KR101923734B1 - 유착 방지용 가교 필름 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유착 방지용 가교 필름에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름에 관한 것이다.

Description

유착 방지용 가교 필름{A crosslinked film for adhesion prevention}
본 발명은 유착 방지용 가교 필름에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름에 관한 것이다.
최근 들어 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 약물전달시스템, 조직공학용 소재, 카테터, 코팅소재, 분리막 또는 콘택트 렌즈 등의 의료 분야에 생분해성 고분자를 적용하고자 하는 시도가 증가하고 있다.
유착이란 외과적 개복수술 후 복강 내부에 형성된 상처의 치유과정에서 섬유조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고함으로써 주변의 장기 또는 조직과 상처 부위가 서로 결합하는 현상을 의미한다.
유착이 발생하면 환자에게 각종 후유증이나 2차적인 질병을 유발하며 유착이 발생한 조직은 정상적인 활동을 할 수 없게 된다.
유착방지제는 유착이 예상되는 부위에 물리적 장벽을 형성하여 수술 부위와 정상 조직 사이에서 유착이 일어나는 것을 방지한다.
유착방지제로는 필름 형태와 겔 형태가 널리 사용되고 있으나, 필름 형태는 복잡한 형상의 수술 부위에는 적용이 어려우며 겔 형태는 상처가 치유되기 전에 분해 또는 흡수되어 유착방지제로서의 효능이 낮은 문제점이 있다.
이러한 문제점을 개선하기 위하여 다양한 유착방지제에 관한 기술 개발이 활발하게 이루어지고 있다.
이와 관련하여 한국공개특허 제10-2007-0010572호, 한국등록특허 제10-0552954호, 일본공개특허 제09-263671호 등은 다양한 유착 방지 필름을 개시하고 있다.
그러나 상기 문헌에 개시된 필름은 점막에 대한 점착력이 낮아 사용 시 창상에 오랫동안 잔류하지 못하므로 유착 방지 특성이 불량하다.
한국공개특허공보 10-2007-0010572A 한국등록특허공보 10-0552954B1 일본공개특허공보 09-263671A
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 생분해성, 기계적 특성, 유연성 등이 우수한 제1 고분자, 분자 내에 다수의 카르복실기 또는 아민기를 포함하고 있어 점막에 대한 점착성이 우수한 제2 고분자 및 가교 시 균일한 가교를 유도하는 가소제를 포함함으로써 생분해성, 기계적 특성, 유연성, 점착성, 유착방지 특성 등이 우수한 유착 방지용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제를 포함하는 조성물을 혼합한 후, 이를 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하고 가교시킴으로써, 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수한 유착 방지용 가교 필름을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(메타)아크릴아미드, 폴리[2-(디메틸아미노)에틸메타크릴레이트], 폴리(N-이소프로필메타크릴아미드), 폴리우레탄, 아라비녹실란(Arabinoxylans), 키틴, 풀룰란(Pullulan), 전분, 글리코겐, 셀룰로오스, 콜라겐 및 젤라틴에서 선택되는 하나 이상의 제1 고분자; 키토산, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복실기를 갖는 스타치, 잔탄, 히알루론산, 알지네이트, 카르복실기를 갖는 덱스트란, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 카라기난, 콘드로이틴 설페이트 및 데르마탄 설페이트에서 선택되는 유기산기 또는 아민기를 갖는 하나 이상의 제2 고분자; 및 글리세롤, 올리고 글리세롤, 글리세롤 에톡실레이트, 트리아세틴, 트리에탄올아민, 올리고 에틸렌글리콜, 가지화된 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 이온성 액체, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 4-메틸모폴린-N-옥사이드 및 올리고당에서 선택되는 하나 이상의 가소제를 포함하는 유착 방지용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 제1 고분자 4~90중량%, 제2 고분자 4~90중량% 및 가소제 1~20중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드 유도체를 추가로 포함하며, 상기 폴리에틸렌옥사이드 유도체는 폴리에틸렌옥사이드의 말단 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드-폴리아크릴산 공중합체 또는 폴리에틸렌옥사이드-폴리메타크릴산 공중합체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유착 방지용 조성물은 제1 고분자 4~90중량%, 제2 고분자 4~90중량% 및 가소제 1~20중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계; 제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계; 상기 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계; 및 상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계에 의하여 제조되며, 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계 동안 가교제에 의하여 필름의 추가적인 가교가 이루어지는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름을 제공한다.
