WO2022092585A1 - 생체적합성 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

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WO2022092585A1
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outer layer
biopolymer
chitosan
inner layer
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박신희
김수미
고미영
이문수
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주식회사 이노테라피
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Definitions

  • the present invention relates to a biocompatible film having high tensile strength and elastic properties and a method for manufacturing the biocompatible film.
  • biopolymers polysaccharide-based polymers such as chitosan, hyaluronic acid, alginic acid, and dextran, and protein-based polymers such as collagen and gelatin have been known. These biopolymers do not show elastic properties. Specifically, it can be seen that the film made of chitosan or hyaluronic acid has almost no restoring force when pulled, and the film made of collagen or gelatin is easily broken when pulled and has no restoring force at all.
  • the stomach, large intestine, small intestine, blood vessels, heart, lungs, etc. are organs whose surface area changes periodically due to peristalsis or beating. can be made with For example, during peristalsis of the large intestine due to the passage of excrement, the surface area of the large intestine changes significantly, and by using a material with elastic properties that can withstand this, leakage that may occur after surgery such as an intestinal anastomosis can be ultimately prevented. In addition, by using a material having elastic properties that can withstand changes in the surface area of blood vessels during blood circulation due to the beating of the heart, the prognosis of surgery such as closure of blood vessels can be improved. Lastly, in the case of the lungs, physical properties that can withstand changes in the surface area caused by respiration are required.
  • the material applied to the organ must be a material having biocompatibility before it must be flexible to changes in the surface area of the organ.
  • a material having the biocompatibility a biopolymer has been known, but as described above, it is difficult to efficiently apply to an organ having a change in surface area because it does not have elastic properties. That is, in order for the biopolymer to be used after surgery on an organ in the human body, it must have elastic properties as well as biocompatibility.
  • An object of the present invention is to provide a biocompatible film having high tensile strength and biocompatibility and elastic properties.
  • Another object of the present invention is to provide a method for manufacturing the biocompatible film.
  • a first outer layer comprising a biopolymer; an inner layer comprising a biopolymer; and a first bonding layer provided between the first outer layer and the inner layer to bond the first outer layer and the inner layer, wherein the first bonding layer comprises a component derived from the first outer layer and It provides a biocompatible film comprising a component derived from the inner layer.
  • the component derived from the first outer layer and the component derived from the inner layer are physically bonded; and one or more chemical bonds selected from the group consisting of ionic bonds, hydrogen bonds, and covalent bonds.
  • the biocompatible film according to the present invention includes a second outer layer comprising a biopolymer; and a second bonding layer provided between the inner layer and the second outer layer for bonding the inner layer and the second outer layer, wherein the second bonding layer comprises a component derived from the inner layer and the It may include a component derived from the second outer layer.
  • the component derived from the inner layer and the component derived from the second outer layer are physically bonded; and at least one chemical bond selected from the group consisting of an ionic bond, a hydrogen bond, and a covalent bond.
  • the biopolymer included in each of the first outer layer and the second outer layer is at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, gelatin, and collagen, and the biopolymer included in the inner layer is chitosan and phenol-containing residues are introduced. It may be at least one selected from the group consisting of chitosan and chitosan into which polyphenol-containing residues are introduced.
  • Each of the first outer layer, the second outer layer, and the inner layer may be a non-porous film layer.
  • the biocompatible film of the present invention may not exhibit elasticity in the absence of a liquid, but may exhibit elasticity in the presence of a liquid.
  • the present invention comprises the steps of: first semi-drying a solution for forming a first outer layer in which a biopolymer is dissolved to form a first outer gel layer; forming an inner gel layer by injecting an inner layer-forming solution in which the biopolymer is dissolved on the first outer gel layer and performing secondary semi-drying; and a solution for forming a second outer layer in which the biopolymer is dissolved is put on the inner gel layer and completely dried, so that the first outer layer, the first binding layer, the inner layer, the second binding layer and the second outer layer are sequentially stacked. It provides a method of manufacturing a biocompatible film comprising the step of forming a layer.
  • the first semi-drying may be drying such that 40 to 90 wt% of the solvent is removed from 100 wt% of the solvent included in the first outer layer forming solution.
  • the secondary semi-drying may be drying such that 50 to 95% by weight of the solvent is removed from 100% by weight of the solvent included in the inner layer forming solution.
  • the biocompatible film according to the present invention has high tensile strength and elastic properties as well as biocompatibility, so it can be effectively applied to the treatment or protection of human organs having a large surface area change due to peristalsis or pulsation. Accordingly, the present invention reduces the cost of treating organ-related diseases while lowering complications or death after surgery (eg, intestinal anastomosis, vascular closure, intestinal perforation closure, biliary leak prevention, pulmonary resection, etc.) can contribute to making
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing a biocompatible film according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a schematic diagram showing the bonding relationship between each layer in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention.
  • 3 to 5 are graphs analyzing the introduction rate of residues introduced per molecule of chitosan in Preparation Examples 1 to 3 described in the present invention.
  • Example 6 is a photograph showing the biocompatible film prepared in Example 1 described in the present invention.
  • Example 7 is a microscope image showing a cross-section of the biocompatible film prepared in Example 1 described in the present invention.
  • Biopolymers can be usefully applied to the human body because they have biocompatibility that is not harmful even if absorbed into the human body.
  • conventionally known biopolymers do not exhibit elastic properties like rubber, there is a limit to their application to the treatment or protection of organs (organs) having a large surface area change due to peristalsis or pulsation.
  • the present inventors repeated various studies and attempts to develop a biocompatible film exhibiting elastic properties as well as biocompatibility, and as a result, the present invention was completed.
  • the biocompatible film according to the present invention is a biocompatible stretchable film that exhibits rubber-like elastic properties and is made of 100% biopolymer and exhibits excellent biodegradability, which will be described in detail as follows.
  • the elasticity described in the present invention may be defined as a property that, after being deformed by an externally applied force, tries to return close to the original shape when the applied force is removed.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention includes a first outer layer 11 , an inner layer 12 , and a first bonding layer 13 .
  • the first outer layer 11 included in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention includes a biopolymer (a first biopolymer).
  • the biopolymer refers to a polymer that is absorbed into the body by biodegradation or hydrolysis when applied to a living body, and specifically, it may be a natural biodegradable polymer, a synthetic biodegradable polymer, or nucleic acids.
  • the natural biodegradable polymer is specifically collagen, fibronectin, fibrin, gelatin, elastin, chitin, chitosan, starch, It may be at least one selected from the group consisting of dextran, alginic acid, hyaluronic acid, cellulose, derivatives thereof, and copolymers thereof.
  • the synthetic biodegradable polymer is specifically polylactic acid (poly(lactic acid), PLA), polyglycolic acid (poly(glycolic acid), PGA), poly(D,L-lactide-co-glycolide (poly(D) ,L-lactide-co-glycolide, PLGA), poly( ⁇ -caprolactone) (poly( ⁇ -caprolactone, PCL), polyhydroxyalkanoate, polyanhydride, polyorthoester (polyorthoester), polyamine (polyamine), derivatives thereof, and may be at least one selected from the group consisting of copolymers thereof.
  • the biopolymer included in the first outer layer 11 may be an anionic biopolymer among the biopolymers described above.
  • the biopolymer contained in the first outer layer 11 is an anionic biopolymer, it is easily combined with the biopolymer contained in the inner layer 12 to be described later, so that the first outer layer 11 and the inner layer The first bonding layer 13 for bonding so that the separation of (12) is not made can be smoothly formed.
  • the anionic biopolymer means a biopolymer having a negative charge (-) when dissolved in a solvent (eg, water, distilled water, etc.), and may preferably be hyaluronic acid.
  • the thickness of the first outer layer 11 may be 1 to 50 ⁇ m, specifically, 10 to 30 ⁇ m. As the thickness of the first outer layer 11 is within the above range, it exhibits elastic properties and has excellent wettability and absorbency to a fluid, and can be decomposed in vivo within an appropriate time.
  • the inner layer 12 included in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention includes a biopolymer (second biopolymer).
  • the biopolymer refers to a polymer that is absorbed into the body by biodegradation or hydrolysis when applied to a living body, and specifically, it may be a natural biodegradable polymer, a synthetic biodegradable polymer, or nucleic acids.
  • descriptions of the natural biodegradable polymer and the synthetic biodegradable polymer are the same as described above, and thus will be omitted.
  • the biopolymer included in the inner layer 12 may be a cationic biopolymer among the biopolymers described above. As the biopolymer included in the inner layer 12 is a cationic biopolymer, it is easily bound to the biopolymer included in the first outer layer 11 and/or the second outer layer 14 to be described later.
  • the first bonding layer 13 is coupled so that the separation of the first outer layer 11 and the inner layer 12 is not made, and the inner layer 12 and the second outer layer 14 are coupled so that the separation is not made.
  • the second bonding layer 15 can be smoothly formed.
  • the cationic biopolymer can cause hemostasis (eg, hemostasis is achieved through platelet aggregation by attracting negatively charged platelets), so that the hemostatic effect by the inner layer 12 can also be obtained.
  • the cationic biopolymer means a biopolymer having a positive charge (+) when dissolved in a solvent (eg, water, distilled water, etc.), and may preferably be chitosan.
  • the biopolymer included in the inner layer 12 may be a biopolymer to which no residue is introduced, or a biopolymer to which a phenol-containing residue or polyphenol-containing residue is introduced.
  • the residue is introduced into the biopolymer, the first binding layer 13, the inner layer 12 and the second outer layer, which can increase the binding force between the first outer layer 11 and the inner layer 12, A second bonding layer 15 capable of increasing the bonding force between the (14) may be formed, and a detailed description thereof will be described later.
  • the phenol-containing moiety or polyhydric phenol-containing moiety introduced into the biopolymer may be at least one selected from the group consisting of a phenol group, a catechol group, and a gallol group, in consideration of bonding strength and elastic properties between the respective layers.
