WO2019245332A1 - 베타글루칸, 글리시틴 및 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 포함하는 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물 - Google Patents

베타글루칸, 글리시틴 및 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 포함하는 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물 Download PDF

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glycidine
wound
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박은지
황승현
이종대
류제필
최시연
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(주)큐젠바이오텍
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of wounds or skin activity comprising betaglucan, glycidine and 4 ', 6,7-trimethoxyisoflavone.
  • Skin is one of the organs that protects the human body from external stimuli, prevents water loss, and performs important life protection functions such as controlling body temperature and preventing bacterial invasion. This can lead to functional impairment, which causes various side effects due to water loss and bacterial infections from the outside, making it difficult to treat the affected area or causing additional side effects such as secondary dysfunction or damage. It also affects the extension. Therefore, in order to quickly heal wounds and minimize secondary side effects, it is necessary to treat wounds with appropriate dressings.
  • a wound is a state in which continuity of a tissue is destroyed by external pressure or a defect is generated in some areas.
  • Hard wounds such as simple trauma can be regenerated by a self-healing function, but intractable wounds such as severe burns, complex wounds, pressure sores and surgical wounds are difficult to recover completely.
  • Refractory wounds or extensive wounds can leave a defect in the functioning of the tissues, so the treatment for promptly treating the wounds and minimizing secondary side effects is essential.
  • Wounds are known to be twice as fast to heal if kept wet than dry. Conventionally, a method of dressing with gauze soaked with a solution containing a physiological solution or a disinfectant has been used to maintain a wet state.
  • Beta-glucan is a high-molecular substance consisting of glucose and is obtained from various origins. Especially, beta-glucan derived from yeast obtained from cell walls of yeast acts on the skin to regulate metabolism and biorhythms, as well as to protect the immune system. It is widely known as one of the bioactive materials having a function, and is widely used in the treatment of wounds (Korean Patent No. 10-1109146). Glycitin (4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) increases the synthesis of collagen in fibroblasts, inhibits the activity of elastinase, and significantly inhibits the aging of hydrogen peroxide-induced cells. It is effective to let.
  • TMF 6,7-trimetoxyisoflavone
  • glycine 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside
  • beta-glucan, glycidine and TMF (4 ', 6,7-trimetoxyisoflavone) were mixed and treated at a specific ratio. It confirmed and completed this invention.
  • the problem to be solved in the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of wounds or skin activity comprising beta glucan, glycidine and TMF (4 ′, 6,7-trimetoxyisoflavone).
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of wounds comprising betaglucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone) To provide.
  • the present invention provides a topical skin composition for wound treatment comprising beta glucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone). to provide.
  • beta glucan beta glucan
  • glycidine glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside
  • TMF 4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating wounds further comprising CMC (Carboxy Methyl Cellulose) in the pharmaceutical composition.
  • CMC Carboxy Methyl Cellulose
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating wounds further comprising poly vinyl alcohol in the pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a cosmetic composition for wound improvement comprising beta glucan, glycidine (glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone).
  • Another object of the present invention is an individual in need of beta glucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone)
  • glycidine glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside
  • TMF 4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone
  • Another object of the present invention is beta glucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone) in the composition for wound treatment It is to provide a use for use.
  • the skin external preparation of the present invention is prepared by mixing beta glucan, glycidine, and TMF at a specific concentration.
  • the wound healing effect is superior to that of the individual compositions. It works. This can speed up the healing of wounds in post-operative or wound patients and provide a protective and wetting environment for wounds.
  • a skin external preparation further comprising CMC or polyvinyl alcohol, it provides a hydrogel tubular skin external preparation and a hydrocolloid patch-type skin external preparation which perform a function of absorbing the exudates derived from wounds.
  • 1 is a result showing the differentiation and migration of human keratinocytes and fibroblasts according to the concentration of beta glucan.
  • Figure 2 shows the results confirmed by western blotting factor expression effects of epithelial cells and fibroblasts according to 0.5% beta glucan treatment.
  • Figure 3 is a result of confirming the differentiation, migration and expression of growth factors of epithelial cells and fibroblasts according to the concentration and mixing of glycidine and TMF through western blotting.
  • Figure 4 is a result confirming the differentiation and migration of keratinocytes according to the ratio of glycidine and TMF.
  • 5 is a result of confirming the expression of growth factors in a mixture of glycidin and TMF in the culture of epithelial cells and fibroblasts alone and co-culture of epithelial cells and fibroblasts by western blotting.
  • FIG. 6 is a wound healing effect of wound healing hydrogel comprising betaglucan, CMC, TMF (4 ', 6,7-trimetoxyisoflavone) and glycidine (4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) This is the result of checking.
  • a hydrocolloid patch comprising beta glucan, polyvinyl alcohol, TMF (4 ', 6,7-trimetoxyisoflavone) and glycidine (4'-hydroxy-6-methoxyisoflvone-7-D-glucoside), This is the result of confirming the swelling degree of the patch according to the weight of the polyvinyl alcohol.
  • FIG. 8 shows wound healing of hydrocolloid patches comprising betaglucan, polyvinyl alcohol, glycidine (4'-hydroxy-6-methoxyisoflvone-7-D-glucoside), TMF (4 ', 6,7-trimetoxyisoflavone) This is the result of confirming the effect.
  • the concentration of beta glucan was tested. As a result, it was confirmed that 0.5% of beta glucan was effective in differentiation, migration and invasion of human keratinocytes, and excellent in differentiation even in fibroblasts (FIG. 1). ). Expression of the growth inducing factors of the epithelial cells and fibroblasts was also confirmed to increase effectively in 0.5% beta glucan (Fig. 2). In order to confirm the synergistic effect of glycidin and TMF, the present inventors treated Glycytin and TMF alone and mixed the glycidine and TMF to 1.43: 1. As a result, it was confirmed that the expression of growth factors in epithelial cells and fibrous cells is increased (FIG. 3).
  • glycidine and TMF was 1.43: 1.
