WO2017082446A1 - 생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법 - Google Patents

생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2017082446A1
WO2017082446A1 PCT/KR2015/012570 KR2015012570W WO2017082446A1 WO 2017082446 A1 WO2017082446 A1 WO 2017082446A1 KR 2015012570 W KR2015012570 W KR 2015012570W WO 2017082446 A1 WO2017082446 A1 WO 2017082446A1
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polyglycidol
polymer film
film
hydroxyl groups
biodegradable polymer
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PCT/KR2015/012570
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English (en)
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Inventor
김성철
하리안토하리안토
Original Assignee
영남대학교 산학협력단
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C08J5/18—Manufacture of films or sheets
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
    • C08L101/16—Compositions of unspecified macromolecular compounds the macromolecular compounds being biodegradable
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides

Definitions

  • the present invention relates to a biodegradable polymer film and a method of manufacturing the same, and more particularly to a polymer film is prepared by blending a composition comprising polyethylene oxide (PEO) and polyglycidol (PG), the polymer film prepared
  • PEO polyethylene oxide
  • PG polyglycidol
  • the present invention relates to a biodegradable polymer film prepared by irradiating and crosslinking at least one light source selected from radiation, electron beam, gamma ray and ultraviolet ray, and a method of manufacturing the same.
  • Biodegradable polymers have excellent performance during use and decompose into compounds of low molecular weight after a certain time, and are widely used in packaging containers, coating agents, films, and sutures.
  • Adhesion refers to a phenomenon in which the surrounding organs or tissues and the wound are combined with each other by excessively generating fibrous tissue or by coagulation due to blood leakage during the healing of a wound formed in the abdominal cavity after surgical open surgery.
  • Anti-adhesion agents form a physical barrier at the site where adhesion is expected to prevent adhesion between the surgical site and normal tissue.
  • the film form and the gel form are widely used, but the film form is difficult to apply to the surgical site of a complicated shape, and the gel form has a problem of low efficacy as an anti-adhesion agent due to decomposition or absorption before the wound is healed.
  • Korean Laid-Open Patent Publication No. 10-2007-0010572 discloses a) a step of dissolving a biocompatible polymer and a polyhydric alcohol in distilled water, and then freezing and thawing the aqueous biocompatible polymer solution to form a prehydrated gel; b) coating an aqueous polyvinyl alcohol solution on a polymer film, nonwoven fabric or fiber and drying; c) attaching the preliminary hydrogel onto the polyvinyl alcohol-coated polymer film, nonwoven fabric or fiber and compressing the adhesive; And d) packaging the compressed hydrogel using a packaging material, and a method of manufacturing a hydrogel for wound treatment using a radiation irradiation technique, the method comprising irradiating radiation.
  • Korean Patent No. 10-0552954 discloses chondroitin sulfate, dermatansulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, collagen and its degradation products, gelatin, elastin and fibrin, which are a kind of glycosaminoglycans.
  • Graft copolymer a PEG-PPG-PEG block copolymer having a bio-derived polymer selected from the group consisting of at least one and a molecular weight of 5,000 Da or more than 100,000 Da, of which the PEG content is 50% to 90% by weight
  • a chemical copolymer is formed by any one chemical bond selected from the group consisting of random copolymers, cross-copolymers, crosslinks, and partially intercalated polymers, and the bio-derived polymer is 0.5% to 50% by weight
  • the PEG -PPG-PEG block copolymer is composed of 50% to 99.5% by weight, it is swollen and absorbed by the body temperature when absorbing moisture in the body It discloses a coalescence preventing film that.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 09-263671 discloses a method of manufacturing a hydrogel by forming a polyvinyl alcohol aqueous solution by molding, drying and heat-treating, impregnating the aqueous solution with water, and then irradiating it with radiation, wherein the polyvinyl alcohol aqueous solution and // Or in the aqueous solution of impregnation after heat treatment, a polyvinyl alcohol hydrocurable comprising at least one polymer selected from polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylvinyl ether anhydride copolymer and isobutylene maleic anhydride copolymer.
  • a method for producing a gel is disclosed.
  • the film disclosed in the above document is cytotoxic and may cause an inflammatory reaction, and the film is stiff after crosslinking, making it difficult to use for laparoscopic surgery and having low adhesiveness to the mucosa and poor biocompatibility.
  • the present invention is to solve the problems of the prior art, by blending a composition comprising polyethylene oxide and polyglycidol to produce a polymer film and crosslinking it mechanical strength, flexibility, adhesion, cytotoxicity, biodegradability, bio It is an object of the present invention to provide a biodegradable polymer film having excellent compatibility, anti-adhesion properties, and the like.
  • the present invention has no cytotoxicity and can be used for laparoscopic surgery because it is soft after crosslinking, and can be used for laparoscopy, and has excellent adhesion and biocompatibility to mucous membranes.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a biodegradable polymer film that can be usefully used in lenses and the like.
  • the present invention is to prepare a polymer film by blending a composition comprising polyethylene oxide (PEO) and polyglycidol (PG), radiation, electron beam, gamma rays and ultraviolet rays to the prepared polymer film
  • a composition comprising polyethylene oxide (PEO) and polyglycidol (PG)
  • radiation electron beam
  • gamma rays and ultraviolet rays
  • the biodegradable polymer film prepared by irradiating and crosslinking at least one light source selected from the irradiation amount of the light source provides a biodegradable polymer film, characterized in that 100 ⁇ 400kGy.
  • the weight ratio of the polyethylene oxide and polyglycidol is 60 ⁇ 95: 5 ⁇ 40
  • the crosslinking density of the biodegradable polymer film is 1,200 mol / m 3 or less
  • elongation is 40% It is characterized by the above.
  • the composition further comprises a polyglycidol derivative, wherein the polyglycidol derivative is a polyglycidol obtained by converting some hydroxyl groups of polyglycidol to a carboxyl group; Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol; And polyglycidol in which some hydroxyl groups of the polyglycidol are reacted with lactones.
  • the polyglycidol derivative is a polyglycidol obtained by converting some hydroxyl groups of polyglycidol to a carboxyl group
  • Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol and polyglycidol in which some hydroxyl groups of the polyglycidol are reacted with lactones.