  • the introduction rate at which the phenol-containing moiety or polyhydric phenol-containing moiety is introduced into the cationic biopolymer is 1 to 20 mol%, specifically may be 5 to 15 mol%.
  • the thickness of the inner layer 12 may be 1 to 20 ⁇ m, specifically 5 to 15 ⁇ m. As the thickness of the inner layer 12 is within the above range, the required flexibility may be exhibited while exhibiting elastic properties.
  • the first bonding layer 13 included in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention is provided between the first outer layer 11 and the inner layer 12, and the first outer layer 11 and the inner layer ( 12) are combined so that they do not separate.
  • the first bonding layer 13 may include components derived from each of the first outer layer 11 and the inner layer 12 .
  • the first bonding layer 13 is composed of a component (a) in which a component derived from the first outer layer 11 and a component derived from the inner layer 12 are mixed with each other to form a physical bond, or these are It may consist of component (b) of the bound polymer or copolymer, or it may consist of component (a+b) mixed with the above components.
  • the first bonding layer 13 may include a component derived from the biopolymer included in the first outer layer 11 and a component derived from the biopolymer included in the inner layer 12 by physical bonding; and a component formed by at least one chemical bond selected from the group consisting of an ionic bond, a covalent bond, and a hydrogen bond (see FIG. 2 ).
  • the first outer layer 11 and the inner layer 12 can maintain a strong bond with each other by the first bonding layer 13, and the first bonding layer 13 is formed between the first outer layer 11 and the inner layer. Since it consists of components derived from each of (12), the biocompatibility may be excellent compared to the case of bonding the first outer layer 11 and the inner layer 12 through a separate component (eg, an adhesive). .
  • the thickness of the first bonding layer 13 may be 0.1 to 5 ⁇ m, specifically, 0.5 to 3 ⁇ m. As the thickness of the first bonding layer 13 is within the above range, the bonding strength between the first outer layer 11 and the inner layer 12 may be excellent, and required flexibility and elastic properties may be exhibited.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention may further include a second outer layer 14 and a second bonding layer 15 to increase tensile strength and elastic properties.
  • the second outer layer 14 further included in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention includes a biopolymer (a third biopolymer).
  • the biopolymer refers to a polymer that is absorbed into the body by biodegradation or hydrolysis when applied to a living body, and specifically, it may be a natural biodegradable polymer, a synthetic biodegradable polymer, or nucleic acids.
  • descriptions of the natural biodegradable polymer and the synthetic biodegradable polymer are the same as described above, and thus will be omitted.
  • the biopolymer included in the second outer layer 14 may be an anionic biopolymer among the biopolymers described above. As the biopolymer included in the second outer layer 14 is an anionic biopolymer, binding to the biopolymer included in the inner layer 12 is facilitated, so that the second outer layer 14 and the inner layer ( 12) The second bonding layer 15 for bonding so that the separation is not made can be formed smoothly.
  • the anionic biopolymer means a biopolymer having a negative charge (-) when dissolved in a solvent (eg, water, distilled water, etc.), and may preferably be hyaluronic acid.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention can exhibit high tensile strength
  • the convenience of use of the biocompatible film can be improved. That is, when the inner layer 12 includes a biopolymer such as chitosan, it exhibits relatively high adhesion to a counterpart material.
  • the inner layer 12 showing the adhesiveness is exposed and the biocompatible film is used, it may stick to surgical instruments or a person's hand in the course of use, thereby reducing ease of use.
  • the present invention by providing the second outer layer 14 on the inner layer 12, the tensile strength of the biocompatible film and ease of use can be increased.
  • the thickness of the second outer layer 14 may be 1 to 50 ⁇ m, specifically, 10 to 30 ⁇ m. As the thickness of the second outer layer 14 is within the above range, it exhibits required tensile strength and elastic properties, has excellent wettability and absorbency to a fluid, and can be decomposed in vivo within an appropriate time.
  • the second bonding layer 15 further included in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention is provided between the inner layer 12 and the second outer layer 14, the inner layer 12 and the second outer layer (14) is combined so that it does not separate.
  • the second bonding layer 15 may include components derived from each of the inner layer 12 and the second outer layer 14 .
  • the second bonding layer 15 is composed of a component (a) in which a component derived from the inner layer 12 and a component derived from the second outer layer 14 are mixed with each other to form a physical bond, or these are It may consist of component (a) of the bound polymer or copolymer, or it may consist of component (a+b) mixed with the above components.
  • the second bonding layer 15 is a component derived from the biopolymer included in the inner layer 12 and the component derived from the biopolymer included in the second outer layer 14 is physically combined; and a component formed by at least one chemical bond selected from the group consisting of an ionic bond, a covalent bond, and a hydrogen bond (see FIG. 2 ).
  • the inner layer 12 and the second outer layer 14 can maintain a strong bond to each other by the second bonding layer 15 , and the second bonding layer 15 is formed between the inner layer 12 and the second outer layer. Since it consists of components derived from each of (14), the biocompatibility may be excellent compared to the case of bonding the inner layer 12 and the second outer layer 14 through a separate component (eg, an adhesive). .
  • the thickness of the second bonding layer 15 may be 0.1 to 5 ⁇ m, specifically, 0.5 to 3 ⁇ m. As the thickness of the second bonding layer 15 is within the above range, the bonding strength between the inner layer 12 and the second outer layer 14 may be excellent, and required flexibility and elastic properties may be exhibited.
  • each of the above-described first outer layer 11 , second outer layer 14 , and inner layer 12 may be a nonporous film layer. That is, the first outer layer 11, the second outer layer 14, the inner layer 12 or all of them included in the biocompatible film according to an embodiment of the present invention are pores through which a fluid can pass. ) may have a film layer structure without the
  • the above-described first bonding layer 13, second bonding layer 15, or all of them may also be a non-porous film layer having no pores through which a fluid can pass.
  • transportability, storability, and handling properties when the biocompatible film is applied to a counterpart material eg, a surgical procedure
  • Such a biocompatible film according to an embodiment of the present invention may exhibit elasticity in the presence of a liquid without exhibiting elasticity in the liquid non-existence (non-existence). That is, the biocompatible film of the present invention maintains a solid state without elastic properties in an environment in which a liquid does not exist, and when placed in an environment in which a liquid is present, the solid state changes to a gel state and exhibits elastic properties. have a mechanism.
  • the biocompatible film of the present invention is a film that exhibits elastic properties by liquid, and thus transportability, storage, handling, and applicability (effectively applicable to treatment or protection of human organs with large surface area changes), etc. This can be excellent.
  • the biocompatible film of the present invention may be a film exhibiting (expressing) elasticity due to a phase transition occurring when in contact with water at room temperature for 1 second or more, specifically 1 second to 5 minutes.
  • the liquid is specifically an aqueous solvent such as water; bodily fluids such as blood, lymph fluid, tissue fluid, and the like; or mixtures thereof.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention described above is a biocompatible film by introducing an inner layer 12 having adhesiveness between the first outer layer 11 and the second outer layer 14 containing biopolymers.
  • an inner layer 12 having adhesiveness between the first outer layer 11 and the second outer layer 14 containing biopolymers By allowing the molecules constituting the polymer to be stably bound to each other, it can exhibit biocompatibility and elastic properties. That is, biopolymers usually exhibit some degree of elasticity at the molecular level. A layer or a film including the same is difficult to exhibit elastic properties.
  • the present invention introduces the inner layer 12 having an adhesive property so that the molecules of the biopolymer included in the first outer layer 11 and the second outer layer 14, respectively, form a stable bond with each other, so that elasticity in the presence of a liquid It is possible to provide a biocompatible film exhibiting properties.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention includes a first bonding layer 13 including components derived from each of the first outer layer 11 , the inner layer 12 and the second outer layer 14 , and The second bonding layer 15 can exhibit excellent biocompatibility while exhibiting high bonding strength between each layer.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention since the biocompatible film according to an embodiment of the present invention has biocompatibility and elastic properties, high tensile strength, and high bonding strength without separation between layers, it is effective for treating or protecting human organs with large surface area changes.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention may be used for treatment or protection of an intestinal anastomosis site, an intestinal perforation site, a gastric perforation site, a gastrectomy site, a bile leak site, a vascular closure site, a lung resection site, and the like.
  • the biocompatible film according to an embodiment of the present invention can be used to treat or protect wounded skin.
  • the present invention provides a method for producing the above-described biocompatible film.
  • the method for manufacturing a biocompatible film according to the present invention is characterized in that the first outer layer, the inner layer, and the second outer layer each containing a biopolymer control the material phase of each layer so that they can be firmly coupled to each other.
  • the biopolymers in the liquid state meet each other, the biopolymers in the liquid state are mixed or aggregated with each other to form a layer.
  • the biopolymers meet in a solid state the solid state biopolymers are not in a state in which they can bind to each other, so at this time also, a layer cannot be formed.
  • the method for manufacturing a biocompatible film according to the present invention is characterized in that the biopolymers are organically bound to each other and controlled to form a layer (specifically, a film layer), which will be described in detail as follows.
  • the first outer layer forming solution in which the biopolymer is dissolved is first semi-dried to form a first outer gel layer.
  • the first outer layer forming solution is prepared by dissolving a biopolymer in a solvent (eg, water, distilled water, etc.), and the viscosity of the first outer layer forming solution is 1,000 to 100,000 cP (specifically, 10,000 to 100,000 cP). 50,000 cP).
  • This first outer layer forming solution is dried in a semi-dry state rather than completely dry, so that a first outer gel layer may be formed.
  • the first semi-dry state may refer to a state in which 40 to 90% by weight (specifically, 50 to 80% by weight) of the solvent of 100% by weight of the solvent included in the first outer layer forming solution is removed.
