WO2020017816A1 - 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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ceramic particles
oxide
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rare earth
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한동근
박우람
강은영
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차의과학대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a bio-implant comprising a surface-modified basic ceramic particles and a biodegradable polymer and a method for producing the same.
  • a stent is a tube structure of a net that can be applied to most coronary body organs such as blood vessels, esophagus, bile ducts, etc. and uses a catheter to reduce the narrowing of the coronary organs to smooth the flow of internal contents. It is a medical device.
  • metal stents remained permanent in the human body, causing inflammation or causing other diseases such as late thrombosis, which required additional removal surgery.
  • natural or synthetic polymers having biodegradability have been used, and biodegradable natural polymers have advantages of not using fossil fuels as raw materials and improving physical properties by increasing molecular weight, but using biosynthetic methods. Because of its high production cost, it has limitations in commercialization.
  • biodegradable polymers are widely used in implants for living organisms because of their ability to completely degrade after a certain time in vivo.
  • these biodegradable polymers are relatively poor in physical properties compared to other general-purpose polymers.
  • Acidic substances such as methylene glycol, amino acids, formalin, alkylcyanoacrylates, etc. are generated to cause inflammatory reactions and cytotoxicity problems in the human body.
  • the basic ceramic particles are contained in a biodegradable polymer to inhibit the generation of acidic substances.
  • the basic ceramic particles have a nano unit size in order to neutralize efficiency, mechanical properties, and usefulness for application and storage in a living implant. It is suitable.
  • biodegradable polymers there is a limit in improving mechanical properties due to aggregation of ceramic particles having hydrophilicity.
  • One aspect relates to a bio implant comprising a surface-modified basic ceramic particle and a biodegradable polymer, wherein the bio implant is characterized by high dispersibility, high stability, improved mechanical properties, and suppresses inflammatory response and cell necrosis. To provide.
  • One aspect provides a living implant comprising a biodegradable polymer and surface modified basic ceramic particles, wherein the surface modified basic ceramic particles are thermally processed after surface modification.
  • the bio-implant is prepared by surface modification of the basic ceramic particles with biodegradable polymers of different lengths and thermally processed to have high dispersibility and high stability, structural defects are suppressed, and mechanical properties are improved.
  • the bio-implant can neutralize the acidic material generated when the biodegradable polymer material is decomposed, and can suppress inflammation and cell necrosis due to acidification of the biodegradable polymer.
  • the term "surface modification" is to change the chemical structure and physical structure of the surface of the particle, in the present invention means that the structural change occurs by introducing various functional groups on the surface of the basic ceramic particles using a biodegradable polymer. do.
  • the basic ceramic particles are at least one metal particle selected from the group consisting of alkali metals, rare earth metals, alkaline earth metals, and rare earth metals or hydroxides of alkali metals, oxides of alkali metals, hydroxides of rare earth metals, oxides of rare earth metals, alkalis It may be at least one selected from the group consisting of a hydroxide of an earth metal, an oxide of an alkaline earth metal, a hydroxide of a rare earth earth metal, and an oxide of a rare earth earth metal.
  • the alkali metal, alkaline earth metal, rare earth metal, or rare earth metal may be, for example, lithium (Li), berylnium (Be), sodium (Na), magnesium (Mg), potassium (K), calcium (Ca), or rubidium ( Rb), strontium (Sr), barium (Ba), cesium (Cs), cerium (Ce), francium (Fr), or radium (Ra).
  • Oxides of the alkali metals, alkaline earth metals, rare earth metals, or rare earth metals or hydroxides of alkali metals, alkaline earth metals, rare earth metals, or rare earth metals are, for example, lithium hydroxide, beryllium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and the like.
  • the size of the basic ceramic particles may be about 1 nm to 1 mm, but is not limited thereto.
  • the surface area is changed according to the size of the basic ceramic particles, so that the characteristics of the neutralization degree and the neutralization rate of the ceramic particles may be changed.
  • the particle size should be at least 1 nm. If the size of the metal particles is greater than 1 mm, precipitation occurs due to the weight of the ceramic particles, causing cracking in the biodegradable polymer matrix. Can be reduced.
  • the difference in solubility of the ceramic particles in the solvent may be used to adjust the neutralization rate of the living implant to 1 minute to 2 years or more.
  • the degree of neutralization and the rate of neutralization may increase.
  • the basic ceramic particles are lactide, glycolide, caprolactone, dioxanone, trimethylene carbonate, alkanoate hydroxide, peptide, cyanoacrylate, lactic acid, glycolic acid, caproic acid hydroxide, maleic acid, phosphazene, Polymers produced by the polymerization of one or more monomers selected from the group consisting of amino acids, butyric acid hydroxide, sebacic acid, ethoxyacetic acid hydroxide and trimethylene glycol, or polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, Polylactide-co-glycolide, polylactide-co-caprolactone, polyglycolide-co-caprolactone, polydioxanone, polytrimethylenecarbonate, polyglycolide-co-dioxoneone, polyamide Ester, Polypeptide, Polyorthoester type, Polymaleic acid, Polyphosphazene, Polyanhydride, Polyseba anhydride
  • the polymer may have a molecular weight in the range of about 1 to about 1,000 kDa, and the polymer modified to the basic ceramic particles may have different lengths.
  • the modified polymer has a different length on the surface of the basic ceramic particles, and has a wide range of molecular weight, the modified basic ceramic particles can have a high dispersibility, high stability properties on the biodegradable polymer matrix.
  • Surface modification of the basic ceramic particles may be performed according to a grafting from method or a grafting to method.