아울러 본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계를 포함하는 유착 방지용 가교 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유착 방지용 조성물은 제1 고분자 4~90중량%, 제2 고분자 4~90중량% 및 가소제 1~20중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계; 제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계; 상기 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계; 및 상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계를 포함하며, 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계 동안 가교제에 의하여 필름의 추가적인 가교가 이루어지는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름의 제조방법을 제공한다.
아울러 본 발명은 상기 유착 방지용 가교 필름을 포함하는 제품에 있어서, 상기 제품은 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 약물전달시스템, 조직공학용 소재, 카테터, 코팅소재, 분리막 또는 콘택트 렌즈인 것을 특징으로 하는 제품을 제공한다.
본 발명은 생분해성, 기계적 특성, 유연성 등이 우수한 제1 고분자, 분자 내에 다수의 유기산기 또는 아민기를 포함하고 있어 점막에 대한 점착성이 우수한 제2 고분자 및 가교 시 균일한 가교를 유도하는 가소제를 포함함으로써 생분해성, 기계적 특성, 유연성, 점착성, 유착방지 특성 등이 우수한 유착 방지용 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제를 포함하는 조성물을 혼합한 후, 이를 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하고 가교시킴으로써, 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수한 유착 방지용 가교 필름을 제공할 수 있다.
도 1은 알지네이트의 함량에 따른 가교 필름의 용혈 특성을 나타내고 있다.
도 2는 가교 필름의 세포 생존도를 나타내고 있다.
도 3은 알지네이트의 함량에 따른 가교 필름의 용혈 특성을 나타내고 있다.
도 4는 가교 필름의 세포 생존도를 나타내고 있다.
이하 실시예를 바탕으로 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명에 사용된 용어, 실시예 등은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고 통상의 기술자의 이해를 돕기 위하여 예시된 것에 불과할 뿐이며, 본 발명의 권리범위 등이 이에 한정되어 해석되어서는 안 된다.
본 발명에 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 다른 정의가 없다면 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 나타낸다.
본 발명은 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(메타)아크릴아미드, 폴리[2-(디메틸아미노)에틸메타크릴레이트], 폴리(N-이소프로필메타크릴아미드), 폴리우레탄, 아라비녹실란(Arabinoxylans), 키틴, 풀룰란(Pullulan), 전분, 글리코겐, 셀룰로오스, 콜라겐 및 젤라틴에서 선택되는 하나 이상의 제1 고분자;
키토산, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복실기를 갖는 스타치, 잔탄, 히알루론산, 알지네이트, 카르복실기를 갖는 덱스트란, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 카라기난, 콘드로이틴 설페이트 및 데르마탄 설페이트에서 선택되는 유기산기 또는 아민기를 갖는 하나 이상의 제2 고분자; 및
글리세롤, 올리고 글리세롤, 글리세롤 에톡실레이트, 트리아세틴, 트리에탄올아민, 올리고 에틸렌글리콜, 가지화된 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 이온성 액체, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 4-메틸모폴린-N-옥사이드 및 올리고당에서 선택되는 하나 이상의 가소제를 포함하는 유착 방지용 조성물에 관한 것이다.
상기 이온성 액체로는 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 에틸설페이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 토실레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 프리플레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 디시안아미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 비스(트리플푸오로메틸설포닐)이미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 디시안아미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 트리플레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1,3-디데실-2-메틸이미다졸리움 비스(트리플푸오로메틸설포닐)이미드, 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸리움 트리플레이트, 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-데실-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-4-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-메틸-1프로필피페리디늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 메틸트리옥틸암모늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 부틸트리메틸암모늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 트리에틸설포늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 디에틸메틸설포늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드 등이 사용될 수 있다.
폴리에틸렌옥사이드 등의 제1 고분자는 생분해성, 기계적 특성, 유연성 등이 우수하여 유착 방지막의 소재로 널리 사용되고 있으나, 점막에 대한 점착성이 낮아서 유착 방지막으로 사용 시 창상에 오랫동안 잔류하지 못하므로 유착 방지 특성이 저하된다.
