WO2020197104A1 - 히알루론산을 포함하는 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법 - Google Patents

히알루론산을 포함하는 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법 Download PDF

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WO2020197104A1
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김영하
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for suture coating comprising hyaluronic acid and a binder, and a method of manufacturing a suture coated with hyaluronic acid using the same, and more particularly, to a suture coating comprising hyaluronic acid and a binder Dissolving a solvent composition, hyaluronic acid, and a binder in purified water to prepare a hyaluronic acid solution; And a method of manufacturing a hyaluronic acid-coated suture comprising the step of coating and drying the suture with the hyaluronic acid solution, a hyaluronic acid-coated suture prepared by the above manufacturing method, and the hyaluronic acid-coated suture It relates to a thread for lifting.
  • Suture ( ⁇ ) refers to a thread to sew parts of the body damaged by surgery or trauma (S.J. Langley-Hobbs, Feline Soft Tissue and General Surgery, 2014, Pages 105-116).
  • sutures are divided into synthetic sutures and natural sutures depending on the raw material, and the absorbent sutures that are naturally degraded and disappear after a certain period of time after being sutured to the wound site depending on whether or not they are absorbed in the living body are sutured. It can be classified as a non-absorbable suture that does not decompose afterwards, so that the suture must be removed through reoperation.
  • Absorbable suture is a degradable polymer material such as cat gut, PGA (Polyglycolide), PGLA (polyglycolide-co-lactide), PDO (Polydioxanone, polydioxanone), etc., and is mainly used for internal surgery.
  • Non-absorbable suture is silk As a non-degradable polymer material such as nylon, polypropylene, etc., it is mainly used in surgical operations. Recently, the use of degradable sutures that do not need to be removed after surgery is increasing.
  • a collagen material has a short strength retention period due to its high initial swelling and has a slight tissue reaction, but aliphatic polyester-based synthetic polymers such as PGA and PDO are widely used because their strength is maintained longer and tissue reaction is less.
  • the PGA-based suture is used in the form of a multifilament of several strands, and the softer PDO is used in the form of a monofilament.
  • PLA polylactide
  • PCL polycaprolactone
  • PLCL polylactide-co-caprolactone
  • PLA and PCL are too slow to decompose
  • PLA has too hard physical properties
  • PCL has too soft properties.
  • PDO is most often used because its strength and flexibility are adequate and its mass decomposition period is as long as 6 months.
  • Lifting threads are inserted under the skin to conceal wrinkles and show elasticity, but more fundamentally, a physiological function of activating fibroblasts and increasing collagen synthesis to enhance the subcutaneous tissue is desired.
  • tissue-promoting material Currently, several studies are being conducted to implement such a tissue-promoting material, and a method of using various proteins and polysaccharides suitable for the human body and excellent in cell affinity is also being studied.
  • Hyaluronic acid is a type of glycosaminoglycan (GAG) as an extracellular matrix through which cells can attach and grow. It is widely present in skin, muscles, cartilage, blood vessels, etc. It is a biopolymer material (Karol A. Gutowski, Clinics in Plastic Surgery, Volume 43, Issue 3, Pages 489-496, July 2016).
  • Hyaluronic acid is an important component that regulates the proliferation and activation of various cells in the human body, and is particularly known as a key element related to anti-aging that accelerates aging by decreasing in the body with aging. Recently, the effect as a dermal filler for moisturizing and regenerating the skin and hiding wrinkles has been confirmed, and is widely used in cosmetics, food and pharmaceutical products. Therefore, by adding hyaluronic acid to the lifting thread, the effect of activating fibroblasts at the inserted site can be expected to promote the production of collagen tissue.
  • the method of adding hyaluronic acid to the suture can be considered a method of first adding hyaluronic acid to the suture material and melt spinning, but it is almost impossible because hyaluronic acid is not heated and melted. Therefore, it is applied by coating hyaluronic acid on the suture surface.
  • Natural hyaluronic acid has no suitable solvent other than water, and its molecular weight is 1 million to 3 million Da, so its solubility in water is less than 3%.
  • PDO, PLA, and PCL which are materials for lifting threads, are highly hydrophobic, so that the hydrophilic hyaluronic acid aqueous solution cannot be coated smoothly and evenly on the thread surface, and the amount of coating is less than 104 ⁇ g/m per thread length (based on suture USP 2-0).
  • Korean Patent No. 1784863 proposes a method of manufacturing a suture coated with hyaluronic acid salt, which relates to a method of dissolving low molecular weight hyaluronic acid salt in a mixed solvent of water and ethanol to coat.
  • the technology using low molecular weight hyaluronic acid as described above has the hassle of having to separately modify it to a low molecular weight, and low molecular weight hyaluronic acid has a concern that its physiological function is degraded, and in particular, it is decomposed earlier in the body. have.
  • the water-ethanol solvent system cannot coat more than 66 ⁇ g/m per thread length (based on suture USP 2-0).
  • Japanese Laid-Open Patent No. 2011-31034 discloses a coated suture containing a blend of a polymer derived from hyaluronic acid and a vinyl lactam polymer and a polymer derived from a lactone polymer, but to increase the knot stability of the suture. As for the composition, it is completely different from the purpose of this patent.
  • a hyaluronic acid solution by dissolving a binder such as PVP (Polyvinylpyrrolidone) or polyacrylic acid together with unmodified high molecular weight natural hyaluronic acid in purified water
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • polyacrylic acid a binder such as PVP (Polyvinylpyrrolidone) or polyacrylic acid
  • Another object of the present invention is to provide a method of manufacturing a hyaluronic acid-coated suture using the composition.
  • Another object of the present invention is to provide a lifting thread comprising a hyaluronic acid-coated suture manufactured by the above manufacturing method and the hyaluronic acid-coated suture.
  • the present invention provides a composition for coating sutures comprising hyaluronic acid and a binder.
  • the present invention also includes the steps of: (a) dissolving hyaluronic acid and a binder in purified water to prepare a hyaluronic acid solution; And (b) coating the suture with the hyaluronic acid solution and then drying the suture. It provides a method of manufacturing a suture coated with hyaluronic acid.