  • the surface modification may be performed by ring-opening polymerization or condensation polymerization of monomers to form a biodegradable polymer.
  • the surface-modified basic ceramic particles may be heat processed after surface modification.
  • thermal processing refers to a processing method for effectively mixing a polymer in a molten state with an additive at a predetermined temperature or more, as one of polymer molding methods.
  • compression molding It may be one or more selected from injection molding, blow molding, thermoforming, rotation molding, and bag molding.
  • the surface-modified basic ceramic particles may be thermally processed to suppress interfacial separation between the basic ceramic particles and the biodegradable polymer and to improve mechanical properties.
  • biodegradable polymer refers to a substance that can be degraded by body fluids or microorganisms in a living body.
  • biodegradable may be used interchangeably with biocompatible.
  • the biodegradable polymer is polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, polylactide-co-glycolide, polylactide-co-caprolactone, polyglycolide-co-caprolactone, polydioxanone , Polytrimethylene carbonate, polyglycolide-co-dioxone, polyamide ester, polypeptide, polyol isoester type, polymaleic acid, polyphosphazene, polyanhydride, polycephaanhydride, polyhydroxide alkano It may be one or more selected from the group consisting of eight, polyhydroxybutyrate and polycyanoacrylate.
  • the surface-modified basic ceramic particles comprise about 1 to 60% by weight, about 2 to 55% by weight, about 3 to 50% by weight, and about 4 to 45% by weight relative to the total weight of the biodegradable polymer. %, About 5-40% by weight, or about 10-40% by weight.
  • the content of the basic ceramic particles with the modified surface is less than about 1% by weight relative to the total weight of the biodegradable polymer, the acid neutralization effect of the ceramic particles is insignificant, and when the content of the basic ceramic particles is greater than about 60% by weight, the mechanical properties of the biodegradable polymer matrix
  • the proportion of reduced or modified biodegradable polymers may increase and affect the rate of degradation.
  • the bio-implant may be a cardiovascular material selected from stents, surgical sutures, tissue regeneration supports, bio nanofibers, hydrogels and bio sponges, dental materials selected from pins, screws, rods, and implants, and nerve / orthopedic It may be selected from the group consisting of plastic surgery implants.
  • Another aspect includes modifying the basic ceramic particle surface; Thermally processing the basic ceramic particles whose surface is modified; And it provides a method for producing a living implant comprising the step of mixing the thermally processed basic ceramic particles and biodegradable polymer.
  • the method may further comprise molding the living implant by performing injection, extrusion, thermoforming or compression after the mixing.
  • the modifying of the surface of the basic ceramic particles may be ring-opening polymerization or condensation polymerization of monomers on the surface of the basic ceramic particles.
  • the ring-opening polymerization is organometallic catalyst such as tin, aluminum, titanium, zinc, or tin octosan, dibutyl tin dilaurate, dibutyl tin dibromide, dibutyl tin dichloride, tin oxide, zinc powder, diethyl zinc, oxo It may be carried out using one or more catalysts selected from the group of zinc acid, zinc chloride and dodecylbenzenesulfonic acid.
  • the catalyst may be included in an amount of about 0.001 to 5.0 parts by weight based on the total weight of the basic ceramic particles, and may react for about 1 to 72 hours at a reaction temperature of about 20 to 300 ° C., but is not limited thereto.
  • the condensation polymerization may be reacted for about 1 to 72 hours at a reaction temperature of about 20 to 300 ° C., but is not limited thereto.
  • the thermal processing may be performed at a reaction temperature of about 20 to 300 ° C. for about 1 to 48 hours.
  • the step of thermal processing may also comprise an esterification reaction step.
  • the biodegradable polymer may include about 1 to 60% by weight based on the total weight of the thermally processed basic ceramic particles.
  • the mixing step may vary depending on the amount to which the particles are added, but may preferably be performed for about 1 to about 10 minutes. If the mixing is less than 1 minute, the reaction may not be sufficient to produce a living implant, and if the mixing is greater than 10 minutes there is a possibility that the biodegradable polymer is degraded.
  • a living implant includes biodegradable polymers having different lengths, has high dispersibility and high safety properties, and improves mechanical properties according to heat processing. In addition, it is possible to suppress inflammatory reactions, cytotoxicity, and tissue necrosis problems caused by acid byproducts produced during the degradation of biodegradable polymers.
  • 1 is a graph confirming the pH neutralizing effect of a living implant according to one aspect.
  • Figure 2 is a graph confirming the cell survival rate by the treatment of a living implant according to one aspect.
  • Figure 3 is a graph confirming the inflammation inhibitory effect of the living implant according to one aspect.
  • the first method (grafting from method) 80 parts by weight of magnesium hydroxide and 20 parts by weight of DL-lactide are mixed based on the total weight of the entire mixture, and as a catalyst to the total weight of the reactants (magnesium hydroxide and DL-lactide) 0.05 wt% of octosan tin was diluted in toluene and added.
  • the glass reactor containing the reactants was maintained under vacuum at 70 ° C. for 6 hours with stirring to completely remove toluene and water.
  • the sealed glass reactor was subjected to a ring-opening polymerization reaction for 48 hours with stirring in an oil bath adjusted to 150 ° C.
  • the surface-modified magnesium hydroxide particles were prepared by placing the recovered polymer in a sufficient amount of chloroform to remove the homopolymer and unreacted residue for at least 1 hour.
  • polymers having various molecular weights were prepared using monomers of respective polymers as follows.