  • the composition comprises a polyglycidol derivative instead of polyglycidol, wherein the polyglycidol derivative is a polyglycol converted some hydroxyl groups of polyglycidol to carboxyl groups Sidol; Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol; And polyglycidol in which some hydroxyl groups of the polyglycidol are reacted with lactones.
  • the present invention is to prepare a polymer film by blending a composition comprising polyethylene oxide (PEO) and polyglycidol (PG); And irradiating and crosslinking the prepared polymer film with at least one light source selected from radiation, electron beam, gamma ray, and ultraviolet light, wherein the irradiation amount of the light source is 100-400 kGy. It provides a method for producing a biodegradable polymer film.
  • PEO polyethylene oxide
  • PG polyglycidol
  • the weight ratio of the polyethylene oxide and polyglycidol is 60 ⁇ 95: 5 ⁇ 40
  • the crosslinking density of the biodegradable polymer film is 1,200 mol / m 3 or less
  • elongation is 40% It is characterized by the above.
  • the composition further comprises a polyglycidol derivative, wherein the polyglycidol derivative is a polyglycidol obtained by converting some hydroxyl groups of polyglycidol to a carboxyl group; Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol; And polyglycidol in which some hydroxyl groups of the polyglycidol are reacted with lactones.
  • the polyglycidol derivative is a polyglycidol obtained by converting some hydroxyl groups of polyglycidol to a carboxyl group
  • Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol and polyglycidol in which some hydroxyl groups of the polyglycidol are reacted with lactones.
  • the composition comprises a polyglycidol derivative instead of polyglycidol, wherein the polyglycidol derivative is a polyglycol converted some hydroxyl groups of polyglycidol to carboxyl groups Sidol; Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol; And polyglycidol in which some hydroxyl groups of the polyglycidol are reacted with lactones.
  • the acetic acid or carbon dioxide is purged during the crosslinking step to introduce a carboxyl group on the surface of the polymer film, thereby improving adhesion of the film to improve adhesion and biocompatibility to the mucosa.
  • the present invention provides a product comprising the biodegradable polymer film, wherein the product is an anti-adhesion film, a wound coating, a mask pack, a separator or a contact lens.
  • the present invention is a biodegradable polymer having excellent mechanical strength, flexibility, adhesion, cytotoxicity, biodegradability, biocompatibility, anti-adhesion properties by blending a composition comprising polyethylene oxide and polyglycidol, and preparing a polymer film. Films may be provided.
  • the present invention has no cytotoxicity and can be used for laparoscopic surgery because it is soft after crosslinking, and can be used for laparoscopy, and has excellent adhesion and biocompatibility to mucous membranes. It is possible to provide a method for producing a biodegradable polymer film that can be usefully used for lenses.
  • 3 is a cross-linking mechanism of polyethylene oxide / polyglycidol of the present invention.
  • the film and the nucleus are black and blue, respectively
  • the present invention provides a polymer film by blending a composition comprising polyethylene oxide (PEO) and polyglycidol (PG), and irradiating at least one light source selected from radiation, electron beam, gamma ray and ultraviolet ray to the prepared polymer film. It relates to a biodegradable polymer film produced by crosslinking.
  • PEO polyethylene oxide
  • PG polyglycidol
  • Polyglycidol contains a large number of hydroxyl groups in the molecule to impart tackiness to the mucosa, and lowers the glass transition temperature of the hydrophilic biocompatible polymer to improve processability and ease of use, and elongation and biodegradability at break. Improve.
  • the weight ratio of the said polyethylene oxide and polyglycidol is 60-95: 5-40, Preferably it is 70-90: 10-30. If the weight ratio exceeds 95: 5, the flexibility, adhesion, biodegradability and anti-adhesion properties are lowered, and if it is less than 60:40, the mechanical strength is rather lowered.
  • the number average molecular weight of the polyglycidol is preferably 1,500 to 5,000 g / mol, more preferably 2,500 to 4,000 g / mol. If the molecular weight is less than 1,500 g / mol, the adhesiveness, mechanical strength and flexibility are lowered. If the molecular weight is more than 5,000 g / mol, the dispersibility is poor and the workability is lowered.
  • the number average molecular weight of the polyethylene oxide is preferably 200,000 ⁇ 600,000g / mol, the irradiation amount of the light source is preferably 100 ⁇ 400kGy.
  • the mechanical strength, flexibility, adhesion, anti-adhesion properties, etc. of the film are deteriorated.
  • the crosslinking density of the biodegradable polymer film is 1,200 mol / m 3 or less, preferably 600 to 800 mol / m 3 , and when the crosslinking density exceeds 1,200 mol / m 3 , flexibility, biodegradability and anti-adhesion properties are deteriorated. .
  • the elongation at break of the biodegradable polymer film is 40% or more, preferably 50 to 70%, and when the elongation is less than 40%, the film is stiff and can be easily torn during work, which is very poor in workability and processability, and laparoscope Difficult to use for surgery
  • the expansion ratio of the biodegradable polymer film is 500% or more, preferably 900 to 1,000%.
  • composition of the present invention may further comprise a polyglycidol derivative, the polyglycidol derivative may improve the physical and chemical crosslinking density of the polymer film and improve the adhesion to the mucosa.
  • the polyglycidol derivative may include polyglycidol obtained by converting some hydroxyl groups of polyglycidol to a carboxyl group; Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol; And polyglycidol in which some hydroxyl groups of polyglycidol are reacted with lactones.
  • the polyglycidol in which the carboxyl group is introduced is prepared by oxidizing polyglycidol with an oxidizing agent such as NaClO, KMnO 4 , K 2 Cr 2 O 7 , H 2 Cr 2 O 7 , H 2 CrO 4 , or polyglycidol And an anhydride such as maleic anhydride and succinic anhydride or dicarboxylic acids such as succinic acid and adipic acid.
  • an oxidizing agent such as NaClO, KMnO 4 , K 2 Cr 2 O 7 , H 2 Cr 2 O 7 , H 2 CrO 4 , or polyglycidol
  • an anhydride such as maleic anhydride and succinic anhydride or dicarboxylic acids such as succinic acid and adipic acid.
  • the polyglycidol may react with alkyls such as methyl, ethyl, and propyl to hydrogenate some of the hydroxyl groups of the polyglycidol, and may react with some hydroxy chloride or acetic anhydride to partially hydroxyl the polyglycidol.
  • the actual hydrogen may be acetylated.