카르복시메틸 셀룰로오스 등의 제2 고분자는 분자 내에 다수의 카르복실기, 유기산기, 아민기 등을 포함하고 있는데, 이러한 기능성기는 점막에 대한 점착성을 향상시켜 유착 방지 특성을 개선할 수 있다.
글리세롤 등의 가소제는 조성물의 균일한 혼합을 가능하게 하고, 가교 시 필름의 전체 면적에 걸쳐 균일한 가교를 유도함으로써 필름의 유착 방지 특성을 극대화할 수 있다. 또한 상기 가소제는 가공성을 개선하고 필름의 연신율 및 생분해성을 향상시킬 수 있다.
상기 조성물은 제1 고분자 4~90중량%, 제2 고분자 4~90중량% 및 가소제 1~20중량%를 포함할 수 있다. 조성물의 함량이 상기 수치범위를 벗어나면 점착성 및 유착 방지 특성이 저하되고, 염증 반응 등과 같은 부작용이 발생할 수 있다.
상기 제1 고분자의 중량평균분자량은 100,000~1,000,000g/mol인 것이 바람직하며, 상기 수치범위를 벗어나는 경우 유착 방지 필름의 기계적 강도, 유연성, 가공성, 점착성, 유착방지 특성 등이 저하된다.
제2 고분자의 중량평균분자량은 바람직하게는 50,000~200,000g/mol이고, 더욱 바람직하게는 90,000~200,000g/mol이다. 분자량이 50,000g/mol 미만인 경우 점착성 및 유착 방지 특성이 저하되고, 200,000g/mol를 초과하는 경우 분산성이 불량하여 가공성이 저하된다.
가소제의 중량평균분자량은 바람직하게는 100~10,000g/mol이고, 더욱 바람직하게는 100~1,500g/mol이다. 분자량이 100g/mol 미만인 경우 기계적 특성이 저하되고 휘발이 되며, 10,000g/mol를 초과하는 경우 고분자화로 유리전이온도를 낮추기 힘들고, 균일한 가교를 형성할 수 없게 된다.
상기 조성물은 제니핀(genipin), 산화 전분(oxidized starch), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 추가로 포함할 수 있다.
다가 알데히드로는 글리옥살, 말론디알데히드, 숙신디알데히드, 글루타르알데히드, 아디프디알데히드 등의 디알데히드 화합물; 트리알데히드 화합물; 세미알데히드 화합물; 및 이들의 유도체 등이 사용될 수 있다.
2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물로는 염화칼슘, 황산칼슘, 염화바륨, 황산바륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화알루미늄, 염화붕소, 염화철 등이 사용될 수 있다.
상기 가교제는 분자 내에 다수의 하이드록실기 또는 알데히드기를 가지고 있어 필름을 제조하는 동안 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제와 화학결합을 통한 가교를 형성하여 가교된 필름을 제조할 수 있다.
또한 상기 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물은 필름 제조 시에 2가 또는 3가의 양이온이 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제와 물리 가교를 형성하여 가교된 필름을 제조할 수 있다.
상기 가교제는 제1 고분자 100중량부에 대하여 0.05~10중량부 사용될 수 있으며, 가교제의 함량이 0.05 중량부 미만이면 첨가의 효과가 미미하고, 10중량부를 초과하면 기계적 강도가 오히려 저하된다.
상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드 유도체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 폴리에틸렌옥사이드 유도체는 유착 방지 필름의 점막에 대한 점착성을 향상시킬 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 유도체는 폴리에틸렌옥사이드의 말단 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 것을 특징으로 한다.
상기 카르복실기가 도입된 폴리에틸렌옥사이드 유도체는 폴리에틸렌옥사이드를 NaClO, KMnO4, K2Cr2O7, H2Cr2O7, H2CrO4 등의 산화제로 산화시켜 제조되거나 폴리에틸렌옥사이드와 말레산 무수물, 숙신산 무수물 등의 산무수물 또는 숙신산, 아디프산 등의 디카르복실산을 반응시켜 제조된다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 유도체는 제1 고분자 100중량부에 대하여 1~10중량부 사용될 수 있으며, 폴리에틸렌옥사이드 유도체의 함량이 1중량부 미만이면 첨가의 효과가 미미하고, 10중량부를 초과하면 기계적 강도가 오히려 저하된다.