  • epithelial cells were mixed with different ratios of 2.86: 1 and 1.43: 2 and treated with 1.43: 1 of glycidine and TMF, it was confirmed that the differentiation and migration of epithelial cells was increased (Fig. 4).
  • the co-culture of epithelial cells and fibroblasts treated with a mixture solution of glycidine and TMF at 1.43: 1 increased the expression of growth factors of epithelial cells and fibroblasts.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of wounds comprising betaglucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone) To provide.
  • the beta glucan ( ⁇ -glucan) may be the same as the formula (1).
  • the glycidine (4′-hydroxy-6-methoxyisoflvone-7-D-glucoside) may be represented by the following Chemical Formula 2.
  • the TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone) may be the same as the formula (3).
  • the present inventors confirmed the effects on the differentiation and migration of epithelial cells and fibroblasts according to the ratio of beta glucan, glycidine and TMF. As a result, beta glucan 0.25 w / v%, 0.00446 w / v% glycidine and 0.00312 w / It was confirmed that the mixed solution mixed with v% TMF was the most effective (Table 1).
  • the weight ratio of the beta glucan, glycidin (glycitin) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone) may be 320.5: 1.43: 1 to 1602: 1.43: 1.
  • the pharmaceutical composition may include beta glucan in a range of 0.1 w / v% to 5.0 w / v%, preferably 0.1 w / v% to 0.5 w / v%, and most preferably 0.25% by weight. Can be.
  • the pharmaceutical composition may comprise glycidine at a concentration of 0.00223 w / v% to 0.0223 w / v%, preferably 0.00223 w / v% to 0.00446 w / v%, most preferably 0.00446 may be w / v%.
  • the pharmaceutical composition may comprise TMF at a concentration of 0.00156 w / v% to 0.0156 w / v%, preferably 0.00156 w / v% to 0.00312 w / v%, most preferably 0.00312 w / can be v%.
  • the glycidine and TMF may be 1.43: 2 to 2.86: 1, preferably 1.43: 1.
  • a skin external composition for wound treatment comprising beta glucan, glycidine (glycitin) and TMF (4 ′, 6,7-Trimethoxyisoflavone).
  • the external preparation composition for skin may be formulated containing a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base.
  • the external composition for skin may be a softening cream, astringent makeup, nourishing cream, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, Selected from the group consisting of packs, powders, body lotions, body creams, body oils and body essences, makeup bases, foundations, hair dyes, shampoos, rinses, body cleansers, toothpastes, mouthwashes, ointments, tubes, patches and sprays Either one can be formulated.
  • These compositions can be prepared according to conventional methods in the art.
  • the composition according to the present invention is a fatty substance, an organic solvent, a dissolving agent, a thickening agent, a gelling agent, a softening agent, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a foaming agent, a fragrance, a surfactant, water, an ionic or nonionic.
  • a fatty substance an organic solvent, a dissolving agent, a thickening agent, a gelling agent, a softening agent, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a foaming agent, a fragrance, a surfactant, water, an ionic or nonionic.
  • adjuvants conventionally used in the
  • the present invention provides a topical skin composition further comprising CMC (Carboxy Methyl Cellulose) in the topical skin composition.
  • CMC Carboxy Methyl Cellulose
  • the inventors have studied hydrogel tubular skin external preparations that serve to protect wounds and provide a moist environment to absorb exudates derived from wounds.
  • a skin external preparation composition further comprising poly vinyl alcohol in the external skin preparation composition.
  • CMC Sodium carboxymethyl cellulose, Mw. ⁇ 250,000
  • beta glucan solution was added to 0.25% beta glucan solution and stirred and mixed at 60 ° C.
  • TMF (4 ', 6,7-trimetoxyisoflavone) and glycine (4') -hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside
  • glycine 4'
  • glycine 4'
  • w / v% 0.00446
  • w / v% 0.00312 w / v%
  • glycine 4'
  • w / v% 0.00446 w / v%
  • the CMC may be 0 w / v% to 8 w / v%, preferably 2 w / v% to 6 w / v%, more preferably 4 w / v based on the total weight of the composition. Can be%.
  • the composition is softening cream, astringent makeup, nourishing cream, nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, powder, body lotion, body cream, body oil and body essence , Cosmetic base, foundation, hair dye, shampoo, rinse, body cleanser, toothpaste, mouthwash, ointment, tube, patch, gel and spray can be formulated in any one selected from the group consisting of It can be formulated in a gel form.
  • the inventors of the present invention have developed a hydrogel tubular skin external preparation that functions to absorb the exudates derived from wounds by providing a protective and wet environment for wounds. Furthermore, the patch-type external skin composition comprising polyvinyl alcohol in the external skin composition was studied. 5, 7, 10 wt% of polyvinyl alcohol (PVA, Mw. 85,000 ⁇ 124,000) was added to purified water, and the mixture was stirred and mixed at 80 ° C. The mixture was molded into a polystyrene dish having a diameter of 120 mm, frozen at -80 degrees and thawed at room temperature. This process was repeated twice to evaluate the physical properties of the polyvinyl alcohol and to prepare a hydrocolloid patch.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • wound healing hydrocolloid was prepared by applying a solution in which TMF and glycidine were added at concentrations of 0.00312 w / v% and 0.00446 w / v%, respectively, to a 0.25% beta glucan solution on the surface of the hydrocolloid.
  • TMF and glycidine were added at concentrations of 0.00312 w / v% and 0.00446 w / v%, respectively, to a 0.25% beta glucan solution on the surface of the hydrocolloid.
  • the wound wound patch was prepared, divided into untreated (control), saline gauze treated groups, and general band treated groups for 14 days. The change of the wound was confirmed. Efficacy was evaluated through the rate of wound recovery, and it was confirmed that the PVA patch composition containing beta glucan, glycidine, and TMF as an active ingredient showed the best effect.
  • the polyvinyl alcohol may be 5 w / v% to 10 w / v% based on the total weight of the composition, preferably 6 w / v% to 8 w / v%, and more preferably 7 w / v%.
