KR20120029130A

KR20120029130A - 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20120029130A
Application number: KR1020100091028A
Authority: KR
Inventors: 한동근; 박귀덕; 강종희; 이봉수; 최지연; 금창헌
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2010-09-16
Publication date: 2012-03-26
Also published as: US10106402B2; US20120070650A1; KR101324170B1

Abstract

본 발명은 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도, 및 (a) 염기성 금속 입자 표면을 고분자로 개질하여 표면 개질 금속 입자를 얻는 단계 및 (b) 상기 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생분해성 생체 이식물을 제조하거나, 또는 통상의 생체 이식물에 코팅하는 단계를 포함하는, 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법 {BIOMEDICAL IMPLANTS COMPRISING SURFACE-MODIFIED METAL PARTICLES AND BIODEGRADABLE POLYMERS, ITS USE FOR SUPPRESSING INFLAMMATION, AND PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

최근 의학 기술의 발달로 인체 내에서 손상된 기관을 대체 및 수복하기 위해 인공 장기나 이식용 재료가 사용되고 있으며, 이러한 재료를 생체 이식물이라고 한다. 생체 이식물은 점차적으로 그 적용 범위가 넓어지고 있으며, 이에 따라 생체 이식물의 개발에 많은 연구가 진행되고 있다. 이러한 생체 이식물에 사용되는 재료로는 고분자, 금속, 세라믹, 복합 재료 등이 있다. 그러나, 인체 내에서 사용되는 재료는 생체적합성(biocompatibility)이 있어야 하고, 혈액과 접촉하는 경우에는 혈액적합성(blood compatibility)이 있어야 하며, 혈액 이외의 생체 조직이나 세포와 접촉하는 경우에는 조직적합성(tissue compatibility)이 요구되므로, 사용 가능한 생체 재료는 매우 제한적이다.

따라서, 인체에 무해하면서도 우수한 성형성 및 안정적인 물성을 가진 고분자 재료들이 각광 받고 있으며, 특히 생분해성 고분자는 일정 시간이 경과한 후에 분해되는 특성으로 인하여, 생체 이식물을 이식한 후에 나타나는 생체 자기 방어 기능에 의한 이물 반응을 최소화할 수 있다.

그러나 생분해성 고분자는 다른 고분자에 비하여 상대적으로 물성이 나쁘고, 생분해되면서 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 수산화부틸산, 수산화에톡시아세트산, 세바식산, 알콜, 트리메틸렌글라이콜, 아미노산, 포르말린, 알킬시아노아크릴레이트 등의 산성 물질이 생성되어 인체 내에서 염증 반응 및 세포 독성 문제를 야기한다.

위와 같은 단점에도 불구하고, 생분해성 고분자는 일정 시간 경과 후에 완전히 분해되는 특성 때문에 생체 이식물에 널리 사용되고 있으며, 생분해성 고분자의 염증 반응을 완화하기 위한 몇 가지 방법이 제안되고 있다.

그 예로서, 임플란트로 사용되는 생분해성 고분자에 살리실산(salicylic acid), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid) 등의 에스터(ester) 계열의 비스테로이드계 항염증 약제를 함유시켜 염증 억제 효과를 얻고, 물성도 향상시키려는 연구가 진행되었으며(J. Mater. Sci. Mater. Med., 13, 1051-1055, 2002), 피리독살-5-포스페이트(pyridoxal-5-phosphate)를 스텐트에 코팅하여 염증 및 재협착을 억제하는 방법이 제안되었다(국제출원 공개공보 제WO 2006/056038호). 또한 타히보 추출물을 이용하여 COX-2 단백질 및 iNOS 단백질을 발현시켜 세포 염증을 억제하는 방법이 제안되었고(대한민국 공개 특허공보 제2008-0092263호), 금과 은의 나노 입자를 이용하여 염증 반응 시에 발생하는 산화질소 생성 억제를 유도하는 방법도 연구되고 있다(대한민국 공개 특허공보 제2009-0080855호).

그러나, 상기 예시된 방법들은 항염증제를 생체 재료에 함유시켜 유발된 염증을 억제하는 방법으로서, 약물 사용에 따른 부작용의 우려가 있다.

