지혈시간: 시험물질을 부착 후 3, 5, 6, 9분 간격으로 지혈여부를 확인하였으며, 각 실험군 별로 3분 지혈 성공률을 확인하였다.
⑤ 통계적 유의성 검증
결과 값이 정규 분포를 따를 경우 one-way ANOVA test 중 tukey법을 통해 통계적 유의성을 확인하였다.
- *p < 0.05 음성대조군과 비교, ‡p < 0.05 타사제품과 비교
2) 결과
음성대조군, 처방 1, 2 및 7에 따른 창상 피복재 및 타사제품에 대한 3분 지혈 성공률을 확인한 결과, 각각 0%, 40%, 60%, 70% 및 20%의 3분 지혈 성공률을 나타내었다 (도 3). 또한, 총 출혈 시간을 확인한 결과, 음성대조군, 처방 1, 2 및 7에 따른 창상 피복재 및 타사제품은 각각 7.8분, 4.2분, 3.8분, 3.8분 및 6분으로 나타났으며, 특히 처방 2 및 7에 따른 창상피복재의 경우 타사제품과 비교하였을 때 총 출혈 시간이 통계적으로 유의하게 짧은 것으로 확인되었다. (도 4).
실시예 4. HA, 콜라겐 및 염화나트륨의 배합비에 따른 창상피복재의 유착방지 평가
상기 실시예 1에 따른 창상피복재에 대하여 랫트의 복강내 적용해서 유착방지 성능을 평가하였다.
1) 실험방법
① 시험 물질: 음성대조군(거즈), 실시예 1에 따른 창상피복재 중 처방 2, 타사제품
② 마취: zoletil(30 mg/kg), rompun(10 mg/kg)를 근육 주사하여 마취를 유지한 후 실험을 진행하였다.
③ 적용방법: 맹장과 복벽 결손 부위의 결찰 유도 전, 실험물질을 무균 상태로 1.5 X 1.5 cm 로 잘라서 유착 유발 조직 사이에 적용함
④ 평가 방법
이산화탄소 챔버를 이용하여 래트를 안락사시키고, 복강 내에 적용된 실험물질을 확인하여 유착 유발 부위를 육안적으로 평가하였다. 유착 정도는 아래의 표와 같이 점수화하여 각 군별로 평균값을 계산하였다.
| Adhesion scoring scheme by Lauder et al. | |
| Score | Description |
| 0 | No adhesions |
| 1 | Thin filmy adhesions |
| 2 | More than one thin adhesions |
| 3 | Thick adhesion with focal point |
| 4 | Thick adhesion with planar attachment |
| 5 | Very thick vascularized adhesions or more than one planar |
⑤ 통계적 유의성 검증결과 값이 정규 분포를 따를 경우 one-way ANOVA test 중 tukey법을 통해 통계적 유의성을 확인하였다.
⑥ 조직병리학적 관찰
유착 유발 부위 및 정상 조직을 포함하여 조직 샘플을 채취하고, 채취된 조직은 10% 포르말린에 고정시킨 후, 조직을 다듬어 조직전처리기를 이용하여 알코올에서 탈수시키고 파라핀침투가 용이하게 전처리하였다. 포매기에서 카셋트에 파라핀으로 고정하여 조직 블록을 제작한 다음 마이크로절삭기로 삭정하였다. 슬라이드를 제작하고 염색기에서 Haematoxylin & Eosin 염색을 하여 현미경으로 관찰하였다.