  • the polyglycidol may react with lactones such as propiolactone, butyrolactone, and caprolactone to esterify some hydroxyl groups of the polyglycidol.
  • lactones such as propiolactone, butyrolactone, and caprolactone
  • the polyglycidol derivative may be used 50 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of the polyglycidol, and the content of the polyglycidol derivative is less than 50 parts by weight, the flexibility and tackiness is lowered, and more than 200 parts by weight. Mechanical strength is lowered.
  • the number average molecular weight of the polyglycidol derivative is 1,500 to 5,000 g / mol, preferably 2,500 to 4,000 g / mol. If the molecular weight is less than 1,500 g / mol, the adhesiveness, mechanical strength and flexibility are lowered. If the molecular weight is more than 5,000 g / mol, the dispersibility is poor and the workability is lowered.
  • composition of the present invention may use a polyglycidol derivative instead of polyglycidol.
  • the polyglycidol derivative may include polyglycidol obtained by converting some hydroxyl groups of polyglycidol to a carboxyl group; Polyglycidol with alkylation or acetylation of some hydroxyl groups of polyglycidol; And polyglycidol in which some hydroxyl groups of polyglycidol are reacted with lactones.
  • the weight ratio of the polyethylene oxide and the polyglycidol derivative is 60 ⁇ 95: 5 ⁇ 40, preferably 70 ⁇ 90: 10 ⁇ 30. If the weight ratio exceeds 95: 5, the flexibility, adhesion, biodegradability and anti-adhesion properties are lowered, and if it is less than 60:40, the mechanical strength is rather lowered.
  • composition of the present invention is chitosan, chitin, carboxymethyl cellulose, xanthan gum, acacia gum, alginate, pullulan, hyaluronic acid, carrageenan, polycaprolactone, polyurethane, polydioxane, polyalkyl methacrylate, polyvinyl alcohol , Polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • the present invention can improve adhesion of the film and biocompatibility by improving the adhesiveness of the film by introducing a carboxyl group on the surface of the polymer film by purging acetic acid or carbon dioxide during the crosslinking of the polymer film.
  • purging acetic acid or carbon dioxide when irradiating electron beams, gamma rays, or ultraviolet rays can prevent the film from excessively rising to prevent the film from melting and flowing down before crosslinking.
  • the film used as the anti-adhesion film can be easily separated from the mucous membrane of the surgical site.
  • the present invention is to prepare a polymer film by blending a composition comprising polyethylene oxide (PEO) and polyglycidol (PG); And irradiating and crosslinking the prepared polymer film with at least one light source selected from radiation, electron beam, gamma ray, and ultraviolet light, wherein the irradiation amount of the light source is 100-400 kGy. It relates to a method for producing a biodegradable polymer film.
  • PEO polyethylene oxide
  • PG polyglycidol
  • the composition comprising polyethylene oxide and polyglycidol may be mixed under a solvent and then cast to prepare a film, or the composition comprising polyethylene oxide and polyglycidol may be mixed and pressed to form a film.
  • the film may be prepared by conventional methods such as melt extrusion, blow molding, or the like.
  • radicals are formed in the polymer chain by a light source such as an electron beam, gamma ray, or ultraviolet ray, and crosslinking occurs by reaction between the generated radicals. Most crosslinking occurs between polyethylene oxide chains and some crosslinking reactions occur between polyethylene oxide and polyglycidol.
  • composition of the present invention may further include a polyglycidol derivative, and may also include a polyglycidol derivative instead of polyglycidol.
  • the present invention can improve adhesion of the film and biocompatibility by improving the adhesiveness of the film by introducing a carboxyl group on the surface of the polymer film by purging acetic acid or carbon dioxide during the crosslinking of the polymer film.
  • the thickness in particular of the biodegradable polymer film of this invention is not restrict
  • the present invention relates to an anti-adhesion film, a wound coating, a mask pack, a separator or a contact lens including the biodegradable polymer film.
  • the biodegradable polymer film is excellent in mechanical strength, flexibility, adhesion, cytotoxicity, biodegradability, biocompatibility, anti-adhesion properties, etc., and thus may be widely used in anti-adhesion membranes, wound dressings, mask packs, separators, contact lenses, and the like.
  • the present invention can swell the biodegradable polymer film with a solvent to produce a hydrogel, it can also be used for anti-adhesion film, wound dressing, mask pack, separator, contact lens and the like.
  • the solution was stirred at 95 ° C. at 50 rpm for 26 hours, cooled and a small amount of methanol was added.
  • the solution was precipitated three times with acetone to remove unreacted material and the precipitate was dried for one day in a 50 ° C. oven.
  • the precipitate was dissolved again in methanol and then Na + ions were exchanged using an ion exchange resin.
  • Purified polyglycidol was analyzed by FTIR (C86199 Perkin Elmer) and 1 H NMR (600 MHz, Bruker Advance DRX500) using tetramethylsilane (TMS) as internal standard solution and DMSO as solvent.
  • TMS tetramethylsilane
  • a polyethylene oxide / polyglycidol aqueous solution (5% w / w) was stirred at room temperature for 3 to 4 hours to prepare a composition.
  • the content of polyglycidol / polyethylene oxide was adjusted to 0/100, 10/90, 20/80 and 30/70 (w / w).
  • composition was added to Petri dishes to prepare a polyethylene oxide / polyglycidol film having a thickness of 0.1 mm.
  • the polyethylene oxide / polyglycidol film thus prepared was dried in a 55 ° C. oven and then dried in a 55 ° C. vacuum oven for 6 hours to remove residual water.
  • the film was crosslinked using a 300 kGy electron beam (current 5 mA, energy 0.7 MeV) generated in an electron beam accelerator.
  • Crosslinked polyethylene oxide / polyglycidol film was analyzed using FTIR (C86199 Perkin Elmer).
  • the glass transition temperature (T g ) and melting point (T m ) of the uncrosslinked film were analyzed by DSC (Q200, USA).
  • the expansion rate was calculated using the following equation.
  • W t and W o mean the weight of the expanded gel and the weight of the dry film at time t, respectively.
  • the crosslink density was calculated using the expansion ratio based on the Flory-Huggin theory and the Flory-Rehner equation.
  • N is the crosslink density (mol / m 3 ) and V s is the molar volume of the solvent (m 3 / mol).