폴리에틸렌옥사이드 유도체의 중량평균분자량은 5,000~1,000,000 g/mol이고, 바람직하게는 5,000~20,000g/mol이다. 분자량이 5,000g/mol 미만인 경우 점착성 및 유착 방지 특성이 저하되고, 1,000,000g/mol를 초과하는 경우 가공성이 저하된다.
상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드-폴리아크릴산 공중합체 또는 폴리에틸렌옥사이드-폴리메타크릴산 공중합체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 공중합체는 유착 방지 필름의 점막에 대한 점착성을 향상시킬 수 있다.
상기 공중합체는 제1 고분자 100중량부에 대하여 1~10중량부 사용될 수 있으며, 공중합체의 함량이 1중량부 미만이면 첨가의 효과가 미미하고, 10중량부를 초과하면 기계적 강도가 오히려 저하된다.
공중합체의 중량평균분자량은 10,000~500,000 g/mol이고, 바람직하게는 50,000~200,000g/mol이다. 분자량이 10,000g/mol 미만인 경우 점착성 및 유착 방지 특성이 저하되고, 500,000g/mol를 초과하는 경우 가공성이 저하된다.
상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드-폴리락트산 공중합체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 공중합체는 유착 방지 필름의 생분해성을 개선하고 점막에 대한 점착성을 향상시킬 수 있다.
상기 공중합체는 제1 고분자 100중량부에 대하여 1~10중량부 사용될 수 있으며, 공중합체의 함량이 1중량부 미만이면 첨가의 효과가 미미하고, 10 중량부를 초과하면 기계적 강도가 오히려 저하된다.
공중합체의 중량평균분자량은 10,000~200,000 g/mol이고, 바람직하게는 50,000~100,000g/mol이다. 분자량이 10,000g/mol 미만인 경우 점착성 및 유착 방지 특성이 저하되고, 200,000g/mol를 초과하는 경우 기계적 강도가 저하된다.
상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 공중합체는 유착 방지 필름의 기계적 강도 및 유연성을 향상시킬 수 있다.
상기 공중합체는 제1 고분자 100중량부에 대하여 1~10중량부 사용될 수 있으며, 공중합체의 함량이 1중량부 미만이면 첨가의 효과가 미미하고, 10중량부를 초과하면 점착성 및 유착 방지 특성이 오히려 저하된다.
공중합체의 중량평균분자량은 10,000~200,000 g/mol이고, 바람직하게는 50,000~100,000g/mol이다. 분자량이 10,000g/mol 미만인 경우 기계적 강도가 저하되고, 200,000g/mol를 초과하는 경우 점착성 및 유착 방지 특성이 저하된다.
상기 조성물은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체의 유도체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 유도체는 유착 방지 필름의 점막에 대한 점착성을 향상시킬 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체의 유도체는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체의 말단 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 것을 특징으로 한다.
상기 카르복실기가 도입된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체의 유도체는 상기 공중합체를 NaClO, KMnO4, K2Cr2O7, H2Cr2O7, H2CrO4 등의 산화제로 산화시켜 제조되거나 상기 공중합체와 말레산 무수물, 숙신산 무수물 등의 산무수물 또는 숙신산, 아디프산 등의 디카르복실산을 반응시켜 제조된다.
상기 공중합체의 유도체는 제1 고분자 100중량부에 대하여 1~10중량부 사용될 수 있으며, 그 함량이 1중량부 미만이면 첨가의 효과가 미미하고, 10중량부를 초과하면 기계적 강도가 오히려 저하된다.
상기 공중합체 유도체의 중량평균분자량은 10,000~200,000g/mol이고, 바람직하게는 50,000~100,000g/mol이다. 분자량이 10,000g/mol 미만인 경우 점착성 및 유착 방지 특성이 저하되고, 200,000g/mol를 초과하는 경우 기계적 강도가 저하된다.
본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름에 관한 것이다.
제조된 필름에 광원을 조사하여 가교시킴으로써 가교밀도가 증가하고 기계적 물성이 향상되며 필름의 분해속도를 조절할 수 있으므로, 상처를 치유하는 동안 유착방지 특성을 안정적으로 유지할 수 있다.
상기 유착 방지용 조성물은 제1 고분자 4~90중량%, 제2 고분자 4~90중량% 및 가소제 1~20중량%를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시킬 수 있다.