  • the composition is softening cream, astringent makeup, nourishing cream, nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, powder, body lotion, body cream, body oil and body essence , Cosmetic base, foundation, hair dye, shampoo, rinse, body cleanser, toothpaste, mouthwash, ointment, tube, patch, gel and spray can be formulated in any one selected from the group consisting of It can be formulated in a patch form.
  • the wound may be a burn, ulcer, trauma, post-surgical, childbirth, chronic wound or dermatitis, most preferably a wound.
  • compositions for improving wounds comprising beta glucan, glycidine (glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone).
  • Another object of the present invention is an individual in need of beta glucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone)
  • glycidine glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside
  • TMF 4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone
  • the term “individual” means a subject in need of treatment of a disease, and more specifically, a monkey, a cow, a horse, a sheep, a pig, a chicken, a turkey, a quail, a cat, a dog, a mouse, a rat, including a human,
  • a pharmaceutical composition of the present invention can be administered in parallel with existing therapeutic agents.
  • Another object of the present invention is beta glucan, glycidine (glycithin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) and TMF (4 ', 6,7-Trimethoxyisoflavone) in the composition for wound treatment It is to provide a use for use.
  • the cosmetic composition is a flexible cosmetics, astringent cosmetics, nourishing cosmetics, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, powder, body lotion, body cream, body oil, body It can be formulated into any one selected from the group consisting of essences, makeup bases, foundations, hair dyes, shampoos, rinses, body cleansers, toothpastes and mouthwashes.
  • Beta-glucan was produced and used in-house by Quzen Biotech. Human skin fibroblasts and human keratinocytes were purchased from Korea Cell Line Bank.
  • Human skin fibroblasts Human dermal fibroblast, HDF
  • human keratinocytes Human Keratinocyte cell, HaCaT
  • HDF human dermal fibroblast
  • HaCaT Human Keratinocyte cell
  • HaCaT human Keratinocyte cell
  • Inoculated at a concentration of 5 ⁇ 10 4 cell / well HaCaT
  • the concentration of beta glucan was treated 200 ⁇ L in each of epithelial cells (HaCaT) and fibroblasts (Fibroblast) in a concentration-dependent manner from 0 to 10%.
  • Glycithin and TMF were used to confirm the differentiation-inducing effects of epithelial cells and fibroblasts.
  • Glycithin (10 ⁇ M (0.00446 w / v%) and 20 ⁇ M (0.00892 w / v%)), TMF (10 ⁇ M (0.00312 w / v%) and 20 ⁇ M (0.006242 w / v%)) or glycine (10 ⁇ M ( 0.00446 w / v%)) and TMF (10 ⁇ M (0.00312 w / v%)) were prepared in a 1: 1 mixture.
  • Human skin fibroblasts Human dermal fibroblast, HDF
  • human keratinocytes Human Keratinocyte cell, HaCaT
  • HDF Human dermal fibroblast
  • HaCaT Human Keratinocyte cell
  • the mixing ratio of glycidine and TMF was 1.43: 1.
  • Samples were prepared by changing from 2.86: 1 to 1.43: 2, and human Keratinocyte cells (HaCaT) were replaced with 5 ⁇ 10 4 cells / well (HaCaT) in a 6 well plate containing 12ml DMEM medium containing 10% FBS. ), Inoculated at a concentration of 37 ° C., the samples were treated under 5% CO 2 conditions, and then cultured for 24 hours to examine cell differentiation and migration.
  • HaCaT human Keratinocyte cells
  • Samples were prepared by varying the mixing ratio of glycidine and TMF, using the HaCaT 5 ⁇ 10 4 cell / well at 37 ° C., 5% CO at the top of a Transwell invasion kit containing 12 ml DMEM medium containing 10% FBS. 2 24 h of incubation the test and Transwell invasion HaCaT 5 ⁇ 10 4 cell / well and the bottom of the inoculated the HDF 1 ⁇ 10 4 cell / well (HDF), 24ml DMEM medium and the sample containing 10% FBS in the kit top under conditions After incubation for 24 hours at 37 °C, 5% CO 2 conditions to confirm the induction of growth factors. Glycithin and TMF mixture was confirmed to promote the proliferation of epithelial cells and fibroblasts (Fig. 5).
  • Beta glucan was prepared as A solution, Glycitin / TMF 1.43: 1 mixed solution B solution, or alone or mixed in a concentration composition as shown in Table 1 below to prepare respective test solutions. Inoculate HaCaT 5 ⁇ 10 4 cell / well at the top of Transwell invasion kit and HDF 1 ⁇ 10 4 cell / well (HDF) at the bottom, and treat 24ml DMEM medium containing 10% FBS and 3 test solutions respectively. Incubation was carried out for 24 hours under 5% CO 2 condition, and the optimum concentration condition was confirmed.
  • Beta-Glucan (A Solution) 0.1% 105 110 0.25% 111 130 0.5% 120 151 0.7% 125 153 1.0% 122 161 1.5% 118 110 TMF + Glycitin (B liquid) 0.000446% + 0.000312% 115 101 0.00223% + 0.00156% 130 106 0.00446% + 0.00312% 145 105 0.00892% + 0.00624% 147 107 0.0223% + 0.0156% 160 120 0.0446% + 0.0312% 152 109 Mixed composition (A + B liquid) 0.25% + (0.00223% + 0.00156%) 175 163 0.25% + (0.00446% + 0.00312%) 220 185 0.25% + (0.0223% + 0.0156%) 186 156 0.25% + (0.0446% + 0.0312%) 147 140 0.5% + (0.00446% + 0.00
  • the optimal composition of a single compound prevents overgrowth of wound tissue and activates a mechanism within the tissue to maintain homeostasis. Therefore, the optimum composition conditions in sub-optimal conditions should be established and the optimal composition was confirmed.
  • the composition of 0.25% beta glucan, TMF 0.00312% (10 ⁇ M) and glycidine 0.00446% (10 ⁇ M) showed a greater synergistic effect of proliferation and migration than when used individually.