  • Tensile strength, compressive modulus and elongation at break of the crosslinked film were measured using a tensile tester (Instron 2710-105, USA). Tensile strength was measured at a constant elongation rate of 10mm / min at room temperature, and compressive modulus was measured at a rate of 0.1mm / min.
  • the film was placed in a container filled with 30 ml of PBS solution at 37 ° C. and the degradation rate was measured at 0, 1, 7, 14, 21 and 28 days.
  • the film was recovered from the container after a certain time and dried in vacuo at 37 ° C. and weighed.
  • Cytotoxicity of the 3D film was measured using mouse fibroblasts.
  • DAPI 6-diimidino-2-phenylindole staining was performed to confirm cell metabolic activity of the film.
  • NIH3T3 cells of the mouse fibroblast line were cultured in DMEM (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) Containing 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin at 37 ° C. in a humid atmosphere of 5% CO 2 .
  • the film was obtained, washed with PBS, incubated for 10 minutes in a DAPI solution, and observed with a fluorescence microscope (Nikon, Japan).
  • Cell viability was observed using Presto Blue reagent.
  • the film is incubated at 37 ° C., 100 ⁇ l of Presto Blue reagent for 30 minutes and then the absorbance is measured at 570 nm. Cell viability is determined from standard graphs generated according to changes in cell concentration.
  • 1 and 2 show the DSC of uncrosslinked polyethylene oxide / polyglycidol blends depending on the content of polyglycidol.
  • the endothermic peak which represents the melting point of the polymer blend, appears at 53.4-55.5 ° C, and the melting point decreases slightly depending on the content of polyglycidol, because polyglycidol is added to increase the disorder of the polymer chain.
  • the glass transition temperature of the polymer blend is shown at -57.9 ⁇ -59.1 °C, and the glass transition temperature increases according to the content of polyglycidol, which is physically crosslinked by hydrogen bonding between OH of polyglycidol and COC of polyethylene oxide. This is because a reaction occurs.
  • the radicals generated by the high energy electron beam may perform a coupling reaction with adjacent radicals.
  • the OH peak in the 3400 cm -1 region of the crosslinked film increases with the content of polyglycidol, indicating that most of the polyglycidol included in the polyethylene oxide / polyglycidol blend forms a crosslinked polymer network. It may be ( Figure 4).
  • Figure 5 (a) shows the expansion rate according to the expansion time of the polyethylene oxide / polyglycidol film.
  • the expansion rate increases with the content of polyglycidol, and in particular, the expansion ratio is 836% for a film composed only of PEO, but the expansion ratio is increased to 943% for a film containing 30% by weight of polyglycidol.
  • Increasing the content of polyglycidol reduces the number of radicals generated in the polymer chain due to the low molecular weight of polyglycidol, thus reducing the crosslinking reaction between polyethylene oxide and polyglycidol, thereby lowering the crosslinking density of the film.
  • 6 (a) and 6 (c) show the tensile strength and the compressive modulus of the film, respectively, and the tensile strength (26 kPa) and the compressive elastic modulus (1,820 kPa) were almost unchanged according to the content of polyglycidol. Indicates.
  • Figure 6 (b) shows the elongation at break of the film, the elongation at break increases as the content of polyglycidol increases.
  • the elongation at break of the film is very high at 48.46%.
  • the polyethylene oxide / polyglycidol crosslinked film has high elongation, so it is excellent in processability and workability, and can be applied to surgery requiring a complicated shape film such as laparoscopic surgery because the film does not tear during surgery.
  • the biodegradable polymer film of the present invention has no cytotoxicity and can be used for laparoscopic surgery because it is soft after crosslinking, and can be used for laparoscopic surgery, and has excellent adhesion and biocompatibility to mucosa, anti-adhesion film, wound dressing, mask pack, adhesive film It can be usefully used for separation membranes, contact lenses, and the like.

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고, 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시켜 제조되는 생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 폴리에틸렌옥사이드와 폴리글리시돌을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고 이를 가교함으로써 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수한 생분해성 고분자 필름을 제공할 수 있다. 또한 본 발명은 세포독성이 없고, 가교 후 부드럽기 때문에 두루마리처럼 말아서 복강경 수술에도 사용할 수 있으며, 점막에 대한 점착성 및 생체적합성이 우수하여 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 점착용 필름, 분리막, 콘택트 렌즈 등에 유용하게 사용될 수 있는 생분해성 고분자 필름의 제조방법을 제공할 수 있다.

Description

생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법
본 발명은 생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고, 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시켜 제조되는 생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법에 관한 것이다.
생분해성 고분자는 사용하는 동안에는 우수한 성능을 발휘하고 일정시간 후에는 저분자량의 화합물로 분해되는 물질로서, 포장용기, 코팅제, 필름, 봉합사 등에 널리 사용되고 있다.
특히 최근 들어 유착방지막, 창상피복제 등의 의료 분야에 생분해성 고분자를 적용하고자 하는 시도가 증가하고 있다.
유착이란 외과적 개복수술 후 복강 내부에 형성된 상처의 치유과정에서 섬유조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고함으로써 주변의 장기 또는 조직과 상처 부위가 서로 결합하는 현상을 의미한다.
유착이 발생하면 환자에게 각종 후유증이나 2차적인 질병을 유발하며 유착이 발생한 조직은 정상적인 활동을 할 수 없게 된다.
유착방지제는 유착이 예상되는 부위에 물리적 장벽을 형성하여 수술 부위와 정상 조직 사이에서 유착이 일어나는 것을 방지한다.
유착방지제로는 필름 형태와 겔 형태가 널리 사용되고 있으나, 필름 형태는 복잡한 형상의 수술 부위에는 적용이 어려우며 겔 형태는 상처가 치유되기 전에 분해 또는 흡수되어 유착방지제로서의 효능이 낮은 문제점이 있다.
이러한 문제점을 개선하기 위하여 다양한 유착방지제에 관한 기술 개발이 활발하게 이루어지고 있다.
이와 관련하여 한국공개특허 제10-2007-0010572호는 a) 생체적합성 고분자 및 다가알콜을 증류수에 용해시킨 후, 상기 생체적합성 고분자 수용액을 동결 및 해동하여 예비 수화겔을 성형하는 단계; b) 폴리비닐알콜 수용액을 고분자 필름, 부직포 또는 섬유 상에 코팅하고 건조하는 단계; c) 상기 폴리비닐알콜이 코팅된 고분자 필름, 부직포 또는 섬유 상에 상기 예비 수화겔을 붙여 압착하는 단계; 및 d) 포장재료를 사용하여 상기 압착된 수화겔을 포장하고, 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 방사선 조사기술을 이용한 상처 치료용 수화겔의 제조방법을 개시하고 있다.