  • the inner layer forming solution in which the biopolymer is dissolved is put on the formed first outer gel layer, and the inner gel layer is formed by second semi-drying.
  • the inner layer forming solution is prepared by dissolving a biopolymer in a solvent (eg, water, distilled water, etc.), and the viscosity of the inner layer forming solution is 1 to 500 cP (specifically, 1 to 200 cP).
  • a solvent eg, water, distilled water, etc.
  • the viscosity of the inner layer forming solution is 1 to 500 cP (specifically, 1 to 200 cP).
  • an inner gel layer may be formed.
  • the semi-dry state may mean a state in which 50 to 95% by weight (specifically, 60 to 90% by weight) of the solvent of 100% by weight of the solvent included in the inner layer forming solution is removed.
  • the second outer layer forming solution is prepared by dissolving a biopolymer in a solvent (eg, water, distilled water, etc.), in this case, the viscosity of the second outer layer forming solution is 1,000 to 100,000 cP (specifically, 10,000 to 100,000 cP) 50,000 cP).
  • a solvent eg, water, distilled water, etc.
  • the biocompatible film in which the first outer layer, the first bonding layer, the inner layer, the second bonding layer, and the second outer layer are sequentially bonded to each other as the second outer layer forming solution is added and then completely dried. can be manufactured.
  • the completely dry state may mean a state in which 95 wt% or more (specifically, 98 to 100 wt%) of the solvent of 100 wt% of the solvent included in the second outer layer forming solution is removed.
  • the first outer layer forming solution, the inner layer forming solution, and the second outer layer forming solution may further include a crosslinking agent so that each layer or a chemical bond between each layer occurs.
  • the crosslinking agent may be at least one selected from the group consisting of 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), 1,2-ethanediol diglycidyl ether (EDDE), and diepoxyoctane. there is.
  • the method for manufacturing a biocompatible film according to an embodiment of the present invention controls the material phase during the formation of each layer so that physical and/or chemical bonding occurs only on the surface side between each layer, It is possible to provide a biocompatible film in which the first outer layer, the inner layer, and the second outer layer each including a polymer (eg, biopolymers having different charges) are tightly coupled to each other.
  • a polymer eg, biopolymers having different charges
  • chitosan 5.2 mmol of chitosan and 6.3 mmol of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) were added to 100 mL of tertiary distilled water to prepare a chitosan solution.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • chitosan having a gallol group introduced thereto was prepared through a process of dialysis using a dialysis membrane and freeze-drying.
  • the introduction rate (binding rate) of the gallol group introduced into the prepared chitosan was analyzed using an ultraviolet-visible spectrophotometer, and the results are shown in FIG. 3 . As a result of the analysis, it was confirmed that the introduction rate of gallol groups per unit molecule of chitosan was 9.1 mol%.
  • Chitosan solution was prepared by adding 5.2 mmol of chitosan to 100 mL of tertiary distilled water in an acidic state together with HCl.
  • chitosan into which a phenol group was introduced was prepared through a process of dialysis using a dialysis membrane and freeze-drying.
  • the introduction rate (binding rate) of the phenol group introduced into the prepared chitosan was analyzed using an ultraviolet-visible spectrophotometer, and the results are shown in FIG. 4 . As a result of the analysis, it was confirmed that the introduction rate of phenol groups per unit molecule of chitosan was 6.4 mol%.
  • Chitosan solution was prepared by adding 5.2 mmol of chitosan to 100 mL of tertiary distilled water in an acidic state together with HCl.
  • chitosan into which a catechol group was introduced was prepared through a process of dialysis using a dialysis membrane and freeze-drying.
  • the introduction rate (binding rate) of the catechol group introduced into the prepared chitosan was analyzed using an ultraviolet-visible spectrophotometer, and the results are shown in FIG. 5 . As a result of the analysis, it was confirmed that the introduction rate of catechol groups per unit molecule of chitosan was 7.8 mol%.
  • a 1% solution was prepared by dissolving hyaluronic acid in tertiary distilled water. After the prepared solution was injected into a PET mold having a size of 10 ⁇ 5 cm, the first outer gel layer in a semi-dry state was formed by primary drying until the weight of the solution decreased by 65% by weight compared to the initial weight.
  • the chitosan into which the gallol group obtained in Preparation Example 1 was introduced was added to and dissolved in tertiary distilled water to prepare a 0.66% solution. After injecting the prepared solution onto the first outer gel layer, the solution was dried for secondary drying until the weight of the solution decreased by 85% by weight compared to the initial weight to form an inner gel layer in a semi-dry state.
  • the first outer layer A biocompatible film was prepared in which the formation of the first bonding layer provided between the layer and the inner layer and the formation of the second bonding layer provided between the inner layer and the second outer layer were made. Referring to FIG. 6 , it was confirmed that a transparent and non-porous biocompatible film was prepared.
  • a biocompatible film was prepared through the same procedure as in Example 1, except that the phenol group-introduced chitosan obtained in Preparation Example 2 was used instead of the gallol group-introduced chitosan obtained in Preparation Example 1.
  • a biocompatible film was prepared through the same procedure as in Example 1 except that chitosan having a catechol group introduced in Preparation Example 3 was applied instead of the chitosan having a gallol group introduced in Preparation Example 1.
  • a biocompatible film was prepared through the same procedure as in Example 1, except that chitosan in which no residue was introduced was applied instead of chitosan in which the gallol group obtained in Preparation Example 1 was introduced.
  • a biocompatible film was prepared in the same manner as in Example 1, except that gelatin was applied instead of hyaluronic acid.
  • a 1% solution was prepared by dissolving hyaluronic acid in tertiary distilled water. After injecting the prepared solution into a PET mold with a size of 10 ⁇ 5 cm, the solution was dried until the weight of the solution decreased by 96.5% by weight compared to the initial weight to prepare a biocompatible film composed of a single layer of hyaluronic acid in a completely dry state.
  • Chitosan was added to and dissolved in tertiary distilled water to prepare a 2% solution. After injecting the prepared solution into a PET mold having a size of 10 ⁇ 5 cm, the solution was dried until the weight of the solution decreased by 97% by weight compared to the initial weight, thereby preparing a biocompatible film composed of a completely dry chitosan single layer.
  • Chitosan having a gallol group introduced in Preparation Example 1 was added to and dissolved in tertiary distilled water to prepare a 2% solution. After injecting the prepared solution into a PET mold with a size of 10 ⁇ 5 cm, the solution was dried until the weight of the solution decreased by 97% by weight compared to the initial weight, thereby preparing a completely dry chitosan-galol group biocompatible film composed of a single layer.
  • Chitosan having a phenol group introduced in Preparation Example 2 was added to and dissolved in tertiary distilled water to prepare a 2% solution. After injecting the prepared solution into a PET mold with a size of 10 ⁇ 5 cm, the solution was dried until the weight of the solution decreased by 97% by weight compared to the initial weight, thereby preparing a completely dry chitosan-phenolic monolayer composed of a biocompatible film.
  • Chitosan having a catechol group introduced in Preparation Example 3 was added to and dissolved in tertiary distilled water to prepare a 2% solution. After injecting the prepared solution into a PET mold with a size of 10 ⁇ 5 cm, the solution was dried until the weight of the solution decreased by 97% by weight compared to the initial weight to prepare a completely dry chitosan-catechol group biocompatible film composed of a single layer.
  • the cross-section of the biocompatible film prepared in Example 1 was confirmed with a scanning electron microscope, and the results are shown in FIG. 7 .
  • the first outer layer, the first bonding layer, the inner layer, the second bonding layer, and the second outer layer were formed in the biocompatible film.
  • a specimen was prepared by preparing the biocompatible film prepared in Example 1 in a rectangular shape having a width of 10 mm and a length of 50 mm. Next, the specimens not soaked in water and the specimens soaked in water for about 10 seconds were respectively mounted on the device, and relaxation and contraction of each specimen were repeated 10 times to check the degree of elasticity according to the presence or absence of water.
  • Specimens were prepared by preparing each biocompatible film prepared in Examples and Comparative Examples in the form of a dogbone having a width of 5 mm and a length of 50 mm. After soaking the fracture surface of the prepared specimen in water, the tensile strength of the specimen was measured with a load cell of 10 N (measured three times in total).
  • the biocompatible film according to the present invention had excellent tensile performance as the biopolymers were bonded to each other to form a layer.
  • a specimen was prepared by preparing the biocompatible film prepared in Example 1 in a rectangular shape having a width of 10 mm and a length of 50 mm. After soaking the prepared specimen in water, it was mounted on the device, and a force was applied to the specimen to measure the deformation of the specimen.
  • the colon tissue on which the film is placed was placed on the plate of the bursting tester, and the pressure at which the film was separated from the colon tissue was checked by blowing air into the bursting tester.
  • the biocompatible film according to the present invention had an average high adhesion of 11.77 hPa.
  • Example 1 Female pigs weighing 30 kg or more were fasted from the day before the experiment, and then enema was injected to empty the colon as much as possible. Then, an anesthetic was administered to induce complete anesthesia, and the abdomen was incised in a straight line and exposed to the outside to secure the rectum. After the exposed rectum was incised on a date of about 21 mm, which is a condition for 100% leakage, the biocompatible film of Example 1 was attached to the incision site without sutures. Then, about 1 mL of saline was dropped on the attached film to prevent the film from adhering to the abdominal wall or other organs. After 15 days, the anastomosis of the pig rectum was checked.

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Abstract

본 발명은 높은 인장강도를 나타내면서 생체적합성 및 탄성 특성을 가져 인체 내 장기의 치료 또는 보호에 효율적으로 사용할 수 있는 생체적합성 필름 및 상기 생체적합성 필름의 제조방법에 관한 것이다.

Description

생체적합성 필름 및 이의 제조방법
본 발명은 인장강도가 높으면서도 탄성 특성을 갖는 생체적합성 필름 및 상기 생체적합성 필름의 제조방법에 관한 것이다.