  • poly-DL-lactide having a molecular weight of 1 to 100 kDa and magnesium hydroxide particles were put together in toluene, and stirred at 120 ° C. for 12 hours to proceed with the esterification reaction.
  • the reaction product was then placed in chloroform and homogenized by centrifugation. The polymer and unreacted material were removed.
  • Biografts were prepared using surface-modified ceramic particles and biodegradable polymers, and were prepared by a thermal processing method that undergoes heating, mixing, and compression processes for uniform mixing of the particles.
  • the bulk-degradable biodegradable material is mixed with 20 parts by weight of surface-modified magnesium hydroxide particles prepared as described above and 80 parts by weight of polycaprolactone having a molecular weight of 150 kDa in a thermal processing apparatus set to a temperature higher than the melting point of the biodegradable polymer.
  • the polymer composite was extruded to prepare a living implant.
  • Example 1.1 The first method of Example 1.1 was carried out except that ring-opening polymerization was used by mixing 70 parts by weight of magnesium hydroxide as ceramic particles, 15 parts by weight of DL-lactide and 15 parts by weight of glycolide as surface modifying materials. It was done in the same way.
  • Example 1.2 In the same manner as in Example 1.2, except that 20 parts by weight of surface-modified magnesium hydroxide particles and 80 parts by weight of poly-DL-lactide-co-caprolactone (50:50) having a molecular weight of 200 kDa were used. Was performed.
  • Example 1.1 Same as the first method of Example 1.1, except that 20 parts by weight of potassium hydroxide as a ceramic particle, 15 parts by weight of L-lactide and 5 parts by weight of caprolactone were mixed to use a ring-opening polymerization. It was performed by the method.
  • Example 1.2 In the same manner as in Example 1.2, except that 20 parts by weight of surface-modified potassium hydroxide particles and 80 parts by weight of poly-DL-lactide-co-caprolactone (80:20) having a molecular weight of 250 kDa were used. Was performed.
  • Magnesium oxide was used as ceramic particles, and poly-DL-lactide having a molecular weight of 5 kDa was used as the surface modifying material, except that the second method of Example 1.1 was performed.
  • Example 1.2 The process was carried out in the same manner as in Example 1.2, except that 20 parts by weight of the surface-modified magnesium oxide particles and 80 parts by weight of the poly-L-lactide biodegradable polymer having a molecular weight of 200 kDa were used.
  • Magnesium oxide was used as ceramic particles and poly-L-lactide having a molecular weight of 10 kDa was used as the surface modifying material, except that the second method of Example 1.1 was used.
  • Example 1.2 except that 30 parts by weight of surface-modified magnesium oxide particles and 70 parts by weight of a poly-L-lactide-co-glycolide (75:25) biodegradable polymer having a molecular weight of 200 kDa were used. The same procedure was followed.
  • Example 1.1 Second method of Example 1.1, except that cerium hydroxide was used as the ceramic particles and poly-L-lactide-co-caprolactone (75:25) having a molecular weight of 3 kDa was used as the surface modifying material. The same procedure was followed.
  • Example 1.2 except that 20 parts by weight of surface-modified cerium hydroxide particles and 80 parts by weight of poly-L-lactide-co-glycolide (50:50) biodegradable polymer having a molecular weight of 100 kDa were used. The same procedure was followed.
  • Example 1.1 The second method of Example 1.1 was used except that calcium hydroxide was used as the ceramic particles and poly-L-lactide-co-caprolactone (50:50) having a molecular weight of 8 kDa was used as the surface modifying material. It was done in the same way.
  • Example 1.2 Same as Example 1.2 except that 20 parts by weight of surface-modified calcium hydroxide particles and 80 parts by weight of poly-L-lactide-co-caprolactone (80:20) biodegradable polymer having a molecular weight of 150 kDa were used. It was performed by the method.
  • Magnesium hydroxide was used as the ceramic particles, and polycaprolactone having a molecular weight of 5 KDa was used as the surface modifying material, except that the second method of Example 1.1 was used.
  • Example 1.2 The process was carried out in the same manner as in Example 1.2, except that 20 parts by weight of the surface-modified magnesium hydroxide particles and 80 parts by weight of the poly-DL-lactide biodegradable polymer having a molecular weight of 230 kDa were used.
  • Cerium hydroxide was used as the ceramic particles, and polycaprolactone having a molecular weight of 8 KDa was used as the surface modifying material, in the same manner as in the second method of Example 1.1.
  • Example 1.2 except that 20 parts by weight of the surface-modified cerium hydroxide particles and 80 parts by weight of poly-L-lactide-co-caprolactone (75:25) biodegradable polymer having a molecular weight of 250 kDa was used. It was done in the same way.
  • Example 1.1 The second embodiment of Example 1.1, except that cerium oxide was used as the ceramic particles and poly-DL-lactide-co-glycol (75:25) having a molecular weight of 810 KDa was used as the surface modifying material. It was carried out in the same manner as the method.
  • Example 1.2 except that 30 parts by weight of the surface-modified cerium oxide particles and 70 parts by weight of a poly-L-lactide-co-glycol (80:20) biodegradable polymer having a molecular weight of 100 kDa were used. The same procedure was followed.
  • Cerium hydroxide was used as the ceramic particles, and poly-D-lactide having a molecular weight of 100 KDa was used as the surface modifying material, except that the second method of Example 1.1 was used.
  • Example 1.2 The same method as in Example 1.2, except that 30 parts by weight of the surface-modified cerium hydroxide particles and 70 parts by weight of poly-L-lactide-caprolactone (80:20) biodegradable polymer having a molecular weight of 100 kDa was used. Was performed.
