KR102198945B1 - 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

생분해성 고분자, 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하는 생체 이식물, 또는 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따른 생체 이식물은 길이가 다른 생분해성 고분자를 포함하여 고분산성 및 고안전성 특성을 갖고, 열가공에 따라 기계적 물성이 향상된다. 또한, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생산되는 산성 부산물에 의한 염증 반응 및 세포 독성, 조직 괴사 문제를 억제할 수 있다.

Description

표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법{Biomedical implants comprising surface-modified basic ceramic particles and biodegradable polymers, and preparation method thereof}
표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
스텐트(stent)는 혈관, 식도, 담관 등 대부분의 관상 구조 신체 기관에 적용 가능한 그물망의 튜브 구조로 카테터를 이용하여 관상 구조 기관의 좁아진 곳에 넣어서 협착을 완화시켜 관상 구조 내부 내용물의 흐름을 원활하게 하는 의료기기이다. 기존에 금속스텐트는 인체 내에 영구적으로 남아있어 염증을 유발하거나 후기혈전증 등 기타 질병을 유발하는 문제점이 있어 추가 제거 수술이 필요하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 생분해성을 가지는 천연고분자 또는 합성고분자 등을 사용하게 되었으며, 생분해성 천연고분자는 화석연료를 원재료로 사용하지 않는 장점과 분자량 증가에 의한 물성향상이 가능하지만 생합성법을 이용하기 때문에 생산단가가 높아 상용화에 한계점을 갖고 있기 때문에 주로 인체 무독성이며 기계적 물성이 우수하고 생분해도가 조절 가능한 합성고분자가 많이 사용 되고 있다. 따라서 생분해성 합성 고분자 소재에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 중에서도 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스터를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다.
일반적으로, 생분해성 고분자들은 생체 내에서 일정 시간 경과 후에 완전히 분해되는 특징으로 인하여 생체용 이식물에 널리 사용되고 있다. 하지만 이러한 생분해성 고분자는 다른 범용 고분자에 비하여 상대적으로 물성이 나쁘고, 생분해되면서 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 수산화부틸산, 수산화에톡시아세트산, 세바식산, 알콜, 트리메틸렌글라이콜, 아미노산, 포르말린, 알킬시아노아크릴레이트 등의 산성 물질이 생성되어 인체 내에서 염증 반응 및 세포 독성 문제를 야기하는 문제점이 있다.
이러한 단점을 극복하기 위해서 염기성 세라믹 입자의 중화 효과를 통해 산성 물질을 원천적으로 억제 가능한 기술(대한민국 특허 출원번호 제10-2010-0091028)이 제안되었다. 이러한 염기성 세라믹 입자는 생분해성 고분자내에 함유하여 산성 물질 생성을 원천적으로 억제하는 방법으로, 중화 효율성, 기계적 물성, 생체 이식물에 적용 및 보관의 유용성을 위해 염기성 세라믹 입자의 크기가 나노 단위의 크기가 적당하다. 하지만, 생분해성 고분자에 적용 시 친수성을 갖는 세라믹 입자의 뭉침 현상으로 기계적 물성을 향상시키는 데에 한계가 있다.
이에 따라, 세라믹 입자의 표면개질을 통하여 고분자 매트릭스상에서 고분산성 및 고안정성의 고성능 특성을 갖고 기계적 물성이 향상된 분해성 이식물 제조에 대해 연구할 필요가 있다.
일 양상은 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물에 관한 것으로서, 고분산성, 고안정성을 가지며 기계적 물성이 향상되고, 염증 반응과 세포 괴사 억제를 특징으로 하는 생체 이식물을 제공하고자 한다.
일 양상은 생분해성 고분자 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하고, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 표면 개질 후에 열가공된 것인, 생체 이식물을 제공한다.
상기 생체 이식물은 염기성 세라믹 입자를 길이가 다른 생분해성 고분자로 표면 개질시키고 열가공을 통해 제조됨으로써 고분산성, 고안정성을 가지며, 구조 결함이 억제되고 기계적 물성이 향상된다.
