CN116648270A - 生物相容性薄膜及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物相容性薄膜，它表现出较高的抗拉强度，并具有生物相容性和弹性，使其能有效地用于人体器官的治疗或保护。本发明还涉及一种生产所述生物相容性薄膜的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有弹性性能以及高抗拉强度的生物相容性薄膜和一种生产生物相容性薄膜的方法。
背景技术
多糖基聚合物，诸如壳聚糖、透明质酸、藻酸和葡聚糖，以及蛋白质基聚合物，诸如胶原蛋白和明胶，通常被称为生物聚合物。这些生物聚合物都没有表现出弹性特性。具体来说，由壳聚糖或透明质酸制成的薄膜在被拉动后不能基本恢复，而由胶原蛋白或明胶制成的薄膜则完全不能恢复，因为它们在被拉动时容易断裂。
胃、大肠、小肠、血管、心脏、肺和人体其他器官的表面积由于蠕动或跳动而定期变化。为了进行有效的治疗，适用于这些器官的材料应具有灵活性，以响应于器官表面积的变化。例如，由于大肠在蠕动过程中会因粪便的通过而发生表面积的显著变化，因此需要使用具有弹性性能的材料以能够承受这种变化，以最终防止手术后可能发生的渗漏，诸如肠道吻合术。还需要使用具有弹性性能的材料，能够承受血液循环过程中因心脏跳动而导致的血管表面积的变化，以改善病人在手术后的预后情况，诸如血管吻合术。最后，要求适用于肺部的材料具有足以承受呼吸过程中表面积变化的物理特性。
应用于器官的材料的生物相容性应比其对器官表面积变化的柔韧性更优先考虑。生物聚合物被称为生物相容性材料，但如上所述，由于缺乏弹性特性，它们很难有效地应用于表面积变化的器官。也就是说，在器官手术后用于人体的生物聚合物需要有弹性特性以及生物相容性，但具有橡胶般弹性特性的生物聚合物以前从未被报导过。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种具有弹性特性以及高抗拉强度的生物相容性薄膜。
本发明的目的还在于提供一种生产生物相容性薄膜的方法。
解决问题的手段
本发明的一个方面提供了一种生物相容性薄膜，包括含有生物聚合物的第一外层，含有生物聚合物的内层，以及设置在第一外层和内层之间以结合第一外层和内层的第一结合层，其中第一结合层含有源自第一外层的成分和源自内层的成分。
源自第一外层的成分和源自内层的成分可以通过一个物理键和从离子键、氢键和共价键组成的组中选出的至少一个化学键相互连接。
本发明的生物相容性薄膜可进一步包括含有生物聚合物的第二外层和设置在内层和第二外层之间以结合内层和第二外层的第二结合层，其中第二结合层含有源自内层的成分和源自第二外层的成分。
源自内层的成分和源自第二外层的成分可以通过一个物理键和从离子键、氢键和共价键组成的组中选出的至少一个化学键相互连接。
第一外层和第二外层所含有的每种生物聚合物可选自由透明质酸、明胶、胶原蛋白及其混合物组成的组，内层所含有的生物聚合物可选自由壳聚糖、引入含酚基团的壳聚糖和引入含多元酚基团的壳聚糖组成的组。
第一外层、第二外层和内层中的每一层都可以是无孔的薄膜层。
本发明的生物相容性薄膜在没有液体的情况下可能不显示弹性，但在有液体的情况下可能显示弹性。
本发明还提供了一种生产生物相容性薄膜的方法，包括：将含有溶解在其中的生物聚合物的第一外层成型溶液初次半干燥以形成第一外层凝胶层；将含有溶解在其中的生物聚合物的内层成型溶液引入第一外层凝胶层，以及将内层成型溶液二次半干燥以形成内层凝胶层；以及将含有溶解在其中的生物聚合物的第二外层成型溶液引入内层凝胶层，以及完全干燥第二外层成型溶液以形成层压板，其中依次形成第一外层、第一结合层、内层、第二结合层和第二外层。
初次半干燥的进行可以使第一外层形成溶液中的溶剂的初始重量100％减少40-90％。
二次半干燥的进行可以使内层形成溶液中的溶剂的初始重量100％减少50-95％。
本发明的效果
本发明的生物相容性薄膜具有较高的拉伸强度和弹性性能以及生物相容性，使其能够有效地应用于治疗或保护表面积因蠕动或跳动而发生显著变化的人体器官。因此，本发明可有助于减少器官相关疾病的医疗费用，同时减少手术后的并发症或死亡率(例如，肠道吻合术、血管吻合术、穿孔肠道的修复、防止胆汁渗漏、肺切除术等)。