  • the present invention also provides a suture in which hyaluronic acid prepared by the above manufacturing method is coated in an amount of 60 ⁇ g/m to 6000 ⁇ g/m per thread length, and a lifting thread comprising the suture coated with hyaluronic acid.
  • 1 to 5 are cross-sectional observation results of a suture coated with hyaluronic acid.
  • FIG. 6 is a graph showing the cytotoxicity of the suture coated with hyaluronic acid.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of increasing collagen synthesis of a suture coated with hyaluronic acid.
  • Hyaluronic acid is one of the important extracellular matrix in the body and provides an environment in which cells grow, so it has high cell affinity.
  • a method of adding or coating hyaluronic acid is being studied in order to give a function to promote tissue formation in the area by adding a lifting thread to the skin to hide wrinkles and give elasticity, but hyaluronic acid is heated. Since it does not melt, it is almost impossible to add it to the degradable polymer raw material and spun it with suture. Therefore, studies are being conducted to utilize hyaluronic acid coated on the surface of the manufactured suture.
  • natural hyaluronic acid is hydrophilic, it has a very high molecular weight of 1 million to 3 million Da, so it is not soluble in organic solvents other than water, and it is very difficult to dissolve more than 3% in water.
  • PDO, PLA, PCL which are materials for lifting, are highly hydrophobic, so that the hydrophilic hyaluronic acid aqueous solution cannot be coated smoothly and evenly on the thread surface, and the amount of coating is only 104 ⁇ g/m or less per thread length (based on suture USP 2-0). There is this.
  • hyaluronic acid is denatured with a low molecular weight, the solubility in water or organic solvents may increase, but it can only be dissolved in a solvent in which water and a small amount of alcohol are mixed, and it is difficult to coat a large amount evenly on the surface of the hydrophobic suture.
  • hyaluronic acid modified with a low molecular weight has a disadvantage of shortening the residence period in the body due to poor cell affinity and rapid decomposition.
  • the suture is coated by adding a binder in a specific concentration range to the natural aqueous hyaluronic acid solution, the amount of hyaluronic acid to be coated can be increased, and at the same time, the hyaluronic acid is evenly and lubricated.
  • the original cell affinity is not reduced and the residence time in the body is not shortened.
  • the coated natural hyaluronic acid increases collagen synthesis by enhancing the cell affinity of the inserted lifting thread, thus reducing wrinkles and increasing skin elasticity.
  • the present invention relates to a composition for coating sutures, including hyaluronic acid and a binder.
  • the term “binder” refers to an additive material that has a property that adheres well to substrates to be coated, so that a coating material can be coated well and a lot of coating can be applied.
  • the binder is a water-soluble polymer that is safe for human body PVP (Polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone), PAA (polyacrylic acid, polyacrylic acid), PAAm (polyacryl amide, polyacrylamide), PHEMA (polyhydroxyethyl methacrylate), It may be characterized in that it is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol (PVA) and copolymers thereof, but is not limited thereto.
  • PVP Polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone
  • PAA polyacrylic acid, polyacrylic acid
  • PAAm polyacryl amide, polyacrylamide
  • PHEMA polyhydroxyethyl methacrylate
  • the molecular weight of the hyaluronic acid may be characterized in that 1 million to 3 million Da, it may be characterized in that the natural state hyaluronic acid, but is not limited thereto.
  • the hyaluronic acid coating method using a binder according to the present invention does not use an organic solvent, and has a feature that can coat natural high molecular weight hyaluronic acid with a uniform thickness.
  • the hyaluronic acid may be in the form of hyaluronic acid, and the hyaluronic acid is a salt in which a salt is bound to hyaluronic acid, and sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, etc. may be exemplified, but limited thereto. It does not become.
  • the concentration of hyaluronic acid may be 0.5 to 2.5% (w/v), and the concentration of the binder may be 0.1 to 3% (w/v), but is not limited thereto.
  • the concentration of hyaluronic acid is 0.7 to 1.5% (w/v), and the concentration of the binder is 0.2 to 1.4% (w/v).
  • the concentration of hyaluronic acid was 0.5% (w/v) or less
  • the amount of hyaluronic acid coating on the suture was small, and thus there was no effect, and when it was 1.5% (w/v) or more, hyaluronic acid was added to purified water. There was a problem that it did not melt well.
  • PVP was used as a binder in an embodiment of the present invention, and if there is no PVP, it is difficult to coat hyaluronic acid on the suture, and when it is 1% (w/v) or more, there is a problem that the coating amount of PVP is increased than that of hyaluronic acid.
  • the suture is PGA (polyglycolide), PGLA (polyglycolide-co-lactide), PGCL (polyglycolide-co-caprolactone) PLA (polylactide), PDO (polydioxanone), PCL (polycaprolactone) and PLCL (polylactide-co).
  • PGA polyglycolide
  • PGLA polyglycolide-co-lactide
  • PGCL polyglycolide-co-caprolactone
  • PLA polylactide
  • PDO polydioxanone
  • PCL polycaprolactone
  • PLCL polylactide-co
  • -caprolactone It may be characterized in that it is selected from the group consisting of sutures, but is not limited thereto.
  • the binder is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP), polyacrylic acid (PAA), polyacryl amide (PAAm), polyhydroxyethyl methacrylate (PHEMA), polyvinyl alcohol (PVA), and copolymers thereof. It can be, but is not limited thereto.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid may be characterized in that 1 million to 3 million Da, it may be characterized in that the natural state hyaluronic acid, but is not limited thereto.
  • the concentration of hyaluronic acid may be 0.5 to 2.5% (w/v), and the concentration of the binder may be 0.1 to 3% (w/v), but is not limited thereto.
  • the concentration of hyaluronic acid is 0.7 to 1.5% (w/v), and the concentration of the binder is 0.2 to 1.4% (w/v).
  • the suture is PGA (polyglycolide), PGLA (polyglycolide-co-lactide), PGCL (polyglycolide-co-caprolactone) PLA (polylactide), PDO (polydioxanone), PCL (polycaprolactone) and PLCL (polylactide-co).
  • PGA polyglycolide
  • PGLA polyglycolide-co-lactide
  • PGCL polyglycolide-co-caprolactone
  • PLA polylactide
  • PDO polydioxanone
  • PCL polycaprolactone
  • PLCL polylactide-co
  • -caprolactone It may be characterized in that it is selected from the group consisting of sutures, but is not limited thereto.