상기 생체 이식물을 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써 상기 생분해성 고분자 물질이 분해 시 발생하는 산성 물질을 중화시킬 수 있고, 생분해성 고분자의 산성화에 따른 염증 및 세포 괴사를 억제할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “표면 개질”은 입자 표면의 화학구조와 물리적 구조를 바꾸는 것으로서, 본 발명에서는 생분해성 고분자를 이용하여 염기성 세라믹 입자 표면에 여러가지 작용기(functional groups)가 도입됨으로써 구조적 변화가 생기는 것을 의미한다.
상기 염기성 세라믹 입자는 알칼리 금속,희토류 금속, 알칼리 토금속, 및 희토류 토금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 입자 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 희토류 금속의 수산화물, 희토류 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물,알칼리 토금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 알칼리 금속,알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속은 예를 들어 리튬(Li), 베릴늄(Be), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼륨(K), 칼슘(Ca), 루비듐(Rb), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba), 세슘(Cs), 세륨(Ce), 프란슘(Fr) 또는 라듐(Ra)일 수 있다. 상기 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속의 산화물 또는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속의 수산화물은 예를 들어 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화세륨, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화세륨 및 산화라듐으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있고, 더욱 구체적으로는 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 염기성 세라믹 입자의 크기는 약 1 nm 내지 1 mm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 염기성 세라믹 입자의 크기에 따라 표면적이 변화되어 세라믹 입자의 중화도 및 중화 속도의 특성이 변할 수 있다. 또한 세라믹 입자의 표면을 개질하기 위해서는 입자 크기가 최소한 1 nm는 되어야 하고, 금속 입자의 크기가 1 mm 초과인 경우 세라믹 입자의 무게에 의한 침전이 발생되어 생분해성 고분자 매트릭스 내에 균열을 발생시켜 물성을 감소시킬 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자 크기에 따라 용매에 대한 세라믹 입자의 용해도 차이를 이용하여 생체 이식물의 중화 속도를 1분 내지 2년 이상으로 조절할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자는 함량이 증가할수록 중화도 및 중화 속도가 증가할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자, 또는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자로 표면이 개질된 것일 수 있다.
상기 고분자는 분자량 약 1 내지 약 1,000 kDa의 범위일 수 있고, 염기성 세라믹 입자에 개질된 고분자는 상이한 길이를 갖는 것일 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면에 개질된 고분자가 상이한 길이를 갖고, 다양한 범위의 분자량을 가짐으로써 개질된 염기성 세라믹 입자가 생분해성 고분자 매트릭스 상에서 고분산성, 고안정성의 고성능 특성을 가질 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면 개질은 grafting from 방법, 또는 grafting to 방법에 따라 수행될 수 있다. 또한 상기 표면 개질은 생분해성 고분자를 형성하기 위한 단량체의 개환 중합 또는 축합 중합에 의해 수행될 수 있다.
상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 표면 개질 후에 열가공된 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “열가공”은 고분자 성형 방법의 하나로, 용융된 상태의 고분자를 첨가제와 함께 일정 온도 이상에서 효과적으로 혼합하는 가공 방법을 지칭할 수 있다.예를 들어, 압축성형(compression molding), 사출성형(injection molding), 중공성형(blow molding), 열성형(thermoforming), 회전몰딩(rotating molding), 백 몰딩(bag molding) 중 에서 선택되는 1이상일 수 있다.
상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자가 열가공 됨으로써 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자 사이의 계면 분리 현상을 억제하고 기계적 물성이 향상될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “생분해성 고분자”는 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 “생분해성”은 생체적합성과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.
상기 생체 이식물에서, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 상기 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 약 1 내지 60 중량%, 약 2 내지 55 중량%, 약 3 내지 50 중량%, 약 4 내지 45 중량%, 약 5 내지 40 중량%, 또는 약 10 내지 40 중량%로 포함될 수 있다. 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자의 함량이 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 약 1 중량% 미만일 경우 세라믹 입자의 산성 중화 효과가 미미하고, 약 60 중량% 초과일 경우 생분해성 고분자 매트릭스의 기계적 물성이 감소하거나 개질된 생분해성 고분자의 비율이 증가하여 분해 속도에 영향을 줄 수 있다.