附图说明
图1是根据本发明的一个实施例的生物相容性薄膜的横截面图。
图2是一个示意图，显示了根据本发明的一个实施例构成生物相容性薄膜的各层之间的结合关系。
图3至图5是显示每个壳聚糖分子引入的残留物比例的曲线，这些残留物在制备性示例1至3中得到了分析。
图6是一张照片，显示了示例1中生产的生物相容性薄膜。
图7是示例1中生产的生物相容性薄膜的横截面显微照片。
图8至图11是曲线(图8和图9)和图像(图10和图11)，分别解释了实验性示例2、4、6和7的结果。
具体实施方式
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语和词语不应解释为具有普通的和字典中的含义，而应解释为具有与本发明的技术精神相对应的含义和概念，这是鉴于发明人可以适当定义术语和词语的概念，以便用最佳方法描述他/她的发明这一原则。
由于生物聚合物具有足够的生物相容性，在被人体吸收后不会产生危害，因此可以有效地应用于人体。然而，通常已知的生物聚合物并不表现出类似橡胶的弹性特性，这限制了它们在治疗或保护表面积因蠕动或跳动而明显变化的器官方面的应用。因此，本发明人进行了反复的研究和尝试，以开发一种既表现出弹性特性又具有生物相容性的生物相容性薄膜，并因此完成了本发明。也就是说，正如下文将详细描述的那样，本发明涉及一种生物相容性的可拉伸薄膜(biocompatible stretchable film)，它表现出类似橡胶的弹性特性，并且只由生物聚合物组成，确保了高生物降解性。在此，弹性(elasticity)可以定义为生物相容性薄膜的特性，即在被施加的外力变形后，在去除外力后又恢复到接近其原始形状。
参照图1，根据本发明的一个实施例的生物相容性薄膜包括第一外层(11)、内层(12)和第一结合层(13)。
生物相容性薄膜的第一外层(11)含有生物聚合物(第一生物聚合物)。生物聚合物是指在体内应用时通过生物降解或水解吸收的聚合物。具体来说，生物聚合物可以是天然的可生物降解的聚合物、合成的可生物降解的聚合物或核酸(Nucleic acids)。天然生物可降解聚合物可具体选自由胶原蛋白(collagen)、纤维蛋白(fibronectin)、纤维素(fibrin)、明胶(gelatin)、弹性蛋白(elastin)、甲壳素(chitin)、壳聚糖(chitosan)、淀粉(starch)、葡聚糖(dextran)、藻酸(alginic acid)、透明质酸(hyaluronic acid)、纤维素、其衍生物、其共聚物以及其混合物组成的组。合成的可生物降解聚合物可具体选自由聚乳酸(poly(lactic acid),PLA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid),PGA)、聚(D,L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(poly(D,L-lactide-co-glycolide,PLGA)、聚(ε-己内酯)(poly(ε-caprolactone,PCL)、聚羟基烷烃(polyhydroxyalkanoate)、聚酸酐(polyanhydride)、聚正酯(polyorthoester)、聚胺(polyamine)、其衍生物、其共聚物及其混合物组成的组。
具体来说，第一外层(11)中含有的生物聚合物可以是上述生物聚合物中带阴离子的一种。阴离子生物聚合物很容易与内层(12)中含有的生物聚合物结合，这一点将在后面描述。这种易结合性使第一结合层(13)顺利形成，第一外层(11)和内层(12)通过它相互结合，以防止第一外层(11)和内层(12)相互分离。如本文中所用，术语"阴离子生物聚合物"是指在溶解于溶剂(例如，水或蒸馏水)时带负电(-)的生物聚合物。阴离子生物聚合物优选是透明质酸。
第一外层(11)的厚度可以在1至50μm的范围内，具体为10至30μm。在此范围内，第一外层表现出弹性特性，对液体具有良好的润湿性和吸收性，并能在适当的时间内在体内降解。