통상적으로, 생체고분자로는 키토산, 히알루론산, 알긴산, 덱스트란 등과 같은 다당류 계통 고분자와 콜라겐, 젤라틴 등과 같은 단백질 계통 고분자가 알려진 바 있다. 이러한 생체고분자는 탄성 특성을 보이지 않는다. 구체적으로 키토산이나 히알루론산으로 제조된 필름은 당겼을 경우 복원력이 거의 없으며, 콜라겐이나 젤라틴으로 제조된 필름은 당겼을 경우 쉽게 끊어져 복원력이 전혀 없음을 확인할 수 있다.
한편 인체에서 위, 대장, 소장, 혈관, 심장, 폐 등은 연동운동 또는 박동으로 인해 주기적으로 표면적의 변화가 생기는 장기로, 이러한 장기에 적용하는 물질은 장기의 표면적 변화에 유동적이어야 그 치료가 효율적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 배설물의 통과로 인한 대장의 연동운동 시 대장의 표면적 변화가 심한데, 이를 견딜 수 있는 탄성 특성이 있는 물질을 사용함으로써 장문합 등과 같은 수술 후 발생할 수 있는 누출을 궁극적으로 막을 수 있다. 또한 심장의 박동에 의해 혈액순환시 혈관의 표면적 변화에도 견딜 수 있는 탄성 특성이 있는 물질을 사용함으로써 혈관 봉합 등과 같은 수술의 예후를 높일 수 있다. 마지막으로 폐의 경우 호흡에 의한 표면적 변화를 견딜 수 있는 물성이 요구된다.
여기서 장기에 적용하는 물질은 장기의 표면적 변화에 유동적이어야 하는 것 이전에, 생체적합성을 갖는 물질이어야 한다. 상기 생체적합성을 갖는 물질로는 생체고분자가 알려진 바 있는데, 이는 상술한 바와 같이 탄성 특성이 없기 때문에 표면적 변화가 있는 장기에 효율적으로 적용하기에 어려움이 있다. 즉, 상기 생체고분자가 인체 내 장기의 수술 후 사용되기 위해서는 생체적합성과 더불어 탄성 특성을 가져야 하는데, 현재, 고무와 같은 탄성 특성을 나타내는 생체고분자가 구현되지 못하고 있는 실정이다.
본 발명은 인장강도가 높으면서 생체적합성 및 탄성 특성을 갖는 생체적합성 필름을 제공하고자 한다.
또한 본 발명은 상기 생체적합성 필름의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 생체고분자를 포함하는 제1 외부층; 생체고분자를 포함하는 내부층; 및 상기 제1 외부층과 상기 내부층 사이에 구비되어 상기 제1 외부층과 상기 내부층을 결합시키는 제1 결합층을 포함하고, 상기 제1 결합층은 상기 제1 외부층에서 유래된 성분과 상기 내부층에서 유래된 성분을 포함하는 것인 생체적합성 필름을 제공한다.
상기 제1 외부층에서 유래된 성분과 상기 내부층에서 유래된 성분은 물리적 결합; 및 이온결합, 수소결합 및 공유결합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화학적 결합을 이룬 상태일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 생체적합성 필름은, 생체고분자를 포함하는 제2 외부층; 및 상기 내부층과 상기 제2 외부층 사이에 구비되어 상기 내부층과 상기 제2 외부층을 결합시키는 제2 결합층을 더 포함하고, 상기 제2 결합층은 상기 내부층에서 유래된 성분과 상기 제2 외부층에서 유래된 성분을 포함하는 것일 수 있다.
상기 내부층에서 유래된 성분과 상기 제2 외부층에서 유래된 성분은 물리적 결합; 및 이온 결합, 수소 결합 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화학적 결합을 이룬 상태일 수 있다.
상기 제1 외부층과 상기 제2 외부층에 각각 포함되는 생체고분자는 히알루론산, 젤라틴 및 콜라겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고, 상기 내부층에 포함되는 생체고분자는 키토산, 페놀 함유 잔기가 도입된 키토산 및 다가페놀 함유 잔기가 도입된 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 제1 외부층, 상기 제2 외부층 및 상기 내부층 각각은 비다공성 필름층일 수 있다.
이러한 본 발명의 생체적합성 필름은 액체 비존재 하에 탄성을 나타내지 않고, 액체 존재 하에 탄성을 나타내는 것일 수 있다.
한편 본 발명은, 생체고분자가 용해된 제1 외부층 형성 용액을 1차 반건조하여 제1 외부겔층을 형성하는 단계; 생체고분자가 용해된 내부층 형성 용액을 상기 제1 외부겔층 상에 투입하고 2차 반건조하여 내부겔층을 형성하는 단계; 및 생체고분자가 용해된 제2 외부층 형성 용액을 상기 내부겔층 상에 투입하고 완전건조하여 제1 외부층, 제1 결합층, 내부층, 제2 결합층 및 제2 외부층이 순차적으로 적층된 층을 형성하는 단계를 포함하는 생체적합성 필름의 제조방법을 제공한다.
상기 1차 반건조는 상기 제1 외부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량%에서 40 내지 90 중량%의 용매가 제거되도록 건조시키는 것일 수 있다.
상기 2차 반건조는 상기 내부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량%에서 50 내지 95 중량%의 용매가 제거되도록 건조시키는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 생체적합성 필름은 생체적합성과 더불어 높은 인장강도 및 탄성 특성을 가져 연동운동 또는 박동에 의해 표면적 변화가 큰 인체 장기의 치료 또는 보호에 효율적으로 적용할 수 있다. 따라서 본 발명은 수술(예를 들어, 장문합술, 혈관 봉합술, 장천공 봉합술, 담즙누수 방지술, 폐절제술 등) 후 합병증 유발, 또는 사망 등을 낮추면서 장기와 관련된 질병을 치료하는데 소비되는 비용을 감소시키는 것에 기여할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름을 나타낸 단면도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에서 각 층간에 결합 관계를 나타낸 개략도이다.
도 3 내지 도 5는 본 발명에 기재된 준비예 1 내지 3에서 키토산 한 분자당 도입되어 있는 잔기의 도입율을 분석한 그래프이다.
도 6은 본 발명에 기재된 실시예 1에서 제조된 생체적합성 필름을 나타낸 사진이다.
도 7은 본 발명에 기재된 실시예 1에서 제조된 생체적합성 필름의 단면을 나타낸 현미경 이미지이다.
도 8 내지 도 11은 본 발명에 기재된 실험예 2, 4, 6 및 7의 결과를 설명하기 위한 그래프 및 사진이다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는, 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
생체고분자는 인체에 흡수되더라도 유해하지 않은 생체적합성을 갖기 때문에 인체에 유용하게 적용할 수 있다. 그러나 통상적으로 알려진 생체고분자는 고무와 같은 탄성 특성을 나타내지 않기 때문에 연동운동 또는 박동 등에 의해 표면적 변화가 큰 장기(기관)의 치료 또는 보호에 적용하는데 한계가 있었다. 이에 본 발명자들은 생체적합성과 더불어 탄성 특성을 나타내는 생체적합성 필름을 개발하고자 다양한 연구 및 시도를 거듭하였으며, 그 결과 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명에 따른 생체적합성 필름은 고무와 같은 탄성 특성을 나타내며 100% 생체고분자로 만들어져 우수한 생분해성을 나타내는 생체적합성 필름(biocompatible stretchable film)인 것으로, 이에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 여기서 본 발명에 기재된 탄성(elasticity)은 외부에서 가해진 힘에 의해 변형이 이루어졌다가, 가해진 힘이 제거되었을 때 원래의 형태에 가깝게 되돌아가려고 하는 성질로 정의될 수 있다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 제1 외부층(11), 내부층(12) 및 제1 결합층(13)을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에 포함되는 제1 외부층(11)은 생체고분자(제1 생체고분자)를 포함한다. 상기 생체고분자는 생체에 적용 시 생물학적 분해 또는 가수분해 등에 의해 생체 내에 흡수되는 고분자를 의미하는 것으로, 구체적으로는 천연 생분해성 고분자, 합성 생분해성 고분자, 또는 핵산(Nucleic acids)일 수 있다. 상기 천연 생분해성 고분자는 구체적으로 콜라겐(collagen), 섬유결합소(fibronectin), 피브린(fibrin), 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin), 키틴(chitin), 키토산(chitosan), 전분(starch), 덱스트란(dextran), 알긴산(alginic acid), 히알루론산(hyaluronic acid), 셀룰로오스, 이들의 유도체 및 이들의 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 합성 생분해성 고분자는 구체적으로 폴리락트산(poly(lactic acid), PLA), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드(poly(D,L-lactide-co-glycolide, PLGA), 폴리(ε-카프로락톤)(poly(ε-caprolactone, PCL), 폴리하이드록시알카노에이트(polyhydroxyalkanoate), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리아민(polyamine), 이들의 유도체 및 이들의 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
구체적으로 제1 외부층(11)에 포함되는 생체고분자는 상술한 생체고분자들 중에서도 음이온성을 띄는 생체고분자일 수 있다. 상기 제1 외부층(11)에 포함되는 생체고분자가 음이온성 생체고분자임에 따라 후술되는 내부층(12)에 포함되는 생체고분자와의 결합이 용이하게 이루어져 제1 외부층(11)과 내부층(12)의 분리가 이루어지지 않도록 결합시키는 제1 결합층(13)이 원활히 형성될 수 있다. 여기서 음이온성 생체고분자는 용매(예를 들어, 물, 증류수 등)에 용해 시 음전하(-)를 띠는 생체고분자를 의미하는 것으로, 바람직하게는 히알루론산일 수 있다.