  • the hydrogel prepared in Example 4 is filled into a 100 ml beaker and the viscosity is measured using a viscometer. The spinder was measured at 64 and proceeded to 12 rpm to confirm the measured value at 53.5% torque. The cP value was higher when the CMC content was 4% by weight than when the CMC content was 0% by weight, and the cP value of 4% by weight was judged to be appropriate (Table 2).
  • Each hydrogel wound dressing prepared in Example 4 was used to compare the wound healing efficacy.
  • Five ICR mice were assigned to each experimental group, and wounds were wounded with a 5mm biopsy punch on the back, and then wound changes were divided into two types of wound dressings, a control group, and a saline treatment group for 14 days. Efficacy was evaluated through the wound recovery rate and histological examination, and it was confirmed that the CMC composition containing beta glucan, glycidine, and TMF as an active ingredient showed the best effect (FIG. 6).
  • the hydrocolloid prepared in Example 5 was cut to a size of 5 ⁇ 5 cm, placed in a weighing dish and weighed (W1). PBS at 37 ° C was added to the hydrocolloids at the initial weight. After standing for 30 minutes, the later weight (W2) of the sample was measured. The degree of swelling of the hydrocolloid was calculated by the following equation.
  • the swelling degree of the polyvinyl alcohol hydrocolloid was about 47% at 5% by weight and about 80% at 7% by weight, indicating that the 7% weight of hydrocolloid may be more easily absorbed by the exudate of the wound skin. It was judged (FIG. 7).
  • the wound healing efficacy was compared using the hydrocolloid patch-type wound dressing prepared above.
  • Five ICR mice were assigned to each experimental group, and wounded with a 5mm biopsy punch on the back, and then divided into the wound patch patch prepared, the control group, the saline gauze treatment group, and the general band treatment group for 10 days. The change of the wound was confirmed. Efficacy was evaluated through the rate of recovery of the wound, and it was confirmed that the PVA patch composition containing beta glucan, glycidine, and TMF as an active ingredient showed the best effect (FIG. 8).

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Abstract

본 발명은 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 포함하는 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

베타글루칸, 글리시틴 및 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 포함하는 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물
본 출원은 2018년 06월 22일 출원된 대한민국 특허출원 제10-2018-0072306호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 베타글루칸, 글리시틴 및 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 포함하는 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피부란 인체를 외부 자극으로부터 보호하며 수분의 손실을 막아주고 체온조절, 세균 침입 방지 등 중요한 생명보호기능을 수행하는 장기의 하나로서 피부가 화상이나 각종 외상에 의해서 결손이 일어나게 되면 그 보호작용이 상실되어 기능의 장애를 초래하게 되고, 수분 손실 등에 따른 여러 가지 부작용과 외부로부터의 세균 감염 등을 일으켜 환부의 치료를 어렵게 하거나 이차적인 기능장애 또는 손상등과 같은 추가적인 부작용을 초래하게 되어 심한 경우에는 생명연장에도 영향을 주게 된다. 따라서 상처의 치료를 신속하게 하고 이차적인 각종 부작용을 최소화하기 위해서는 적절한 드레싱을 이용한 상처 치료가 필수적이다.
창상은 외부의 압력에 의하여 조직의 연속성이 파괴되거나, 일부 영역에 결손이 생기는 상태이다. 단순 외상 등의 경도의 창상은 자기 수복 기능에 의한 재생이 가능하지만, 중증 화상이나 복합 창상, 욕창, 외과적 수술에 의한 창상 등의 난치성 창상은 완전한 수복이 어렵다. 난치성 창상이나 광범위한 창상은 조직 본연의 기능 수행에 결함을 남길 수 있으므로, 창상부위를 신속하게 치료하고 이차적인 각종 부작용을 최소화하기 위한 치료가 필수적이다. 창상은 건조된 상태보다 습윤 상태를 유지하는 경우 치유 속도가 2배 정도 빠른 것으로 알려져 있다. 종래에는 습윤 상태를 유지하기 위하여 생리학적 용액이나 소독제를 함유한 용액으로 적신거즈로 드레싱하는 방법이 사용되었었다. 그러나, 이는 드레싱의 교체 주기가 잦아야 하므로 관리가 번거롭고, 창상부위뿐만 아니라 주변부 역시 생리학적 용액이나 소독제에 의해 젖은 상태가 유지되어 피부의 짓무름을 유발하는 문제가 있었다. 근래에는 하이드로겔이나 하이드로콜로이드와 같은 창상 피복재를 사용하여 환부를 보호하는 것과 함께, 체내로부터의 수분 누출을 방지하고 삼출액을 흡수하여 습윤환경을 유지하도록 하는 방법이 많이 사용되고 있다.
베타글루칸은 글루코즈로 이루어진 고분자 물질로서, 다양한 유래로부터 얻어지며, 특히 효모의 세포벽으로부터 얻어지는 효모 유래의 베타글루칸은 피부에 작용하여 신진대사 및 생체리듬을 조절할 뿐 아니라, 면역체계에 활성을 주는 피부보호기능을 지니고 있는 생체활성물질 중의 하나로 널리 알려져 있으며, 창상치료에 널리 사용되고 있다 (한국등록특허 제 10-1109146호). 글리시틴 (Glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside)은 섬유아세포에서 콜라겐의 합성을 증가시키고, elastinase의 활성을 저해하고, 과산화수소로 유도되는 세포의 노화를 현저하게 저해시키는 효과가 있다. 또한, 식물로부터 추출한 천연 단일물질인 TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone)와 글리시틴 (4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside)는 피부 진피층의 증식과 콜라겐 합성을 촉진시켜 주름 개선에 효과가 탁월하다. 그러나 상기 세가지 물질을 특정 비율로 혼합하여 창상 치료에 있어서, 상승 효과가 있는지에 대해서는 아직 연구된 바가 없다.