또한 한국등록특허 제10-0552954호는 글리코스아미노글리칸의 일종인 콘드로이틴설페이드, 더마탄설페이드, 케라탄설페이드, 헤파란설페이드, 히알루론산, 콜라겐 및 그 분해물인 젤라틴, 엘라스틴 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 1이상 선택되는 생체 유래 고분자와 분자량이 5,000Da 이상 100,000Da 이하이며, 이 중 PEG의 함량이 50중량% 내지 90중량%인 PEG-PPG-PEG 블록공중합체가 그라프트 공중합체, 랜덤 공중합체, 교차 공중합체, 가교결합 및 부분 내삽된 고분자들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화학결합으로 화학결합을 이루고 있으며, 상기 생체 유 래고분자가 0.5중량% 내지 50중량%, 상기 PEG-PPG-PEG 블록공중합체가 50중량% 내지 99.5중량% 포함되어 이루어지며, 체내에서 수분을 흡수하는 경우 팽윤되고, 체온에 의해 겔화되는 것을 특징으로 하는 유착방지용 필름을 개시하고 있다.
한편 일본공개특허 제09-263671호는 폴리비닐알콜 수용액을 성형 건조하고 열처리한 후, 이를 수용액에 함침하여 팽창시킨 다음 방사선을 조사하여 하이드로 겔을 제조하는 방법에 있어서, 상기 폴리비닐알콜 수용액 및/또는 열처리 후의 함침 수용액에, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸비닐에테르 무수물 공중합체 및 이소부틸렌 무수 말레산 공중합체에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 점착성 폴리비닐알콜 하이드로 겔의 제조방법을 개시하고 있다.
그러나 상기 문헌에 개시된 필름은 세포독성이 있어 염증반응이 일어날 수 있으며, 가교 후 필름이 뻣뻣하여 복강경 수술에 사용하기 어려우며 필름의 점착성이 낮아 점막에 대한 부착력 및 생체적합성이 불량하다.
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 폴리에틸렌옥사이드와 폴리글리시돌을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고 이를 가교함으로써 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수한 생분해성 고분자 필름을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 세포독성이 없고, 가교 후 부드럽기 때문에 두루마리처럼 말아서 복강경 수술에도 사용할 수 있으며, 점막에 대한 점착성 및 생체적합성이 우수하여 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 점착용 필름, 분리막, 콘택트 렌즈 등에 유용하게 사용될 수 있는 생분해성 고분자 필름의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고, 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시켜 제조되는 생분해성 고분자 필름에 있어서, 상기 광원의 조사량은 100~400kGy인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리글리시돌의 중량비는 60~95:5~40이고, 상기 생분해성 고분자 필름의 가교밀도는 1,200mol/m3 이하이고, 연신율은 40% 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폴리글리시돌 유도체를 추가로 포함하며, 상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폴리글리시돌 대신에 폴리글리시돌 유도체를 포함하며, 상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고분자 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 고분자 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계를 포함하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법에 있어서, 상기 광원의 조사량은 100~400kGy인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리글리시돌의 중량비는 60~95:5~40이고, 상기 생분해성 고분자 필름의 가교밀도는 1,200mol/m3 이하이고, 연신율은 40% 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폴리글리시돌 유도체를 추가로 포함하며, 상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폴리글리시돌 대신에 폴리글리시돌 유도체를 포함하며, 상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 가교시키는 단계 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 고분자 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 한다.
아울러 본 발명은 상기 생분해성 고분자 필름을 포함하는 제품에 있어서, 상기 제품은 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 분리막 또는 콘택트 렌즈인 것을 특징으로 하는 제품을 제공한다.
본 발명은 폴리에틸렌옥사이드와 폴리글리시돌을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고 이를 가교함으로써 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수한 생분해성 고분자 필름을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 세포독성이 없고, 가교 후 부드럽기 때문에 두루마리처럼 말아서 복강경 수술에도 사용할 수 있으며, 점막에 대한 점착성 및 생체적합성이 우수하여 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 점착용 필름, 분리막, 콘택트 렌즈 등에 유용하게 사용될 수 있는 생분해성 고분자 필름의 제조방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 미가교 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 녹는점
도 2는 본 발명의 미가교 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 유리전이온도
도 3은 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌의 가교반응 메카니즘
도 4는 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 FTIR 스텍트라
도 5는 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 팽창율(a) 및 가교밀도(b)
도 6은 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 인장강도(a), 파단 시 연신율(b) 및 압축 탄성율(c)
도 7은 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 분해율
도 8은 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름에서 배양된 섬유세포의 이미지: 필름과 세포핵은 각각 검은색과 푸른색을 나타냄
도 9는 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 세포 생존도
이하 실시예를 바탕으로 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명에 사용된 용어, 실시예 등은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고 통상의 기술자의 이해를 돕기 위하여 예시된 것에 불과할 뿐이며, 본 발명의 권리범위 등이 이에 한정되어 해석되어서는 안 된다.
본 발명에 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 다른 정의가 없다면 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 나타낸다.
본 발명은 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고, 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시켜 제조되는 생분해성 고분자 필름에 관한 것이다.
폴리글리시돌은 분자 내에 다수의 하이드록실기를 포함하고 있어 점막에 대한 점착성을 부여하고, 친수성인 생체적합성 고분자의 유리전이온도를 낮추어 가공성과 사용편의성을 개선하며, 파단 시 연신율 및 생분해성을 향상시킨다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리글리시돌의 중량비는 60~95:5~40이고, 바람직하게는 70~90:10~30이다. 중량비가 95:5를 초과하면 유연성, 점착성, 생분해성 및 유착방지 특성이 저하되고, 60:40 미만인 경우 기계적 강도가 오히려 저하된다.
폴리글리시돌의 수평균분자량은 바람직하게는 1,500~5,000g/mol이고, 더욱 바람직하게는 2,500~4,000g/mol이다. 분자량이 1,500g/mol 미만인 경우 점착성, 기계적 강도 및 유연성이 저하되고, 5,000g/mol를 초과하는 경우 분산성이 불량하여 가공성이 저하된다.