이러한 제1 외부층(11)의 두께는 1 내지 50 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 10 내지 30 ㎛일 수 있다. 상기 제1 외부층(11)의 두께가 상기 범위 내임에 따라 탄성 특성을 나타내면서 유체에 대한 젖음성 및 흡수성이 우수하고, 적절한 시간 내에 생체 내에서 분해될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에 포함되는 내부층(12)은 생체고분자(제2 생체고분자)를 포함한다. 상기 생체고분자는 생체에 적용 시 생물학적 분해 또는 가수분해 등에 의해 생체 내에 흡수되는 고분자를 의미하는 것으로, 구체적으로는 천연 생분해성 고분자, 합성 생분해성 고분자, 또는 핵산(Nucleic acids)일 수 있다. 여기서 천연 생분해성 고분자와 합성 생분해성 고분자에 대한 설명은 상술한 바와 동일하므로 생략하기로 한다.
상기 내부층(12)에 포함되는 생체고분자는 상술한 생체고분자들 중에서도 양이온성을 띄는 생체고분자일 수 있다. 상기 내부층(12)에 포함되는 생체고분자가 양이온성 생체고분자임에 따라 제1 외부층(11) 및/또는 후술되는 제2 외부층(14)에 포함되는 생체고분자와의 결합이 용이하게 이루어져 제1 외부층(11)과 내부층(12)의 분리가 이루어지지 않도록 결합시키는 제1 결합층(13)과, 내부층(12)과 제2 외부층(14)의 분리가 이루어지지 않도록 결합시키는 제2 결합층(15)이 원활히 형성될 수 있다. 또한 양이온성 생체 고분자는 지혈 작용(예를 들어, 음전하를 띠는 혈소판을 끌어당겨 혈소판의 응집을 통해 지혈됨)을 일으킬 수 있어, 내부층(12)에 의한 지혈 효과도 얻을 수 있다. 여기서 양이온성 생체고분자는 용매(예를 들어, 물, 증류수 등)에 용해 시 양전하(+)를 띠는 생체고분자를 의미하는 것으로, 바람직하게는 키토산일 수 있다.
한편 내부층(12)에 포함되는 생체고분자는 잔기가 도입되지 않은 생체고분자이거나 페놀 함유 잔기 또는 다가페놀 함유 잔기가 도입된 생체고분자일 수 있다. 상기 생체고분자에 상기 잔기가 도입되어 있음에 따라 제1 외부층(11)과 내부층(12) 간의 결합력을 높일 수 있는 제1 결합층(13)과, 내부층(12)과 제2 외부층(14) 간의 결합력을 높일 수 있는 제2 결합층(15)이 형성될 수 있는데, 이에 대한 구체적인 설명은 후술하기로 한다.
상기 생체고분자에 도입되는 페놀 함유 잔기 또는 다가페놀 함유 잔기는 각 층 간의 결합력 및 탄성 특성 등을 고려할 때, 페놀기, 카테콜기 및 갈롤기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한 상기 페놀 함유 잔기 또는 다가페놀 함유 잔기가 상기 양이온성 생체고분자에 도입되는 도입율(양이온성 생체고분자 단위 분자 당 페놀 함유 잔기 또는 다가페놀 함유 잔기의 결합율)은 1 내지 20 몰%, 구체적으로는 5 내지 15 몰%일 수 있다.
이러한 내부층(12)의 두께는 1 내지 20 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 15 ㎛ 일 수 있다. 상기 내부층(12)의 두께가 상기 범위 내임에 따라 탄성 특성을 나타내면서 요구되는 유연성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에 포함되는 제1 결합층(13)은 제1 외부층(11)과 내부층(12) 사이에 구비되어 제1 외부층(11)과 내부층(12)이 분리되지 않도록 결합시킨다. 이러한 제1 결합층(13)은 제1 외부층(11)과 내부층(12) 각각에서 유래된 성분을 포함할 수 있다. 구체적으로 제1 결합층(13)은 제1 외부층(11)에서 유래된 성분과 내부층(12)에서 유래된 성분이 서로 혼합되어 물리적 결합을 형성한 성분(a)으로 이루어지거나, 이들이 서로 결합된 중합체 또는 공중합체의 성분(b)으로 이루어지거나, 상기 성분들이 혼합된 성분(a+b)으로 이루어질 수 있다.
보다 구체적으로 제1 결합층(13)은 상기 제1 외부층(11)에 포함된 생체고분자에서 유래된 성분과 상기 내부층(12)에 포함된 생체고분자에서 유래된 성분이 물리적 결합; 및 이온 결합, 공유 결합 및 수소 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화학적 결합에 의해 형성된 성분으로 이루어질 수 있다(도 2 참조).
상기 제1 결합층(13)에 의해 제1 외부층(11)과 내부층(12)은 서로 강한 결합을 유지할 수 있으며, 제1 결합층(13)이 제1 외부층(11) 및 내부층(12)에서 각각 유래된 성분으로 이루어지기 때문에 별도의 성분(예를 들어, 접착제)을 통해 제1 외부층(11)과 내부층(12)을 결합시키는 경우에 비해 생체적합성이 우수할 수 있다.
이러한 제1 결합층(13)의 두께는 0.1 내지 5 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 0.5 내지 3 ㎛일 수 있다. 상기 제1 결합층(13)의 두께가 상기 범위 내임에 따라 제1 외부층(11)과 내부층(12) 간의 결합력이 우수하면서 요구되는 유연성, 탄성 특성 등을 나타낼 수 있다.
한편 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 인장 강도 및 탄성 특성을 높이기 위해 제2 외부층(14) 및 제2 결합층(15)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에 더 포함되는 제2 외부층(14)은 생체고분자(제3 생체고분자)를 포함한다. 상기 생체고분자는 생체에 적용 시 생물학적 분해 또는 가수분해 등에 의해 생체 내에 흡수되는 고분자를 의미하는 것으로, 구체적으로는 천연 생분해성 고분자, 합성 생분해성 고분자, 또는 핵산(Nucleic acids)일 수 있다. 여기서 천연 생분해성 고분자와 합성 생분해성 고분자에 대한 설명은 상술한 바와 동일하므로 생략하기로 한다.
상기 제2 외부층(14)에 포함되는 생체고분자는 상술한 생체고분자들 중에서도 음이온성을 띄는 생체고분자일 수 있다. 상기 제2 외부층(14)에 포함되는 생체고분자가 음이온성 생체고분자임에 따라 상기 내부층(12)에 포함되는 생체고분자와의 결합이 용이하게 이루어져 제2 외부층(14)과 내부층(12)의 분리가 이루어지지 않도록 결합시키는 제2 결합층(15)이 원활히 형성될 수 있다. 여기서 음이온성 생체고분자는 용매(예를 들어, 물, 증류수 등)에 용해 시 음전하(-)를 띠는 생체고분자를 의미하는 것으로, 바람직하게는 히알루론산일 수 있다.
이러한 제2 외부층(14)이 제2 결합층(15)에 의해 내부층(12)이 노출되지 않도록 구비됨에 따라 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 높은 인장 강도를 나타낼 수 있으며, 생체적합성 필름의 사용 편의성을 높일 수 있다. 즉, 상기 내부층(12)이 키토산 등과 같은 생체고분자를 포함할 경우, 상대재(counterpart material)에 비교적 높은 접착성을 나타내게 된다. 여기서 접착성을 나타내는 내부층(12)이 노출된 상태로, 생체적합성 필름을 사용하게 되면 사용 과정에서 수술기구 또는 사람의 손 등에 달라붙어 사용 편의성이 떨어질 수 있다. 그러나 본 발명은 내부층(12) 상에 제2 외부층(14)을 구비함으로써 생체적합성 필름의 인장 강도와 더불어 사용 편의성을 높일 수 있다.
이와 같은 제2 외부층(14)의 두께는 1 내지 50 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 10 내지 30 ㎛일 수 있다. 상기 제2 외부층(14)의 두께가 상기 범위 내임에 따라 요구되는 인장 강도 및 탄성 특성을 나타내면서 유체에 대한 젖음성 및 흡수성이 우수하고, 적절한 시간 내에 생체 내에서 분해될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에 더 포함되는 제2 결합층(15)은 내부층(12)과 제2 외부층(14) 사이에 구비되어 내부층(12)과 제2 외부층(14)이 분리되지 않도록 결합시킨다. 이러한 제2 결합층(15)은 내부층(12)과 제2 외부층(14) 각각에서 유래된 성분을 포함할 수 있다. 구체적으로 제2 결합층(15)은 내부층(12)에서 유래된 성분과 제2 외부층(14)에서 유래된 성분이 서로 혼합되어 물리적 결합을 형성한 성분(a)으로 이루어지거나, 이들이 서로 결합된 중합체 또는 공중합체의 성분(a)으로 이루어지거나, 상기 성분들이 혼합된 성분(a+b)으로 이루어질 수 있다.
보다 구체적으로 제2 결합층(15)은 상기 내부층(12)에 포함된 생체고분자에서 유래된 성분과 상기 제2 외부층(14)에 포함된 생체고분자에서 유래된 성분이 물리적 결합; 및 이온 결합, 공유 결합 및 수소 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화학적 결합에 의해 형성된 성분으로 이루어질 수 있다(도 2 참조).
상기 제2 결합층(15)에 의해 내부층(12)과 제2 외부층(14)은 서로 강한 결합을 유지할 수 있으며, 제2 결합층(15)이 내부층(12) 및 제2 외부층(14)에서 각각 유래된 성분으로 이루어지기 때문에 별도의 성분(예를 들어, 접착제)을 통해 내부층(12)과 제2 외부층(14)을 결합시키는 경우에 비해 생체적합성이 우수할 수 있다.
이러한 제2 결합층(15)의 두께는 0.1 내지 5 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 0.5 내지 3 ㎛일 수 있다. 상기 제2 결합층(15)의 두께가 상기 범위 내임에 따라 내부층(12)과 제2 외부층(14) 간의 결합력이 우수하면서 요구되는 유연성, 탄성 특성 등을 나타낼 수 있다.