生物相容性薄膜的内层(12)含有生物聚合物(第二生物聚合物)。生物聚合物是指在体内应用时通过生物降解或水解吸收的聚合物。具体来说，生物聚合物可以是天然的可生物降解的聚合物、合成的可生物降解的聚合物或核酸(Nucleic acids)。天然生物可降解聚合物和合成生物可降解聚合物与上述第一种生物聚合物相同，对其的描述省略。
内层(12)中含有的生物聚合物可以是上述生物聚合物中带阳离子的一种。阳离子生物聚合物很容易与第一外层(11)中含有的生物聚合物和/或第二外层(14)中含有的生物聚合物结合，后者将在后面描述。这种易结合性使第一结合层(13)顺利形成，第一外层(11)和内层(12)通过该层相互结合，以防止第一外层(11)和内层(12)相互分离，以及第二结合层(15)，内层(12)和第二外层(14)通过该层相互结合，以防止内层(12)和第二外层(14)层相互分离。阳离子生物聚合物可以帮助止血，例如，因为它吸引带负电荷的血小板，诱导血小板聚集，实现止血。因此，使用阳离子生物聚合物可以使内层(12)有效止血。如本文所用，术语"阳离子生物聚合物"是指溶解于溶剂(例如，水或蒸馏水)时带正(+)电荷的生物聚合物。阳离子生物聚合物优选是壳聚糖。
内层(12)中含有的生物聚合物可以是引入了无残留物的生物聚合物，或是引入了含酚基的生物聚合物或含多水酚基的生物聚合物。在生物聚合物中引入残留物可以形成第一结合层(13)，通过它可以提高第一外层(11)和内层(12)之间的结合强度，还可以形成第二结合层(15)，通过它可以提高内层(12)和第二外层(14)之间的结合强度，这将在下文中详细描述。
考虑到相应层之间的结合强度和内层的弹性性能，引入生物聚合物中的含酚基团或含多水酚基团可选自由包括苯酚基团、儿茶酚基团、五倍子酚基团及其组合的组。阳离子生物聚合物中引入的含酚基团或含多氢酚基团的比例(每单位阳离子生物聚合物分子上结合的含酚基团或含多氢酚基团的比例)可以是1至20mol％，具体是5至15mol％。
内层(12)的厚度可以在1至20μm的范围内，具体是5至15μm。在这个范围内，内层(12)表现出弹性特性和所需的柔韧性。
生物相容性薄膜的第一结合层(13)设置在第一外层(11)和内层(12)之间，以结合第一外层(11)和内层(12)而不相互分离。第一结合层(13)可以含有源自第一外层(11)和内层(12)的成分。具体而言，第一结合层(13)可由以下成分组成：源自于第一外层(11)的成分和源自于内层(12)的成分相互混合并物理结合的混合物(a)，源自于第一外层(11)的成分和源自于内层(12)的成分相互结合的聚合物或共聚物(b)，或成分(a)和(b)的混合物(a+b)。
更具体地说，第一结合层(13)可由各种成分组成，其中源自第一外层(11)所含生物聚合物的成分和源自内层(12)所含生物聚合物的成分可通过物理键和至少一种选自由离子键、氢键和共价键组成的组的化学键相互连接(见图2)。
第一外层(11)和内层(12)之间的强结合可以通过第一结合层(13)保持。由源自第一外层(11)和内层(12)的成分组成的第一结合层(13)的形成，使得生物相容性薄膜比使用单独的成分(例如，结合剂)来结合第一外层(11)和内层(12)更具有生物相容性。
第一结合层(13)的厚度可以在0.1至5μm的范围内，具体为0.5至3μm。在这个范围内，第一结合层(13)可以表现出所需的柔韧性和弹性，同时确保第一外层(11)和内层(12)之间的高结合强度。
生物相容性薄膜可进一步包括第二外层(14)和第二结合层(15)，以增加其拉伸强度和弹性性能。
生物相容性薄膜的第二外层(14)含有一种生物聚合物(第三生物聚合物)。生物聚合物是指在体内应用时通过生物降解或水解吸收的聚合物。具体来说，生物聚合物可以是天然的可生物降解的聚合物、合成的可生物降解的聚合物或核酸(Nucleic acids)。天然生物可降解聚合物和合成生物可降解聚合物与上述第一种生物聚合物的描述相同，因此省略其描述。