이에 연구자들은 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone)을 특정비율로 혼합하여 처리할 경우, 상기 세 물질을 단독처리 할 때보다, 창상 치료의 효과가 더 크다는 사실을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료용 피부 외용제 조성물를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물에 CMC(Carboxy Methyl Cellulose)을 추가로 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 약학적 조성물에 폴리비닐알콜 (Poly vinyl alcohol)을 추가로 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 이를 필요로 하는 개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 창상 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 창상 치료용 조성물에 사용하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 피부외용제는 베타글루칸과 글리시틴, TMF을 특정농도로 혼합하여 제조한 것으로, 상기 피부외용제를 창상부위에 처리한 결과, 상처 치유효과가 각각의 조성물을 개별로 처리한 것보다 뛰어난 효과가 있다. 이를 통해 수술 후 회복 환자나 창상 환자의 상처 치유 속도를 촉진하고, 상처의 보호 및 습윤 환경을 제공할 수 있다. 나아가, CMC 또는 폴리비닐알콜을 추가로 포함하는 피부외용제를 개발하여, 창상 유래의 삼출물을 흡수하는 기능을 수행하는 하이드로겔 튜브형 피부외용제와 하이드로 콜로이드 패치형 피부외용제를 제공한다.
도 1은 베타글루칸의 농도에 따른 인간 각질세포와 섬유아세포의 분화 및 이동을 보여주는 결과이다.
도 2는 0.5% 베타글루칸 처리에 따른 상피세포와 섬유아세포의 인자 발현 효과를 western blotting을 통해 확인한 결과이다.
도 3은 글리시틴과 TMF의 농도 및 혼합에 따른 상피 세포와 섬유아 세포의 분화, 이동 및 성장 인자의 발현을 western blotting을 통해 확인한 결과이다.
도 4는 글리시틴과 TMF의 배합 비율에 따른 각질세포의 분화와 이동을 확인한 결과이다.
도 5는 상피세포 및 섬유아세포의 단독 배양 및 상피세포 및 섬유아세포의 co-culture에서 글리시틴 및 TMF의 혼합액에서 성장 인자의 발현을 western blotting을 통해 확인한 결과이다.
도 6은 베타글루칸, CMC, TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone) 및 글리시틴 (4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside)을 포함하는 창상 치유 하이드로겔의 창상 치유 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 베타글루칸, 폴리비닐알콜, TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone) 및 글리시틴 (4’-hydroxy-6-methoxyisoflvone-7-D-glucoside)을 포함하는 하이드로콜로이드 패치에 있어서, 폴리비닐알콜의 중량에 따른 패치의 팽윤도를 확인한 결과이다.
도 8는 베타글루칸, 폴리비닐알콜, 글리시틴 (4’-hydroxy-6-methoxyisoflvone-7-D-glucoside), TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone)을 포함하는 하이드로콜로이드 패치의 창상 치유 효과를 확인한 결과이다.
베타글루칸, 글리시틴 및 TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone)을 특정비율로 혼합하여 처리할 경우, 상기 세 물질을 단독처리 할 때보다, 창상 치료의 효과가 더 크다는 사실을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 베타글루칸의 효과를 나타내는 농도를 실험한 결과 0.5%의 베타글루칸이 인간 각질 세포의 분화, 이동 및 침윤에 효과가 있고, 섬유아세포에 있어서도 분화에 효과가 뛰어나다는 것을 확인하였다 (도 1). 상기 상피세포 및 섬유아세포의 성장 유도 인자들의 발현도 0.5%의 베타글루칸에서 효과적으로 증가하는 것을 확인하였다 (도 2). 본 발명자들은 글리시틴과 TMF의 시너지 효과를 확인하기 위해, 글리시틴 및 TMF를 단독 농도별 및 글리시틴 및 TMF를 1.43:1로 혼합처리 하였다. 그 결과 상피 세포와 섬유 세포의 성장 인자의 발현이 증가하는 것을 확인하였다 (도 3). 나아가 상기 글리시틴 및 TMF를 1.43:1. 2.86:1 및 1.43:2로 비율을 달리하여 혼합하여 상피 세포에 처리한 결과, 글리시틴과 TMF를 1.43:1로 혼합한 경우, 상피 세포의 분화와 이동이 증가했다는 것을 확인할 수 있었다 (도 4). 상피세포 및 섬유아세포를 co-culture하여 글리시틴 및 TMF를 1.43:1로 혼합액을 처리한 결과, 상피세포와 섬유아세포의 성장 인자의 발현을 증가시킨다는 것을 확인 하였다.
본 발명은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 베타글루칸(β-glucan)은 하기 화학식 1과 같을 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019007530-appb-I000001
또는
Figure PCTKR2019007530-appb-I000002
상기 글리시틴(4’-hydroxy-6-methoxyisoflvone-7-D-glucoside)은 하기 화학식 2와 같을 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2019007530-appb-I000003
상기 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)은 하기 화학식 3과 같을 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2019007530-appb-I000004
본 발명자들은 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF의 비율에 따른 상피세포와 섬유아세포의 분화 및 이동에 효과를 확인한 결과, 베타글루칸 0.25 w/v%, 0.00446 w/v% 글리시틴과 0.00312 w/v% TMF를 혼합한 혼합액이 가장 효과가 뛰어난 것을 확인하였다 (표 1).
상기 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)의 중량비는 320.5:1.43:1 내지 1602:1.43:1일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 베타글루칸를 0.1 w/v% 내지 5.0 w/v% 로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 0.5 w/v% 일 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.25 중량% 일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 글리시틴을 0.00223 w/v% 내지 0.0223 w/v% 농도로 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.00223 w/v% 내지 0.00446 w/v% 일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.00446 w/v% 일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 TMF을 0.00156 w/v% 내지 0.0156 w/v% 농도로 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.00156 w/v% 내지 0.00312 w/v% 일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.00312 w/v% 일 수 있다.
상기 글리시틴 및 TMF은 1.43:2 내지 2.86:1일 수 있고, 바람직하게는 1.43:1일 수 있다.
베타글루칸, 글리시틴 (glycitin) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피부 외용제 조성물은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하여 제형화 될 수 있다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로서, 예를 들면, 상기 피부외용제 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디오일 및 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디 세정제, 치약, 구강청정액, 연고, 튜브, 패치 및 분무제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조 될 수 있다.