  • the implant was extruded with a 220 kDa polylactide biodegradable polymer alone to prepare a living implant.
  • Example 1-10 and Comparative Example 1-2 are collectively shown in Table 1 below.
  • Example 1 6.90 Full suppression X 2.1
  • Example 2 6.81 Fairly restrained X 2.3
  • Example 3 7.18 Fairly restrained X 1.8
  • Example 4 7.12 Full suppression X 2.0
  • Example 5 7.09 Full suppression X 1.9
  • Example 6 6.36 Fairly restrained X 2.4
  • Example 7 7.19 Fairly restrained X 1.7
  • Example 8 7.03 Full suppression X 1.9
  • Example 9 6.22 Fairly restrained X 2.2
  • Example 10 6.19 Fairly restrained X 2.1
  • Example 11 6.20 Fairly restrained X 2.0 Comparative Example 1 2.55 Severe O 1.1 Comparative Example 2 6.51 control ⁇ 1.0
  • the cytotoxicity of the living organisms prepared in Examples 1-11 and Comparative Examples 1-2 was confirmed. Specifically, the living implants were biodegraded at 80 ° C. for 4 weeks, and then treated with vascular endothelial cells (HCAEC) at a concentration of 1 mg / ml, and then cultured for 1 or 3 days after the CCK-8 assay.
  • HCAEC vascular endothelial cells
  • the kit was used for evaluation. Living implants were transferred to fresh 24-well culture plates and 10% CCK-8 solution was added to the medium. Thereafter, the samples were incubated at 37 ° C. for 3 hours, 100 ⁇ l of the reaction solution was transferred to a new 96-well plate, and the optical density was measured at 450 nm using a microplate reader (Multiskan Microplate Reader, Thermo Scientific). The measurement results are shown in Table 2 and FIG.
  • Example 2 is a graph confirming cell viability. As a result, in Example 1-11, there was no cytotoxicity or significantly inhibited, whereas Comparative Example 1 showed very strong cytotoxicity, and Comparative Example 2 had some inhibition of cytotoxicity compared to Comparative Example 1. And cytotoxicity as compared with Example 1-11.
  • the cellular inflammatory response of the living body implants prepared in Examples 1-11 and Comparative Examples 1-2 was confirmed by the expression level of inflammation-related cytokines. Specifically, after culturing NHOst cells in a living implant for 7 days, cell supernatants were collected and evaluated using IL-6 and IL-8 ELISA kits. The evaluation results are shown in Table 2 and FIG. 3.
  • FIG. 3 is a graph measuring the expression of IL-8 and IL-6 by ELISA to assess the inflammatory response of a living implant.
  • Example 1-11 As a result, it was confirmed that the inflammatory response inhibitory effect in Example 1-11 was superior to that of Comparative Example 1-2 in HCAEC cells.
  • Modulus was measured to confirm the mechanical strength, which is the physical property of the living body implants prepared in Examples 1-11 and Comparative Examples 1-2. Mechanical modulus was measured by Instron according to the method of ASTM D638, the measurement results are shown in Table 2, and FIG.
  • the living body implants of Examples 1-11 have excellent mechanical strength due to improved mechanical properties.

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Abstract

생분해성 고분자, 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하는 생체 이식물, 또는 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따른 생체 이식물은 길이가 다른 생분해성 고분자를 포함하여 고분산성 및 고안전성 특성을 갖고, 열가공에 따라 기계적 물성이 향상된다. 또한, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생산되는 산성 부산물에 의한 염증 반응 및 세포 독성, 조직 괴사 문제를 억제할 수 있다.

Description

표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법
표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
스텐트(stent)는 혈관, 식도, 담관 등 대부분의 관상 구조 신체 기관에 적용 가능한 그물망의 튜브 구조로 카테터를 이용하여 관상 구조 기관의 좁아진 곳에 넣어서 협착을 완화시켜 관상 구조 내부 내용물의 흐름을 원활하게 하는 의료기기이다. 기존에 금속스텐트는 인체 내에 영구적으로 남아있어 염증을 유발하거나 후기혈전증 등 기타 질병을 유발하는 문제점이 있어 추가 제거 수술이 필요하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 생분해성을 가지는 천연고분자 또는 합성고분자 등을 사용하게 되었으며, 생분해성 천연고분자는 화석연료를 원재료로 사용하지 않는 장점과 분자량 증가에 의한 물성향상이 가능하지만 생합성법을 이용하기 때문에 생산단가가 높아 상용화에 한계점을 갖고 있기 때문에 주로 인체 무독성이며 기계적 물성이 우수하고 생분해도가 조절 가능한 합성고분자가 많이 사용 되고 있다. 따라서 생분해성 합성 고분자 소재에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 중에서도 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스터를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다.
일반적으로, 생분해성 고분자들은 생체 내에서 일정 시간 경과 후에 완전히 분해되는 특징으로 인하여 생체용 이식물에 널리 사용되고 있다. 하지만 이러한 생분해성 고분자는 다른 범용 고분자에 비하여 상대적으로 물성이 나쁘고, 생분해되면서 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 수산화부틸산, 수산화에톡시아세트산, 세바식산, 알콜, 트리메틸렌글라이콜, 아미노산, 포르말린, 알킬시아노아크릴레이트 등의 산성 물질이 생성되어 인체 내에서 염증 반응 및 세포 독성 문제를 야기하는 문제점이 있다.