第二外层(14)中含有的生物聚合物可以是上述生物聚合物中带阴离子的一种。阴离子生物聚合物很容易与内层(12)中含有的生物聚合物结合。这种易结合性使第二结合层(15)顺利形成，第二外层(14)和内层(12)通过该层相互结合，以防止第二外层(14)和内层(12)相互分离。如本文所用，术语"阴离子生物聚合物"是指在溶解于溶剂(例如，水或蒸馏水)时带负(-)电的生物聚合物。阴离子生物聚合物优选是透明质酸。
第二外层(14)防止内层(12)通过第二结合层(15)暴露，保证了生物相容性薄膜的高抗拉强度，使生物相容性薄膜使用方便。也就是说，内层(12)中生物聚合物(例如，壳聚糖)的存在使内层对对应的材料(counterpart material)表现出相对较高的黏附力。如果黏附的内层(12)被暴露出来，在使用过程中，生物相容性薄膜会黏附在手术器械或使用者的手上，造成使用上的不便。在内层(12)上方形成的第二外层(14)增强了生物相容性薄膜的抗拉强度，使生物相容性薄膜使用起来更加方便。
第二外层(14)的厚度可以在1至50μm的范围内，具体为10至30μm。在这个范围内，第二外层表现出所需的抗拉强度和弹性性能，对液体有良好的润湿性和吸收性，并能在适当的时间内在体内降解。
生物相容性薄膜的第二结合层(15)设置在内层(12)和第二外层(14)之间，以结合内层(12)和第二外层(14)而不相互分离。第二结合层(15)可以含有源自内层(12)和第二外层(14)的成分。具体来说，第二结合层(15)可以由以下成分组成：源自于内层(12)的成分和源自于第二外层(14)的成分混合并相互物理结合的混合物(a)，源自于内层(12)的成分和源自于第二外层(14)的成分相互结合的聚合物或共聚物(b)，或成分(a)和(b)的混合物(a+b)。
更具体地说，第二结合层(15)可由各种成分组成，其中源自内层(12)所含生物聚合物的成分和源自第二外层(14)所含生物聚合物的成分可通过物理键和至少一种选自由离子键、氢键和共价键组成的组的化学键相互连接(见图2)。
内层(12)和第二外层(14)之间的强结合可以通过第二结合层(15)保持。由源自内层(12)和第二外层(14)的成分组成的第二结合层(15)的形成，使得生物相容性薄膜比使用单独的成分(例如，结合剂)来结合内层(12)和第二外层(14)更具有生物相容性。
第二结合层(15)的厚度可在0.1至5μm的范围内，具体为0.5至3μm。在这个范围内，第二结合层(15)可以表现出所需的柔韧性和弹性，同时确保内层(12)和第二外层(14)之间的高结合强度。
第一外层(11)、第二外层(14)和内层(12)中的每一个都可以是无孔(nonporous)膜层。也就是说，第一外层(11)、第二外层(14)、内层(12)或所有这些都可以具有没有液体可以通过的孔隙的无孔膜层结构。第一结合层(13)和第二结合层(15)也都可以是没有液体可以通过的孔隙的无孔膜层。由于各层的无孔膜层结构，生物相容性薄膜在运输性和储存性方面非常好，在应用于对应的材料(counterpart material)时(例如，在手术过程中)具有很高的可处理性。
生物相容性薄膜在没有(non-existence)液体的情况下可能不表现出弹性，但在有液体的情况下可能表现出弹性。也就是说，本发明的生物相容性薄膜具有一种特定的机制，在没有液体的环境中保持其没有弹性的固态，而当置于含有液体的环境中时，则转变为表现出弹性的凝胶状态。具体地说，本发明的生物相容性薄膜是一种在有液体存在的情况下表现出弹性特性的薄膜，因此在运输性、储存性、可处理性和适用性方面都很好。例如，本发明的生物相容性薄膜可以有效地适用于治疗或保护表面积变化很大的人体器官。作为一个示例，本发明的生物相容性薄膜可以是在室温下与水接触至少1秒，具体来说是1秒至5分钟，就会发生相变(phase transition)而呈现(表现)出弹性的薄膜。
具体来说，液体可以是水溶剂，诸如水、体液，诸如血液、淋巴或组织液，或其混合物。