또한 광원을 조사할 때 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하면 필름의 온도가 과도하게 상승하는 것을 막아 필름이 가교 전에 녹아 흘러내리는 현상을 방지할 수도 있다.
기존에는 가교 시 질소나 아르곤으로 퍼지하여 지지층의 표면 산화를 방지하고 있는데, 이 경우에는 필름의 점착성이 불량하여 유착 방지 막으로 사용된 필름은 수술 부위의 점막에서 쉽게 이탈할 수 있다.
또한 상기 조성물은 제니핀(genipin), 산화 전분(oxidized starch), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 가교제는 분자 내에 다수의 하이드록실기 또는 알데히드기를 가지고 있어 필름을 제조하는 동안 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제와 화학결합을 통한 가교를 형성하여 가교된 필름을 제조할 수 있다.
또한 상기 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물은 필름 제조 시에 2가 또는 3가의 양이온이 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제와 물리 가교를 형성하여 가교된 필름을 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계; 제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계; 상기 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계; 및 상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름에 관한 것이다.
상기 제조된 필름에 광원을 조사하여 가교시킴으로써 가교밀도가 증가하고 기계적 물성이 향상되며 필름의 분해속도를 조절할 수 있으므로, 상처를 치유하는 동안 유착방지 특성을 안정적으로 유지할 수 있다.
본 발명은 상기 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시킬 수 있다.
또한 광원을 조사할 때 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하면 필름의 온도가 과도하게 상승하는 것을 막아 필름이 가교 전에 녹아 흘러내리는 현상을 방지할 수도 있다.
상기 가교된 필름을 추가 공정 없이 유착방지용 필름으로 사용하는 경우, 상기 필름을 물로 팽윤시킨 후에 유착방지 부위에 부착시켜 사용하거나 또는 상기 필름이 유착방지 부위에 부착된 후 인체 내의 수분에 의해 팽윤된다. 상기 가교된 필름을 팽윤시키거나 사용 중에 팽윤되는 경우 필름의 가로, 세로 및 높이는 각각 2~3배 팽창하며, 이러한 팽창에 의해 필름의 강도와 연신율이 감소하여 사용 중에 필름이 쉽게 찢어지거나 필름이 유착방지 부위에서 쉽게 이탈할 수 있다.
본 발명은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계를 수행한다.
상기 가교된 필름은 상기 수용액에 의하여 가로, 세로 및 높이가 각각 2~3배 팽창하며, 상기 수용액에 포함된 가교제는 분자 내에 다수의 하이드록실기 또는 알데히드기를 가지고 있어 필름을 구성하는 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제와 화학결합을 통한 가교를 형성할 수 있다.
또한 상기 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물은 2가 또는 3가의 양이온이 필름을 구성하는 제1 고분자, 제2 고분자 및 가소제와 물리 가교를 형성할 수 있다.
즉, 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계 동안 가교제에 의하여 필름의 추가적인 가교가 이루어지므로, 필름의 인장강도, 압축강도 및 연신율이 증가하게 된다.
본 발명은 상기 가교된 필름을 팽윤시킨 후, 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계를 수행한다.
만일 팽윤된 필름을 일반적인 건조공정으로 건조하는 경우에는, 상기 팽윤된 필름은 건조공정 동안 수분이 증발하면서 가로, 세로 및 높이가 원래의 크기로 수축하게 되며, 이렇게 제조된 가교 필름을 유착방지용 필름으로 사용하게 되면 기존 필름의 문제점이 여전히 발생하게 된다. 즉, 상기 가교된 필름을 팽윤시키거나 사용 중에 팽윤되는 경우 필름의 가로, 세로 및 높이는 각각 2~3배 팽창하며, 이러한 팽창에 의해 필름의 강도와 연신율이 감소하여 사용 중에 필름이 쉽게 찢어지거나 필름이 유착방지 부위에서 쉽게 이탈할 수 있다.
한편 팽윤된 필름을 동결 건조하는 경우에는, 상기 팽윤된 필름은 건조공정 동안 수분이 증발하더라도 가로, 세로 및 높이가 팽창된 상태 그대로 유지될 수 있다.
