ES2860683T3

ES2860683T3 - Apósito para heridas

Info

Publication number: ES2860683T3
Application number: ES15714606T
Authority: ES
Inventors: Craig Hardy; Andrew Hoggarth; David Warde
Original assignee: Medtrade Products Ltd
Current assignee: Medtrade Products Ltd
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2021-10-05
Anticipated expiration: 2035-03-19
Also published as: GB201404954D0; KR102472705B1; KR20160135292A; DK3119445T3; PL3119445T3; US20180168870A1; CN106535947A; CA2943012C; EP3119445A1; CA2943012A1; PL3119445T4; WO2015140563A1; US11617685B2; EP3119445B1; GB2524299A

Abstract

Composición de apósito para heridas que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, siendo el derivado de quitosano una quitina parcialmente desacetilada o un producto de reacción de quitosano con otro compuesto; un tensioactivo aniónico seleccionado de entre dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de potasio, dodecilbencenosulfonato de sodio, laureth sulfato de sodio, mirret sulfato de sodio, pareth sulfato de sodio y combinaciones de dos o más de los mismos; un copolímero que comprende un copolímero tribloque no iónico compuesto de una cadena hidrófoba central de óxido de poli(propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de poli(etileno); y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas; donde la composición de apósito para heridas forma un gel al entrar en contacto con un fluido de un cuerpo humano o animal y puede mantener la integridad de gel durante al menos 24 horas.

Description

DESCRIPCIÓN

Apósito para heridas

La presente invención se refiere a una composición de apósito para heridas que puede gelificarse al entrar en contacto con un fluido corporal humano o animal, y que puede mantener la integridad del gel durante un período de tiempo superior a aproximadamente 24 horas.

Los materiales de apósito para heridas para usar en el tratamiento de heridas u otras aberturas en un sitio diana fisiológico del cuerpo humano o animal que exudan sangre y/u otros fluidos corporales se conocen desde hace algún tiempo. Estos materiales de apósito para heridas actúan para absorber la sangre y/u otros fluidos corporales, y también para detener el flujo de estos desde el cuerpo. Los materiales de apósito para heridas para tal uso se describen, por ejemplo, en el documento WO2010031995 de MedTrade Products Ltd. y están disponibles comercialmente.

El documento WO2007074327 describe un polvo hemostático que comprende una sal de quitosano junto con al menos un tensioactivo médico. Opcionalmente se puede incluir al menos un material inerte y el polvo hemostático se puede incorporar en un apósito para heridas.

El documento WO0124840 describe un dispositivo para el tratamiento de heridas que comprende quitosano en forma de fibras que han sido modificadas mediante un tratamiento con ácido. El quitosano es capaz de absorber líquido para formar un gel hinchado y consistente.

El documento WO2010031995 describe un dispositivo absorbente para el tratamiento de heridas que comprende dos o más materiales que individualmente no gelifican cuando se exponen a un fluido, pero que sí gelifican cuando se juntan y se exponen a un fluido. El dispositivo está especialmente diseñado para uso hemostático y para absorber fluidos corporales que exudan de heridas y sitios diana fisiológicos.

Naturalmente, la manipulación de exudado es esencial y crítica durante el tratamiento de heridas y procedimientos quirúrgicos. La finalidad de manipular el exudado es básicamente proporcionar un ambiente húmedo a la herida en el lecho de la herida y minimizar el riesgo de maceración, lo que a su vez puede reducir el impacto negativo en el cuerpo humano o animal y también acortar el tiempo de recuperación del paciente.

Un material que se informa que se puede usar en la cicatrización de heridas es el quitosano. El quitosano es un hemostato conocido para usar en materiales de apósito para heridas, es un derivado de desechos sólidos del procesamiento de mariscos y puede extraerse del cultivo de hongos. Es un material polimérico catiónico insoluble en agua.