在第一外层(11)和第二外层(14)之间引入黏性内层(12)，其中每一层都含有生物聚合物，可以使生物聚合物分子稳定地结合在一起，确保生物相容性薄膜的弹性性能和生物相容性。生物聚合物通常在分子水平上表现出某种程度的弹性。当生物聚合物分散在溶剂中形成含生物聚合物层时，分子以任何随机的方向排列，因此很难形成表现出弹性特性的含生物聚合物层或含生物聚合物薄膜。相反地，黏附内层(12)的引入使第一外层(11)中含有的生物聚合物分子和第二外层(14)中含有的生物聚合物分子稳定地结合在一起，确保了根据本发明的生物相容性薄膜在液体存在下的弹性性能。此外，含有源自第一外层(11)和内层(12)的成分的第一结合层(13)和含有源自第二外层(14)和内层(12)的成分的第二结合层(15)的形成，使得生物相容性薄膜具有高度的生物相容性，同时确保相应层之间的高结合强度。
如上所述，本发明的生物相容性薄膜具有生物相容性、弹性性能和高抗拉强度，同时在组成层之间保持高结合强度而不分离，使其能有效地应用于表面积变化较大的人体器官的治疗或保护。具体来说，本发明的生物相容性薄膜可用于治疗或保护肠道吻合口、肠穿孔、胃穿孔、胃切除、胆汁渗漏、血管切除和肺切除等部位。此外，本发明的生物相容性薄膜还可用于治疗或保护皮肤伤口。
本发明还提供了一种生产生物相容性薄膜的方法。本发明的方法的特点是，第一外层、内层和第二外层(其中每一层都含有一种生物聚合物)的材料相位(phase)得到控制，使各层之间牢固地结合在一起。当液态生物聚合物彼此相遇时，它们会相互混合或聚集，无法形成一个层。此外，当固体生物聚合物相互相遇时，它们不能相互结合，不能形成一层。相反地，根据本发明的方法，生物聚合物彼此有机结合，并被控制形成相应的层(具体地为膜层)，这将在下文中详细描述。
首先，对含有溶解在其中的生物聚合物的第一外层形成溶液进行初次半干燥以形成第一外层凝胶层。第一外层形成溶液是通过将生物聚合物溶解在合适的溶剂(例如，水或蒸馏水)中而制备的。第一外层形成溶液的黏度可以是1,000至100,000cP(具体地为10,000至50,000cP)。第一外层成型溶液是半干燥而不是完全干燥以形成第一外层凝胶层。进行初次半干燥，使第一外层形成溶液中100％重量的溶剂减少40-90％(具体为50-80％)。
接下来，将含有溶解在其中的生物聚合物的内层形成溶液引入第一外层凝胶层，并进行二次半干燥以形成内层凝胶层。内层形成溶液是通过将生物聚合物溶解在合适的溶剂(例如，水或蒸馏水)中而制备的。内层形成溶液的黏度为1至500cP(具体为1至200cP)。内层形成溶液是半干燥而不是完全干燥以形成内层凝胶层。进行半干燥，使内层形成溶液中100％重量的溶剂减少50-95％(具体为60-90％)。
然后，将含有溶解在其中的生物聚合物的第二外层形成液引入内层凝胶层并完全干燥，以形成层压板，其中第一外层、第一结合层、内层、第二结合层和第二外层同时形成。第二外层形成的溶液是通过将生物聚合物溶解在合适的溶剂(例如，水或蒸馏水)中来制备的。第二外层形成溶液的黏度为1,000至100,000cP(具体为10,000至50,000cP)。第二外层形成溶液被完全干燥以产生生物相容性薄膜，其中第一外层、第一结合层、内层、第二结合层和第二外层依次相互结合。进行完全干燥，使第二外层形成溶液中100％重量的溶剂至少减少95％(具体为98-100％)。
第一外层形成液、内层形成液和第二外层形成液中的每一个都可以进一步包括用于在相应层内和之间进行化学结合的交联剂。交联剂可选自由1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)、二环氧乙烷和其混合物组成的组。
根据本发明的方法，在形成相应层的过程中控制材料相位(phase)，使物理结合和/或化学结合只发生在各层之间的界面上，以提供一种生物相容性薄膜，其中第一外层、内层和第二外层含有生物聚合物(例如，相反电荷(charge)的生物聚合物)彼此牢固结合。
本发明将参照以下示例进行更详细的解释。然而，这些例子是为了说明目的而提供并不用于限制本发明的范围。这对于本领域的技术人员来说是显而易见的，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，各种修改和变化是可能的。
[制备性示例1]引入五倍子基团(gallol group)的壳聚糖的制备
将5.2mmol的壳聚糖和6.3mmol的1-羟基苯并三唑水合物(1-Hydroxybenzotriazole hydrate,HOBt)加入100mL的三蒸水中，制备壳聚糖溶液。