  • the hyaluronic acid solution in steps (a) and (b) may be stored at 0 to 40°C, but is not limited thereto.
  • the storage temperature of the hyaluronic acid solution was 0° C. or less, the purified water was frozen and coating was difficult, and when the hyaluronic acid solution was 40° C. or more, decomposition of hyaluronic acid occurred.
  • the coating speed of step (b) may be characterized in that 1 to 5 cm/min, and the drying temperature of step (b) may be characterized in that 40 to 100°C, but limited thereto It does not become.
  • the coating speed when the coating speed is 1 cm/min or less, productivity is lowered, and when the coating speed is 5 cm/min or more, the hyaluronic acid coating liquid is not well dried, and thus the amount of hyaluronic acid coating decreases.
  • the drying temperature is 40°C or less, it takes a long time to dry, and when the drying temperature is 100°C or more, it is confirmed that hyaluronic acid is decomposed.
  • the suture of step (b) may be characterized in that hyaluronic acid is coated in an amount of 60 ⁇ g/m to 6000 ⁇ g/m per thread length.
  • hyaluronic acid is coated in an amount of 60 ⁇ g/m to 6000 ⁇ g/m per thread length.
  • the content is 80 ⁇ g/m to 5000 ⁇ g/m per thread length, but is not limited thereto.
  • a suture having a high content of hyaluronic acid was prepared.
  • the amount of hyaluronic acid coating of the prepared suture was 60 ⁇ g/m to 5000 ⁇ g/m.
  • the present invention relates to a suture in which hyaluronic acid prepared by the above method is coated in an amount of 60 ⁇ g/m to 6000 ⁇ g/m per thread length.
  • the present invention relates to a thread for lifting comprising a suture coated with hyaluronic acid.
  • This thread lifting procedure is an intermediate procedure between laser and surgery, and is gaining great popularity as it can obtain an effect comparable to that of surgery without much burden on daily life.
  • the thread lifting procedure is a method of lifting the skin in a desired direction after inserting the lifting thread into the subcutaneous layer of sagging and sagging skin.
  • wrinkles are concealed, skin sagging is prevented, and fibrosis in the dermis proceeds, thereby increasing elasticity of the skin.
  • Example 1 Preparation of hyaluronic acid solution containing hyaluronic acid and PVP (Poly Vinyl Pyrrolidone)
  • the prepared hyaluronic acid solution was stored at 0 to 40°C, and after 24 hours after preparation, hyaluronic acid was decomposed and denatured by a microorganism's hyaluronidase, so it was used for suture coating within 24 hours.
  • PDO polydioxanone suture (METABIOMED CO., LTD, MEPFIL-D, suture size: USP 2-0 (diameter: 0.353 ⁇ 0.378mm or USP 3&4 (diameter: 0.636 ⁇ 0.661mm)) in the hyaluronic acid solution prepared in Example 1 )) was dipped at a rate of 1 to 5 cm/min, followed by drying at a facility setting temperature (40° C.) and a hot air blower (6 to 80° C.) by a heat drying method to prepare a hyaluronic acid-coated suture.
  • Example 3-1 Experimental method for quantifying the amount of hyaluronic acid in PDO suture coated with hyaluronic acid
  • the hyaluronic acid-coated PDO suture was extracted in distilled water at 37°C for 30 minutes, and 5 ml of disodium tetraborate (dissolved in JUNSEI, sodium tetraborate anhydrous) in Reagent A (sulfuric acid (JUNSEI, sulfuric acid)) was added and reacted for 15 minutes. After adding 0.2 ml of Reagent B (dissolving carbazole (DAEJUNG, Carbazole) in ethanol (SAMCHON, Ethyl alcohol, anhydrous 99.9%)) and reacting for 15 minutes, use UV/VIS Spectrometer (PerkinELMER, UV/VIS Spectrometer, Lambda 25).
  • Example 3-2 Confirmation of hyaluronic acid coating amount of suture (USP 2-0) coated with PVP (polyvinyl pyrrolidone) binder and hyaluronic acid
  • Example 3-3 Confirmation of the amount of hyaluronic acid coated suture (USP 3&4) coated with PVP (polyvinyl pirrolidone) binder and hyaluronic acid
  • Example 3-4 When a binder is not used, confirmation of the hyaluronic acid coating amount of the hyaluronic acid-coated suture (USP 2-0)
  • Example 3-5 When a binder is not used, confirmation of the hyaluronic acid coating amount of the hyaluronic acid-coated suture (USP 3 & 4)
  • Example 3-6 Confirmation of hyaluronic acid coating amount of PVA (polyvinyl alcohol) binder and hyaluronic acid-coated suture (USP 2-0)
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Example 3-7 Confirmation of hyaluronic acid coating amount of PAA (polyacrylic acid) binder and hyaluronic acid-coated suture (USP 2-0)
  • Example 3-8 Confirmation of hyaluronic acid coating amount of PCL suture (USP 2-0) coated with PVP (polyvinyl pirrolidone) binder and hyaluronic acid
  • Example 4 Checking the cross section of the suture coated with hyaluronic acid
  • the cross section of the suture coated with hyaluronic acid was examined with an optical microscope (SOME TECH, SV-55, PLUS CAMSCOPE, the cross section of the sample cut to about 1 mm was observed at a magnification of 600 times). Observed.
  • WST-1 When WST-1 reacts with the mitochondrial hydrogenase of the mitochondrial organelle, it develops orange color, and absorbance was measured at 450 nm using a Microplate reader (Thermo SCIENTIFIC, MULTISKAN FC).
  • the cell viability of the PDO suture not coated with hyaluronic acid was 98.7%, and the cell viability of the suture containing 1% HA was 97.0% (FIG. 6). Therefore, the hyaluronic acid-coated PDO suture has no cytotoxicity and can secure safety.
  • Mouse fibroblast L929 cells were cultured by injecting suture extract coated with hyaluronic acid, and RNA was extracted to synthesize cDNA.
  • a qPCR (quantitative polymerase chain reaction) experiment was conducted to measure the expression level of COL1A1, a collagen synthesis gene (FIG. 7).