한편 상술한 제1 외부층(11), 제2 외부층(14) 및 내부층(12) 각각은 비다공성(nonporous) 필름층일 수 있다. 즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름에 포함되는 제1 외부층(11), 제2 외부층(14), 내부층(12) 또는 이들 모두는 유체가 통과할 수 있는 기공(pore)이 없는 필름층 구조일 수 있다. 덧붙여 상술한 제1 결합층(13), 제2 결합층(15), 또는 이들 모두도 유체가 통과할 수 있는 기공이 없는 비다공성 필름층일 수 있다. 이와 같이 각 층이 비다공성 필름층 구조를 가짐에 따라 운반성, 보관성 및 상대재(counterpart material)에 생체적합성 필름의 적용 시(예를 들어, 수술 과정) 핸들링성 등이 우수할 수 있다.
이러한 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 액체 비존재(non-existence) 하에 탄성을 나타내지 않고, 액체 존재 하에 탄성을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명의 생체적합성 필름은 액체가 존재하지 않는 환경에서는 탄성 특성이 없는 고체 상태를 유지하고 있다가, 액체가 존재하는 환경에 놓일 경우에는, 고체 상태가 겔 상태로 변해 탄성 특성을 나타내는 특이한 메커니즘을 가지고 있다. 구체적으로 본 발명의 생체적합성 필름은 액체에 의해 탄성 특성을 나타내는 필름으로, 이로 인해 운반성, 보관성, 핸들링성 및 적용성(표면적 변화가 큰 인체 장기의 치료 또는 보호에 효율적으로 적용 가능함) 등이 우수할 수 있다. 일례로, 본 발명의 생체적합성 필름은 상온에서 물과 1초 이상, 구체적으로 1초 내지 5분 동안 접촉 시 상전이(phase transition)가 일어나 탄성을 나타내는(발현하는) 필름일 수 있다.
상기 액체는 구체적으로 물과 같은 수성용매; 혈액, 림프액, 조직액 등과 같은 체액; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 생체고분자를 포함하는 제1 외부층(11)과 제2 외부층(14) 사이에 접착성을 갖는 내부층(12)을 도입하여 생체고분자를 이루는 분자들이 상호 간에 안정적으로 결합되도록 함으로써 생체적합성과 더불어 탄성 특성을 나타낼 수 있다. 즉, 생체고분자는 통상 분자 수준에서 어느 정도의 탄성 특성을 나타내는데, 이를 포함하는 층을 형성하기 위해 생체고분자를 용매에 분산시킬 경우, 분자들의 배열 방향이 임의적 랜덤 방향으로 배열됨에 따라 생체고분자로 형성된 층 또는 이를 포함하는 필름은 탄성 특성을 나타내기 어렵다. 그러나 본 발명은 접착성을 갖는 내부층(12)을 도입하여 제1 외부층(11)과 제2 외부층(14)에 각각 포함되는 생체고분자의 분자들이 상호 안정적인 결합을 하도록 하여 액체 존재 하에 탄성 특성을 나타내는 생체적합성 필름을 제공할 수 있다. 또한 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 제1 외부층(11), 내부층(12) 및 제2 외부층(14)에서 각각 유래된 성분을 포함하는 제1 결합층(13) 및 제2 결합층(15)에 의해 각 층 간에 높은 결합력을 나타내면서 우수한 생체적합성을 나타낼 수 있다.
이와 같이 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 생체적합성 및 탄성 특성을 가지면서 인장 강도가 높고 각 층 간의 분리없이 높은 결합력을 유지할 수 있기 때문에 표면적 변화가 큰 인체 장기의 치료 또는 보호에 효율적으로 적용할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 장문합 부위, 장천공 부위, 위천공 부위, 위절제 부위, 담즙 누수 부위, 혈관 봉합 부위 폐절제 부위 등의 치료 또는 보호를 위해 사용될 수 있다. 이외에도 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름은 상처난 피부의 치료 또는 보호에도 활용될 수 있다.
한편 본 발명은 상술한 생체적합성 필름을 제조하는 방법을 제공한다. 여기서 본 발명에 따른 생체적합성 필름의 제조방법은 생체고분자를 각각 포함하는 제1 외부층, 내부층 및 제2 외부층이 서로 견고히 결합될 수 있도록 각 층의 물질 상(phase)을 제어하는 것이 특징일 수 있다. 즉, 생체고분자가 액체 상태로 서로 만나게 되면 액체 상태의 생체고분자는 서로 혼합 또는 응집되어 층을 형성할 수 없게 된다. 또한 생체고분자가 고체 상태로 만나게 되면 고체 상태의 생체고분자는 서로 결합할 수 있는 상태가 아니기 때문에 이때 역시 층을 형성할 수 없게 된다. 그러나 본 발명에 따른 생체적합성 필름의 제조방법은 생체고분자들이 상호 유기적으로 결합되면서 이들이 층(구체적으로 필름층)을 형성하도록 제어한 것이 특징으로, 이에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 생체고분자가 용해된 제1 외부층 형성 용액을 1차 반건조하여 제1 외부겔층을 형성한다. 상기 제1 외부층 형성 용액은 생체고분자를 용매(예를 들어, 물, 증류수 등)에 투입하여 용해시킨 것으로, 이때, 제1 외부층 형성 용액의 점도는 1,000 내지 100,000 cP(구체적으로는 10,000 내지 50,000 cP)일 수 있다. 이러한 제1 외부층 형성 용액은 완전건조가 아닌 반건조 상태로 건조됨으로서, 제1 외부겔층이 형성될 수 있다. 상기 1차 반건조 상태는 제1 외부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량% 중 40 내지 90 중량%(구체적으로 50 내지 80 중량%)의 용매가 제거된 상태를 의미할 수 있다.
다음, 생체고분자가 용해된 내부층 형성 용액을 형성된 제1 외부겔층 상에 투입하고 2차 반건조하여 내부겔층을 형성한다. 상기 내부층 형성 용액은 생체고분자를 용매(예를 들어, 물, 증류수 등)에 투입하여 용해시킨 것으로, 이때, 내부층 형성 용액의 점도는 1 내지 500 cP(구체적으로는 1 내지 200 cP)일 수 있다. 이러한 내부층 형성 용액은 완전건조가 아닌 반건조 상태로 건조됨으로서, 내부겔층이 형성될 수 있다. 상기 반건조 상태는 내부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량% 중 50 내지 95 중량%(구체적으로 60 내지 90 중량%)의 용매가 제거된 상태를 의미할 수 있다.
그 다음, 생체고분자가 용해된 제2 외부층 형성 용액을 형성된 내부겔층 상에 투입하고 완전건조하여 제1 외부층, 제1 결합층, 내부층, 제2 결합층 및 제2 외부층을 동시에 형성한다. 상기 제2 외부층 형성 용액은 생체고분자를 용매(예를 들어, 물, 증류수 등)에 투입하여 용해시킨 것으로, 이때, 제2 외부층 형성 용액의 점도는 1,000 내지 100,000 cP(구체적으로는 10,000 내지 50,000 cP)일 수 있다. 상기 제2 외부층 형성 용액의 투입 후 완전건조하는 과정을 거침에 따라 제1 외부층, 제1 결합층, 내부층, 제2 결합층 및 제2 외부층이 순차적으로 서로 결합된 생체적합성 필름이 제조될 수 있다. 상기 완전건조 상태는 제2 외부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량% 중 95 중량% 이상(구체적으로 98 내지 100 중량%)의 용매가 제거된 상태를 의미할 수 있다.
여기서 상기 제1 외부층 형성 용액, 상기 내부층 형성 용액 및 상기 제2 외부층 형성 용액은 각 층 또는 각 층 간에 화학적 결합이 일어나도록 가교제를 더 포함할 수 있다. 상기 가교제는 구체적으로 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE), 1,2-에탄다이올 다이글리시딜 에테르(EDDE) 및 다이에폭시옥탄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이와 같이 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 필름의 제조방법은 각 층의 형성 과정에서 물질 상(phase)을 제어하여 각 층 간의 표면 측에서만 물리적 결합 및/또는 화학적 결합이 일어나도록 함으로써, 생체고분자(예를 들어, 서로 다른 전하(charge)를 갖는 생체고분자)를 각각 포함하는 제1 외부층, 내부층 및 제2 외부층이 서로 견고하게 결합된 생체적합성 필름을 제공할 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이들 만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
[준비예 1] 갈롤기(gallol group)가 도입된 키토산 제조
키토산 5.2 mmol과 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1-Hydroxybenzotriazole hydrate, HOBt) 6.3 mmol을 3차 증류수 100 mL에 투입하여 키토산 용액을 제조하였다.
에틸알코올 5mL에 갈산 5.5 mmol을 용해시킨 후 상기 제조된 키토산 용액에 첨가하여 키토산/갈산 용액을 제조하였다.
다음, 1-에틸-3-디메틸아미노프로필-카르보디이미드하이드로클로라이드 (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC) 6.4 mmol을 에틸알코올 75mL에 용해시키고, 이를 상기 제조된 키토산/갈산 용액에 첨가하여 반응을 진행하였다.
반응 완료 후 투석막을 사용하여 투석한 후 동결 건조하는 과정을 거쳐 갈롤기가 도입된 키토산을 제조하였다.
제조된 키토산에 도입된 갈롤기의 도입율(결합율)을 자외선-가시광선 분광광도계를 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 분석결과 키토산 한 단위 분자 당 갈롤기의 도입율이 9.1 몰%로 확인되었다.
[준비예 2] 페놀기(phenol group)가 도입된 키토산 제조
키토산 5.2 mmol을 HCl과 함께 산성 상태의 3차 증류수 100 mL에 투입하여 키토산 용액을 제조하였다.