또한 본 발명에 의한 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
본 발명은 상기 서술한 피부 외용제 조성물에 CMC(Carboxy Methyl Cellulose)를 추가로 포함하는 피부외용제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상처의 보호 및 습윤 환경을 제공하여 창상 유래의 삼출물을 흡수하는 기능을 수행하는 하이드로겔 튜브형 피부외용제를 연구하였다. 상기 서술한 피부외용제 조성물에 폴리비닐알콜 (Poly vinyl alcohol)을 추가로 포함하는 피부외용제 조성물을 제공한다. 0.25% 베타글루칸 용액에 CMC (Sodium carboxymethyl cellulose, Mw.~250,000) 4 중량% 를 넣고 60 °C에서 교반하여 혼합시킨 뒤, TMF (4‘,6,7-trimetoxyisoflavone)와 글리시틴 (4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside)을 각 0.00312 w/v%와 0.00446 w/v% 의 농도로 첨가하여, 상기 혼합 수용액을 형틀에 넣어 창상 치유 하이드로겔을 제조하였다. 상기 하이드로겔을 제조하는데 있어서, CMC의 중량%에 따라 점도를 측정한 결과, 4 중량% CMC를 포함하는 하이드로겔의 점도가 적당하다고 판단하였다. 상기 제조된 하이드로겔 튜브형으로 창상 치유 효과를 확인하였다. 실험군당 5마리의 ICR Mouse를 배정하였으며, 등에 5mm biopsy punch로 상처를 입힌 후, 창상피복재 2종과 비처리군(control), 생리식염수 처리군으로 구분하여 14일간 상처의 변화를 확인한 결과, 처의 회복 속도와 조직 검사를 통해 효능을 평가하였으며, 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF를 유효성분으로 함유한 CMC 조성물이 가장 우수한 효과를 나타내었다. +
상기 CMC는 전체 조성물 중량부에 대하여 0 w/v% 내지 8 w/v%일 수 있고, 바람직하게는 2 w/v% 내지 6 w/v% 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 4 w/v% 일 수 있다.
상기 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디오일 및 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디 세정제, 치약, 구강청정액, 연고, 튜브, 패치, 겔 및 분무제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형화될 수 있으며, 가장 바람직하게는 겔형으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 상처의 보호 및 습윤 환경을 제공하여 창상 유래의 삼출물을 흡수하는 기능을 수행하는 하이드로겔 튜브형 피부외용제를 개발하였다. 나아가, 상기 피부외용제 조성물에 폴리비닐알콜을 포함하는 패치형 피부외용제 조성물을 연구하였다. 정제수에 폴리비닐알콜(PVA, Mw. 85,000~124,000) 5, 7, 10 중량%를 넣고 80 °C에서 교반하여 혼합시켰다. 상기 혼합액을 직경 120mm의 폴리스티렌 접시에 성형한 후 -80도에서 동결하고 상온에서 해동시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 폴리비닐알콜의 물리적 가교를 시켜 물성을 평가하고 하이드로콜로이드형 패치를 제조하였다. 이후 하이드로콜로이드 표면에 0.25%의 베타글루칸 용액에 TMF와 글리시틴을 각 0.00312 w/v%와 0.00446 w/v% 의 농도로 첨가한 용액을 도포하여 창상 치유 하이드로콜로이드를 제조하였다. 폴리비닐알콜올의 중량%에 따른 팽윤도를 측정한 결과, 7% 중량의 하이드로콜로이드가 창상 피부의 삼출물 흡수에 더욱 용이할 것으로 판단되었다. 상기 제조한 하이드로콜로이드 패치형 창상피복재의 창상 치유 효능을 비교실험 하였다. 각 실험군당 5마리의 ICR Mouse를 배정하였으며, 등에 5mm biopsy punch로 상처를 입힌 후, 제조한 창상피복재 패치와 비처리군(control), 생리식염수 거즈 처리군, 일반 밴드 처리군으로 구분하여 14일간 상처의 변화를 확인하였다. 상처의 회복 속도를 통해 효능을 평가하였으며, 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF를 유효성분으로 함유한 PVA patch 조성물이 가장 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 폴리비닐알콜은 전체 조성물 중량부에 대하여 5 w/v% 내지 10 w/v%일 수 있고, 바람직하게는 6 w/v% 내지 8 w/v% 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 7 w/v%일 수 있다.
상기 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디오일 및 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디 세정제, 치약, 구강청정액, 연고, 튜브, 패치, 겔 및 분무제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형화될 수 있으며, 가장 바람직하게는 패치형으로 제형화 될 수 있다.
상기 창상은 화상, 궤양, 외상, 외과적 수술(post-surgical), 출산, 만성적 상처(chronic wound) 또는 피부염(dermatitis)에 의한 손상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 창상일 수 있다.
베타글루칸, 글리시틴 (glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 이를 필요로 하는 개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 창상 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 창상 치료용 조성물에 사용하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디오일, 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디 세정제, 치약 및 구강청정액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나로 제형화 될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 적용되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 상피세포 및 섬유아세포에서 베타글루칸의 효과
베타글루칸의 단독처리에 따른 상피세포인 인간 각질 세포의 분화, 이동 및 침윤 효과를 확인하였고, 섬유아세포에서는 분화를 확인하였다. 베타글루칸은 ㈜큐젠바이오텍에서 자체 생산하여 사용하였다. 인간 피부 섬유아세포 및 인간 각질 세포는 한국세포주은행에서 구입하여 사용하였다. 인간 피부 섬유아세포(Human dermal fibroblast, HDF)와 인간 각질 세포(Human Keratinocyte cell, HaCaT)를 각각 10% FBS를 포함한 12ml DMEM 배지가 들어 있는 6 well plate에 1×104 cell/well(HDF)와 5×104 cell/well(HaCaT)의 농도로 접종하고, 37℃, 5% CO2 조건하에 배양하였다. 배양 시, 베타글루칸의 농도를 0~10%까지 농도 의존적으로 상피세포(HaCaT)와 섬유아세포(Fibroblast)에 각각 200㎕씩 처리하였다. 농도별 상피세포의 분화, 이동, 침윤을 확인하여 0.5%의 베타글루칸에서 최상의 결과를 확인하였으며, 섬유아세포 분화의 경우 유의성 있는 변화가 관찰되지 않았다 (도 1). 또한 0.5% 베타글루칸 용액을 처리한 상피세포와 섬유아세포에서 다양한 성장 인자 및 단백질들의 발현을 Western-blot을 통하여 확인한 결과 상피세포에서 유의적 변화가 확인되었다 (도 2).