  • the expression of COL1A1 was increased in the comparative medium containing 2.5 to 10 ⁇ g of HA than that of the general culture medium (control) without HA, and the expression of COL1A1 than the control in the case of 1% HA-coated PCL sutures This increased by 1.402 times, and in particular, in the case of PDO suture coated with 1% HA, the expression of COL1A1 increased by 1.416 times compared to the control.
  • the hyaluronic acid-coated suture extract increases the expression level of the collagen synthesis gene, and hyaluronic acid may have an effect on the increase in collagen synthesis.
  • Example 7 Comparison of low molecular weight hyaluronic acid-coated suture and coating amount
  • Table 9 shows the quantitative results of low molecular weight hyaluronic acid (BLOOMAGE FREDA BIOPHARM CO., LTD, Sodium Hyaluronate, HA-EP1) having a molecular weight of 290,000 Da.
  • the low molecular weight 1% HA coating rate was 69 ⁇ g/m, and the low molecular weight 1% HA + 70% ethanol coating rate was 66 ⁇ g/m.
  • the suture coating composition according to the present invention and a method of manufacturing a suture coated with hyaluronic acid using the same can be used to produce a suture coated with a high content of hyaluronic acid with high efficiency.
  • the suture coated with a high content of hyaluronic acid of the present invention not only has excellent stability and biocompatibility, but also promotes collagen synthesis, so it can be used as a preparation for various types of tissue repair, and is useful in cosmetic related fields such as lifting threads. Can be used.

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Abstract

본 발명은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 및 바인더(Binder)를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 히알루론산 및 바인더를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물, 히알루론산 및 바인더를 정제수에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; 및 상기 히알루론산 용액으로 봉합사를 코팅한 후 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법, 상기 제조방법에 의해 제조된 히알루론산이 코팅된 봉합사 및 상기 히알루론산이 코팅된 봉합사를 포함하는 리프팅용 실에 관한 것이다. 본 발명에 따른 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법을 통해 고분자량의 히알루론산이 고함량 코팅된 봉합사를 고효율로 제조할 수 있다. 본 발명의 히알루론산이 고함량 코팅된 봉합사는 안정성 및 생체적합성이 뛰어날 뿐만 아니라, 콜라겐 합성도 촉진시키므로, 다양한 형태의 조직 수복용 제제로 이용할 수 있으며, 리프팅용 실 등의 미용 관련 분야에서도 유용하게 활용 가능하다.

Description

히알루론산을 포함하는 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법
본 발명은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 및 바인더(Binder)를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 히알루론산 및 바인더를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물, 히알루론산 및 바인더를 정제수에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; 및 상기 히알루론산 용액으로 봉합사를 코팅한 후 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법, 상기 제조방법에 의해 제조된 히알루론산이 코팅된 봉합사 및 상기 히알루론산이 코팅된 봉합사를 포함하는 리프팅용 실에 관한 것이다.
봉합사(Suture, 縫合絲)는 수술, 외상 등으로 손상된 인체 부위를 꿰매는 실을 의미한다(S.J. Langley-Hobbs, Feline Soft Tissue and General Surgery, 2014, Pages 105-116). 일반적으로 봉합사는 원료 물질에 따라 합성 봉합사와 천연 봉합사로 구분되며, 생체 내 흡수 여부에 따라 상처 부위에 봉합된 후 일정 기간이 지나면 자연 분해되어 없어지는 흡수성 봉합사와 봉합된 상처 부위의 조직이 봉합된 뒤에도 분해되지 않아 재수술을 통해 봉합사를 제거해야 하는 비흡수성 봉합사로 분류할 수 있다.
흡수성 봉합사는 장사(cat gut), PGA(Polyglycolide), PGLA(polyglycolide-co-lactide), PDO(Polydioxanone, 폴리디옥사논) 등 분해성 고분자 재질로서 내과용 수술에 주로 사용되며, 비흡수성 봉합사는 실크, 나일론, 폴리프로필렌 등의 비분해성 고분자 재질로서 외과용 수술에 주로 사용된다. 최근에는 수술 후 제거할 필요가 없는 분해성 봉합사의 사용이 증가되고 있다. 콜라겐 재료인 장사는 초기 팽윤이 커서 강도유지기간이 짧고 다소의 조직반응이 있는 단점이 있으나, PGA, PDO 등과 같은 지방족 폴리에스터계 합성 고분자는 강도가 보다 오래 유지되고 조직반응이 적어서 널리 사용되고 있다. 이 중 PGA계 봉합사는 여러 가닥의 실(multifilament)을 합사한 형태로 쓰이고, 보다 부드러운 PDO는 단사(monofilament) 형태로 사용된다.
최근에는 흡수성 봉합사들을 조직 접합 등의 조직 수복용 재료로서의 본연의 용도가 아닌 미용 관련, 주름 개선을 위한 리프팅용 실 등으로의 활용이 매우 증가되고 있다(John Flynn, et al., Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America, Volume 17, Issue 1, February 2005, Pages 65-76). 리프팅(lifting) 실은 피하에 삽입되어 노화된 피부를 들어올려서 팽팽하게 유지시켜주는 실로서, 특히 피부 노화의 흔적인 주름이 감추어지고 피부 처짐 현상이 방지되며 진피 내의 섬유화가 진행되어 피부의 탄력성이 증가하는 효과가 있다.
현재 리프팅용 실로는 분해기간이 짧은 PGA, PGLA, PGCL(polyglycolide-co-caprolactone)보다 천천히 분해되는 PDO, PLA(polylactide), PCL(polycaprolactone) 및 PLCL(polylactide-co-caprolactone)들이 선호되고 있다. 이 중 PLA와 PCL은 분해가 너무 느리고, PLA는 물성이 너무 딱딱하고 PCL은 너무 부드러운 특성이 있다. 반면, PDO는 강도와 유연성이 적당하고 질량분해기간도 6개월로 길어서 가장 많이 사용되고 있다. 리프팅용 실들이 피하에 삽입되어 주름을 감추고 탄력 있게 보여주는 효과가 있지만, 보다 근본적으로 섬유아세포(fibroblasts)를 활성화하고 콜라겐 합성을 증가시켜서 피하조직을 충실하게 하는 생리적 기능이 희망되고 있다. 현재 이러한 조직생성 촉진성 재료를 구현하기 위하여 여러 연구가 수행되고 있는데, 인체에 적합하고 세포친화성이 우수한 여러 단백질과 다당류를 사용하는 방법도 연구되고 있다.