Hay muchos tipos diferentes de quitosano que se pueden usar como material de apósito para heridas, con diferentes propiedades de apósito para heridas y absorción. Los diferentes tipos de quitosano pueden tener diferentes pesos moleculares, diferentes grados de desacetilación, diferentes disposiciones de los dos monómeros, diferentes formas quirales o pueden derivar de diferentes especies o fuentes (y hongos), o pueden haber sido tratados de manera diferente durante la preparación. Todas y cada una de estas variaciones diferentes de materiales de quitosano están previstas para usar en la presente invención.

Los materiales de quitosano que presentan propiedades gelificantes al entrar en contacto con fluido de un cuerpo humano o animal consisten habitualmente en quitosano, que puede encontrarse, por ejemplo, en forma fibrosa y ácido láctico. Sin embargo, cuando estas fibras de quitosano se sumergen en un fluido de herida simulado y una solución de lisozima, las fibras, de hecho, sí se gelifican, aunque en un período de menos de 24 horas, las fibras pierden su capacidad de retención de fluidos, lo que hace que el gel se contraiga. Se cree que esta contracción se puede atribuir a la degradación de la estructura del gel por enzimas que hay en el fluido corporal.

Obviamente, esta degradación no es deseable para apósitos para heridas ya que la contracción del gel da como resultado una menor retención de fluidos por parte de los apósitos para heridas, lo que puede derivar potencialmente en la maceración de la herida ya que la herida y la piel del paciente se exponen a fluidos que gotean del gel a medida que se degrada, así como a fluidos que exudan del cuerpo.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una composición de apósito para heridas que sea capaz de mantener su integridad y estructura de gel durante un período de tiempo más prolongado que las composiciones de apósito para heridas existentes, pero que aún se descomponga después de un período de tiempo deseado para permitir que la herida cicatrice. Nunca se había desarrollado una composición de apósito para heridas de este tipo.

Por lo tanto, de acuerdo con la invención, se proporciona una composición de apósito para heridas que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano; siendo el derivado de quitosano una quitina parcialmente desacetilada o un producto de reacción de quitosano con otro compuesto; un tensioactivo aniónico seleccionado de entre dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de potasio, dodecilbencenosulfonato de sodio, laureth sulfato de sodio, mirret sulfato de sodio, pareth sulfato de sodio y combinaciones de dos o más de los mismos; un copolímero que comprende un copolímero tribloque no iónico compuesto de una cadena hidrófoba central de poli(óxido de propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de poli(óxido de etileno); y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas; en donde la composición de apósito para heridas forma un gel al entrar en contacto con un fluido de un cuerpo humano o animal y puede mantener la integridad de gel durante al menos 24 horas.

Normalmente, la composición de apósito para heridas comprende una sal de quitosano.

Por «integridad de gel» se entiende en este documento que la retención de fluidos de la composición de apósito para heridas es de al menos aproximadamente el 70% y más habitualmente de al menos aproximadamente el 80%, cuando la composición de apósito para heridas está bajo compresión a una presión de aproximadamente 40 mmHg. La compresión se suele aplicar durante aproximadamente 2 a 4 minutos, normalmente 3 minutos, a esta presión. Se elige este nivel de presión ya que generalmente se considera como la presión en el tobillo para terapia de compresión.

Además, que la composición de apósito para heridas mantenga su «integridad de gel» significa que el gel formado puede adaptarse a una superficie irregular, es decir, puede adoptar y mantener la forma de cualquier superficie irregular en la que se aplica, a diferencia de una composición de apósito para heridas que ha perdido su integridad de gel, la cual no podrá hacer esto debido a que tiene una forma más fluida.

Además, que la composición de apósito para heridas mantenga su «integridad de gel» significa que, al comprimirse, la composición de apósito para heridas no se seca, es decir, la composición no pierde el fluido, por lo que el aspecto de la composición de apósito para heridas es una fibra o material seco.

Si se pierde la integridad de gel de la composición de apósito para heridas, esto significa que una o más de las afirmaciones anteriores no se aplican, es decir, la retención de fluidos tras la compresión es inferior a aproximadamente el 70%; la adaptabilidad de la composición de apósito para heridas cambia de manera que no puede adaptarse a una superficie irregular; y la composición de apósito para heridas se puede comprimir de modo que pierda una cantidad suficiente del fluido retenido en ella para que desarrolle un aspecto exterior seco.