또한, 생분해성 고분자의 분해에 의한 산성 물질 생성을 원천적으로 억제하는 방법은 아직 제시되고 있지 않다. 즉, 산성 물질의 낮은 pH에 의한 세포 염증 반응은 생분해성 고분자가 사용되는 경우에 생분해에 의하여 항상 유발되고 있으나, 아직 근본적인 해결 방법이 제시되지 못하고 있고, 생분해성 고분자의 기계적 물성을 향상키는 데에도 한계가 있다.

본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 한계를 극복하기 위한 것으로서, 그 목적은 생체 이식물의 생분해성 고분자가 분해되면서 생성되는 낮은 pH의 산성 물질이 인체에서 무해하면서 분해 가능한 염기성 금속에 의하여 중화되도록 함으로써, 산성 물질에 의한 염증 반응 및 세포 독성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 한 가지 목적은 염기성 금속 입자의 표면을 개질하여 염기 특성을 조절함과 동시에 염기성 금속 입자와 생분해성 고분자 사이의 상용성을 증가시켜, 생분해성 고분자 재료의 기계적 물성을 향상시키는 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적은 다음과 같은 것에 의하여 달성된다.

(1) 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물.

(2) (a) 염기성 금속 입자 표면을 고분자로 개질하여 표면 개질 금속 입자를 얻는 단계와, (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생분해성 생체 이식물을 제조하는 단계를 포함하는, 상기 (1)의 생체 재료의 제조 방법.

(3) (a) 염기성 금속 입자 표면을 고분자로 개질하여 표면 개질 금속 입자를 얻는 단계와, (b') 상기 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생체 이식물의 표면에 코팅하는 단계를 포함하는, 상기 (1)의 생체 이식물의 제조 방법.

본 발명에 따라, 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법이 제공되었다.

본 발명에서는 생분해성 고분자를 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자와 혼합시킴으로써, 생분해성 고분자 재료의 기계적 물성을 향상시킬 수 있고, 또한 생분해성 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 물질을 염기성 금속이 중화할 수 있어서 산성 물질에 의한 염증 반응 및 세포 독성을 현저하게 개선할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자로 직접 생체 이식물을 제조하거나, 또는 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 고분자, 금속, 세라믹 및 복합 재료 재질의 통상의 생체 이식물, 예를 들면 스텐트, 수술용 봉합사, 조직재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤이나 바이오 스폰지 등의 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대 등의 치과재료 및 신경/정형/성형외과용 재료 등에 코팅하는 방법 등으로 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명은 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

상기 염기성 금속 입자는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로 구성된 군에서 선택되는 금속의 입자, 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물 및 알칼리 토금속의 산화물로 구성된 군에서 선택되는 금속 화합물의 입자로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있다. 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 리튬, 베릴륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 칼슘, 루비듐, 스트론튬, 바륨, 세슘, 프란슘 또는 라듐일 수 있고, 상기 금속 화합물은 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘 및 산화라듐으로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

상기 금속 입자는 직경에 따라 표면적이 변화되어 금속 입자의 중화도 및 중화 속도의 특성이 변할 수 있다. 또한 금속 입자의 표면을 개질하기 위해서는 입자 크기가 최소한 1 nm는 되어야 하고, 금속 입자의 크기가 1 mm를 넘으면 고분자 매트릭스 내에 균열을 발생시켜 물성을 감소시키므로 바람직하지 않다. 따라서, 금속 입자의 바람직한 직경 범위는 1 nm 내지 1 mm이다.

상기 금속 입자의 표면 개질에 사용된 고분자는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자일 수 있다.

또한, 상기 염기성 금속 입자의 표면 개질에 사용된 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

표면 개질된 염기성 금속 입자의 총 중량을 기준으로 고분자의 함량은 5 내지 95 중량%, 염기성 금속 입자의 함량이 5 내지 95 중량%인 것이 바람직하다. 상기 표면 개질된 염기성 금속 입자에서는 염기성 금속 입자와 고분자 사이의 중량비에 따라 금속 입자의 표면 개질 층의 비율이 변화되므로, 금속 입자의 중화 속도 및 중화도가 조절될 수 있는데, 염기성 금속 입자의 함량이 5 중량% 미만이면 금속 입자의 표면에 개질된 고분자의 함량이 너무 커져서 염기성 금속 입자의 중화 기능이 상실되고, 금속 입자의 함량이 95 중량%를 넘으면 금속 입자의 표면 개질이 충분하지 않으므로 바람직하지 않다.