에틸알코올 10mL에 3-(4-Hydroxyphenyl)propionic acid(HPA) 3.6 mmol을 용해시킨 후 상기 제조된 키토산 용액에 첨가하여 키토산/HPA 용액을 제조하였다.
다음, 1-에틸-3-디메틸아미노프로필-카르보디이미드하이드로클로라이드 (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC) 3.6 mmol을 에틸알코올 100 mL에 용해시키고, 이를 상기 제조된 키토산/HPA 용액에 첨가하여 반응을 진행하였다.
반응 완료 후 투석막을 사용하여 투석한 후 동결 건조하는 과정을 거쳐 페놀기가 도입된 키토산을 제조하였다.
제조된 키토산에 도입된 페놀기의 도입율(결합율)을 자외선-가시광선 분광광도계를 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 분석결과 키토산 한 단위 분자 당 페놀기의 도입율이 6.4 몰%로 확인되었다.
[준비예 3] 카테콜기(catechol group)가 도입된 키토산 제조
키토산 5.2 mmol을 HCl과 함께 산성 상태의 3차 증류수 100mL에 투입하여 키토산 용액을 제조하였다.
에틸알코올 10mL에 3,4-Dihydroxyhydrocinnamic aicd(HCA) 3.8 mmol을 용해시킨 후 상기 제조된 키토산 용액에 첨가하여 키토산/HCA 용액을 제조하였다.
다음, 1-에틸-3-디메틸아미노프로필-카르보디이미드하이드로클로라이드 (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC) 3.8 mmol을 에틸알코올 100mL에 용해시킨 후 이를 상기 제조된 키토산/HCA 용액에 첨가하여 반응을 진행하였다.
반응 완료 후 투석막을 사용하여 투석한 후 동결 건조하는 과정을 거쳐 카테콜기가 도입된 키토산을 제조하였다.
제조된 키토산에 도입된 카테콜기의 도입율(결합율)을 자외선-가시광선 분광광도계를 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 분석결과 키토산 한 단위 분자 당 카테콜기의 도입율이 7.8 몰%로 확인되었다.
[실시예 1]
히알루론산을 3차 증류수에 녹여 1% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 10Х5 cm 크기의 PET 몰드에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 65 중량% 감소할 때까지 1차 건조하여 반건조 상태의 제1 외부겔층을 형성하였다.
다음, 준비예 1에서 얻어진 갈롤기가 도입된 키토산을 3차 증류수에 투입하고 용해시켜 0.66% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 제1 외부겔층 상에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 85 중량% 감소할 때까지 2차 건조하여 반건조 상태의 내부겔층을 형성하였다.
그 다음, 히알루론산을 3차 증류수에 녹여 1% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 내부겔층 상에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 96.5 중량% 감소할 때까지 건조하여 완전건조 상태의 제1 외부층, 내부층 및 제2 외부층의 형성, 제1 외부층과 내부층 사이에 구비되는 제1 결합층의 형성 및 내부층과 제2 외부층 사이에 구비되는 제2 결합층의 형성이 이루어진 생체적합성 필름을 제조하였다. 도 6을 참조하면 투명하면서 비다공성인 생체적합성 필름이 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[실시예 2]
준비예 1에서 얻어진 갈롤기가 도입된 키토산 대신에 준비예 2에서 얻어진 페놀기(phenol group)가 도입된 키토산을 적용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 생체적합성 필름을 제조하였다.
[실시예 3]
준비예 1에서 얻어진 갈롤기가 도입된 키토산 대신에 준비예 3에서 얻어진 카테콜기(catechol group)가 도입된 키토산을 적용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 생체적합성 필름을 제조하였다.
[실시예 4]
준비예 1에서 얻어진 갈롤기가 도입된 키토산 대신에 잔기가 도입되지 않은 키토산을 적용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 생체적합성 필름을 제조하였다.
[실시예 5]
히알루론산 대신에 젤라틴을 적용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 생체적합성 필름을 제조하였다.
[비교예 1]
히알루론산을 3차 증류수에 녹여 1% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 10Х5 cm 크기의 PET 몰드에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 96.5 중량% 감소할 때까지 건조하여 완전건조 상태의 히알루론산 단일층으로 이루어진 생체적합성 필름을 제조하였다.
[비교예 2]
키토산을 3차 증류수에 투입하고 용해시켜 2% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 10Х5 cm 크기의 PET 몰드에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 97 중량% 감소할 때까지 건조하여 완전건조 상태의 키토산 단일층으로 이루어진 생체적합성 필름을 제조하였다.
[비교예 3]
준비예 1에서 얻어진 갈롤기가 도입된 키토산을 3차 증류수에 투입하고 용해시켜 2% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 10Х5 cm 크기의 PET 몰드에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 97 중량% 감소할 때까지 건조하여 완전건조 상태의 키토산-갈롤기 단일층으로 이루어진 생체적합성 필름을 제조하였다.
[비교예 4]
준비예 2에서 얻어진 페놀기(phenol group)가 도입된 키토산을 3차 증류수에 투입하고 용해시켜 2% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 10Х5 cm 크기의 PET 몰드에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 97 중량% 감소할 때까지 건조하여 완전건조 상태의 키토산-페놀기 단일층으로 이루어진 생체적합성 필름을 제조하였다.
[비교예 5]
준비예 3에서 얻어진 카테콜기(catechol group)가 도입된 키토산을 3차 증류수에 투입하고 용해시켜 2% 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 10Х5 cm 크기의 PET 몰드에 주입한 후, 용액의 무게가 초기 무게 대비 97 중량% 감소할 때까지 건조하여 완전건조 상태의 키토산-카테콜기 단일층으로 이루어진 생체적합성 필름을 제조하였다.
[실험예 1] 단면 확인
생체적합성 필름의 단면을 확인하기 위해 실시예 1에서 제조된 생체적합성 필름의 단면을 주사전자현미경으로 확인하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 참조하면, 생체적합성 필름 내에 제1 외부층, 제1 결합층, 내부층, 제2 결합층 및 제2 외부층이 형성된 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2] 탄성 발현 확인
생체적합성 필름이 액체 존재 하에 탄성이 발현되는 것을 확인하기 위해 만능재료시험기(UTM)를 이용하여 다음과 같은 방법으로 평가하였으며, 그 결과를 도 8에 Load-Extension 그래프로 나타내었다.
실시예 1에서 제조된 생체적합성 필름을 폭 10mm, 길이 50mm의 직사각형 형태로 제조하여 시편을 준비하였다. 다음, 물에 적시지 않은 시편과, 물에 약 10초 정도 담가 적신 시편을 각각 기기에 장착하고, 각 시편의 이완과 수축을 10회 반복하면서 물의 존재 유무에 따른 탄성 발현 정도를 확인하였다.
도 8의 Load-Extension 그래프를 참조하면, 물에 적셔지지 않은 건조된 상태의 시편은 탄성이 없어 시편 수축 시 변형이 일어나는 반면에, 10초 동안 물에 적신 시편은 작은 힘으로도 탄성이 잘 발현되는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 3] 인장 성능 평가
생체적합성 필름의 인장 성능을 평가하기 위해 만능재료시험기를 이용하여 다음과 같은 방법으로 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 및 비교예에서 제조된 각각의 생체적합성 필름을 폭 5 mm, 길이 50 mm의 도그본 형태로 제조하여 시편을 준비하였다. 준비된 시편의 파단면을 물에 적신 후 10 N의 로드셀로 시편의 인장강도를 측정하였다(총 3회 측정).
하기 표 1을 참조하면, 본 발명에 따른 생체적합성 필름은 생체고분자가 서로 결합되어 층을 이룸에 따라 인장 성능이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
구분 Maximum Load [N] Tensile strain at Maximum Load [%]
실시예 1 히알루론산 / 키토산-갈롤 / 히알루론산 1회 0.39 13.60
히알루론산 / 키토산-갈롤 / 히알루론산 2회 0.40 17.04
히알루론산 / 키토산-갈롤 / 히알루론산 3 회 0.55 17.52
실시예 2 히알루론산 / 키토산-페놀 / 히알루론산 1회 0.31 9.54
히알루론산 / 키토산-페놀 / 히알루론산 2회 0.41 8.97
히알루론산 / 키토산-페놀 / 히알루론산 3회 0.29 9.12
실시예 3 히알루론산 / 키토산-카테콜 / 히알루론산 1회 1.35 9.89
히알루론산 / 키토산-카테콜 / 히알루론산 2회 1.75 8.84
히알루론산 / 키토산-카테콜 / 히알루론산 3회 1.47 9.62
실시예 4 히알루론산 / 키토산 / 히알루론산 1회 0.87 15.34
히알루론산 / 키토산 / 히알루론산 2회 0.62 15.40
히알루론산 / 키토산 / 히알루론산 3회 0.68 23.94
실시예 5 젤라틴 / 키토산-갈롤 / 젤라틴 1회 1.53 12.97
젤라틴 / 키토산-갈롤 / 젤라틴 2회 1.45 9.47
젤라틴 / 키토산-갈롤 / 젤라틴 3회 2.10 17.09
비교예 1 히알루론산 1회 0 0
히알루론산 2회 0 0
히알루론산 3회 0 0
비교예 2 키토산 1회 10.50 5.12
키토산 2회 6.98 4.80
키토산 3회 8.72 5.04
비교예 3 키토산-갈롤 1회 10.43 3.19
키토산-갈롤 2회 6.28 5.56
키토산-갈롤 3회 7.43 3.71
비교예 4 키토산-페놀 1회 1.61 3.96
키토산-페놀 2회 1.28 5.70
키토산-페놀 3회 1.33 5.16
비교예 5 키토산-카테콜 1회 1.95 4.40
키토산-카테콜 2회 2.66 3.81
키토산-카테콜 3회 3.49 4.36
[실험예 4] 탄성 평가
생체적합성 필름의 탄성을 평가하기 위해 동적기계분석기를 이용하여 다음과 같은 방법으로 평가하였으며, 그 결과를 도 9에 응력-변형 그래프(Stress-Strain curve)로 나타내었다.