상기 생체 이식물은 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대, 및 임플란트 중에서 선택되는 치과 재료, 및 신경/정형/성형외과용 생체 이식물로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
다른 양상은 염기성 세라믹 입자 표면을 개질하는 단계; 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 열가공하는 단계; 및 상기 열가공된 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자를 혼합하는 단계를 포함하는 생체 이식물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은, 상기 혼합하는 단계 이후에 사출, 압출, 열성형 또는 압축을 수행하여 생체 이식물을 성형하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계는 염기성 세라믹 입자의 표면에서 단량체를 개환 중합 또는 축합 중합 하는 것일 수 있다.
상기 개환 중합은, 주석, 알루미늄, 티타늄, 아연 등의 유기금속촉매, 또는 옥토산주석, 디부틸틴디라우레이트, 디부틸틴디브로마이드, 디부틸틴디클로라이드, 산화주석, 아연 분말, 디에틸아연, 옥소산아연, 염화아연 및 도데실벤젠설폰산 군으로부터 선택된 1종 이상의 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 촉매는 염기성 세라믹 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 5.0 중량부 포함될 수 있고, 반응온도 약 20 내지 300℃ 범위에서 약 1 내지 72시간 동안 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 축합 중합은, 반응온도 약 20 내지 300℃ 범위에서 약 1 내지 72시간 동안 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 열가공하는 단계는, 반응온도 약 20 내지 300oC에서, 약 1 내지 48시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
상기 열가공하는 단계는, 또한 에스터화 반응 단계를 포함할 수 있다.
상기 혼합하는 단계에서, 상기 열가공된 염기성 세라믹 입자의 총 중량에 대하여 상기 생분해성 고분자를 약 1 내지 60 중량% 포함할 수 있다.
상기 혼합하는 단계는 입자가 첨가되는 양에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 약 1 내지 약 10분 동안 수행될 수 있다. 혼합이 1분 미만일 경우 반응하여 생체 이식물을 제조하기에 충분하지 않을 수 있고, 혼합이 10분 초과일 경우 생분해성 고분자가 분해될 가능성이 있다.
일 양상에 따른 생체 이식물은 길이가 다른 생분해성 고분자를 포함하여 고분산성 및 고안전성 특성을 갖고, 열가공에 따라 기계적 물성이 향상된다. 또한, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생산되는 산성 부산물에 의한 염증 반응 및 세포 독성, 조직 괴사 문제를 억제할 수 있다.
도 1은 일 양상에 따른 생체 이식물의 pH 중화 효과를 확인한 그래프이다.
도 2는 일 양상에 따른 생체 이식물의 처리에 의한 세포 생존률을 확인한 그래프이다.
도 3은 일 양상에 따른 생체 이식물의 염증 억제 효과를 확인한 그래프이다.
도 4는 일 양상에 따른 생체 이식물의 기계적 모듈러스를 측정한 결과이다.
이하에서는, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 예시일 뿐, 본 발명이 이들 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
1.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자의 표면 개질은 두 가지 방법 중 선택하여 수행하였다.
첫 번째 방법(grafting from method)으로, 전체 혼합물의 총 중량을 기준으로 수산화마그네슘 80 중량부 및 DL-락타이드 20 중량부를 혼합하고, 촉매로서 반응물(수산화마그네슘 및 DL-락타이드)의 총 중량에 대해 0.05 중량%의 옥토산주석을 톨루엔에 희석하여 투입하였다. 반응물이 담긴 유리 반응기를 교반하면서 70℃에서 진공 상태로 6시간 동안 유지시켜 톨루엔과 수분을 완전히 제거하였다. 봉인된 유리 반응기를 150℃로 조절된 기름 중탕에서 교반하면서 48시간 동안 개환 중합 반응을 수행하였다. 회수된 중합체를 충분한 양의 클로로포름에 넣어 1시간 이상 호모 폴리머 및 미반응 잔여물을 제거함으로써, 표면이 개질된 수산화마그네슘 입자를 제조하였다.