이러한 단점을 극복하기 위해서 염기성 세라믹 입자의 중화 효과를 통해 산성 물질을 원천적으로 억제 가능한 기술(대한민국 특허 출원번호 제10-2010-0091028)이 제안되었다. 이러한 염기성 세라믹 입자는 생분해성 고분자내에 함유하여 산성 물질 생성을 원천적으로 억제하는 방법으로, 중화 효율성, 기계적 물성, 생체 이식물에 적용 및 보관의 유용성을 위해 염기성 세라믹 입자의 크기가 나노 단위의 크기가 적당하다. 하지만, 생분해성 고분자에 적용 시 친수성을 갖는 세라믹 입자의 뭉침 현상으로 기계적 물성을 향상시키는 데에 한계가 있다.
이에 따라, 세라믹 입자의 표면개질을 통하여 고분자 매트릭스상에서 고분산성 및 고안정성의 고성능 특성을 갖고 기계적 물성이 향상된 분해성 이식물 제조에 대해 연구할 필요가 있다.
일 양상은 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물에 관한 것으로서, 고분산성, 고안정성을 가지며 기계적 물성이 향상되고, 염증 반응과 세포 괴사 억제를 특징으로 하는 생체 이식물을 제공하고자 한다.
일 양상은 생분해성 고분자 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하고, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 표면 개질 후에 열가공된 것인, 생체 이식물을 제공한다.
상기 생체 이식물은 염기성 세라믹 입자를 길이가 다른 생분해성 고분자로 표면 개질시키고 열가공을 통해 제조됨으로써 고분산성, 고안정성을 가지며, 구조 결함이 억제되고 기계적 물성이 향상된다.
상기 생체 이식물을 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써 상기 생분해성 고분자 물질이 분해 시 발생하는 산성 물질을 중화시킬 수 있고, 생분해성 고분자의 산성화에 따른 염증 및 세포 괴사를 억제할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "표면 개질"은 입자 표면의 화학구조와 물리적 구조를 바꾸는 것으로서, 본 발명에서는 생분해성 고분자를 이용하여 염기성 세라믹 입자 표면에 여러가지 작용기(functional groups)가 도입됨으로써 구조적 변화가 생기는 것을 의미한다.
상기 염기성 세라믹 입자는 알칼리 금속,희토류 금속, 알칼리 토금속, 및 희토류 토금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 입자 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 희토류 금속의 수산화물, 희토류 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물,알칼리 토금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 알칼리 금속,알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속은 예를 들어 리튬(Li), 베릴늄(Be), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼륨(K), 칼슘(Ca), 루비듐(Rb), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba), 세슘(Cs), 세륨(Ce), 프란슘(Fr) 또는 라듐(Ra)일 수 있다. 상기 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속의 산화물 또는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속의 수산화물은 예를 들어 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화세륨, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화세륨 및 산화라듐으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있고, 더욱 구체적으로는 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 염기성 세라믹 입자의 크기는 약 1 nm 내지 1 mm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 염기성 세라믹 입자의 크기에 따라 표면적이 변화되어 세라믹 입자의 중화도 및 중화 속도의 특성이 변할 수 있다. 또한 세라믹 입자의 표면을 개질하기 위해서는 입자 크기가 최소한 1 nm는 되어야 하고, 금속 입자의 크기가 1 mm 초과인 경우 세라믹 입자의 무게에 의한 침전이 발생되어 생분해성 고분자 매트릭스 내에 균열을 발생시켜 물성을 감소시킬 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자 크기에 따라 용매에 대한 세라믹 입자의 용해도 차이를 이용하여 생체 이식물의 중화 속도를 1분 내지 2년 이상으로 조절할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자는 함량이 증가할수록 중화도 및 중화 속도가 증가할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자, 또는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자로 표면이 개질된 것일 수 있다.
상기 고분자는 분자량 약 1 내지 약 1,000 kDa의 범위일 수 있고, 염기성 세라믹 입자에 개질된 고분자는 상이한 길이를 갖는 것일 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면에 개질된 고분자가 상이한 길이를 갖고, 다양한 범위의 분자량을 가짐으로써 개질된 염기성 세라믹 입자가 생분해성 고분자 매트릭스 상에서 고분산성, 고안정성의 고성능 특성을 가질 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면 개질은 grafting from 방법, 또는 grafting to 방법에 따라 수행될 수 있다. 또한 상기 표면 개질은 생분해성 고분자를 형성하기 위한 단량체의 개환 중합 또는 축합 중합에 의해 수행될 수 있다.
상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 표면 개질 후에 열가공된 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "열가공"은 고분자 성형 방법의 하나로, 용융된 상태의 고분자를 첨가제와 함께 일정 온도 이상에서 효과적으로 혼합하는 가공 방법을 지칭할 수 있다.예를 들어, 압축성형(compression molding), 사출성형(injection molding), 중공성형(blow molding), 열성형(thermoforming), 회전몰딩(rotating molding), 백 몰딩(bag molding) 중 에서 선택되는 1이상일 수 있다.
상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자가 열가공 됨으로써 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자 사이의 계면 분리 현상을 억제하고 기계적 물성이 향상될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "생분해성 고분자"는 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 "생분해성"은 생체적합성과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.
상기 생체 이식물에서, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 상기 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 약 1 내지 60 중량%, 약 2 내지 55 중량%, 약 3 내지 50 중량%, 약 4 내지 45 중량%, 약 5 내지 40 중량%, 또는 약 10 내지 40 중량%로 포함될 수 있다. 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자의 함량이 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 약 1 중량% 미만일 경우 세라믹 입자의 산성 중화 효과가 미미하고, 약 60 중량% 초과일 경우 생분해성 고분자 매트릭스의 기계적 물성이 감소하거나 개질된 생분해성 고분자의 비율이 증가하여 분해 속도에 영향을 줄 수 있다.