La composición de apósito para heridas de la invención evita que se produzca esta pérdida de la integridad de gel, de modo que tras la absorción de fluidos de un cuerpo humano o animal, la composición de apósito para heridas formará un gel y mantendrá su integridad de gel como se determina mediante los criterios definidos anteriormente durante un período de al menos 24 horas, evitando así problemas de maceración de la piel de la herida y alrededor de la herida, y también evitando la necesidad de un aumento consecuente de cambios del apósito para heridas debido a la saturación durante el período de cicatrización inicial de la herida. Después de este período, se degradará y perderá su integridad y mostrará las características descritas anteriormente para una pérdida de integridad de gel.

Normalmente, el apósito para heridas de la invención es capaz de mantener su integridad de gel durante un período de aproximadamente 48 horas, 72 horas, 4 días, 5 días, 6 días o incluso durante un mínimo de aproximadamente 7 días. El apósito para heridas de la invención puede incluso mantener su integridad de gel durante un período de aproximadamente 14 o 21 días. Naturalmente, la duración de la integridad de gel dependerá del nivel de exudado del sitio diana fisiológico.

Por “apósito para heridas” se entiende en el presente documento cualquier agente que sea capaz de formar un gel cuando entra en contacto con sangre u otro fluido corporal de un sitio diana fisiológico de un cuerpo humano o animal.

Por “hemostato” se entiende en el presente documento cualquier agente capaz de producir un coágulo o tapón que detenga o reduzca el sangrado cuando entre en contacto con sangre u otro fluido corporal de un sitio diana fisiológico de un ser humano o animal.

El sitio diana fisiológico puede ser cualquier sitio del cuerpo de un animal que esté expuesto debido a una herida o durante un procedimiento quirúrgico. El animal puede ser un animal humano o no humano.

Por el término “derivado de quitosano” se entiende en el presente documento una quitina parcialmente desacetilada, que puede tener diferentes porcentajes de desacetilación, según se desee. Normalmente, la quitina parcialmente desacetilada adecuada para usar en la presente invención tiene un grado de desacetilación por encima de aproximadamente el 50%, más habitualmente por encima de aproximadamente el 75% y de la manera más habitual por encima de aproximadamente el 85%.

En el presente documento también se incluyen dentro del término “derivado de quitosano” productos de reacción de quitosano con otros compuestos. Tales productos de reacción incluyen, entre otros, carboximetilquitosano, hidroxil butil quitina, N-acilquitosano, O-acilquitosano, N-alquilquitosano, O-alquilquitosano, N-alquilidenquitosano, O-sulfonilquitosano, quitosano sulfatado, quitosano fosforilado, quitosano nitrado, alcalicitina, alcaliquitosano o quelatos metálicos con quitosano, etc.

El quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano puede presentarse en cualquier forma, tal como fibras, gránulos, polvo, una lámina, una espuma, una espuma liofilizada, una espuma comprimida, una película, una película perforada, perlas; sin embargo, el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se suele encontrar en forma de fibras.

Normalmente, el apósito para heridas de la invención tiene una forma fibrosa, tal como un material no tejido que se puede aplicar estructuralmente en la herida y retirarse en una sola pieza. Alternativamente, también es posible cubrir la superficie de una herida con gránulos que gelifiquen y mantengan su integridad de gel. También es factible fabricar una lámina seca que gelifique al ponerse en contacto con fluido (como un hidrogel en lámina), que mantenga su integridad de gel.

La composición de apósito para heridas de la invención contiene un tensioactivo aniónico. Además, la composición de apósito para heridas de la invención también comprende un copolímero que comprende un copolímero tribloque no iónico compuesto de una cadena hidrófoba central de óxido de poli(propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de poli(etileno). Naturalmente, tanto el tensioactivo aniónico como el poloxámero deben ser fisiológicamente aceptables para un ser humano o animal.