2) 결과
① 조직유착 평가
본 발명의 처방 2에 따른 창상치료제의 경우 유착율 20%를 나타냄으로써, 음성대조군 87% 및 시판제품 40%에 비해 현저히 개선된 유착방지 효과를 나타냄이 확인되었다 (도 5).
| Group | Adhesion Score | |||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | Total(마리) | Mean | S.E. | 유착율(%) | |
| 공시험 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0.0 | 0.0 | 0% |
| 음성대조군 | 2 | 0 | 0 | 1 | 7 | 5 | 15 | 3.7 | 0.42 | 87% |
| 시판제품 | 6 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 10 | 0.9 | 0.50 | 40% |
| 처방 2 | 8 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 10 | 0.5 | 0.34 | 20% |
② 조직병리학적 관찰 평가
음성 대조군의 경우 대부분 Granulation tissue의 형성으로 복막과 맹장사이에 유착이 발생되었으나, 본 발명의 처방 2에 따른 창상치료제의 경우 Granulation tissue가 관찰되지 않았으며, 유착의 흔적이 없는 것으로 확인되었다 (도 6).
실시예 5. 동결건조 조건에 따른 제품 성능 평가
실시예 1 내지 3에 따른 창상피복재의 경제성, 질감 및 지혈효력 결과를 종합하여 처방 2에 따른 창상피복재를 최종 선정하고, 하기의 표 6에 나타낸 동결건조 조건에 따른 제품 상태를 평가하였다.
| No. | 항목 | Step 1 | Step 2 | Step 3 | Step 4 | Step 5 | Step 6 | Step 7 | Step 8 | 비고 |
| 1 | 동결 조건 | PET
몰드 이용 |
||||||||
| 선반 온도(℃) | 10 | 5 | 0 | -5 | -10 | -20 | -35 | |||
| 설정 시간 (분) | 60 | 60 | 120 | 300 | 60 | 60 | 600 | |||
| 선반 조건 | 감소 | 유지 | 감소 | 감소 | 감소 | 감소 | 감소 | |||
| 건조 조건 | ||||||||||
| 선반 온도(℃) | -35 | -20 | -20 | -5 | -5 | 0 | 0 | 25 | ||
| 설정 시간 (분) | 60 | 300 | 300 | 300 | 300 | 600 | 600 | 600 | ||
| 선반 조건 | 유지 | 유지 | 증가 | 유지 | 증가 | 유지 | ||||
| 진공도
(mtorr) |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 2 | 동결 조건 | PET
몰드 이용 |
||||||||
| 선반 온도(℃) | 5 | 5 | -5 | -5 | -35 | |||||
| 설정 시간 (분) | 60 | 120 | 600 | 60 | 600 | |||||
| 선반 조건 | 감소 | 유지 | 감소 | 유지 | 감소 | |||||
| 건조 조건 | ||||||||||
| 선반 온도(℃) | -35 | -35 | -5 | -5 | 20 | 20 | ||||
| 설정 시간 (분) | 60 | 60 | 1440 | 1440 | 600 | 720 | ||||
| 선반 조건 | 유지 | 유지 | 증가 | 유지 | 증가 | 유지 | ||||
| 진공도
(mtorr) |
200 | 150 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| 3 | 동결 조건 | 알루미늄
몰드 이용 |
||||||||
| 선반 온도(℃) | 5 | 5 | -5 | -5 | -35 | |||||
| 설정 시간 (분) | 60 | 120 | 600 | 60 | 1 | |||||
| 선반 조건 | 감소 | 유지 | 감소 | 유지 | 감소 | |||||
| 건조 조건 | ||||||||||
| 선반 온도(℃) | -35 | -35 | -5 | -5 | 20 | 20 | ||||
| 설정 시간 (분) | 60 | 60 | 1440 | 1440 | 600 | 720 | ||||
| 선반 조건 | 유지 | 유지 | 증가 | 유지 | 증가 | 유지 | ||||
| 진공도
(mtorr) |
200 | 150 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
그 결과, NO. 1의 조건으로 동결건조를 수행하였을 때 동결건조 수율은 50% 미만으로 동결건조 수행간 동결불량(크랙)이 50% 이상이었으며, No. 2의 조건으로 동결건조를 수행하였을 때 동결건조 수율은 70% 미만으로 동결건조 수행간 동결불량(크랙)이 30% 이상으로 나타났다. 한편, No. 3의 조건으로 동결건조를 수행하였을 때 동결건조 수율은 90% 이상이며, 동결건조 수행 간 동결불량(크랙)은 10% 미만으로 확인되었다 (도 7).