두 번째 방법(grafting to method)으로, 우선 각 고분자의 단량체를 이용하여 다양한 분자량을 갖는 고분자를 다음과 같이 제조하였다. 질소 분위기 하에 동일한 촉매 양에서 단량체 DL-락타이드톤에 대한 개시제의 몰비([단량체]/[개시제]=20, 50, 100, 200)를 변화시켜 다양한 분자량을 갖는 DL-락타이드 고분자를 합성하였다. 용매인 톨루엔을 넣고 110℃에서 12시간 동안 교반한 후 중합을 중지하였다. 반응 완료 후 메탄올에 침전 및 교반한 후 진공 여과로 용매와 분리하였다. 생성된 중합체는 하루 동안 진공건조 하였다. 이후, 분자량 1 내지 100 kDa을 갖는 폴리-DL-락타이드와 수산화마그네슘 입자를 함께 톨루엔에 넣고 120℃에서 12시간 동안 교반시켜 에스터화 반응을 진행시킨 결과 반응물을 클로로폼에 넣고 원심분리를 통해 호모 폴리머 및 미반응 물질을 제거하였다.
1.2 생체 이식물의 제조
생체 이식물은 표면개질된 세라믹 입자와 생분해성 고분자를 사용하여 제조하였고, 입자의 균일한 혼합을 위한 가열, 혼합, 압축 과정을 거치는 열가공 방법을 통해 제조하였다.
구체적으로, 생분해성 고분자의 녹는점 이상의 온도로 설정된 열가공 기기에 상기와 같이 제조한 표면개질된 수산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 150 kDa의 폴리카프로락톤 80 중량부와 혼합하여 벌크개질된 생분해성 고분자 복합체를 압출하여 생체 이식물을 제조하였다.
실시예 2.
2.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화마그네슘 70 중량부, 표면개질 물질로 DL-락타이드 15 중량부 및 글라이콜라이드 15 중량부를 혼합하여 개환중합을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 첫 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
2.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 200 kDa의 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(50:50) 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 3.
3.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화칼륨 20 중량부, 표면개질 물질로 L-락타이드 15 중량부 및 카프로락톤 5 중량부를 혼합하여 개환중합을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 첫 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
3.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화칼륨 입자 20 중량부와 분자량 250 kDa의 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(80:20) 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 4.
4.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 산화마그네슘을, 표면개질 물질로 분자량 5 kDa을 갖는 폴리-DL-락타이드를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
4.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 200 kDa의 폴리-L-락타이드 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 5.
5.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 산화마그네슘을, 표면개질 물질로 분자량 10 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
5.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 산화마그네슘 입자 30 중량부와 분자량 200 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(75:25) 생분해성 고분자 70중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 6.
6.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 3 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
6.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화세륨 입자 20 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 7.
7.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화칼슘을, 표면개질 물질로 분자량 8 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(50:50)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
7.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화칼슘 입자 20 중량부와 분자량 150 kDa의 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(80:20) 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 8.
8.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화마그네슘을, 표면개질 물질로 분자량 5 KDa을 갖는 폴리 카프로락톤을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
8.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화마그네슘 입자 20 중량부와 분자량 230 kDa의 폴리-DL-락타이드 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 9.
9.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 8 KDa을 갖는 폴리 카프로락톤을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
9.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화세륨 입자 20 중량부와 분자량 250 kDa의 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(75:25) 생분해성 고분자 80 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 10.
10.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 810 KDa을 갖는 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜(75:25)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
10.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 산화세륨 입자 30 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜(80:20) 생분해성 고분자 70 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 11.
11.1 세라믹 입자의 표면 개질
세라믹 입자로 수산화세륨을, 표면개질 물질로 분자량 100 KDa을 갖는 폴리-D-락타이드를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.1의 두 번째 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
11.2 생체 이식물의 제조
표면개질된 수산화세륨 입자 30 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-카프로락톤 (80:20) 생분해성 고분자 70 중량부를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로 수행하였다.
비교예 1.
220 kDa의 폴리락타이드 생분해성 고분자 단독으로 이식물을 압출하여 생체 이식물을 제조하였다.
비교예 2.
표면 개질되지 않은 수산화마그네슘 입자 10 중량부와 폴리락타이드 생분해성 고분자 90 중량부를 혼합하고 압출하여 생체 이식물을 제조하였다.