실험예 2. 섬유아 세포에서 글리시틴 및 TMF의 효과
글리시틴과 TMF를 이용하여 상피세포와 섬유아세포의 분화 유도 효과를 확인하였다. 글리시틴 (10μM(0.00446 w/v%) 및 20μM(0.00892 w/v%)), TMF (10μM(0.00312 w/v%) 및 20μM(0.006242 w/v%)) 또는 글리시틴 (10μM(0.00446 w/v%)) 및 TMF (10μM(0.00312 w/v%))를 1:1로 혼합한 것을 준비하였다. 인간 피부 섬유아세포(Human dermal fibroblast, HDF)와 인간 각질 세포(Human Keratinocyte cell, HaCaT)를 각각 10% FBS를 포함한 12ml DMEM 배지가 들어 있는 6 well plate에 1×104 cell/well(HDF)와 5×104 cell/well(HaCaT)의 농도로 접종하고, 37℃, 5% CO2 조건하에 배양하였다. 상기 글리시틴, TMF, 및 글리시틴 및 TMF 혼합액을 섬유아세포와 상피세포에 처리한 뒤, 배양액에서의 각 세포 발현 단백질의 변화를 Western-blot을 통하여 관찰하였다. 글리시틴이나 TMF를 단독으로 사용한 경우에 비해 두 물질을 1:1로 혼합하여 사용할 경우 상피세포와 섬유아세포의 분화가 유의성 있게 증가하는 것을 확인하였으며, 각 세포의 분화 유도 인자의 증가도 확인하였다. 상처의 치유 효과를 높이기 위하여 두 물질의 혼용 사용이 효과적임을 확인하였다 (도 3).
실험예 3. 상피세포에서 글리시틴과 TMF의 혼합비의 효과
또한 글리시틴과 TMF의 혼합비를 1.43:1. 2.86:1, 1.43:2로 변화하여 시료를 제조하고, 인간 각질 세포(Human Keratinocyte cell, HaCaT)를 10% FBS를 포함한 12ml DMEM 배지가 들어 있는 6 well plate에 5×104 cell/well(HaCaT)의 농도로 접종하고, 37℃, 5% CO2 조건하에 시료들을 처리한 후, 24시간 배양하여, 세포 분화와 이동을 살펴보았다. 글리시틴과 TMF를 1.43:1로 혼합한 경우, 상피세포의 분화와 이동에 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다 (도 4). 글리시틴 및 TMF의 혼합 비율을 변화하여 시료를 제작하고, 이를 이용하여 HaCaT 5×104 cell/well을 10% FBS를 포함한 12ml DMEM 배지가 들어 있는 Transwell invasion kit 상단에서 37℃, 5% CO2 조건하에 24시간 배양한 실험군과 Transwell invasion kit 상단에 HaCaT 5×104 cell/well과 하단에 HDF 1×104 cell/well(HDF)을 접종하고, 10% FBS를 포함한 24ml DMEM 배지와 시료를 처리한 후 37℃, 5% CO2 조건하에 24시간 배양하여 성장인자들의 유도를 확인하였다. 글리시틴 및 TMF 혼합물이 상피세포와 섬유아세포의 증식을 촉진하는 것을 확인하였다 (도 5).
실험예 4. 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF 복합 제형
베타글루칸을 A액으로, Glycitin/TMF 1.43:1 혼합액 B액으로하여 하기의 표 1과 같은 농도 조성으로 단독 또는 혼합하여 각각의 시험액을 제조하였다. Transwell invasion kit 상단에 HaCaT 5×104 cell/well과 하단에 HDF 1×104 cell/well(HDF)을 접종하고, 10% FBS를 포함한 24ml DMEM 배지와 실험액 3종을 각각 처리한 후 37℃, 5% CO2 조건하에 24시간 배양하여, 최적의 농도 조건을 확인하였다.
베타글루칸/글리시틴/TMF 혼합액의 조성에 따른 상처 치유 효과(대조군 PBS 대비 개선율(%))
Proliferation (%) Migration (%)
베타글루칸(A 액) 0.1% 105 110
0.25% 111 130
0.5% 120 151
0.7% 125 153
1.0% 122 161
1.5% 118 110
TMF +Glycitin(B 액) 0.000446% + 0.000312% 115 101
0.00223% + 0.00156% 130 106
0.00446% + 0.00312% 145 105
0.00892% + 0.00624% 147 107
0.0223% + 0.0156% 160 120
0.0446% + 0.0312% 152 109
혼합 조성(A + B 액) 0.25% + (0.00223% + 0.00156%) 175 163
0.25% + (0.00446% + 0.00312%) 220 185
0.25% + (0.0223% + 0.0156%) 186 156
0.25% + (0.0446% + 0.0312%) 147 140
0.5% + (0.00446% + 0.00312%) 115 133
0.5% + (0.0446% + 0.0312%) 110 130
1.0% + (0.0446% + 0.0312%) 101 103
제약 복합물의 경우, 단일물의 optimal한 조성 조건으로 배합할 경우 상처 조직의 과대 증식 등을 막고, 항상성을 유지하기 위한 조직 내 mechanism이 작동된다. 따라서, sub-optimal condition에서의 최적 조성 조건을 확립하여야 하며, 이에 최적의 조성을 확인하였다. 특히 0.25 %의 베타글루칸 및 TMF 0.00312%(10 μM), 글리시틴 0.00446%(10 μM)을 혼합한 조성은 각각 개별로 사용할 때보다 더 큰 증식 및 이동의 상승효과를 보였다.