실시예 1에서 제조된 생체적합성 필름을 폭 10 mm, 길이 50 mm의 직사각형 형태로 제조하여 시편을 준비하였다. 준비된 시편을 물에 적신 후 기기에 장착하고, 시편에 힘을 가하여 시편의 변형을 측정하였다.
도 9의 응력-변형 그래프(Stress-Strain curve)를 참조하면, 팽창시 응력변형과 수축시 응력변형의 두 커브가 오차범위내에서 거의 일치함을 보여 제조된 필름의 탄성을 확인할 수 있었다.
[실험예 5] 접착 성능 평가
생체적합성 필름의 접착 성능을 평가하기 위해 Bursting 시험기를 이용하여 다음과 같은 방법으로 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이때, 평가과정은 독립적으로 3회 수행되었다.
돼지의 대장 조직에 지름 0.8 cm 펀치를 이용하여 구멍을 내고, 실시예 1 및 비교예 1에서 각각 제조된 생체적합성 필름을 2Х2 cm 크기의 정사각형으로 재단하여 0.8 cm의 구멍 위에 1 분 동안 올려놓았다. 필름이 올려져 있는 대장 조직을 Bursting 시험기 판 위에 위치시키고, bursting 시험기 내부로 바람을 불어넣어 대장 조직으로부터 필름이 분리되는 압력을 확인하였다.
하기 표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 생체적합성 필름은 평균 11.77 hPa의 높은 접착력을 갖는 것을 알 수 있었다
구분 압력(hPa) 평균 표준편차
실시예 1 1회 16.07 11.77 4.34
2회 7.39
3회 11.85
비교예 1 1회 0.64 0.21 0.37
2회 0
3회 0
[실험예 6] 문합 성능 평가 1
생체적합성 필름의 문합 성능을 평가하기 위해 렛트 맹장 절개 모델에 적용하여 다음과 같은 방법으로 평가하였으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다. 이때, 평가과정은 독립적으로 2회 수행되었다.
9 주령된 수컷 렛트(Rat)를 마취제인 졸레틸 50(80 mg/kg)과 럼푼을 2:1 부피비로 섞어서 투여하여 완전한 마취상태를 유도하였다. 마취된 렛트의 가슴을 일자로 절개한 후, 맹장의 시야를 확보하기 위해 외부로 노출시켰다. 노출된 맹장을 약 0.5 cm 절개하여 두 땀 봉합 후에 식염수를 한방울 떨어뜨리고 실시예 1의 생체적합성 필름을 부착하였다. 이후, 부착된 필름 위에 식염수를 약 1 mL 정도 떨어뜨려, 필름이 복벽 또는 다른 장기들에 부착되는 것을 방지하였다. 7일 및 15일 경과 후 렛트 맹장의 문합 여부를 확인하였으며 문합 부위의 조직을 절제하여 조직 병리를 진행하였다.
도 10을 참조하면, 7일 차에는 문합이 완료되었으며, 15일 차에는 유착과 섬유화가 크게 감소하면서 필름의 생분해가 진행된 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 7] 문합 성능 평가 2
생체적합성 필름의 문합 성능을 평가하기 위해 돼지 직장 절개 모델에 적용하여 다음과 같은 방법으로 평가하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다. 이때, 평가과정은 독립적으로 2회 수행되었다.
30 kg 이상의 암컷 돼지를 실험 하루 전부터 금식을 시킨 후, 관장약을 주입하여 대장의 내부를 최대한 비워내었다. 다음 마취제를 투여하여 완전한 마취상태를 유도하고 복부를 일자로 절개한 후 직장의 시야를 확보하기 위해 외부로 노출시켰다. 노출된 직장을 100% leakage가 일어나는 조건인 약 21 mm 일자 절개한 후, 절개 부위에 봉합없이 실시예 1의 생체적합성 필름을 부착하였다. 이후, 부착된 필름 위에 식염수를 약 1 mL 정도 떨어뜨려, 필름이 복벽 또는 다른 장기들에 부착되는 것을 방지하였다. 15일 경과 후 돼지 직장의 문합 여부를 확인하였다.
도 11을 참조하면, 직장 절개에 leakage 없이 문합이 잘 이루어진 것을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 생체고분자를 포함하는 제1 외부층;
    생체고분자를 포함하는 내부층; 및
    상기 제1 외부층과 상기 내부층 사이에 구비되어 상기 제1 외부층과 상기 내부층을 결합시키는 제1 결합층을 포함하고,
    상기 제1 결합층은 상기 제1 외부층에서 유래된 성분과 상기 내부층에서 유래된 성분을 포함하는 것인 생체적합성 필름.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 외부층에서 유래된 성분과 상기 내부층에서 유래된 성분은 물리적 결합; 및 이온결합, 수소결합 및 공유결합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화학적 결합을 이루는 것인 생체적합성 필름.
  3. 제1항에 있어서,
    생체고분자를 포함하는 제2 외부층; 및
    상기 내부층과 상기 제2 외부층 사이에 구비되어 상기 내부층과 상기 제2 외부층을 결합시키는 제2 결합층을 더 포함하고,
    상기 제2 결합층은 상기 내부층에서 유래된 성분과 상기 제2 외부층에서 유래된 성분을 포함하는 것인 생체적합성 필름.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 내부층에서 유래된 성분과 상기 제2 외부층에서 유래된 성분은 물리적 결합; 및 이온 결합, 수소 결합 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화학적 결합을 이루는 것인 생체적합성 필름.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제1 외부층과 상기 제2 외부층에 각각 포함되는 생체고분자는 히알루론산, 젤라틴 및 콜라겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고,
    상기 내부층에 포함되는 생체고분자는 키토산, 페놀 함유 잔기가 도입된 키토산 및 다가페놀 함유 잔기가 도입된 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 생체적합성 필름.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 제1 외부층, 상기 제2 외부층 및 상기 내부층 각각은 비다공성 필름층인 것인 생체적합성 필름.
  7. 제1항에 있어서,
    액체 비존재 하에 탄성을 나타내지 않고, 액체 존재 하에 탄성을 나타내는 것인 생체적합성 필름.
  8. 생체고분자가 용해된 제1 외부층 형성 용액을 1차 반건조하여 제1 외부겔층을 형성하는 단계;
    생체고분자가 용해된 내부층 형성 용액을 상기 제1 외부겔층 상에 투입하고 2차 반건조하여 내부겔층을 형성하는 단계; 및
    생체고분자가 용해된 제2 외부층 형성 용액을 상기 내부겔층 상에 투입하고 완전건조하여 제1 외부층, 제1 결합층, 내부층, 제2 결합층 및 제2 외부층이 순차적으로 적층된 층을 형성하는 단계를 포함하는 생체적합성 필름의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 1차 반건조는 상기 제1 외부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량%에서 40 내지 90 중량%의 용매가 제거되도록 건조시키는 것인 생체적합성 필름의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 2차 반건조는 상기 내부층 형성 용액에 포함된 용매 100 중량%에서 50 내지 95 중량%의 용매가 제거되도록 건조시키는 것인 생체적합성 필름의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102274661B1 (ko) * 2020-10-26 2021-07-09 주식회사 이노테라피 생체적합성 필름 및 이의 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070088803A (ko) * 2004-12-23 2007-08-29 헴콘, 인크. 키토산과 같은 친수성 중합체 구조체로부터 형성된항미생물성 배리어, 시스템 및 방법
KR20110110117A (ko) * 2008-12-16 2011-10-06 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 활성제의 다중 방출을 제공하는 기질
KR101578535B1 (ko) * 2014-07-31 2015-12-18 금오공과대학교 산학협력단 친수성 천연고분자를 함유하는 나노섬유상 다층구조의 유착방지막 및 그 제조방법
US20170072089A1 (en) * 2013-12-17 2017-03-16 Nurami Medical Ltd. Tissue substitute multilayer matrix and uses thereof
JP2020139117A (ja) * 2019-03-01 2020-09-03 大日本印刷株式会社 ゲル膜の製造方法およびゲル膜
KR102274661B1 (ko) * 2020-10-26 2021-07-09 주식회사 이노테라피 생체적합성 필름 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6333093B1 (en) * 1997-03-17 2001-12-25 Westaim Biomedical Corp. Anti-microbial coatings having indicator properties and wound dressings
KR101649351B1 (ko) 2016-04-12 2016-08-18 한국섬유개발연구원 인공장관 고정을 위한 생분해성 메쉬 밴드
KR101710639B1 (ko) * 2016-06-07 2017-03-08 주식회사 파마리서치프로덕트 핵산, 키토산 및 히알루론산을 포함하는 조직 증강용 충전 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070088803A (ko) * 2004-12-23 2007-08-29 헴콘, 인크. 키토산과 같은 친수성 중합체 구조체로부터 형성된항미생물성 배리어, 시스템 및 방법
KR20110110117A (ko) * 2008-12-16 2011-10-06 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 활성제의 다중 방출을 제공하는 기질
US20170072089A1 (en) * 2013-12-17 2017-03-16 Nurami Medical Ltd. Tissue substitute multilayer matrix and uses thereof
KR101578535B1 (ko) * 2014-07-31 2015-12-18 금오공과대학교 산학협력단 친수성 천연고분자를 함유하는 나노섬유상 다층구조의 유착방지막 및 그 제조방법
JP2020139117A (ja) * 2019-03-01 2020-09-03 大日本印刷株式会社 ゲル膜の製造方法およびゲル膜
KR102274661B1 (ko) * 2020-10-26 2021-07-09 주식회사 이노테라피 생체적합성 필름 및 이의 제조방법
KR102298177B1 (ko) * 2020-10-26 2021-09-06 주식회사 이노테라피 생체적합성 필름 및 이의 제조방법

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