상기 생체 이식물은 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대, 및 임플란트 중에서 선택되는 치과 재료, 및 신경/정형/성형외과용 생체 이식물로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
다른 양상은 염기성 세라믹 입자 표면을 개질하는 단계; 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 열가공하는 단계; 및 상기 열가공된 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자를 혼합하는 단계를 포함하는 생체 이식물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은, 상기 혼합하는 단계 이후에 사출, 압출, 열성형 또는 압축을 수행하여 생체 이식물을 성형하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계는 염기성 세라믹 입자의 표면에서 단량체를 개환 중합 또는 축합 중합 하는 것일 수 있다.
상기 개환 중합은, 주석, 알루미늄, 티타늄, 아연 등의 유기금속촉매, 또는 옥토산주석, 디부틸틴디라우레이트, 디부틸틴디브로마이드, 디부틸틴디클로라이드, 산화주석, 아연 분말, 디에틸아연, 옥소산아연, 염화아연 및 도데실벤젠설폰산 군으로부터 선택된 1종 이상의 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 촉매는 염기성 세라믹 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 5.0 중량부 포함될 수 있고, 반응온도 약 20 내지 300℃범위에서 약 1 내지 72시간 동안 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 축합 중합은, 반응온도 약 20 내지 300℃범위에서 약 1 내지 72시간 동안 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 열가공하는 단계는, 반응온도 약 20 내지 300℃에서, 약 1 내지 48시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
상기 열가공하는 단계는, 또한 에스터화 반응 단계를 포함할 수 있다.
상기 혼합하는 단계에서, 상기 열가공된 염기성 세라믹 입자의 총 중량에 대하여 상기 생분해성 고분자를 약 1 내지 60 중량% 포함할 수 있다.
상기 혼합하는 단계는 입자가 첨가되는 양에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 약 1 내지 약 10분 동안 수행될 수 있다. 혼합이 1분 미만일 경우 반응하여 생체 이식물을 제조하기에 충분하지 않을 수 있고, 혼합이 10분 초과일 경우 생분해성 고분자가 분해될 가능성이 있다.
일 양상에 따른 생체 이식물은 길이가 다른 생분해성 고분자를 포함하여 고분산성 및 고안전성 특성을 갖고, 열가공에 따라 기계적 물성이 향상된다. 또한, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생산되는 산성 부산물에 의한 염증 반응 및 세포 독성, 조직 괴사 문제를 억제할 수 있다.
도 1은 일 양상에 따른 생체 이식물의 pH 중화 효과를 확인한 그래프이다.
도 2는 일 양상에 따른 생체 이식물의 처리에 의한 세포 생존률을 확인한 그래프이다.
도 3은 일 양상에 따른 생체 이식물의 염증 억제 효과를 확인한 그래프이다.
도 4는 일 양상에 따른 생체 이식물의 기계적 모듈러스를 측정한 결과이다.
이하에서는, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 예시일 뿐, 본 발명이 이들 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
1.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자의 표면 개질은 두 가지 방법 중 선택하여 수행하였다.
첫 번째 방법(grafting from method)으로, 전체 혼합물의 총 중량을 기준으로 수산화마그네슘 80 중량부 및 DL-락타이드 20 중량부를 혼합하고, 촉매로서 반응물(수산화마그네슘 및 DL-락타이드)의 총 중량에 대해 0.05 중량%의 옥토산주석을 톨루엔에 희석하여 투입하였다. 반응물이 담긴 유리 반응기를 교반하면서 70℃에서 진공 상태로 6시간 동안 유지시켜 톨루엔과 수분을 완전히 제거하였다. 봉인된 유리 반응기를 150℃로 조절된 기름 중탕에서 교반하면서 48시간 동안 개환 중합 반응을 수행하였다. 회수된 중합체를 충분한 양의 클로로포름에 넣어 1시간 이상 호모 폴리머 및 미반응 잔여물을 제거함으로써, 표면이 개질된 수산화마그네슘 입자를 제조하였다.
두 번째 방법(grafting to method)으로, 우선 각 고분자의 단량체를 이용하여 다양한 분자량을 갖는 고분자를 다음과 같이 제조하였다. 질소 분위기 하에 동일한 촉매 양에서 단량체 DL-락타이드톤에 대한 개시제의 몰비([단량체]/[개시제]=20, 50, 100, 200)를 변화시켜 다양한 분자량을 갖는 DL-락타이드 고분자를 합성하였다. 용매인 톨루엔을 넣고 110℃에서 12시간 동안 교반한 후 중합을 중지하였다. 반응 완료 후 메탄올에 침전 및 교반한 후 진공 여과로 용매와 분리하였다. 생성된 중합체는 하루 동안 진공건조 하였다. 이후, 분자량 1 내지 100 kDa을 갖는 폴리-DL-락타이드와 수산화마그네슘 입자를 함께 톨루엔에 넣고 120℃에서 12시간 동안 교반시켜 에스터화 반응을 진행시킨 결과 반응물을 클로로폼에 넣고 원심분리를 통해 호모 폴리머 및 미반응 물질을 제거하였다.
1.2 생체 이식물의 제조
생체 이식물은 표면개질된 세라믹 입자와 생분해성 고분자를 사용하여 제조하였고, 입자의 균일한 혼합을 위한 가열, 혼합, 압축 과정을 거치는 열가공 방법을 통해 제조하였다.