El tensioactivo aniónico reticula el quitosano e inactiva la actividad de la lisozima, mientras que el poloxámero se usa también para inactivar la actividad de la lisozima, así como un agente humectante. La desactivación de la lisozima retrasa la degradación del gel por la enzima.

Los tensioactivos aniónicos que pueden usarse en la presente invención se seleccionan de entre dodecilsulfato de sodio (SDS), laurilsulfato de amonio, dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de potasio, dodecilbencenosulfonato de sodio, laureth sulfato de sodio, mirret sulfato de sodio, pareth sulfato de sodio y combinaciones de dos o más de los mismos. Normalmente, el tensioactivo aniónico comprende, o es, dodecilsulfato de sodio.

El tensioactivo aniónico suele estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 10,00% en peso de la composición de apósito para heridas. De manera más habitual, el tensioactivo aniónico está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1,00% y aproximadamente el 5,00%, más normalmente entre aproximadamente el 1,50% y aproximadamente el 3,00%.

Según una realización de la invención, el copolímero contiene una masa molecular aproximada de óxido de poli(propileno) de entre 100 g/mol y 400 g/mol, con un contenido porcentual de óxido de poli(etileno) de entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 80%, más preferiblemente una masa molecular aproximada de óxido de poli(propileno) de entre 150 g/mol y 250 g/mol con un contenido porcentual de óxido de poli(etileno) de entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 80%.

Normalmente, el copolímero es un poloxámero. Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos de una cadena hidrófoba central de óxido de poli(propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de poli(etileno). Los poloxámeros disponibles comercialmente se conocen, por ejemplo, con los nombres comerciales Synperonics, Pluronics y Kolliphor. Debido a que las longitudes de los bloques de polímero se pueden personalizar, existen muchos poloxámeros diferentes que pueden tener propiedades ligeramente diferentes.

Ejemplos de poloxámeros que pueden usarse en la presente invención incluyen, entre otros, poloxámeros 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407 y combinaciones de dos o más de estos. El Poloxámero 188 es un poloxámero de uso típico.

Debido a que las longitudes de los bloques de polímero se pueden personalizar, existen muchos poloxámeros diferentes, que tienen propiedades ligeramente diferentes. La nomenclatura aceptada de los poloxámeros en la técnica es que estos copolímeros suelen ir precedidos de la letra “P”, para “poloxámero”, seguida de tres dígitos. Los dos primeros dígitos multiplicados por un factor de 100 dan la masa molecular aproximada del núcleo de polioxipropileno, y el último dígito multiplicado por un factor de 10 da el contenido porcentual de polioxietileno del copolímero.

El copolímero, tal como un poloxámero, suele estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 5,00% en peso de la composición de apósito para heridas. Más habitualmente, el copolímero está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1,00% y el 3,00%, aún más habitualmente entre aproximadamente el 1,50% y aproximadamente el 2,50%, de la manera más habitual aproximadamente el 2,0%.

La composición de apósito para heridas también puede contener un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas. Ejemplos de ácidos que pueden usarse incluyen, entre otros, ácidos orgánicos y/o ácidos inorgánicos, incluidos ácidos carboxílicos, ácidos monovalentes, divalentes o multivalentes. Ejemplos no limitativos de ácidos carboxílicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido ascórbico, ácidos haloacéticos (tales como ácido fluoro- o cloroacético), ácido propanoico, ácido propenoico, ácido láctico, ácido succínico, ácido acrílico, ácido glioxílico, ácido pirúvico o un ácido hidroxipropiónico/butanoico o combinaciones de dos o más de los mismos. Más habitualmente, los ácidos carboxílicos usados son uno o más ácidos seleccionados de entre los ácidos láctico, acético y succínico. Más habitualmente, el ácido carboxílico usado comprende ácidos lácticos y/o acéticos, especialmente ácido láctico. Ejemplos no limitativos de ácidos inorgánicos incluyen uno o más seleccionados de entre ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. El uso de un ácido que ya está presente en el cuerpo humano o animal es ventajoso para facilitar la bioaceptabilidad de la composición de apósito para heridas a medida que se degrada.