상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

본 발명에 따른 상기 생체 이식물은 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자로 이루어진 것일 수도 있고, 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자가 통상의 생체 이식물에 코팅된 것일 수도 있다.

상기 생체 이식물이 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자로 이루어진 것인 경우, 생체 이식물의 총 중량에 대하여 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자의 함량은 1 내지 99 중량% 범위 내에서, 생분해성 고분자의 함량이 1 내지 99 중량% 범위 내에서 조절된다. 본 발명에서는 금속 입자와 생분해성 고분자 사이의 함량을 위와 같은 범위 내에서 조절함으로써 생체 이식물의 물성 및 중화도를 조절할 수 있다.

상기 생체 이식물은 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤 또는 바이오 스폰지와 같은 심혈관계 재료, 핀, 나사 또는 막대 등의 치과용 또는 신경/정형/성형외과용 생체 재료일 수 있으나, 이들 이외의 어떠한 생체 이식물이어도 무방하다.

상기 생체 이식물이 통상의 생체 이식물에 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자가 함께 코팅된 것인 경우, 상기 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자를 1 내지 99 중량%로, 생분해성 고분자를 1 내지 99 중량%로 함유할 수 있다. 코팅 층 내의 염기성 금속 입자의 함량을 변화시킴으로써 중화도의 특성을 변화시킬 수 있다. 본 발명에서는 이와 같이 코팅 층 내의 염기성 금속 입자와 생분해성 고분자의 함량비를 조절함으로써 광범위한 생체 이식물에 적용할 수 있다.

상기 통상의 생체 이식물은 금속, 세라믹, 복합 재료, 비분해성 고분자 또는 생분해성 고분자 재료로 이루어진 어떤 생체 이식물이어도 무방하며, 구체적으로 상기 재료는 철, 구리, 금, 은, 백금, 스텐레스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 코발트 합금, 티타늄, 티타늄 합금, 탄탈륨, 니켈-티타늄, 니켈, 니켈 합금, 마그네슘 및 마그네슘 합금 중에서 선택되는 금속, 수산화아파타이트, TeCP, DCP, NaH₂PO₄, α-TCP, Glycerophosphate, PHA, Brushite, β-TCP, MCPM, MgHPO₄, Na₄P₂O₇ 및 CaSO₄로 구성된 군에서 선택되는 세라믹, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐알콜, 폴리비닐클로라이드, 폴리스타이렌, 폴리카보네이트, 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리아미드, 폴리아세탈, 폴리시오펜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리테트라플로로에틸렌, PMMA 등의 아크릴 수지, 폴리우레탄, 에폭시 수지 및 폴리실록산으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자로 구성된 군에서 선택되는 것이다.

또한, 본 발명은 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 (a) 염기성 금속 입자 표면을 고분자로 개질하여 표면 개질 금속 입자를 얻는 단계와, (b) 상기 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생분해성 생체 이식물을 제조하는 단계를 포함한다.

상기 단계 (a)에서는 염기성 금속 입자의 표면에서 단량체를 개환 중합 또는 축합 중합시키거나, 또는 염기성 금속 입자 코어를 고분자 쉘 내에 코어-쉘 형태로 캡슐화하여 표면 개질 금속 입자를 얻는다.

개환 중합을 이용하여 표면을 개질하는 경우에는, 단계 (a)에서 얻어지는 표면 개질 금속 입자의 총 중량을 기준으로 염기성 금속 입자를 5 내지 95 중량%로 사용한다. 염기성 금속 입자의 사용량이 5 중량% 미만이면 금속 입자 표면의 고분자의 함량이 너무 커져서 금속 입자의 중화 기능이 상실되고, 금속 입자의 사용량이 95 중량%를 넘으면 금속 입자의 표면이 충분히 개질되지 않기 때문에 바람직하지 않다.