구체적으로, 생분해성 고분자의 녹는점 이상의 온도로 설정된 열가공 기기에 상기와 같이 제조한 표면개질된 수산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 150 kDa의 폴리카프로락톤 80 중량부와 혼합하여 벌크개질된 생분해성 고분자 복합체를 압출하여 생체 이식물을 제조하였다.
실시예 2.
2.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화마그네슘 70 중량부, 표면개질 물질로 DL-락타이드 15 중량부 및 글라이콜라이드 15 중량부를 혼합하여 개환중합을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 첫 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
2.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 200 kDa의 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(50:50) 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 3.
3.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화칼륨 20 중량부, 표면개질 물질로 L-락타이드 15 중량부 및 카프로락톤 5 중량부를 혼합하여 개환중합을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 첫 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
3.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화칼륨 입자 20 중량부와 분자량 250 kDa의 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(80:20) 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 4.
4.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 산화마그네슘을, 표면개질 물질로 분자량 5 kDa을 갖는 폴리-DL-락타이드를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
4.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 200 kDa의 폴리-L-락타이드 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 5.
5.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 산화마그네슘을, 표면개질 물질로 분자량 10 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
5.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 산화마그네슘 입자 30 중량부와 분자량 200 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(75:25) 생분해성 고분자 70중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 6.
6.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 3 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
6.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화세륨 입자 20 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 7.
7.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화칼슘을, 표면개질 물질로 분자량 8 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(50:50)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
7.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화칼슘 입자 20 중량부와 분자량 150 kDa의 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(80:20) 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 8.
8.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화마그네슘을, 표면개질 물질로 분자량 5 KDa을 갖는 폴리 카프로락톤을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
8.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 230 kDa의 폴리-DL-락타이드 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 9.
9.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 8 KDa을 갖는 폴리 카프로락톤을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
9.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화세륨 입자 20 중량부와 분자량 250 kDa의 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25) 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 10.
10.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 810 KDa을 갖는 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜(75:25)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
10.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 산화세륨 입자 30 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜(80:20) 생분해성 고분자 70 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 11.
11.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 100 KDa을 갖는 폴리-D-락타이드를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
11.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화세륨 입자 30 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-카프로락톤 (80:20) 생분해성 고분자 70 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
비교예 1.
220 kDa의 폴리락타이드 생분해성 고분자 단독으로 이식물을 압출하여 생체 이식물을 제조하였다.
비교예 2.
표면 개질되지 않은 수산화마그네슘 입자 10 중량부와 폴리락타이드 생분해성 고분자 90 중량부를 혼합하고 압출하여 생체 이식물을 제조하였다.
상기 실시예 1-10, 및 비교예 1-2를 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
구분 생분해성 고분자 표면개질 물질 세라믹 입자 제조방법
실시예 1 폴리카프로락톤(150 kDa) DL-락타이드 수산화마그네슘 압출기
실시예 2 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(50:50, 200 kDa) DL-락타이드: 글라이콜라이드(50:50) 수산화마그네슘 압출기
실시예 3 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(80:20, 250 kDa) 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25) 수산화칼륨 압출기
실시예 4 폴리-L-락타이드(200 kDa) 폴리-DL-락타이드(5 kDa) 산화마그네슘 압출기
실시예 5 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(75:25, 200 kDa) 폴리-L-락타이드(10 kDa) 산화마그네슘 사출기
실시예 6 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50, 100 kDa) 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(75:25, 3 kDa) 수산화세륨 사출기
실시예 7 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(80:20, 150 kDa) 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(50:50, 8 kDa) 수산화칼슘 압출기
실시예 8 폴리-DL-락타이드(230 kDa) 폴리카프로락톤(5 kDa) 수산화마그네슘 사출기
실시예 9 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25, 250 kDa) 폴리카프로락톤(8 kDa) 수산화세륨 압출기
실시예 10 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(80:20, 300 kDa) 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25, 10 kDa) 산화세륨 압출기
실시예 1１ 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(80:20, 100 kDa) 폴리-D-락타이드(100 kDa) 수산화세륨 압출기
비교예 1 폴리-L-락타이드(220kDa) - - 압출기
비교예 2 폴리-L-락타이드(220kDa) - 수산화마그네슘 압출기
실험예 1. 생체 이식물의 생물학적 특성 분석
1.1 pH 중화 효과 확인
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 생분해 7주 후의 pH 변화를 확인하였다. 구체적으로, 시간의 경과에 따라 생체 이식물의 산도를 확인함으로써 pH의 변화를 확인하였고, 60℃와 100 rpm으로 설정된 진탕 수조(BS-20, Jeio Tech, Korea)를 사용하여 중화 정도를 측정 하였다. 용액의 pH는 pH 미터(HANNA instrument, USA)를 사용하여 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
구분 7주 후 pH 값 염증 반응 세포 독성 모듈러스(GPa)
실시예 1 6.90 완전 억제 X 2.1
실시예 2 6.81 상당히 억제 X 2.3
실시예 3 7.18 상당히 억제 X 1.8
실시예 4 7.12 완전 억제 X 2.0
실시예 5 7.09 완전 억제 X 1.9
실시예 6 6.36 상당히 억제 X 2.4
실시예 7 7.19 상당히 억제 X 1.7
실시예 8 7.03 완전 억제 X 1.9
실시예 9 6.22 상당히 억제 X 2.2
실시예 10 6.19 상당히 억제 X 2.1
실시예 11 6.20 상당히 억제 X 2.0
비교예 1 2.55 심함 O 1.1
비교예 2 6.51 억제 △ 1.0
(X : 10% 미만 세포 사멸 , △: 세포 사멸 10%~30% 나타남, O : 세포 사멸 30% 이상 나타남)
그 결과, 표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우 4주 이후 pH 3.7 이하의 강한 산성을 나타냈고, 비교예 2의 초기에 pH가 10.7로 높은 염기성을 나타내었고 6주 이후 중성을 유지하였다. 반면, 실시예 1-11의 경우 생체 이식물에서 pH의 급격한 변화가 없는 바, 중화 효과를 확인하였다.