히알루론산(hyaluronic acid, HA)은 세포가 부착되고 성장할 수 있는 세포외기질(extracellular matrix)로서 글리코스아미노글리칸(GAG)의 일종이며, 인체 내 피부, 근육, 연골, 혈관 등에 광범위하게 존재하는 생체 고분자 물질이다(Karol A. Gutowski, Clinics in Plastic Surgery, Volume 43, Issue 3, Pages 489-496, July 2016). 히알루론산은 인체 내에서 각종 세포 증식과 활성화를 조절하는 중요 성분이며, 특히 노화에 따라 체내에서 감소되어 노화가 촉진되는 항 노화 관련 핵심 요소로 알려져 있다. 최근에는 피부 보습과 재생 및 주름을 감추는 피하 충진재(dermal filler)로서의 효과가 확인되어 화장품, 식품 및 의약용 제품으로 널리 사용되고 있다. 따라서, 리프팅용 실에 히알루론산을 첨가하여, 삽입된 부위의 섬유아세포를 활성화시켜 콜라겐 조직의 생성을 촉진시키는 효과를 기대할 수 있다.
봉합사에 히알루론산을 첨가하는 방법은 우선 봉합사 원료에 같이 첨가하여 용융 방사(melt spinning)하는 방법을 생각할 수 있지만, 히알루론산이 가열 용융되지 않아 거의 불가능하다. 따라서 봉합사 표면에 히알루론산을 코팅하는 방법으로 적용하는데, 천연 히알루론산은 물 이외에 적당한 용매가 없고, 분자량이 100만~300만 Da으로 커서 물에 대한 용해도도 3% 이하로 작다. 또한, 리프팅용 실 재료인 PDO, PLA, PCL은 소수성이 강하여 친수성인 히알루론산 수용액이 실 표면에 매끈하고 고르게 코팅되지 못하고, 코팅양도 실(봉합사 USP 2-0 기준) 길이당 104μg/m 이하에 불과한 단점이 있다.
한편, 한국등록특허 제1784863호에는 히알루론산염이 코팅된 봉합사의 제조방법을 제안하였는데, 저분자량의 히알루론산염을 물과 에탄올 혼합 용매에 녹여 코팅하는 방법에 관한 것이다. 그러나, 상기와 같이 저분자량의 히알루론산을 사용하는 기술은 따로 저분자량으로 개질하여야 하는 번거로움이 있고, 저분자량 히알루론산은 그 생리적 기능이 떨어질 염려가 있으며, 특히 체내에서 보다 일찍 분해되는 단점이 있다. 또한 물-에탄올 용매 시스템으로는 실(봉합사 USP 2-0 기준) 길이당 66μg/m 이상 코팅할 수 없는 한계가 있다.
또한, 일본공개특허 제2011-31034호는 히알루론산 및 비닐락탐 폴리머로부터 유도된 폴리머와 락톤 폴리머로부터 유도된 폴리머와의 블렌드를 함유하는 코팅된 봉합사를 개시하고 있으나, 봉합사의 매듭안정성을 증가시키기 위한 조성에 관한 것으로서, 본 특허의 목적과는 전혀 다른 내용이다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, PVP(Polyvinylpyrrolidone) 또는 폴리아크릴산(polyacrylic acid)과 같은 바인더(binder)를 개질되지 않은 고분자량 천연 히알루론산과 함께 정제수에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하고, 상기 히알루론산 용액으로 봉합사를 코팅하는 경우, 히알루론산 코팅양이 증가하며 이에 따라 콜라겐 합성 및 보습 효과가 뛰어난 봉합사를 제조할 수 있는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 및 바인더(Binder)를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조된 히알루론산이 코팅된 봉합사 및 상기 히알루론산이 코팅된 봉합사를 포함하는 리프팅용 실을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 및 바인더(Binder)를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 히알루론산 및 바인더를 정제수에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 히알루론산 용액으로 봉합사를 코팅한 후 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 제조방법에 의해 제조된 히알루론산이 실 길이당 60μg/m 내지 6000μg/m 함량으로 코팅된 봉합사 및 상기 히알루론산이 코팅된 봉합사를 포함하는 리프팅용 실을 제공한다.
도 1 내지 도 5는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 단면 관찰 결과이다.
도 6은 히알루론산이 코팅된 봉합사의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 7은 히알루론산이 코팅된 봉합사의 콜라겐 합성 증가 효과를 나타낸 그래프이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
히알루론산은 체내의 중요한 세포외기질의 하나로서 세포가 자라는 환경을 제공하므로 세포친화성이 높다. 리프팅용 실이 피하에 삽입되어 피부주름을 감추고 탄성을 주는 목적에 첨가하여, 그 부위에 조직생성을 촉진하는 기능을 부여하기 위하여 히알루론산을 첨가하거나 코팅하는 방법이 연구되고 있으나, 히알루론산은 가열 용융되지 않으므로 분해성 고분자 원료에 첨가하여 봉합사로 방사하기는 거의 불가능하다. 따라서, 제조된 봉합사 표면에 히알루론산을 코팅하여 활용하고자 하는 연구들이 수행되고 있다. 다만, 천연 히알루론산은 친수성이지만 분자량이 100만-300만 Da으로 매우 높아서 물 이외의 유기용매에는 녹지 않고 물에도 3% 이상 녹이기 매우 힘들다. 또한 리프팅용 실 재료인 PDO, PLA, PCL은 소수성이 강하여 친수성인 히알루론산 수용액이 실 표면에 매끈하고 고르게 코팅되지 못하고 코팅양도 실(봉합사 USP 2-0 기준) 길이당 104μg/m 이하에 불과한 단점이 있다.