将5.5mmol的没食子酸溶解在5mL的乙醇中并加入到壳聚糖溶液中，以制备壳聚糖/没食子酸溶液。
接下来，将6.4mmol的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-dimethylaminopropyl)-3ehtylcarbodiimide hydrochloride,EDC)溶解在75mL的乙醇中，并加入到壳聚糖/五倍子酸溶液中，让反应进行。
反应完成后，使用透析膜对反应混合物进行透析，然后进行冷冻干燥，以制备引入五倍子基团的壳聚糖。
使用UV可见分光光度计分析了壳聚糖中引入的五倍子基团的比例(结合率)。结果显示在图3中。经分析，每单位分子的壳聚糖所引入的五倍子基团的比例为9.1mol％。
[制备性示例2]引入苯酚基团(phenol group)的壳聚糖的制备
将5.2mmol的壳聚糖和HCl加入到100mL的酸性三蒸水中，制备壳聚糖溶液。
将3.6mmol的3-(4-羟基苯基)丙酸(3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid,HPA)溶解在10mL的乙醇中并加入到壳聚糖溶液中以制备壳聚糖/HPA溶液。
接下来，将3.6mmol的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-dimethylaminopropyl)-3ehtylcarbodiimide hydrochloride,EDC)溶解在100mL的乙醇中，并加入到壳聚糖/HPA溶液中，让反应进行。
反应完成后，使用透析膜对反应混合物进行透析，然后进行冷冻干燥，以制备引入苯酚基团的壳聚糖。
使用UV可见分光光度计分析了壳聚糖中引入的苯酚基团的比例(结合率)。结果显示在图4中。经分析，每单位分子的壳聚糖引入的苯酚基团比例为6.4mol％。
[制备性示例3]引入儿茶酚基(catechol group)的壳聚糖的制备
将5.2mmol的壳聚糖和HCl加入到100mL的酸性三蒸水中，制备壳聚糖溶液。
将3.8mmol的3,4-二羟基肉桂酸(HCA)溶解在10mL的乙醇中并加入到壳聚糖溶液中，以制备壳聚糖/HCA溶液。
接下来，将3.8mmol的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-dimethylaminopropyl)-3ehtylcarbodiimide hydrochloride,EDC)溶解在100mL的乙醇中，并加入到壳聚糖/HCA溶液中，让反应进行。
反应完成后，使用透析膜对反应混合物进行透析，然后进行冷冻干燥，以制备引入儿茶酚基团的壳聚糖。
使用UV可见分光光度计分析壳聚糖中引入的儿茶酚基的比例(结合率)。结果显示在图5中。经分析，每单位分子的壳聚糖中引入的儿茶酚基团的比例为7.8mol％。
[示例1]
将透明质酸溶解在三蒸水中，制备成1％的溶液。将溶液放入尺寸为10×5cm的PET模具中，进行初次干燥，直到其初始重量减少65％，形成半干燥的第一层外凝胶。
接下来，将在制备性示例1中制备的带有五倍子基团的壳聚糖加入到三蒸水中并溶解，以制备0.66％的溶液。溶液被引入到第一外层凝胶层，并进行二次干燥，直到其初始重量减少85％，形成半干燥的内层凝胶层。
然后，将透明质酸溶解在三蒸水中，制备1％的溶液。将溶液引入内层凝胶层并进行干燥，直到其初始重量减少96.5％。结果，产生了生物相容性薄膜，其中形成了完全干燥状态的第一外层、内层和第二外层，第一结合层被置于第一外层和内层之间，而第二结合层被置于内层和第二外层之间。参照图6，生物相容性薄膜是透明和无孔的。
[示例2]
以与示例1相同的方式生产生物相容性薄膜，除了用制备性示例2中制备的引入苯酚基团(phenol group)的壳聚糖代替制备性示例1中制备的引入五倍子基团的壳聚糖之外。
[示例3]
以与示例1相同的方式生产生物相容性薄膜，除了用制备性示例3中制备的带有儿茶酚基团(catechol group)的壳聚糖来代替制备性示例1中制备的带有五倍子基团的壳聚糖之外。