1.2 세포 독성 평가
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 세포 독성을 확인하였다. 구체적으로, 생체 이식물이 80℃에서 4주 동안 생분해한 후 생성된 분해 산물에서 혈관내피세포(HCAEC)에 1 mg/ml 농도로 처리한 뒤 1, 3일 동안 배양한 후, CCK-8 assay kit를 사용하여 평가하였다. 생체 이식물을 새로운 24-well 배양 판에 옮기고 배지에 10% CCK-8 용액을 첨가하였다. 이후, 시료를 37℃에서 3시간 동안 배양하고 반응액 100 ㎕를 새로운 96-웰 플레이트에 옮긴 후 마이크로 플레이트 리더(Multiskan Microplate Reader, Thermo Scientific)를 사용하여 450㎚에서 광학 밀도를 측정하였다. 측정 결과를 표 2, 및 도 2에 나타내었다.
도 2는 세포 생존률을 확인한 그래프이다. 그 결과, 실시예 1-11의 경우 세포 독성이 없거나 상당히 억제된 반면, 비교예 1의 경우 세포 독성이 매우 강하게 나타났고, 비교예 2의 경우 비교예 1에 비하여는 세포 독성이 어느 정도 억제되었으나, 실시예 1-11에 비하여는 세포 독성이 높았다.
1.3 염증 반응 억제 평가
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 세포 염증 반응을 염증 관련 사이토카인의 발현 정도를 통해 확인하였다. 구체적으로, 생체 이식물에서 NHOst 세포를 7일 동안 배양 한 후, 세포 상등액을 수집하여 IL-6 및 IL-8 ELISA 키트를 사용하여 평가 하였다. 평가 결과를 표 2, 및 도 3에 나타내었다.
도 3은 생체 이식물의 염증 반응을 평가하기 위해 ELISA로 IL-8 및 IL-6의 발현을 측정한 그래프이다.
그 결과, HCAEC 세포에서 비교예 1-2에 비하여 실시예 1-11에서 염증 반응 억제 효과가 우수하였음을 확인하였다.
1.4 물리적 특성 평가
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 물리적 특성인 기계적 강도를 확인하기 위해서, 모듈러스(modulus)를 측정하였다. 기계적 모듈러스는 ASTM D638의 방법에 따라 Instron으로 측정하였고, 측정 결과를 표 2, 및 도 4에 나타내었다.
그 결과, 실시예 1-11의 생체 이식물은 비교예 1-2에 비해서 기계적 모듈러스가 유의적으로 증가하였음을 확인하였다.
따라서, 실시예 1-11의 생체 이식물은 기계적 물성이 개선되어 기계적 강도가 우수함을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 생분해성 고분자 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하고, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 표면 개질 후에 열가공된 것인, 생체 이식물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 상기 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 약 1 내지 60 중량% 포함된 것인, 생체 이식물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 및 희토류 토금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 입자 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 희토류 금속의수산화물, 희토류 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 생체 이식물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속은 리튬(Li), 베릴늄(Be), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼륨(K), 칼슘(Ca), 루비듐(Rb), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba), 세슘(Cs), 세륨(Ce), 프란슘(Fr) 또는 라듐(Ra)인 것인, 생체 이식물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 희토류 금속의수산화물, 희토류 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 또는 희토류 토금속의 산화물은 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화세륨, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화세륨, 및 산화라듐으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 생체 이식물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 세라믹 입자는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자, 또는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자로 표면이 개질된 것인, 생체 이식물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 고분자는 분자량 1 내지 1,000 kDa의 범위에서 상이한 길이를 갖는 것인, 생체 이식물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 생체 이식물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 세라믹 입자는 크기가 1 nm 내지 1 mm인 것인, 생체 이식물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 생분해성 고분자의 산성화에 따른 염증을 억제하는 것인, 생체 이식물.
  11. 청구항 1에 있어서, 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자 사이의 계면 분리 현상을 억제하고 기계적 물성이 향상된 것인, 생체 이식물.
  12. 청구항 1에 있어서, 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대, 및 임플란트 중에서 선택되는 치과 재료, 및 신경/정형/성형외과용 생체 이식물로 구성된 군에서 선택되는 것인, 생체 이식물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 열가공은 20 내지 300℃에서, 1 내지 48시간 동안 수행되는 것인, 생체 이식물.
  14. 염기성 세라믹 입자 표면을 개질하는 단계;
    상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 열가공하는 단계; 및
    상기 열가공된 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자를 혼합하는 단계를 포함하는 생체 이식물을 제조하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 사출, 압출, 열성형 또는 압축을 수행하여 생체 이식물을 성형하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 생체 이식물을 제조하는 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계는 염기성 세라믹 입자의 표면에서 단량체를 개환 중합 또는 축합 중합 하는 것인, 생체 이식물을 제조하는 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 열가공은 20 내지 300℃에서, 1 내지 48시간 동안 수행되는 것인, 생체 이식물을 제조하는 방법.
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