상기 실시예 1-10, 및 비교예 1-2를 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
구분 생분해성 고분자 표면개질 물질 세라믹 입자 제조
방법
실시예 1 폴리카프로락톤
(150 kDa)		 DL-락타이드
 수산화마그네슘 압출기
실시예 2 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤
(50:50, 200 kDa)		 DL-락타이드: 글라이콜라이드
(50:50)		 수산화마그네슘 압출기
실시예 3 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤
(80:20, 250 kDa)		 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(75:25)		 수산화칼륨 압출기
실시예 4 폴리-L-락타이드
(200 kDa)		 폴리-DL-락타이드
(5 kDa)		 산화마그네슘 압출기
실시예 5 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드
(75:25, 200 kDa)		 폴리-L-락타이드
(10 kDa)		 산화마그네슘 사출기
실시예 6 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드
(50:50, 100 kDa)		 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드
(75:25, 3 kDa)		 수산화세륨 사출기
실시예 7 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(80:20, 150 kDa)		 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(50:50, 8 kDa)		 수산화칼슘 압출기
실시예 8 폴리-DL-락타이드
(230 kDa)		 폴리카프로락톤
(5 kDa)		 수산화마그네슘 사출기
실시예 9 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(75:25, 250 kDa)		 폴리카프로락톤
(8 kDa)		 수산화세륨 압출기
실시예 10 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드
(80:20, 300 kDa)		 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(75:25, 10 kDa)		 산화세륨 압출기
실시예 1１ 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(80:20, 100 kDa)		 폴리-D-락타이드
(100 kDa)		 수산화세륨 압출기
비교예 1 폴리-L-락타이드
(220kDa)		 - - 압출기
비교예 2 폴리-L-락타이드
(220kDa)		 - 수산화마그네슘 압출기
실험예 1. 생체 이식물의 생물학적 특성 분석
1.1 pH 중화 효과 확인
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 생분해 7주 후의 pH 변화를 확인하였다. 구체적으로, 시간의 경과에 따라 생체 이식물의 산도를 확인함으로써 pH의 변화를 확인하였고, 60℃와 100 rpm으로 설정된 진탕 수조(BS-20, Jeio Tech, Korea)를 사용하여 중화 정도를 측정 하였다. 용액의 pH는 pH 미터(HANNA instrument, USA)를 사용하여 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
구분 7주 후 pH 값 염증 반응 세포 독성 모듈러스(GPa)
실시예 1 6.90 완전 억제 X 2.1
실시예 2 6.81 상당히 억제 X 2.3
실시예 3 7.18 상당히 억제 X 1.8
실시예 4 7.12 완전 억제 X 2.0
실시예 5 7.09 완전 억제 X 1.9
실시예 6 6.36 상당히 억제 X 2.4
실시예 7 7.19 상당히 억제 X 1.7
실시예 8 7.03 완전 억제 X 1.9
실시예 9 6.22 상당히 억제 X 2.2
실시예 10 6.19 상당히 억제 X 2.1
실시예 11 6.20 상당히 억제 X 2.0
비교예 1 2.55 심함 O 1.1
비교예 2 6.51 억제 △ 1.0
(X : 10% 미만 세포 사멸 , △: 세포 사멸 10%~30% 나타남, O : 세포 사멸 30% 이상 나타남)
그 결과, 표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우 4주 이후 pH 3.7 이하의 강한 산성을 나타냈고, 비교예 2의 초기에 pH가 10.7로 높은 염기성을 나타내었고 6주 이후 중성을 유지하였다. 반면, 실시예 1-11의 경우 생체 이식물에서 pH의 급격한 변화가 없는 바, 중화 효과를 확인하였다.
1.2 세포 독성 평가
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 세포 독성을 확인하였다. 구체적으로, 생체 이식물이 80℃에서 4주 동안 생분해한 후 생성된 분해 산물에서 혈관내피세포(HCAEC)에 1 mg/ml 농도로 처리한 뒤 1, 3일 동안 배양한 후, CCK-8 assay kit를 사용하여 평가하였다. 생체 이식물을 새로운 24-well 배양 판에 옮기고 배지에 10% CCK-8 용액을 첨가하였다. 이후, 시료를 37℃에서 3시간 동안 배양하고 반응액 100 ㎕를 새로운 96-웰 플레이트에 옮긴 후 마이크로 플레이트 리더(Multiskan Microplate Reader, Thermo Scientific)를 사용하여 450㎚에서 광학 밀도를 측정하였다. 측정 결과를 표 2, 및 도 2에 나타내었다.