상기 폴리에틸렌옥사이드의 수평균분자량은 200,000~600,000g/mol인 것이 바람직하며, 상기 광원의 조사량은 100~400kGy인 것이 바람직하다. 상기 수치범위를 벗어나는 경우 필름의 기계적 강도, 유연성, 점착성, 유착방지 특성 등이 저하된다.
생분해성 고분자 필름의 가교밀도는 1,200mol/m3 이하이고, 600~800mol/m3인 것이 바람직하며, 가교밀도가 1,200mol/m3을 초과하는 경우 유연성, 생분해성 및 유착방지 특성이 저하된다.
상기 생분해성 고분자 필름의 파단 시 연신율은 40% 이상이며, 50~70%인 것이 바람직하며, 연신율이 40% 미만인 경우 필름이 뻣뻣하여 작업 중 쉽게 찢어질 수 있어 작업성 및 가공성이 매우 불량하고 복강경 수술에 사용하기 어렵다.
생분해성 고분자 필름의 팽창율은 500% 이상이며, 900~1,000%인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 폴리글리시돌 유도체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 폴리글리시돌 유도체는 고분자 필름의 물리적, 화학적 가교밀도를 개선하고 점막에 대한 점착성을 향상시킬 수 있다.
상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌로 이루어진 그룹에서 하나 이상 사용될 수 있다.
상기 카르복실기가 도입된 폴리글리시돌은 폴리글리시돌을 NaClO, KMnO4, K2Cr2O7, H2Cr2O7, H2CrO4 등의 산화제로 산화시켜 제조되거나 폴리글리시돌과 말레산 무수물, 숙신산 무수물 등의 산무수물 또는 숙신산, 아디프산 등의 디카르복실산을 반응시켜 제조된다.
상기 폴리글리시돌은 메틸, 에틸, 프로필 등의 알킬과 반응하여 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기의 수소가 알킬화될 수 있으며, 염화아세틸 또는 아세트산 무수물과 반응하여 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기의 수소가 아세틸화될 수 있다.
상기 폴리글리시돌은 프로피오락톤, 부티로락톤, 카프로락톤 등의 락톤과 반응하여 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기가 에스테르화할 수 있다.
상기 폴리글리시돌 유도체는 상기 폴리글리시돌 100중량부에 대하여 50~200중량부 사용될 수 있으며, 폴리글리시돌 유도체의 함량이 50중량부 미만이면 유연성 및 점착성이 저하되고, 200중량부를 초과하면 기계적 강도가 오히려 저하된다.
폴리글리시돌 유도체의 수평균분자량은 1,500~5,000g/mol이고, 바람직하게는 2,500~4,000g/mol이다. 분자량이 1,500g/mol 미만인 경우 점착성, 기계적 강도 및 유연성이 저하되고, 5,000g/mol를 초과하는 경우 분산성이 불량하여 가공성이 저하된다.
또한 본 발명의 조성물은 폴리글리시돌 대신에 폴리글리시돌 유도체를 사용할 수 있다.
상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌로 이루어진 그룹에서 하나 이상 사용될 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리글리시돌 유도체의 중량비는 60~95:5~40이고, 바람직하게는 70~90:10~30이다. 중량비가 95:5를 초과하면 유연성, 점착성, 생분해성 및 유착방지 특성이 저하되고, 60:40 미만인 경우 기계적 강도가 오히려 저하된다.
또한 본 발명의 조성물은 키토산, 키틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄검, 아카시아검, 알지네이트, 풀루란, 히알루론산, 카라기난, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리디옥산, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 고분자 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 고분자 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시킬 수 있다.
또한 전자빔, 감마선 또는 자외선을 조사할 때 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하면 필름의 온도가 과도하게 상승하는 것을 막아 필름이 가교 전에 녹아 흘러내리는 현상을 방지할 수도 있다.
기존에는 가교 시 질소나 아르곤으로 퍼지하여 필름의 표면 산화를 방지하고 있는데, 이 경우에는 필름의 점착성이 매우 불량하여 유착방지막으로 사용된 필름은 수술 부위의 점막에서 쉽게 이탈할 수 있다.
또한 본 발명은 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계를 포함하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법에 있어서, 상기 광원의 조사량은 100~400kGy인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법에 관한 것이다.
상기 고분자 필름을 제조하는 단계는 폴리에틸렌옥사이드와 폴리글리시돌을 포함하는 조성물을 용매 하에서 혼합한 후 캐스팅하여 필름을 제조하거나 폴리에틸렌옥사이드와 폴리글리시돌을 포함하는 조성물을 혼합한 후 프레스하여 필름을 제조하거나 용융압출, 블로우 몰딩 등의 통상적인 방법으로 필름을 제조할 수 있다.
상기 가교시키는 단계는 전자빔, 감마선, 자외선 등의 광원에 의해 고분자 사슬에 라디칼이 형성되고, 생성된 라디칼 사이의 반응에 의하여 가교가 일어난다. 대부분의 가교는 폴리에틸렌옥사이드 사슬 간에 일어나고 폴리에틸렌옥사이드와 폴리글리시돌 간에도 일부 가교반응이 일어난다.
본 발명의 조성물은 폴리글리시돌 유도체를 추가로 포함할 수 있으며, 폴리글리시돌 대신에 폴리글리시돌 유도체를 포함할 수도 있다.
본 발명은 상기 고분자 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 고분자 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자 필름의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 10~1,000㎛가 바람직하다.
또한 본 발명은 상기 생분해성 고분자 필름을 포함하는 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 분리막 또는 콘택트 렌즈에 관한 것이다.
상기 생분해성 고분자 필름은 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수하여 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 분리막, 콘택트 렌즈 등에 널리 사용될 수 있다.
아울러 본 발명은 상기 생분해성 고분자 필름을 용매로 팽윤시켜 하이드로 겔을 제조할 수 있으며, 이를 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 분리막, 콘택트 렌즈 등에 사용할 수도 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 실시를 위하여 예시된 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 폴리글리시돌의 합성
트리메틸올 프로판 0.0175g을 포타슘 메톡사이드 용액(메탄올 0.3g에 0.007g)에서 탈양성자화시킨 후, 글리시돌 29.632g을 한 방울씩(1mL/h) 용액에 첨가하였다.