이렇게 동결 건조된 필름은 압착하는 단계를 통하여 필름의 높이 즉, 두께를 원래 크기로 회복시킬 수 있다. 즉, 동결 건조된 필름을 일정압력으로 압착하여 필름의 가로 및 세로의 길이는 팽창된 상태를 그대로 유지하고 필름의 두께만 원래의 크기로 수축하게 된다.
최종적으로 제조된 필름을 유착방지용 필름으로 사용하는 경우, 상기 필름을 팽윤시키거나 사용 중에 상기 필름이 팽윤되는데, 이때 필름의 가로 및 세로는 이미 팽윤되어 있으므로 더 이상 팽윤되지 않고, 필름의 높이만 약간 팽창하게 되며, 따라서 필름의 강도와 연신율이 유지되어 사용 중에 필름이 쉽게 찢어지지 않고 필름이 유착방지 부위에서 쉽게 이탈하지 않는다.
또한 본 발명은 상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계 이후에, 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 필름을 추가로 가교 및 멸균시킬 수도 있다.
본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계를 포함하는 유착 방지용 가교 필름의 제조방법에 관한 것이다.
상기 유착 방지용 조성물은 제1 고분자 4~90중량%, 제2 고분자 4~90중량% 및 가소제 1~20중량%를 포함할 수 있다.
상기 필름을 가교시키는 동안 아세트산 또는 이산화탄소를 퍼지하여 필름의 표면에 카르복실기를 도입함으로써 필름의 점착성을 개선하여 점막에 대한 부착력 및 생체적합성을 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계; 상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계; 상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계; 제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계; 상기 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계; 및 상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계를 포함하는 유착 방지용 가교 필름의 제조방법에 관한 것이다.
상기 가교 필름을 유착방지용 필름으로 사용하는 경우, 필름의 인장강도, 압축강도 및 연신율이 증가하여 사용 중에 필름이 쉽게 찢어지지 않고 필름이 유착방지 부위에서 쉽게 이탈하지 않는다.
또한 본 발명은 상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계 이후에, 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 필름을 추가로 가교시키는 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명의 유착 방지 필름의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 10~1,000㎛가 바람직하다.
또한 본 발명은 상기 유착 방지용 가교 필름을 포함하는 제품에 관한 것이다. 상기 제품은 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 약물전달시스템, 조직공학용 소재, 카테터, 코팅소재, 분리막 또는 콘택트 렌즈일 수 있다.
상기 유착 방지 필름은 기계적 강도, 유연성, 점착성, 세포독성, 생분해성, 생체적합성, 유착방지 특성 등이 우수하여 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 약물전달시스템, 조직공학용 소재, 카테터, 코팅소재, 분리막 또는 콘택트 렌즈 등에 널리 사용될 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 실시를 위하여 예시된 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
폴리에틸렌옥사이드 75중량%, 알지네이트 15중량% 및 글리세롤 10중량%를 혼합한 후 압출하여 두께 0.1mm의 필름을 제조하였다.
제조된 필름에 300kGy의 전자빔(전류 5mA, 에너지 0.7MeV)을 조사하여 가교 필름을 제조하였다.
상기 가교 필름을 물로 팽윤시켜 가교 겔 필름을 제조하였다.
(실시예 2)
폴리에틸렌옥사이드 75중량%, 알지네이트 24.5중량% 및 글리세롤 0.5중량%를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
(실시예 3)
폴리에틸렌옥사이드 60중량%, 알지네이트 15중량% 및 글리세롤 25중량%를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
(실시예 4)
폴리에틸렌옥사이드 100중량부에 대하여 폴리에틸렌옥사이드 유도체(폴리에틸렌옥사이드의 말단 하이드록실기를 카르복실기로 전환한 것) 5중량부를 추가한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
(실시예 5)
폴리에틸렌옥사이드 100중량부에 대하여 염화칼슘 5중량부를 추가한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
(실시예 6)
폴리에틸렌옥사이드 75중량%, 알지네이트 15중량% 및 글리세롤 10중량%를 혼합한 후 압출하여 두께 0.1mm의 필름을 제조하였다.
제조된 필름에 300kGy의 전자빔(전류 5mA, 에너지 0.7MeV)을 조사하여 가교 필름을 제조하였다.
상기 가교 필름을 염화칼슘 수용액으로 팽윤시켰다. 상기 염화칼슘의 함량은 폴리에틸렌옥사이드 100중량부에 대하여 5중량부이었다.