히알루론산을 저분자량으로 변성시키면 물 또는 유기용매에 대한 용해도가 증가할 수는 있으나, 역시 물과 소량의 알코올이 혼합된 용매에만 녹을 수 있는 정도이고, 소수성 봉합사 표면에 고르게 다량 코팅하기는 어려워 코팅양도 실(봉합사 USP 2-0 기준) 길이당 66μg/m 이하에 불과한 단점이 있다. 또한, 저분자량으로 개질된 히알루론산은 세포친화성이 떨어지고 분해가 빨라서 체내 체류기간이 단축되는 단점이 있다.
그러나, 본 발명에 의하면 천연 히알루론산 수용액에 특정 농도 범위의 바인더(Binder)를 첨가하여 봉합사를 코팅하면 코팅되는 히알루론산의 양을 증가시킬 수 있고, 동시에 히알루론산이 고르고 윤활하게 코팅된다. 또한, 히알루론산을 저분자량으로 개질하지 않으므로 원래의 세포친화성이 감소되지 않고 체내체류시간도 단축되지 않는다. 코팅된 천연 히알루론산은 삽입되는 리프팅 실의 세포친화성을 증진시켜 콜라겐 합성을 증가시키므로 주름을 감소시키고 피부의 탄력을 증가시키는 효과를 보였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 히알루론산(Hyaluronic Acid) 및 바인더(Binder)를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 용어 “바인더(binder)”란, 코팅되는 기질(substrates)에 잘 부착되는 성질을 가져서 코팅 물질을 잘 코팅시킬 수 있고, 많이 코팅시킬 수 있는 첨가 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 바인더는 인체에 안전한 수용성 고분자인 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈), PAA(polyacrylic acid, 폴리아크릴산), PAAm(polyacryl amide, 폴리아크릴아미드), PHEMA(polyhydroxyethyl methacrylate), PVA(polyvinyl alcohol) 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 100만 내지 300만 Da인 것을 특징으로 할 수 있으며, 천연 상태 히알루론산인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
기존의 히알루론산 코팅 방법에 있어, 수용액이 고분자량에 기인한 점성을 나타내어 침지나 스프레이 분사법에 의해 봉합사를 코팅시킬 때 코팅 두께 조정의 어려움이 있을 뿐만 아니라 유기용매 수용액에서도 용해가 곤란한 문제점이 있었으나, 본 발명에 따른 바인더를 이용한 히알루론산 코팅 방법은 유기용매를 사용하지 않으며, 천연 상태의 고분자량 히알루론산을 균일한 두께로 코팅시킬 수 있는 특징이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산은 히알루론산염 형태일 수 있으며, 히알루론산염은 히알루론산에 염이 결합되어 있는 것으로서, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨, 히알루론산칼슘 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 농도는 0.5 내지 2.5%(w/v)이고, 상기 바인더의 농도는 0.1 내지 3%(w/v)인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 히알루론산의 농도는 0.7 내지 1.5%(w/v)이고, 상기 바인더의 농도는 0.2 내지 1.4%(w/v)인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 히알루론산의 농도가 0.5%(w/v) 이하일 경우 봉합사의 히알루론산 코팅양이 적어 효과가 없었으며, 1.5%(w/v) 이상일 경우에는 히알루론산이 정제수에 잘 녹지 않는 문제가 있었다. 또한, 본 발명의 일 실시예에서 바인더로서 PVP를 사용하였으며, PVP가 없으면 봉합사에 히알루론산 코팅이 어렵고, 1%(w/v) 이상일 경우 히알루론산보다 PVP의 코팅양이 증가하는 문제가 있었다.
본 발명에 있어서, 상기 봉합사는 PGA(polyglycolide), PGLA(polyglycolide-co-lactide), PGCL(polyglycolide-co-caprolactone) PLA(polylactide), PDO(polydioxanone), PCL(polycaprolactone) 및 PLCL(polylactide-co-caprolactone) 봉합사로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 다른 관점에서, (a) 히알루론산 및 바인더를 정제수에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 히알루론산 용액으로 봉합사를 코팅한 후 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 바인더는 PVP(Polyvinylpyrrolidone), PAA(polyacrylic acid), PAAm(polyacryl amide), PHEMA(polyhydroxyethyl methacrylate), PVA(polyvinyl alcohol) 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 100만 내지 300만 Da인 것을 특징으로 할 수 있으며, 천연 상태 히알루론산인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 농도는 0.5 내지 2.5%(w/v)이고, 상기 바인더의 농도는 0.1 내지 3%(w/v)인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 히알루론산의 농도는 0.7 내지 1.5%(w/v)이고, 상기 바인더의 농도는 0.2 내지 1.4%(w/v)인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 봉합사는 PGA(polyglycolide), PGLA(polyglycolide-co-lactide), PGCL(polyglycolide-co-caprolactone) PLA(polylactide), PDO(polydioxanone), PCL(polycaprolactone) 및 PLCL(polylactide-co-caprolactone) 봉합사로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계 및 (b) 단계의 히알루론산 용액은 0 내지 40℃에서 보관하는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 히알루론산 용액의 보관 온도가 0℃ 이하일 경우 정제수가 얼어 코팅이 어렵고, 40℃ 이상일 경우 히알루론산의 분해가 일어나는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 코팅 속도는 1 내지 5cm/min인 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 (b) 단계의 건조 온도는 40 내지 100℃인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 코팅 속도가 1cm/min 이하일 경우 생산성이 낮아지고, 5cm/min 이상일 경우 히알루론산 코팅액 건조가 잘 되지 않아 히알루론산 코팅양이 감소함을 확인하였다. 건조 온도가 40℃ 이하일 경우 건조 시간이 오래 걸리고, 100℃ 이상일 경우 히알루론산이 분해되는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 봉합사는 히알루론산이 실 길이당 60μg/m 내지 6000μg/m의 함량으로 코팅된 것을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는 실 길이당 80μg/m 내지 5000μg/m의 함량인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
히알루론산의 함량이 60μg/m 이상인 봉합사를 제조할 수 없었던 선행기술들과 달리, 본 발명에서는 히알루론산이 고함량 코팅된 봉합사를 제조하였다. 본 발명의 일 실시예에서, 제조된 봉합사의 히알루론산 코팅양은 60μg/m 내지 5000μg/m였다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 방법에 의해 제조된 히알루론산이 실 길이당 60μg/m 내지 6000μg/m 함량으로 코팅된 봉합사에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 히알루론산이 코팅된 봉합사를 포함하는 리프팅용 실에 관한 것이다.