상기 용액을 95℃에서 26시간 동안 50rpm으로 교반하고 냉각시킨 후 소량의 메탄올을 첨가하였다.
미반응 물질을 제거하기 위하여 상기 용액을 아세톤으로 3번 침전시켰으며, 침전물은 50℃ 오븐에서 하루 동안 건조되었다.
상기 침전물을 메탄올에 다시 용해시킨 후 이온교환수지를 사용하여 Na+ 이온을 교환하였다.
메탄올은 50℃ 감압 하에서 진공건조에 의해 제거되었다.
(폴리글리시돌의 확인)
정제된 폴리글리시돌은 내부 표준 용액으로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하고 용매로 DMSO를 사용하여 FTIR (C86199 Perkin Elmer) 및 1H NMR (600MHz, Bruker Advance DRX500)에 의해 분석되었다.
1H NMR (600MHz): δ(ppm)=4.71-4.42 (OH), 3.71-3.27 (CH2CH), 2.51 (CH2) (TMP), 2.07 (CH3) (TMP)
FTIR (KBR): cm-1=3410 (OH), 2885 (CH), 1590 (CH2), 1480 (CH3), 1061 (C-O)
<실시예 2> 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 제조
폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 수용액(5% w/w)을 상온에서 3~4시간 교반하여 조성물을 준비하였다.
폴리글리시돌/폴리에틸렌옥사이드의 함량은 0/100, 10/90, 20/80 및 30/70 (w/w)으로 조절되었다.
상기 조성물을 페트리 디시에 투입하여 두께 0.1mm의 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름을 제조하였다.
제조된 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름을 55℃ 오븐에서 건조한 후, 55℃ 진공오븐에서 6시간 건조하여 잔존 수분을 제거하였다.
건조된 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름을 진공 처리된 폴리에틸렌 백에 포장한 후, 전자빔 가속기에서 생성된 300kGy의 전자빔(전류 5mA, 에너지 0.7MeV)을 사용하여 필름을 가교시켰다.
(화학 구조 분석)
가교된 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름은 FTIR(C86199 Perkin Elmer)를 사용하여 분석되었다.
(열적 특성)
가교되지 않은 필름의 유리전이온도(Tg)와 녹는점(Tm)은 DSC(Q200, USA)에 의하여 분석되었다.
(팽창율의 측정)
중량을 알고 있는 가교된 건조 필름을 상온의 증류수에 담근 후 일정시간 마다 겔 필름의 무게를 측정하였으며, 더 이상 무게 증가가 없을 때까지 겔 필름의 무게 측정을 반복하였다.
팽창율은 다음 식을 사용하여 산출되었다.
[수학식 1]
SR = (Wt/Wo) × 100 [%]
Wt와 Wo는 각각 시간 t에서 팽창된 겔의 중량과 건조 필름의 중량을 의미한다.
(가교밀도의 측정)
가교밀도는 Flory-Huggin theory 및 Flory-Rehner equation에 기반하여 팽창율을 사용하여 계산되었다.
작용 파라미터(interaction parameter, χ)는 Flory-Huggin theory에 기반하여 계산되었으며, 여기서 혼합 자유 에너지(mixing free energy, ΔG)는 고분자의 부피분율(υp) 및 작용 파라미터(χ)의 함수이고, 혼합 자유 에너지가 0인 경우(ΔG=0)는 평형상태의 팽창 조건이다.
[수학식 2]
ΔG = RT {ln(1-υp) + υp + χυp 2} Flory-Huggin theory
Flory-Rehner equation은 가교밀도를 결정하기 위하여 사용되었다. 여기서 N은 가교밀도(mol/m3)이고, Vs는 용매의 몰부피(molar volume, m3/mol)이다.
[수학식 3]
-[ln(1-υp) + υp + χυp 2] = NVs[υp 1 /3- υp/2] Flory-Rehner equation
(기계적 특성)
가교 필름의 인장강도, 압축 탄성율 및 파단 시 연신율은 인장시험기 (Instron 2710-105, USA)를 사용하여 측정되었다. 인장강도의 경우 상온에서 10mm/min의 일정한 연신속도로 측정되었으며, 압축 탄성율의 경우 0.1mm/min의 속도로 측정되었다.
(생체외 분해)
필름의 생체외 분해를 결정하기 위하여 필름은 37℃에서 PBS 용액 30ml가 채워진 용기에 투입되었으며, 분해속도는 0, 1, 7, 14, 21 및 28일에 측정되었다.
필름은 일정시간 후에 용기로부터 회수하여 37℃에서 진공건조한 후 무게를 측정하였다.
(생체외 세포독성)
3D 필름의 세포독성은 쥐의 섬유세포를 사용하여 측정되었다. DAPI (4’,6-디아미디노-2-페닐인돌) 염색을 수행하여 필름의 세포 대사 활동을 확인하였다.
쥐의 섬유세포 라인의 NIH3T3 세포는 37℃에서 5% CO2의 습한 분위기 하에서 10% FBS와 1% 페니실린-스트렙토마이신을 포함하는 DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 배양되었다.
세포(1×104)를 배양 플레이트에 혼입하여 1, 3, 5, 7 및 9일 동안 배양하였다.
필름을 수득하여 PBS로 세척하고 DAPI 용액에서 10분 동안 배양한 후 형광현미경(Nikon, Japan)으로 관찰하였다.
세포 생존도는 프레스토 블루 시약을 사용하여 관찰되었다. 필름을 37℃, 프레스토 블루 시약 100㎕에서 30분 동안 배양한 후 570nm에서 흡광도를 측정한다. 세포 생존도는 세포 농도의 변화에 따라 생성된 표준 그래프로부터 결정된다.
<실험예 1> 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 블렌드의 열적 특성
도 1 및 2는 폴리글리시돌의 함량에 따른 미가교 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 블렌드의 DSC를 나타내고 있다.
고분자 블렌드의 녹는점을 나타내는 흡열 피크는 53.4~55.5℃에서 나타나며, 녹는점은 폴리글리시돌의 함량에 따라 다소 감소하는데, 이는 폴리글리시돌이 첨가되어 고분자 사슬의 무질서 상태가 증가하였기 때문이다.