상기 팽윤된 필름을 동결 건조시킨 후, 상기 동결 건조된 필름을 압착하여 가교 필름을 제조하였다.
상기 가교 필름을 물로 팽윤시켜 가교 겔 필름을 제조하였다.
(실시예 7)
동결 건조 대신에 60℃에서 열풍 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
(비교예 1) 폴리에틸렌옥사이드 필름의 제조
글리세롤을 사용하지 않고 폴리에틸렌옥사이드와 알지네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
상기 실시예 및 비교예로부터 제조된 가교 겔 필름의 기계적 특성 및 점착강도를 측정하여 그 결과를 아래의 표 1에 나타내었다.
(기계적 특성)
필름의 인장강도 및 파단 시 연신율은 인장시험기 (Instron 2710-105, USA)를 사용하여 10mm/min의 일정한 연신속도로 측정되었다.
(점착강도)
소의 내장을 이용한 조직 접착성 실험은 인장 시험 기계(tensile test machine(Instron 4464, UK))를 이용하여 진행하였다.
제조된 필름을 1인치의 너비와 7인치의 길이로 준비하여 접은 후 양 말단을 1/2인치 마스트 테이프를 이용해서 물방울과 같은 형태가 되도록 붙인 후 위 그립에 고정했다.
소의 내장(소장)을 1 평방 인치(square inch)가 되도록 잘라 아래의 그립에 고정하고 크로스헤드를 아래로 움직여 필름과 소의 내장을 5분간 접촉시켰다.
필름과 소장을 분리하는데 필요한 최대의 힘을 측정하였다.
(용혈도 분석)
필름을 0.9% NaCl 용액에 투입하고 37℃에서 24시간 동안 평형에 도달하도록 했다. 덱스트로오스-시트르산(acid citrate dextrose, ACD) 혈액 0.25mL를 필름이 담겨 있는 바이알에 넣었다. 20분 후 2mL의 소금물을 더해 용혈을 멈춘 후 37℃에서 1시간 동안 배양했다. 양성 및 음성 컨트롤 샘플은 0.25mL의 인간 ACD 혈액과 소금물을 2.0mL 증류수에 더해서 얻었다. 배양한 샘플은 45분 동안 원심분리한 후 상등액을 취해 UV-VIS 분광기기(UV-VIS Spectrophotometer(Camry 5000))를 이용해서 545nm의 흡광도를 측정하였다.
(생체외 세포독성)
3D 필름의 세포독성은 쥐의 섬유세포를 사용하여 측정되었다. DAPI (4’,6-디아미디노-2-페닐인돌) 염색을 수행하여 필름의 세포 대사 활동을 확인하였다.
쥐의 섬유세포 라인의 NIH3T3 세포는 37℃에서 5% CO2의 습한 분위기 하에서 10% FBS와 1% 페니실린-스트렙토마이신을 포함하는 DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 배양되었다.
세포(1×104)를 배양 플레이트에 혼입하여 1, 3, 5, 7일 동안 배양하였다.
필름을 수득하여 PBS로 세척하고 DAPI 용액에서 10분 동안 배양한 후 형광현미경(Nikon, Japan)으로 관찰하였다.
세포 생존도는 프레스토 블루 시약을 사용하여 관찰되었다. 필름을 37℃, 프레스토 블루 시약 100㎕에서 30분 동안 배양한 후 490nm에서 흡광도를 측정한다. 세포 생존도는 세포 농도의 변화에 따라 생성된 표준 그래프로부터 결정된다.
구분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 7 1
인장강도
(MPa)		 1.6 1.2 1.3 1.7 2.1 2.7 1.8 1.1
파단시 연신율
(%)		 72 68 67 70 76 103 79 62
점착강도
(cN)		 165 147 152 178 182 167 164 135
상기 표 1의 결과로부터, 실시예 1 내지 7의 필름은 기계적 특성 및 점막에 대한 점착성이 우수하여 유착 방지 막, 창상피복제 등에 안정적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 가교 겔 필름의 인장강도는 1.2~2.7MPa 이고, 바람직하게는 1.6~2.7MPa 이며, 파단 시 연신율은 67~103% 이고, 바람직하게는 72~103% 이다. 또한 가교 겔 필름의 점착강도는 147~182cN 이고, 바람직하게는 165~182cN 이다.