현대인들은 얼굴이나 외부로 드러나는 신체 부위의 미용에 각별한 관심을 갖고 있고, 이에 따라 최근에 실 리프팅(lifting) 시술이 증가하고 있다. 이러한 실 리프팅 시술은 레이져와 수술의 중간 정도의 시술로서 일상 생활에 크게 부담 없이 수술에 버금가는 효과를 얻을 수 있어 큰 인기를 얻고 있다.
상기 실 리프팅 시술은 리프팅용 실을 늘어지고 처진 피부의 피하층에 삽입한 후, 피부를 원하는 방향으로 리프팅하는 시술 방법이다. 상기 리프팅용 실이 삽입된 부위는 주름이 감추어지고 피부 처짐 현상이 방지되며 진피 내의 섬유화가 진행되어 피부의 탄력성이 증가하는 효과가 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 히알루론산 및 PVP(Poly Vinyl Pyrrolidone)를 포함하는 히알루론산 용액 제조
분자량이 150만 Da인 히알루론산(BLOOMAGE FREDA BIOPHARM CO., LTD, Sodium Hyaluronate, HA-EP-N 2.5 / 분자량: 130만-150만 Da)을 정제수에 용해시키고, 바인더로서 PVP(Ashland, POVIDONE K-90, / 분자량: 130만g/mol)를 용해시켰다. 실온(RT)에서 2시간 동안 stirring 방법으로 용해시켰다.
제조된 히알루론산 용액은 0 내지 40℃에서 보관하였으며, 제조 후 24시간 지나면 미생물의 분해 효소(hyaluronidase)에 의해 히알루론산이 분해되어 변성되므로, 24시간 이내에 봉합사 코팅에 사용하였다.
실시예 2: 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조
실시예 1에서 제조된 히알루론산 용액에 PDO(polydioxanone) 봉합사(METABIOMED CO., LTD, MEPFIL-D, 봉합사 size: USP 2-0(직경: 0.353~0.378mm 또는 USP 3&4(직경: 0.636~0.661mm))를 1 내지 5cm/min의 속도로 침지(dipping)시켰다. 이후 heat drying 방법으로 설비 셋팅 온도(40℃), 열풍기(6~80℃)에서 건조시켜 히알루론산이 코팅된 봉합사를 제조하였다.
실시예 3: 히알루론산이 코팅된 봉합사의 히알루론산 코팅양 확인
실시예 3-1: 히알루론산이 코팅된 PDO 봉합사의 히알루론산 양 정량을 위한 실험 방법
히알루론산이 코팅된 PDO 봉합사를 증류수에 37℃에서 30분동안 추출하고 Reagent A(sulfuric acid(JUNSEI, sulfuric acid)에 disodium tetraborate(JUNSEI, sodium tetraborate anhydrous) 용해) 5ml을 첨가하여 15분 반응시킨다. Reagent B(ethanol(SAMCHON, Ethyl alcohol, anhydrous 99.9%)에 carbazole(DAEJUNG, Carbazole) 용해) 0.2ml을 첨가하여 15분 반응시킨 후, UV/VIS Spectrometer(PerkinELMER, UV/VIS Spectrometer, Lambda 25)를 이용하여 530nm에서 흡광도를 측정하였다(EUROPEAN PHARMACOPOEIA 8.0, 01/2005:1472). 지시약인 carbazole의 N-H와 히알루론산(Glucoronic acid+N-Acetyl glusocamine)의 Glucoronic acid의 COO-가 결합하여 붉은색으로 발색된다. 화학반응식은 다음 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002618-appb-I000001
실시예 3-2: PVP(polyvinyl pyrrolidone) 바인더와 히알루론산이 코팅된 봉합사(USP 2-0)의 히알루론산 코팅양 확인
PVP를 바인더로 사용하는 경우 봉합사(봉합사 size: USP 2-0)의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000001
실시예 3-3: PVP(polyvinyl pirrolidone) 바인더와 히알루론산이 코팅된 봉합사(USP 3&4)의 히알루론산 코팅양 확인
PVP를 바인더로 사용하는 경우 봉합사(봉합사 size: USP 3&4)의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000002
실시예 3-4: 바인더를 사용하지 않는 경우, 히알루론산이 코팅된 봉합사(USP 2-0)의 히알루론산 코팅양 확인
바인더를 포함시키지 않는 경우, 봉합사(봉합사 size: USP 2-0)의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 1% HA 코팅율은 105μg/m 였다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000003
실시예 3-5: 바인더를 사용하지 않는 경우, 히알루론산이 코팅된 봉합사(USP 3&4)의 히알루론산 코팅양 확인
바인더를 포함시키지 않는 경우, 봉합사(봉합사 size: USP 3&4)의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 1% HA 코팅율은 530μg/m 였다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000004
실시예 3-6: PVA(polyvinyl alcohol) 바인더와 히알루론산이 코팅된 봉합사(USP 2-0)의 히알루론산 코팅양 확인
PVA(SIGMA-ALDRICH, Polyvinyl alcohol / 분자량: 30,000-70,000g/mol)를 바인더로 사용하는 경우 봉합사의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000005
실시예 3-7: PAA(polyacrylic acid) 바인더와 히알루론산이 코팅된 봉합사(USP 2-0)의 히알루론산 코팅양 확인
PAA(SIGMA-ALDRICH, Polyacrylic acid / 분자량: 125만g/mol)를 바인더로 사용하는 경우 봉합사의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000006
실시예 3-8: PVP(polyvinyl pirrolidone) 바인더와 히알루론산이 코팅된 PCL 봉합사(USP 2-0)의 히알루론산 코팅양 확인
PVP를 바인더로 사용하는 경우 PCL 봉합사(봉합사 size: USP 2-0)의 히알루론산 코팅 정량 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000007
결과적으로, 히알루론산 단독 코팅 시 코팅양은 매우 미량이며, 친수성 바인더(PVP, PVA, PAA 등)를 사용하면 히알루론산 코팅양이 증가함을 확인하였다. 또한, PVP의 경우, 0.5%만 사용해도 2% PVP, 1% PVP와 같은 효과가 나타나므로, 더 효율적이다. 또한 PCL에 코팅 시 그 효과는 PDO 코팅과 유사하다.