개환 반응은 주석 분말, 옥토산주석(stannious octoate), 디부틸틴디라우레이트(dibutyl tin dilaurlate), 디부틸틴디브로마이드. 디부틸틴디클로라이드, 염화제1주석, 염화제2주석, 산화주석, 아연 분말, 디에틸아연, 옥토산아연, 염화아연 및 도데실벤젠설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 통상의 개환 중합 촉매를, 단계 (a)에서 얻어지는 표면 개질 금속 입자의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5.0 중량%를 사용하여 감압 가열 방식으로 반응시킨다. 개환 중합 반응 시 단량체가 개환되기 위한 최적 중합 반응 온도는 50 내지 300℃이며, 반응 시간은 1 내지 60시간이다.

축합 중합을 이용하여 표면을 개질하는 경우에는, 단계 (a)에서 얻어지는 표면 개질 금속 입자의 총 중량을 기준으로 염기성 금속 입자를 5 내지 95 중량%로 사용한다. 염기성 금속 입자의 사용량이 5 중량% 미만이면 금속 입자 표면의 고분자의 함량이 너무 커져서 금속 입자의 중화 기능이 상실되고, 금속 입자의 사용량이 95 중량%를 넘으면 금속 입자의 표면이 충분히 개질되지 않기 때문에 바람직하지 않다.

축합 반응은 감압 가열하여 반응 시킨다. 축합 중합 시 단량체가 축합 중합이 진행되기 위한 최적 중합 반응 온도는 50 내지 300℃이며, 반응 시간은 1 내지 60시간이다.

코어-쉘 형태로 캡슐화하여 표면 개질하는 경우에는 표면 개질용 고분자를 용매에 용해시키고, 여기에 염기성 금속 입자를 초음파 또는 균질화기를 이용하여 10 내지 100,000 rpm의 속도로 분산시킨 다음 입자를 회수하면 표면 개질 금속 입자를 얻을 수 있다. 상기 용매는 클로로포름, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세토나이트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 헥사플루오로이소프로판으로 구성된 군에서 1종 이상 선택될 수 있다.

상기 단계 (a)에서 금속 입자의 표면 개질에 사용되는 단량체 및 고분자는 앞에서 설명한 것과 같다.

상기 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자 1 내지 99 중량부와 생분해성 고분자 1 내지 99 중량부의 비율로 혼합하여 생분해성 생체 이식물을 제조할 수 있으며, 생분해성 고분자의 매트릭스 내의 표면 개질 금속 입자의 함량이 증가할수록 생체 이식물의 중화도 및 중화 속도가 증가하므로, 표면 개질 금속 입자의 함량을 조절함으로써 생체 이식물의 중화도 및 중화 속도를 조절할 수 있다.

본 발명에 따라 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물의 다른 한 가지 제조 방법은 상기 단계 (b) 대신에 (b') 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생체 이식물의 표면에 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 이 방법에 의해서는 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자의 혼합물로 코팅된 통상의 생체 이식물이 얻어진다.

상기 단계 (b')에서는 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자 1 내지 99 중량부와 생분해성 고분자 1 내지 99 중량부의 비율로 혼합하고, 이 혼합물을 통상의 금속, 세라믹, 복합재료, 비분해성 고분자 또는 생분해성 고분자 재질의 생체 이식물 표면에 코팅한다. 코팅 층 내의 표면 개질 금속 입자의 함량을 변화시킴으로써 생체 이식물의 중화도의 특성을 조절할 수 있다.

상기 코팅 방법으로는 초음파 방식, 스프레이 방식, 디핑 방식, 스핀코팅 방식, 전해질 코팅 방식, 화학/물리 증기 증착 방법을 비롯하여, 공지의 코팅 방법 중 어떤 것이라도 이용될 수 있다.

상기 단계 (b) 및 (b')에서 사용되는 생분해성 고분자의 종류, 생체 이식물의 종류 및 그 재료는 앞에서 설명한 것과 같다.

실시예

이하에서는, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 예시일 뿐, 본 발명이 이들 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예 및 비교예에서 제조한 생체 이식물의 특성을 평가하기 위하여, ASTM D638의 방법에 따라 Instron으로 기계적 인장 강도를 측정하였고, 생분해 8주 후의 pH 변화를 확인하였다. 또한 세포 염증 반응 및 세포 독성은 각각 염증 반응 효소인 COX-2 발현 정도 및 세포 독성 실험 방법으로 평가하였다.