[示例4]
以与示例1相同的方式生产生物相容性薄膜，除了用无残留物引入的壳聚糖代替制备性示例1中制备的带五倍子基团的壳聚糖之外。
[示例5]
以与示例1相同的方式生产生物相容性薄膜，除了用明胶代替透明质酸之外。
[比较性示例1]
将透明质酸溶解在三蒸水中，制备成1％的溶液。将溶液放入尺寸为10×5cm的PET模具中，干燥至其初始重量减少96.5％。结果，产生由完全干燥状态的透明质酸单层组成的生物相容性薄膜。
[比较性示例2]
将壳聚糖溶解在三蒸水中，制备成2％的溶液。将溶液放入尺寸为10×5cm的PET模具中并进行干燥，直到其初始重量减少97％。结果，产生由完全干燥状态的壳聚糖单层组成的生物相容性薄膜。
[比较性示例3]
将在制备性示例1中制备的带有五倍子基团的壳聚糖加入三蒸水中并溶解以制备2％的溶液。将溶液放入一个尺寸为10×5cm的PET模具中，并进行干燥，直到其初始重量减少97％。结果，在完全干燥的状态下，产生由壳聚糖-五倍子基团单层组成的生物相容性薄膜。
[比较性示例4]
将在制备性示例2中制备的带有苯酚基团(phenol group)的壳聚糖加入到三蒸水中并溶解以制备2％的溶液。将溶液放入尺寸为10×5cm的PET模具中，干燥至其初始重量减少97％。结果，产生由完全干燥状态的壳聚糖-苯酚基单层组成的生物相容性薄膜。
[比较性示例5]
将在制备性示例3中制备的带有儿茶酚基团(catechol group)的壳聚糖加入到三蒸水中并溶解以制备2％的溶液。将溶液放入一个尺寸为10×5cm的PET模具中，并进行干燥，直到其初始重量减少97％。结果，产生由完全干燥状态的壳聚糖-儿茶酚基单层组成的生物相容性薄膜。
[实验性示例1]横截面观察
通过扫描电子显微镜观察示例1中生产的生物相容性薄膜的横截面。结果显示在图7中。
图7的图像显示了生物相容性薄膜中第一外层、第一结合层、内层、第二结合层和第二外层的形成。
[实验性示例2]弹性确认
示例1中生产的生物相容性薄膜在液体存在下的弹性是通过以下程序用万能试验机(UTM)进行评估的。结果显示为图8中的负载-拉伸曲线。
将示例1中生产的生物相容性薄膜切成两个宽度为10mm，长度为50mm的长方形试样。接下来，其中一个试样没有被水弄湿，另一个试样被水弄湿约10秒。每个试样都被安装在机器上，在反复的10次拉伸和压缩循环中，确认试样在有水或无水的情况下的弹性度。
参照图8的负载-拉伸曲线，干燥状态下的未浸湿试样在收缩时发生变形，因为它缺乏弹性，而用水浸湿10秒的试样即使在小力作用下也显示出高弹性。
[实验性示例3]拉伸性能评估
示例1-5和比较性示例1-5中生产的生物相容性薄膜的拉伸性能通过以下程序用万能试验机进行了评估。结果显示在表1中。
将每种生物相容性薄膜切割成宽度为5mm，长度为50mm的狗骨形试样。在试样的断裂表面被水弄湿后，用10N的负荷传感器测量试样的拉伸强度(共测量三次)。
从表1的结果可以看出，本发明的生物相容性薄膜具有很高的拉伸性能，因为生物聚合物在各层中是相互结合的。
[表1]
[实验性示例4]弹性评估
通过以下程序，用动态机械分析仪对示例1中生产的生物相容性薄膜的弹性进行了评估。结果显示为图9中的应力-应变曲线(Stress-Strain curve)。
将示例1中生产的生物相容性薄膜切割成宽度为10mm，长度为50mm的矩形试样。试样被水弄湿并安装在分析器上。在对试样施力的同时测量试样的应变。
如图9所示，在误差范围内，拉伸时的应力-应变曲线(Stress-Strain curve)与压缩时的应力-应变曲线几乎重合，证明了薄膜的弹性。
[实验性示例5]结合剂性能评估
示例1和比较性示例1中生产的生物相容性薄膜的结合性能通过以下程序用爆裂试验器进行评估。结果显示在表2中。评估过程一式三份独立进行。
用一个直径为0.8cm的冲头将猪的大肠组织打孔。将示例1和比较性示例1中生产的每种生物相容性薄膜切成2×2cm大小的正方形，并在0.8cm的孔上放置1分钟。将薄膜所在的大肠组织放在爆裂试验仪的隔膜上，向爆裂试验仪吹气，以确定薄膜与大肠组织分离的压力。
从表2的结果可以看出，本发明的生物相容性薄膜具有较高的平均结合强度，达到11.77hPa。