실시예 6. 처방 2에 따른 창상피복재의 특성 평가
5-1. 실시예 1에 따라 제조된 처방 2에 따른 창상피복재의 ETO 및 ECH 잔류량을 평가를 실시하였으며, 그 결과, 처방 2에 따른 창상피복제는 25 mg/kg 미만의 ETO 잔류량 및 25 mg/kg 미만의 ECH 잔류량을 가지는 것으로 나타났다.
| 시험항목 | 단위 | 시험결과 |
| ETO | mg/kg | 불검출(검출한계 5) |
| ECH | 불검출(검출한계 5) |
5-2. 실시예 1에 따라 제조된 처방 2에 따른 창상피복재의 흡수력을 평가하였으며, 그 결과, 약 670%의 흡수력을 가지는 것으로 나타났다.
| 검사항목 | 단위 | 결과치 |
| 흡수력 | % | 672.5 |
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (14)
- (A) 0.4중량% 내지 1중량%의 히알루론산 또는 그의 염, 0.1중량% 내지 0.5중량%의 콜라겐 및 0.3중량% 내지 0.6중량%의 염화나트륨을 포함하는 수용액을 혼합하는 단계;(B) 상기 수용액의 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계;(C) 상기 수용액을 동결 건조하여 패드 형태로 만드는 단계;(D) 상기 동결건조 완료된 패드를 그대로 두거나 압착을 통해 두께를 조절하는 단계; 및(D) 상기 동결건조 및 두께 조절이 완료된 패드에 대해 EO gas, 감마선 또는 전자빔 멸균하는 단계를 포함하는 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 약제학적 조성물 또는 의약외품 조성물인 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 수용액은 탈이온수(deionized water: DW), 정제수, 주사용수 또는 인산염완충용액(PBS)인 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 히알루론산 또는 그의 염의 분자량은 50만 달톤 내지 1000만 달톤인 것을 특징으로 하는 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 콜라겐은 돼지, 양, 소, 또는 생선 유래의 콜라겐인 것을 특징으로 하는 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 단계 (A)에서 혼합은 18시간 내지 48시간 동안 100 내지 300 rpm의 교반 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조방법.
- 제1항에 있어서상기 동결건조는:(a) 5℃까지 도달하는데 60분, 5℃에서 120분, -5℃까지 도달하는데 600분, -5℃에서 60분, 및 -35℃까지 도달하는데 600분의 조건으로 동결시키는 단계; 및(b) -35℃ 및 진공도 200 mtorr에서 60분, -35℃ 및 진공도 150 mtorr에서 60분, 진공도 100 mtorr 이하에서 -5℃까지 도달하는데 1440분, 진공도 100 mtorr 이하의 조건 및 -5℃에서 1440분, 진공도 100 mtorr 이하에서 20℃까지 도달하는데 600분, 진공도 100 mtorr 이하의 조건 및 20℃에서 720분 조건으로 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 EO gas 잔류량 시험법에 따라 시험할 때25 mg/kg 미만의 ETO 잔류량 및 25 mg/kg 미만의 ECH 잔류량을 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 흡수력시험법에 따라 시험할 때 500% 내지 2000%의 흡수력을 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 건조감량 시험법에 따라 시험할 때 20% 이하의 건조감량을 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 용출물 시험 중 pH 시험법에 따라 시험할 때 1.5 이하의 pH 차이를 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 열분석 시험법에 따라 시험할 때 50℃ 이하에서 흡열 또는 발열 반응 피크가 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재의 가로, 세로 및 두께의 치수는 각각 0.5 cm 내지 20 cm, 0.5 cm 내지 20 cm, 및 0.01 cm 내지 1 cm 인 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,상기 창상피복재는 제곱센티미터 당 1.06 mg 내지 5.75 mg의 히알루론산 및 0.45 mg 내지 6.03 mg의 콜라겐을 함유하는 것을 특징으로 하는 것인, 창상피복재의 제조 방법.
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