실시예 1:

건조된 유리 반응기에 수산화마그네슘 50 중량부 및 락타이드 50 중량부를 넣고, 촉매로서 반응물(수산화마그네슘 및 락타이드)의 총 중량에 대하여 0.1 중량%의 옥토산주석을 톨루엔에 희석하여 투입하였다. 반응물이 담긴 유리 반응기를 교반하면서 70℃에서 진공 상태로 6시간 동안 유지시켜, 톨루엔과 수분을 완전히 제거하였다. 봉인된 유리 반응기 온도를 140℃로 조절하고 기름 중탕에서 교반하면서 30시간 동안 개환 중합시켰다. 중합 완료 후 중합체를 회수하고, 회수된 중합체를 클로로포름에 넣고 1시간 이상 교반한 다음 여과하여 호모 폴리머 및 미반응 잔여물을 제거하여, 최종적으로 폴리락타이드로 표면이 개질된 수산화마그네슘 입자를 얻었다.

다음으로, 상기 방법으로 제조한 표면 개질 수산화마그네슘 입자 30 중량부를 폴리락타이드 생분해성 고분자 70 중량부와 혼합하여 완전 생분해성 스텐트를 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 표 1에 나타낸 것과 같이, 인장 강도가 크게 향상되었고, pH는 중성으로 되었고, 염증 반응은 완전히 억제되었으며, 세포 독성은 나타나지 않았다.

실시예 2:

유리 반응기에 수산화칼슘 60 중량부 및 락트산 40 중량부를 넣고, 교반하면서 70℃에서 진공 상태로 6시간 동안 유지시켜, 수분을 완전히 제거하였다. 유리 반응기 온도를 140℃로 조절하고 기름 중탕에서 30시간 동안 축합 중합시켰다. 회수된 중합체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 미반응 잔여물을 제거하여, 폴리락타이드로 표면이 개질된 수산화칼슘 입자를 얻었다.

다음으로, 상기 방법으로 제조한 표면 개질 수산화칼슘 입자 20 중량부와 생분해성 고분자인 폴리글라이콜라이드 80 중량부를 혼합하여 수술용 봉합사를 제조하고, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, 그 결과는 실시예 1과 유사하였다.

실시예 3:

폴리카프로락톤 10 중량부를 클로로포름 85 중량부에 용해시키고, 여기에 산화마그네슘 5 중량부를 넣은 다음, 60분 동안 초음파로 처리하여 완전히 분산시켜, 코어-쉘 방법으로, 폴리카프로락톤으로 표면이 개질된 산화마그네슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화마그네슘 입자 15 중량부와 폴리락타이드-co-글라이콜라이드 85 중량부를 혼합하여 조직 재생용 지지체를 제조하고, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 4:

수산화바륨 10 중량부와 글라이콜라이드 90 중량부를 사용하여 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 개환 중합시켜 폴리글라이콜라이드로 표면이 개질된 수산화바륨 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 수산화바륨 입자 30 중량부와 폴리다이옥산온 70 중량부를 혼합하여 나노 섬유를 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 5:

산화칼륨 20 중량부와 카프로락톤 80 중량부를 사용하여 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 개환 중합시켜 폴리카프로락톤으로 표면 개질된 산화칼륨 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화칼륨 입자 95 중량부와 폴리글라이콜라이드 5 중량부를 혼합하여 바이오 스폰지를 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 6:

산화마그네슘 40 중량부와 락타이드 42 중량부/카프로락톤 18 중량부를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 개환 중합시켜 폴리락타이드-co-카프로락톤으로 표면이 개질된 산화마그네슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화마그네슘 입자 35 중량부와 폴리락타이드-co-카프로락톤 65 중량부를 혼합하여 하이드로젤을 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 7:

산화나트륨 10 중량부와 수산화카프로산 90 중량부를 사용하여 상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 축합 중합시켜 폴리카프로락톤으로 표면이 개질된 산화나트륨 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화나트륨 입자 10 중량부와 폴리펩티드 90 중량부를 혼합하여 신경외과 재료를 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 8:

수산화마그네슘 50 중량부와 글라이콜산 25 중량부/수산화 카프로산 25 중량부를 사용하여 상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 축합 중합시켜 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤으로 표면 개질된 수산화마그네슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 수산화마그네슘 입자 5 중량부와 폴리다이옥산온 95 중량부를 혼합하여 정형외과 재료를 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 9:

산화마그네슘 70 중량부와 폴리락타이드 30 중량부를 사용하여, 상기 실시예 3에서 설명한 코어-쉘 방법으로, 폴리락타이드로 표면이 개질된 산화마그네슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화마그네슘 입자 70 중량부와 폴리수산화알카노에이트 30 중량부를 혼합하여 성형외과 재료를 제조한 다음, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 10:

산화세슘 20 중량부와 폴리말레산 80 중량부를 사용하여, 상기 실시예 3에서 설명한 코어-쉘 방법으로, 폴리말레산으로 표면 개질된 산화세슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화세슘 입자 10 중량부와 폴리말레산 90 중량부을 혼합하여 코발트-크롬 스텐트에 코팅하여, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 11:

산화칼슘 70 중량부와 락타이드 30 중량부를 사용하여 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 개환 중합시켜 폴리락타이드로 표면이 개질된 산화칼슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화칼슘 입자 40 중량부를 폴리락타이드 60 중량부와 혼합하여 치과용 티타늄계 임플란트에 코팅하였다. 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 12:

수산화칼륨 40 중량부와 트리메틸렌 카보네이트 60 중량부를 사용하여 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 개환 중합시켜 폴리트리메틸렌카보네이트로 표면이 개질된 수산화칼륨 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 수산화칼륨 입자 20 중량부를 폴리글라이콜라이드 80 중량부와 혼합하여 수산화아파타이트 정형외과용 재료에 코팅하였다. 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

실시예 13:

산화마그네슘 80 중량부와 수산화카프로산 20 중량부를 사용하여 상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 축합 중합시켜 폴리카프로락톤으로 표면이 개질된 산화마그네슘 입자를 제조하였다.

상기 방법으로 제조한 표면 개질 산화마그네슘 입자 50 중량부를 폴리카프로락톤 50 중량부와 혼합하여 비 분해성 폴리우레탄 스텐트 표면에 코팅하였다. 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타낸 것처럼 실시예 1과 유사하였다.

비교예 1:

금속 입자를 함유하지 않은 폴리락타이드 생분해성 고분자를 사용하여 시료를 제조하였다. 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 표 1에 나타난 것과 같이, 인장 강도는 비교적 낮았고, pH는 산성을 유지하였으며, 염증 반응은 매우 심하고, 세포 독성도 현저하였다.

비교예 2:

표면을 개질하지 않은 수산화마그네슘 금속 입자 5 중량부와 폴리락타이드 생분해성 고분자 95 중량부를 혼합하여 시료를 제조하여, 인장 강도, pH 변화, 염증 반응 및 세포 독성을 측정하였다. 표 1에 나타난 것과 같이, 인장 강도는 매우 낮았고, pH는 약산성이었으며, 염증 반응 및 세포 독성은 어느 정도 억제되었다.

금속 입자가 함유된 매트릭스의 특성 비교

구분	중화 금속입자	인장 강도 (MPa)	pH (8주)	염증 반응	세포 독성
실시예 1	표면 개질	56	7.2	완전 억제	X
실시예 2	표면 개질	57	6.8	완전 억제	X
실시예 3	표면 개질	55	7.1	완전 억제	X
실시예 4	표면 개질	57	6.9	완전 억제	X
실시예 5	표면 개질	55	7.4	완전 억제	X
실시예 6	표면 개질	54	7.1	완전 억제	X
실시예 7	표면 개질	59	6.4	억제	△
실시예 8	표면 개질	61	6.1	억제	△
실시예 9	표면 개질	57	7.3	완전 억제	X
실시예 10	표면 개질	53	6.3	억제	△
실시예 11	표면 개질	57	6.4	억제	△
실시예 12	표면 개질	55	6.9	완전 억제	X
실시예 13	표면 개질	53	6.7	완전 억제	X
비교예 1	미함유	35	4.0	매우 심함	O
비교예 2	표면 미개질	26	5.8	억제	△

(X : 10% 미만 세포 사멸 , △: 세포 사멸 10%~30% 나타남, O : 세포 사멸 30% 이상 나타남)