고분자 블렌드의 유리전이온도는 -57.9~-59.1℃에서 나타나며, 폴리글리시돌의 함량에 따라 유리전이온도가 증가하는데, 이는 폴리글리시돌의 OH와 폴리에틸렌옥사이드의 C-O-C 사이의 수소결합으로 물리적 가교반응이 발생하기 때문이다.
<실험예 2> 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌의 가교 반응
고에너지의 전자빔에 의해 생성된 라디칼은 인접 라디칼과 커플링 반응을 수행할 수 있다.
폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 블렌드에서 라디칼 사이의 대부분의 가교반응은 폴리에틸렌옥사이드 사슬 간에 일어나며, 폴리글리시돌 라디칼의 일부는 폴리에틸렌옥사이드 사슬과 가교반응을 수행할 수 있다(도 3).
<실험예 3> 필름의 FTIR 특성
가교 필름의 3400cm-1 영역의 OH 피크는 폴리글리시돌의 함량에 따라 증가하며, 이로부터 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 블렌드에 포함되어 있는 대부분의 폴리글리시돌이 가교 고분자 네트워크를 형성함을 알 수 있다(도 4).
<실험예 4> 필름의 팽창율 및 가교밀도
도 5(a)는 폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 필름의 팽창 시간에 따른 팽창율을 나타낸다.
팽창율은 폴리글리시돌의 함량에 따라 증가하며, 특히 PEO 만으로 이루어진 필름의 경우 팽창율이 836%이지만, 폴리글리시돌이 30중량% 포함된 필름의 경우 팽창율이 943%로 증가한다.
이는 폴리글리시돌의 함량이 증가할수록 친수성이 증가하여 물 흡수 능력이 향상되기 때문이다. 또한 폴리글리시돌의 함량이 증가할수록 필름의 가교밀도가 감소하여 가교 필름의 팽창율은 증가하게 된다.
도 5(b)는 폴리글리시돌의 함량에 따라 필름의 가교밀도가 감소함을 나타내고 있다.
폴리글리시돌의 함량이 증가하면 폴리글리시돌의 낮은 분자량으로 인해 고분자 사슬에 생성되는 라디칼의 수가 감소하며, 따라서 폴리에틸렌옥사이드과 폴리글리시돌 사이의 가교반응이 감소하여 필름의 가교밀도는 낮아진다.
<실험예 5> 필름의 기계적 물성
도 6(a) 및 6(c)는 필름의 인장강도 및 압축 탄성율을 각각 나타내며, 폴리글리시돌의 함량에 따라 인장강도(26kPa)와 압축 탄성율(1,820kPa)은 거의 변화가 없이 유사한 수치를 나타낸다.
도 6(b)는 필름의 파단 시 연신율은 나타내며, 폴리글리시돌의 함량이 증가할수록 파단 시 연신율은 증가한다.
특히 폴리글리시돌의 함량이 30중량%인 경우 필름의 파단 시 연신율은 48.46%로 매우 높은 값을 나타낸다.
폴리에틸렌옥사이드/폴리글리시돌 가교 필름은 연신율이 높기 때문에 가공성 및 작업성이 우수하고 수술 시 필름이 찢어지지 않아 복강경 수술 등 복잡한 형상의 필름을 요하는 수술에도 적용될 수 있다.
<실험예 6> 필름의 생체외 분해
도 7은 폴리글리시돌의 함량이 증가할수록 필름의 분해가 촉진되는 것을 나타낸다.
이는 폴리글리시돌의 수산화기가 쉽게 수소이온과 결합하여 가수분해가 시작되어 분해되기 때문이다.
<실험예 7> 필름의 생체외 세포독성
도 8은 하루 및 삼일 후에 섬유세포와 필름 사이의 반응의 이미지를 나타낸다.
하루 후의 가장 높은 세포밀도는 폴리글리시돌이 30중량%인 필름에서 관찰되었다. 이는 기공의 크기가 가장 크고 기공의 분포가 균일하여 영양분 및 산소의 공급이 원활하고 필름에 대한 세포의 부착력이 증가하여 세포의 성장이 촉진되기 때문이다.
폴리글리시돌의 함량이 증가할수록 삼일 후의 세포밀도 역시 증가하며, 이는 필름의 생체적합성이 향상되기 때문이다.
도 9는 필름의 세포 생존도를 나타내며, 삼일 후의 폴리글리시돌 30중량%를 포함하는 필름은 가장 높은 세포 생존도를 보여준다. 반면 PEO 만으로 구성되는 필름은 9일 후에 가장 낮은 세포 생존도를 나타낸다.
본 발명의 생분해성 고분자 필름은 세포독성이 없고, 가교 후 부드럽기 때문에 두루마리처럼 말아서 복강경 수술에도 사용할 수 있으며, 점막에 대한 점착성 및 생체적합성이 우수하여 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 점착용 필름, 분리막, 콘택트 렌즈 등에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하고, 상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시켜 제조되는 생분해성 고분자 필름에 있어서,
    상기 광원의 조사량은 100~400kGy인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리글리시돌의 중량비는 60~95:5~40이고,
    상기 생분해성 고분자 필름의 가교밀도는 1,200mol/m3 이하이고, 연신율은 40% 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 폴리글리시돌 유도체를 추가로 포함하며,
    상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 폴리글리시돌 대신에 폴리글리시돌 유도체를 포함하며,
    상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 고분자 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름.
  6. 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 폴리글리시돌(PG)을 포함하는 조성물을 블렌딩하여 고분자 필름을 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 고분자 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계를 포함하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법에 있어서,
    상기 광원의 조사량은 100~400kGy인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리글리시돌의 중량비는 60~95:5~40이고,
    상기 생분해성 고분자 필름의 가교밀도는 1,200mol/m3 이하이고, 연신율은 40% 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 조성물은 폴리글리시돌 유도체를 추가로 포함하며,
    상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 조성물은 폴리글리시돌 대신에 폴리글리시돌 유도체를 포함하며,
    상기 폴리글리시돌 유도체는 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 폴리글리시돌; 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 알킬화(alkylation) 또는 아세틸화(acetylation)한 폴리글리시돌; 및 폴리글리시돌의 일부 하이드록실기를 락톤과 반응시킨 폴리글리시돌에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 가교시키는 단계 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 고분자 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필름의 제조방법.
  11. 제1항의 생분해성 고분자 필름을 포함하는 제품에 있어서,
    상기 제품은 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 분리막 또는 콘택트 렌즈인 것을 특징으로 하는 제품.
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