도 2는 세포 생존률을 확인한 그래프이다. 그 결과, 실시예 1-11의 경우 세포 독성이 없거나 상당히 억제된 반면, 비교예 1의 경우 세포 독성이 매우 강하게 나타났고, 비교예 2의 경우 비교예 1에 비하여는 세포 독성이 어느 정도 억제되었으나, 실시예 1-11에 비하여는 세포 독성이 높았다.
1.3 염증 반응 억제 평가
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 세포 염증 반응을 염증 관련 사이토카인의 발현 정도를 통해 확인하였다. 구체적으로, 생체 이식물에서 NHOst 세포를 7일 동안 배양 한 후, 세포 상등액을 수집하여 IL-6 및 IL-8 ELISA 키트를 사용하여 평가 하였다. 평가 결과를 표 2, 및 도 3에 나타내었다.
도 3은 생체 이식물의 염증 반응을 평가하기 위해 ELISA로 IL-8 및 IL-6의 발현을 측정한 그래프이다.
그 결과, HCAEC 세포에서 비교예 1-2에 비하여 실시예 1-11에서 염증 반응 억제 효과가 우수하였음을 확인하였다.
1.4 물리적 특성 평가
상기 실시예 1-11 및 비교예 1-2에서 제조한 생체 이식물의 물리적 특성인 기계적 강도를 확인하기 위해서, 모듈러스(modulus)를 측정하였다. 기계적 모듈러스는 ASTM D638의 방법에 따라 Instron으로 측정하였고, 측정 결과를 표 2, 및 도 4에 나타내었다.
그 결과, 실시예 1-11의 생체 이식물은 비교예 1-2에 비해서 기계적 모듈러스가 유의적으로 증가하였음을 확인하였다.
따라서, 실시예 1-11의 생체 이식물은 기계적 물성이 개선되어 기계적 강도가 우수함을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 생분해성 고분자 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하고, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 표면 개질 후에 생분해성 고분자와 20 내지 300 ℃의 온도에서 열가공된 것인, 생체 이식물로서, 상기 열가공은 에스터화 반응을 포함하는 것인 생체 이식물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자는 상기 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 1 내지 60 중량% 포함된 것인, 생체 이식물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 및 희토류 토금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 입자 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 희토류 금속의수산화물, 희토류 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 생체 이식물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속은 리튬(Li), 베릴늄(Be), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼륨(K), 칼슘(Ca), 루비듐(Rb), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba), 세슘(Cs), 세륨(Ce), 프란슘(Fr) 또는 라듐(Ra)인 것인, 생체 이식물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 희토류 금속의수산화물, 희토류 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 또는 희토류 토금속의 산화물은 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화세륨, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화세륨, 및 산화라듐으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 생체 이식물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 세라믹 입자는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자, 또는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자로 표면이 개질된 것인, 생체 이식물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 고분자는 분자량 1 내지 1,000 kDa의 범위에서 상이한 길이를 갖는 것인, 생체 이식물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 생체 이식물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 세라믹 입자는 크기가 1 nm 내지 1 mm인 것인, 생체 이식물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 생분해성 고분자의 산성화에 따른 염증을 억제하는 것인, 생체 이식물.
  11. 청구항 1에 있어서, 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자 사이의 계면 분리 현상을 억제하고 기계적 물성이 향상된 것인, 생체 이식물.
  12. 청구항 1에 있어서, 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대, 및 임플란트 중에서 선택되는 치과 재료, 및 신경/정형/성형외과용 생체 이식물로 구성된 군에서 선택되는 것인, 생체 이식물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 열가공은 1 내지 48시간 동안 수행되는 것인, 생체 이식물.
  14. 염기성 세라믹 입자 표면을 개질하는 단계; 및
    상기 염기성 세라믹 입자와 생분해성 고분자를 20 내지 300 ℃의 온도에서 열 가공하여 혼합하는 단계로서, 에스터화 반응 단계를 포함하는 생체 이식물을 제조하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 사출, 압출, 열성형 또는 압축을 수행하여 생체 이식물을 성형하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 생체 이식물을 제조하는 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계는 염기성 세라믹 입자의 표면에서 단량체를 개환 중합 또는 축합 중합 하는 것인, 생체 이식물을 제조하는 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 열가공은 1 내지 48시간 동안 수행되는 것인, 생체 이식물을 제조하는 방법.
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