가교 겔 필름의 인장강도, 파단 시 연신율 및 점착강도가 상기 수치 범위를 만족하는 경우 유착 방지 막, 창상피복제 등에 안정적으로 사용될 수 있다.
한편 가교 필름의 인장강도는 60~90MPa, 파단 시 연신율은 70~90%, 겔화도는 60~70% 인 것이 바람직하다.
반면 비교예 1은 실시예 1 내지 7에 비해 기계적 특성 및 점막에 대한 점착성이 열등함을 알 수 있다.
(실시예 8)
폴리에틸렌옥사이드, 알지네이트 및 글리세롤을 혼합한 후 압출하여 두께 0.1mm의 필름을 제조하였다.
제조된 필름에 300kGy의 전자빔(전류 5mA, 에너지 0.7MeV)을 조사하여 가교 필름을 제조하였다.
알지네이트의 함량을 5중량%, 10중량% 및 15중량%로 변화시켜 필름을 제조한 후, 필름의 특성을 평가하였다.
도 1은 알지네이트의 함량에 따른 가교 필름의 용혈 특성을 나타내고 있다. 필름의 용혈도는 4~6%로서 낮은 값을 보이며, 생체재료로 사용되기에 적합함을 알 수 있다.
도 2는 필름의 세포 생존도를 나타내며, 7일 후에도 알지네이트 5중량%를 포함하는 필름은 높은 세포 생존도를 보여준다.
(실시예 9)
폴리에틸렌옥사이드, 알지네이트 및 글리세롤을 혼합한 후 압출하여 두께 0.1mm의 필름을 제조하였다.
제조된 필름에 300kGy의 전자빔(전류 5mA, 에너지 0.7MeV)을 조사하여 가교 필름을 제조하였다.
상기 가교 필름을 염화칼슘 수용액으로 팽윤시켰다.
상기 팽윤된 필름을 동결 건조시킨 후, 상기 동결 건조된 필름을 압착하여 가교 필름을 제조하였다.
알지네이트의 함량을 5중량%, 10중량% 및 15중량%로 변화시켜 필름을 제조한 후, 필름의 특성을 평가하였다.
도 3은 알지네이트의 함량에 따른 가교 필름의 용혈 특성을 나타내고 있다. 필름의 용혈도는 4~6%로서 낮은 값을 보이며, 생체재료로 사용되기에 적합함을 알 수 있다.
도 4는 필름의 세포 생존도를 나타내며, 7일 후에도 알지네이트 5중량%를 포함하는 필름은 높은 세포 생존도를 보여준다.

Claims (14)

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  9. 폴리에틸렌옥사이드, 알지네이트 및 글리세롤을 포함하는 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계;
    상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계;
    상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계;
    제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계;
    상기 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계; 및
    상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계에 의하여 제조되며,
    상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계 동안 가교제에 의하여 필름의 추가적인 가교가 이루어지는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 폴리에틸렌옥사이드, 알지네이트 및 글리세롤을 포함하는 유착 방지용 조성물을 혼합하는 단계;
    상기 혼합된 조성물을 캐스팅, 용융압출 또는 블로우 몰딩하여 필름을 제조하는 단계;
    상기 제조된 필름에 방사선, 전자빔, 감마선 및 자외선에서 선택되는 하나 이상의 광원을 조사하여 가교시키는 단계;
    제니핀, 글루타르알데히드, 다가알데히드 및 2가 또는 3가 양이온을 포함하는 화합물에서 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 수용액으로 상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계;
    상기 팽윤된 필름을 동결 건조시키는 단계; 및
    상기 동결 건조된 필름을 압착하는 단계를 포함하며,
    상기 가교된 필름을 팽윤시키는 단계 동안 가교제에 의하여 필름의 추가적인 가교가 이루어지는 것을 특징으로 하는 유착 방지용 가교 필름의 제조방법.
  14. 제9항의 유착 방지용 가교 필름을 포함하는 제품에 있어서,
    상기 제품은 유착방지막, 창상피복제, 마스크 팩, 약물전달시스템, 조직공학용 소재, 카테터, 코팅소재, 분리막 또는 콘택트 렌즈인 것을 특징으로 하는 제품.
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