El ácido fisiológicamente aceptable está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 15% y aproximadamente el 55% en peso de la composición de apósito para heridas. Más habitualmente, el ácido está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 50% o entre aproximadamente el 22 y aproximadamente el 40%, o más habitualmente entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% en peso de la composición de apósito para heridas. Si se utilizan niveles de ácido por debajo del 15%, el gel «se contrae» en 24 horas, por ejemplo, el material cambia de una presentación de gel a una tela, lo que se asocia a un nivel insuficiente de retención de fluidos (<70%).

La composición de apósito para heridas de la invención funciona eficazmente a temperaturas corporales normales (37 °C).

Se apreciará que la cantidad de tensioactivo, copolímero y ácido fisiológicamente aceptable que puede estar presente en la composición de apósito para heridas puede repercutir significativamente en las propiedades de degradación de la composición, y también que la cantidad óptima del tensioactivo, copolímero y ácido fisiológicamente aceptable para las propiedades de degradación deseadas puede variar con sus diferentes compuestos específicos y también con diferentes grados de quitosano (por ejemplo, con diferentes pesos moleculares y/o grados de desacetilación). La cantidad óptima de tensioactivo, copolímero y ácido fisiológicamente aceptable requerida para las propiedades de degradación deseadas también puede diferir dependiendo, entre otros factores, de la forma del apósito de quitosano para heridas.

Según una realización de la invención, se proporciona una composición de apósito para heridas que comprende quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, un tensioactivo aniónico y un poloxámero. Esta composición también puede contener una cantidad de un ácido fisiológicamente aceptable de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas.

Según una realización de la invención, la composición de apósito para heridas comprende quitosano en forma de fibras, ácido láctico, dodecilsulfato de sodio y un poloxámero que comprende un copolímero de bloques que comprende unidades de óxido de poli(etileno) y óxido de poli(propileno), tales como Pluronic F68 (Poloxámero 188).

Según una realización de la invención, la composición de apósito para heridas es una sal de quitosano. Si se usa una sal de quitosano, la sal se suele preparar in situ cuando el quitosano entra en contacto con un ácido fisiológicamente aceptable adecuado. Se apreciará que el ácido puede ser cualquier ácido orgánico o inorgánico que produzca una sal de quitosano que sea soluble en fluidos corporales y que se pueda degradar de forma segura dentro del cuerpo humano o animal. Los ácidos o la combinación de ácidos adecuados para producir una sal de quitosano soluble serán evidentes para una persona experta. Por ejemplo, el fosfato de quitosano es sustancialmente insoluble en agua, por lo que el uso de ácido fosfórico solo sería por tanto menos adecuado como ácido para este propósito. Las sales de quitosano típicas incluyen aquí, entre otras, una o más sales seleccionadas de entre acetato de quitosano, lactato de quitosano, succinato de quitosano, malato de quitosano, acrilato de quitosano, formiato de quitosano, ascorbato de quitosano, fluoroacetato de quitosano, cloroacetato de quitosano, propanoato de quitosano, glioxilato de quitosano, piruvato de quitosano, sulfato de quitosano o cloruro de quitosano. Más habitualmente, la sal de quitosano usada en la presente invención es lactato de quitosano.

Además, las sales de quitosano presentan ciertas propiedades antibacterianas y, como tales, su uso reduce el riesgo de infección.

Normalmente, el peso molecular del quitosano usado para la preparación de la composición de apósito para heridas de acuerdo con la presente invención es inferior a aproximadamente 2.000.000, más habitualmente inferior a aproximadamente 1.000.000, e incluso más habitualmente inferior a aproximadamente 500.000, y de manera más habitual inferior a aproximadamente 175.000.

La viscosidad del quitosano usado de acuerdo con la invención puede ser habitualmente menor de aproximadamente 1.000 cps, más habitualmente menor de aproximadamente 500, incluso más habitualmente menor de aproximadamente 300. De manera ventajosa, la viscosidad es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 mPas (entre 40 y aproximadamente 200 cps) cuando se mide en un viscosímetro Brookfield a 20 °C.