[表2]
[实验性示例6]吻合术性能评估-1
通过以下程序，用接受过盲肠切除术的大鼠模型对示例1中生产的生物相容性薄膜的吻合性能进行了评估。结果显示在图10中。评估过程一式两份独立进行。
将作为麻醉剂的唑来地尔50(80mg/kg)和朗姆蓬的混合物以2:1的体积比施用于9周大的雄性大鼠(Rat)以诱发完全麻醉。在每只麻醉大鼠的胸部做直线切口，将盲肠暴露在外面，以确保有足够的视野。在暴露的盲肠被切开约0.5cm并缝合两针后，滴入一滴生理盐水，并将实施例1的生物相容性薄膜贴在上面。此后，在附着的薄膜上滴入约1mL的生理盐水，以防止薄膜黏附在腹壁或其他器官上。7天和15天后，检查小鼠盲肠是否被吻合。吻合部位的组织被切除进行组织病理学检查。
参照图10，吻合在第7天完成，黏连和纤维化在第15天急剧减少，表明薄膜的生物降解。
[实验性示例7]吻合术性能评估-2
用接受过直肠切除术的猪模型，通过以下程序评估了示例1中生产的生物相容性薄膜的吻合性能。结果显示在图11中。评估过程独立进行，一式两份。
体重≥30公斤的雌性猪在实验前禁食一天，对每只动物进行灌肠以尽可能排空大肠。然后，施以麻醉剂，诱导完全麻醉。腹部被直线切开，直肠被暴露在外面，以确保有足够的视野。在暴露的直肠被直线切开21mm后，这是一个100％发生渗漏的条件，示例1的生物相容性薄膜被贴在切开的部位，没有缝合。此后，将大约1mL的生理盐水滴在所贴的薄膜上，以防止薄膜黏附在腹壁或其他器官上。15天后，检查猪的直肠是否被吻合。
从图11可以看出，切开的直肠吻合良好，没有渗漏。
Claims (10)
1.一种生物相容性薄膜，包括：
含有生物聚合物的第一外层，
含有生物聚合物的内层，以及
设置在所述第一外层和所述内层之间以结合所述第一外层和所述内层的第一结合层，
其中所述第一结合层含有源自所述第一外层的成分和源自所述内层的成分。
2.根据权利要求1所述的生物相容性薄膜，其中源自所述第一外层的所述成分和源自所述内层的所述成分通过物理键和从离子键、氢键和共价键组成的组中选出的至少一种化学键相互连接。
3.根据权利要求1所述的生物相容性薄膜，进一步包括含有生物聚合物的第二外层和设置在所述内层和所述第二外层之间的第二结合层，以结合所述内层和所述第二外层，其中所述第二结合层含有源自所述内层的成分和源自所述第二外层的成分。
4.根据权利要求3所述的生物相容性薄膜，其中源自所述内层的所述成分和源自所述第二外层的所述成分通过物理键和从离子键、氢键和共价键组成的组中选出的至少一种化学键相互连接。
5.根据权利要求3的生物相容性薄膜，其中含有所述第一外层和所述第二外层的每种所述生物聚合物选自由透明质酸、明胶、胶原蛋白及其混合物组成的组，以及所述内层含有的所述生物聚合物选自由壳聚糖、用含酚基团引入的壳聚糖和用含多氢酚基团引入的壳聚糖组成的组。
6.根据权利要求3所述的生物相容性薄膜，其中所述第一外层、所述第二外层和所述内层中的每一层都是无孔薄膜层。
7.根据权利要求1所述的生物相容性薄膜，其中所述生物相容性薄膜在没有液体时不表现出弹性，但在有液体时表现出弹性。
8.一种生产生物相容性薄膜的方法，包括：
将含有溶解在其中的生物聚合物的第一外层成型溶液初次半干燥以形成第一外层凝胶层；
将含有溶解在其中的生物聚合物的内层成型溶液引入所述第一外层凝胶层，以及
将所述内层成型溶液二次半干燥以形成内层凝胶层；以及
将含有溶解在其中的生物聚合物的第二外层成型溶液引入所述内层凝胶层，以及
完全干燥所述第二外层成型溶液以形成层压板，其中依次形成第一外层、第一结合层、内层、第二结合层和第二外层。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述初次半干燥的进行使得所述第一外层形成溶液中的溶剂的初始重量100％减少了40至90％。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述二次半干燥的进行使得所述内层形成溶液中的溶剂的初始重量100％减少了50至95％。
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