Claims

고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물.
제1항에 있어서, 생분해성 고분자의 분해에 의하여 생성되는 산성 물질을 염기성 금속 입자가 중화시켜 염증 반응이 억제되는 것인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 상기 염기성 금속 입자는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로 구성된 군에서 선택되는 금속의 입자, 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물 및 알칼리 토금속의 산화물로 구성된 군에서 선택되는 금속 화합물의 입자로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 생체 이식물.
제3항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 리튬, 베릴륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 칼슘, 루비듐, 스트론튬, 바륨, 세슘, 프란슘 또는 라듐인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 상기 금속 입자의 직경은 1 nm 내지 1 mm인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 상기 표면 개질된 염기성 금속 입자는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자, 또는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자로 표면이 개질된 것인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 상기 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자는 고분자 1 내지 99 중량%와 염기성 금속 입자 1 내지 99 중량%를 함유하는 것인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자로 이루어진 것인 생체 이식물.
제9항에 있어서, 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 1 내지 99 중량% 및 생분해성 고분자 1 내지 99 중량%를 함유하는 것인 생체 이식물.
제9항에 있어서, 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사 및 막대 중에서 선택되는 치과용 또는 신경/정형/성형외과용 생체재료로 구성된 군에서 선택되는 것인 생체 이식물.
제1항에 있어서, 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자로 코팅된 것인 생체 이식물.
제12항에 있어서, 상기 코팅은 코팅 층의 총 중량을 기준으로 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 1 내지 99 중량% 및 생분해성 고분자 1 내지 99 중량%를 함유하는 것인 생체 이식물.
제12항에 있어서, 철, 구리, 금, 은, 백금, 스텐레스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 코발트, 티타늄, 탄탈륨, 니켈-티타늄, 니켈, 마그네슘 및 이들의 합금 중 어느 하나, 수산화아파타이트, TeCP, DCP, NaH₂PO₄, α-TCP, Glycerophosphate, PHA, Brushite, β-TCP, MCPM, MgHPO₄, Na₄P₂O₇ 및 CaSO₄로 구성된 군에서 선택되는 세라믹, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐알콜, 폴리비닐클로라이드, 폴리스타이렌, 폴리카보네이트, 폴리에테르에테르케톤, 폴리아미드, 폴리아세탈, 폴리시오펜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리테트라플로로에틸렌, 아크릴 수지, 폴리우레탄, 에폭시 수지 및 폴리실록산으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자 재료로 만들어진 것인 생체 이식물.
(a) 염기성 금속 입자 표면을 고분자로 개질하여 표면 개질 금속 입자를 얻는 단계와, (b) 상기 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생분해성 생체 이식물을 제조하는 단계를 포함하는, 고분자로 표면 개질된 염기성 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물의 제조 방법.
제15항에 있어서, 상기 단계 (a)에서는 염기성 금속 입자의 표면에서 단량체를 개환 중합 또는 축합 중합시키거나, 또는 염기성 금속 입자 코어를 고분자 쉘 내에 코어-쉘 형태로 캡슐화하여 표면 개질 금속 입자를 얻는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 단량체는 락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 상기 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자 5 내지 95 중량부를 생분해성 고분자 5 내지 95 중량부와 혼합하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 상기 단계 (b) 대신에, (b') 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자를 생분해성 고분자와 혼합하여 생체 이식물의 표면에 코팅하는 단계를 포함하는 것인, 생체 이식물의 제조 방법.
제20항에 있어서, 상기 단계 (b')에서는 단계 (a)에서 얻은 표면 개질 금속 입자 5 내지 95 중량부를 생분해성 고분자 5 내지 95 중량부와 혼합하는 것인 방법.
생체 이식물에, 표면 개질된 염기성 금속 입자를 생체 이식물의 총 중량에 대하여 1 내지 99 중량%로 함유시켜, 생체 이식물의 분해 시에 생성되는 산성 물질을 산-염기 중화 반응을 이용하여 제거하는 방법.
생체 이식물에, 표면 개질된 염기성 금속 입자를 생체 이식물의 총 중량에 대하여 1 내지 99 중량%로 함유시켜, 금속과 생분해성 고분자 사이의 계면 분리 현상을 억제하여, 생분해성 고분자 재질의 생체 이식물 또는 생체 이식물에 코팅된 생분해성 고분자 코팅층의 기계적 물성을 향상시키는 방법.