실시예 4: 히알루론산이 코팅된 봉합사의 단면 확인
히알루론산 코팅의 균일도 및 코팅 두께 측정을 위하여, 히알루론산이 코팅된 봉합사의 단면을 광학현미경(SOME TECH, SV-55, PLUS CAMSCOPE, 약 1mm로 자른 샘플의 단면을 600배의 배율로 관찰)으로 관찰하였다.
그 결과, 도 1 내지 도 5에 나타낸 바와 같이, 바인더와 히알루론산의 농도에 따라 히알루론산의 코팅양의 차이는 존재하였으나, 각 봉합사의 코팅 두께는 약 4~5μm로 균일하였다(표 8).
Figure PCTKR2020002618-appb-T000008
실시예 5: 히알루론산이 코팅된 봉합사의 세포독성 확인
히알루론산이 코팅된 봉합사의 안전성 확인을 위해 세포독성 유무를 검토하였다.
세포내 소기관인 미토콘트리아의 mitochondrial hydrogenase와 WST-1가 반응하면 주황색으로 발색되며, Microplate reader(Thermo SCIENTIFIC, MULTISKAN FC)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 히알루론산이 코팅되지 않은 PDO 봉합사의 세포 생존율은 98.7%였으며, 1% HA가 포함된 봉합사의 세포 생존율은 97.0%였다(도 6). 따라서, 히알루론산 코팅된 PDO 봉합사는 세포독성이 없어 안전성을 확보할 수 있다.
실시예 6: 히알루론산이 코팅된 봉합사의 콜라겐 합성 효과 확인
히알루론산이 코팅된 봉합사의 피부 재생 및 탄력 유지 등에 대한 효과를 확인하기 위하여, 콜라겐 합성 유전자 발현을 관찰하였다.
Mouse fibroblast인 L929 세포에 히알루론산이 코팅된 봉합사 추출액을 주입하여 배양하고, RNA를 추출하여 cDNA를 합성하였다. qPCR(quantitative polymerase chain reaction) 실험을 진행하여, 콜라겐 합성 유전자인 COL1A1의 발현양을 측정하였다(도 7).
도 7에 나타낸 바와 같이, HA가 2.5~10μg 포함된 비교 배지에서는 HA가 포함되지 않은 일반 배양 배지(control)보다 COL1A1의 발현이 증가하였고, 1% HA 코팅된 PCL 봉합사의 경우 control보다 COL1A1의 발현이 1.402배 증가하였으며, 특히 1% HA 코팅된 PDO 봉합사의 경우는 control보다 COL1A1의 발현이 1.416배 증가하였다. 이는 일반 배양 배지보다 히알루론산이 코팅된 봉합사 추출액이 콜라겐 합성 유전자의 발현양을 증가시키며, 히알루론산이 콜라겐 합성 증가에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
실시예 7: 저분자 히알루론산이 코팅된 봉합사와 코팅양 비교
분자량 29만 Da의 저분자 히알루론산(BLOOMAGE FREDA BIOPHARM CO., LTD, Sodium Hyaluronate, HA-EP1) 코팅 정량 결과를 하기 표 9에 나타내었다. 저분자 1% HA 코팅율은 69μg/m 였으며, 저분자 1% HA + 70% ethanol의 코팅율은 66μg/m 였다.
Figure PCTKR2020002618-appb-T000009
본 발명에 따른 봉합사 코팅용 조성물 및 이를 이용한 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법을 통해 고분자량의 히알루론산이 고함량 코팅된 봉합사를 고효율로 제조할 수 있다. 본 발명의 히알루론산이 고함량 코팅된 봉합사는 안정성 및 생체적합성이 뛰어날 뿐만 아니라, 콜라겐 합성도 촉진시키므로, 다양한 형태의 조직 수복용 제제로 이용할 수 있으며, 리프팅용 실 등의 미용 관련 분야에서도 유용하게 활용 가능하다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. 히알루론산(Hyaluronic Acid) 및 바인더(Binder)를 포함하는 봉합사 코팅용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바인더는 PVP(Polyvinylpyrrolidone), PAA(polyacrylic acid), PAAm(polyacryl amide), PHEMA(polyhydroxyethyl methacrylate), PVA(polyvinyl alcohol) 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 봉합사 코팅용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 100만 내지 300만 Da인 것을 특징으로 하는 봉합사 코팅용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 농도는 0.5 내지 2.5%(w/v)이고, 상기 바인더의 농도는 0.1 내지 3%(w/v)인 것을 특징으로 하는 봉합사 코팅용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 봉합사는 PGA(polyglycolide), PGLA(polyglycolide-co-lactide), PGCL(polyglycolide-co-caprolactone) PLA(polylactide), PDO(polydioxanone), PCL(polycaprolactone) 및 PLCL(polylactide-co-caprolactone) 봉합사로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 봉합사 코팅용 조성물.
  6. (a) 히알루론산 및 바인더를 정제수에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 히알루론산 용액으로 봉합사를 코팅한 후 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 바인더는 PVP(Polyvinylpyrrolidone), PAA(polyacrylic acid), PAAm(polyacryl amide), PHEMA(polyhydroxyethyl methacrylate), PVA(polyvinyl alcohol) 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계의 히알루론산의 분자량은 100만 내지 300만 Da인 것을 특징으로 하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계의 히알루론산의 농도는 0.5 내지 2.5%(w/v)이고, 상기 바인더의 농도는 0.1 내지 3%(w/v)인 것을 특징으로 하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 (b) 단계의 코팅 속도는 1 내지 5cm/min인 것을 특징으로 하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 (b) 단계의 건조 온도는 40 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 (b) 단계의 봉합사는 히알루론산이 실 길이당 60μg/m 내지 6000μg/m의 함량으로 코팅된 것을 특징으로 하는 히알루론산이 코팅된 봉합사의 제조방법.
  13. 제6항에 따른 방법에 의해 제조된 히알루론산이 실 길이당 60μg/m 내지 6000μg/m 함량으로 코팅된 봉합사.
  14. 제13항의 히알루론산이 코팅된 봉합사를 포함하는 리프팅용 실.
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