실험예 5. 베타글루칸, TMF 및 글리시틴이 함유된 창상 치유 하이드로겔의 점도 측정
실시예 4에서 제조한 하이드로겔을 100 ml 비커에 채우고 점도계를 이용하여 점도를 측정한다. spinder은 64번으로 측정하였고 12 rpm으로 진행하여 torque 53.5%에서 측정값을 확인하였다. CMC 함량이 0 중량 %일 때보다 4 중량%일 때 cP 값이 더 높게 나타났으며 4 중량%의 cP 값이 적당하다고 판단되었다 (표 2).
Concentration (%)
β-glucan 0.25%
CMC 0% 4%
Viscosity (cp) 830±50 26990±100
실험예 6. 베타글루칸, TMF 및 글리시틴이 함유된 창상 치유 하이드로겔의 창상 치료효과
실시예 4에서 제조한 각각의 하이드로겔 창상피복재를 이용하여 창상 치유 효능을 비교하였다. 각 실험군당 5마리의 ICR Mouse를 배정하였으며, 등에 5mm biopsy punch로 상처를 입힌 후, 창상피복재 2종과 비처리군(control), 생리식염수 처리군으로 구분하여 14일간 상처의 변화를 확인하였다. 상처의 회복 속도와 조직 검사를 통해 효능을 평가하였으며, 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF를 유효성분으로 함유한 CMC 조성물이 가장 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다 (도 6).
실시예 5. 베타글루칸, TMF 및 글리시틴이 함유된 창상 치유 하이드로콜로이드 패치 제조
정제수에 폴리비닐알콜(PVA, Mw. 85,000~124,000) 5, 7, 10 중량%를 넣고 80 °C에서 교반하여 혼합시켰다. 상기 혼합액을 직경 120mm의 폴리스티렌 접시에 성형한 후 -80도에서 동결하고 상온에서 해동시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 폴리비닐알콜의 물리적 가교를 시켜 물성을 평가하고 하이드로콜로이드형 패치를 제조하였다. 이후 하이드로콜로이드 표면에 0.25%의 베타글루칸 용액에 TMF와 글리시틴을 각 0.00312%(10 μM)와 0.00446%(10 μM)의 농도로 첨가한 용액을 도포하여 창상 치유 하이드로콜로이드를 제조하였다.
실험예 6. 상기 베타글루칸, TMF 및 글리시틴이 함유된 창상 치유 하이드로콜로이드 패치의 팽윤도 측정
상기 실시예 5에서 제조한 하이드로콜로이드를 5×5 cm 크기로 자르고 weighing dish에 놓고 무게 (W1)를 쟀다. 초기무게를 측정한 하이드로콜로이드에 37 °C의 PBS를 흡수력을 고려하여 첨가하였다. 30분 동안 방치한 후 샘플의 나중 무게(W2)를 측정하였다. 하이드로콜로이드의 팽윤도 (Degree of swelling)는 하기 수학식에 의해 계산되었다.
Figure PCTKR2019007530-appb-I000005
도 8과 같이 폴리비닐알콜 하이드로콜로이드의 팽윤도는 5 중량%일때 약 47%였고 7 중량%일 때 약 80%로 더 높은 팽윤도를 보여 7% 중량의 하이드로콜로이드가 창상 피부의 삼출물 흡수에 더욱 용이할 것으로 판단되었다 (도 7).
실험예 7. 상기 베타글루칸, TMF 및 글리시틴이 함유된 창상 치유 하이드로콜로이드 패치의 창상 치유 효과
상기 제조한 하이드로콜로이드 패치형 창상피복재를 이용하여 창상 치유 효능을 비교하였다. 각 실험군당 5마리의 ICR Mouse를 배정하였으며, 등에 5mm biopsy punch로 상처를 입힌 후, 제조한 창상피복재 패치와 비처리군(control), 생리식염수 거즈 처리군, 일반 밴드 처리군으로 구분하여 10일간 상처의 변화를 확인하였다. 상처의 회복 속도를 통해 효능을 평가하였으며, 베타글루칸, 글리시틴 및 TMF를 유효성분으로 함유한 PVA patch 조성물이 가장 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다 (도 8).

Claims (14)

  1. 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin) 및 TMF(4', 6, 7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin) 및 TMF(4', 6, 7-Trimethoxyisoflavone)의 중량비는 320.5:1.43:1 내지 1602:1.43:1인, 창상 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 베타글루칸은 0.1 중량% 내지 5.0 중량%인, 창상 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 글리시틴은 0.00223 중량% 내지 0.0223 중량%인, 창상 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 TMF(4', 6, 7-Trimethoxyisoflavone)은 0.00153 중량% 내지 0.0156 중량%인, 창상 치료용 약학적 조성물.
  6. 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 치료용 피부 외용제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 연고, 튜브, 패치, 겔 및 분무제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나로 제형화 되는, 창상 치료용 피부 외용제 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물에 CMC(Carboxy Methyl Cellulose)를 추가로 포함하는, 창상 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물에 폴리비닐알콜 (Poly vinyl alcohol)을 추가로 포함하는, 창상 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 창상은 화상, 궤양, 외상, 외과적 수술(post-surgical), 출산, 만성적 상처(chronic wound) 또는 피부염(dermatitis)에 의한 손상인, 창상 치료용 약학적 조성물.
  11. 베타글루칸, 글리시틴 (glycitin; 4'-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 포함하는 창상 개선용 화장료 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디오일, 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디 세정제, 치약 및 구강청정액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나로 제형화 되는, 창상 개선용 화장료 조성물.
  13. 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 이를 필요로 하는 개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 창상 치료방법.
  14. 베타글루칸, 글리시틴 (글리시틴; 4’-hydroxy-6-methoxyisoflavone-7-D-glucoside) 및 TMF(4', 6,7-Trimethoxyisoflavone)을 창상 치료용 조성물에 사용하기 위한 용도.
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