El quitosano suele tener un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. Las sales de quitosano pueden tener un pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8,0. El pH depende en gran medida del quitosano o de la sal de quitosano particular utilizada, ya que cada uno tiene un pH diferente.

Normalmente, la composición de apósito para heridas de la invención se encuentra en forma fibrosa. En el presente documento, por forma fibrosa se entiende que el quitosano está compuesto de fibras de un tamaño o tamaños deseados, y se transforma en una tela textil o una almohadilla para usar. La tela textil o almohadilla puede ser tejida o no tejida.

Si la composición de apósito para heridas se proporciona en forma fibrosa, las fibras suelen tener una longitud media mínima de aproximadamente 3 mm y una longitud máxima de aproximadamente 500 mm, más habitualmente no más de aproximadamente 76 mm. La longitud habitualmente preferida de las fibras es de al menos 10; de manera más preferible de al menos 38 y de un modo sumamente preferible de al menos 51 mm.

Alternativamente, la composición de apósito para heridas de la invención puede comprender nanofibras, es decir, fibras que tienen un diámetro de no más de aproximadamente 100 micras. De manera similar, la longitud de las nanofibras no supera las 100 micras.

La composición de apósito para heridas descrita en este documento proporciona y mantiene propiedades de absorción eficaces cuando se aplica en una herida que requiere tratamiento de exudado o en una abertura quirúrgica que requiere tratamiento de exudado.

También resulta beneficioso administrar una composición de apósito para heridas que sea capaz de no adherirse a los tejidos corporales, asegurando que ningún producto de apósito para heridas provoque traumatismos al retirarlo; la presente invención también puede cumplir este requisito.

Según una realización de la invención, la composición de apósito para heridas se puede aplicar con otros materiales fisiológicamente seguros, tales como, por ejemplo, espumas de poliuretano, películas de poliuretano, es decir, apósitos secundarios. Otros materiales adecuados y seguros que se pueden combinar con la composición de apósito para heridas resultarán evidentes para el experto en la técnica.

Otros componentes que pueden añadirse a la composición de apósito para heridas incluyen, entre otros, uno o más seleccionados de agentes farmacéuticos; agentes humectantes tales como tensioactivos; factores de crecimiento; citoquinas; agentes que absorben agentes que retrasan la cicatrización tales como MMP (metaloproteinasas de matriz) y elastasa; y/u otro componente de apósito para heridas, tal como calcio, vitamina K, fibrinógeno, trombina, factor VII, factor VIII, arcillas tales como caolín, celulosa oxidada regenerada, gelatina o colágeno, etc.

Los niveles típicos de cualquiera de estos componentes podrían oscilar desde niveles de aproximadamente 50 ppm hasta aproximadamente el 50% en peso de la composición de apósito para heridas. Los niveles más típicos serían menores de aproximadamente el 10%, todavía más habitualmente menores de aproximadamente el 5% en peso de la composición de apósito para heridas. También se prevé dentro de la invención menores de aproximadamente el 1% en peso de la composición de apósito para heridas de estos componentes.

Una realización adicional de esta invención es la inclusión de otras fibras o textiles a través del cuerpo del apósito para heridas que proporcionen resistencia estructural, permitiendo que el producto sea retirado de la herida después de la saturación.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de preparación de una composición de apósito para heridas que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, siendo el derivado de quitosano una quitina parcialmente desacetilada o un producto de reacción de quitosano con otro compuesto; un tensioactivo aniónico seleccionado de entre dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de potasio, dodecilbencenosulfonato de sodio, laureth sulfato de sodio, mirret sulfato de sodio, pareth sulfato de sodio y combinaciones de dos o más de los mismos, un copolímero que comprende un copolímero tribloque no iónico compuesto de una cadena hidrófoba central de óxido de poli(propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de poli(etileno); y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas, donde la composición de apósito para heridas forma un gel al entrar en contacto con un fluido de un cuerpo humano o animal y es capaz de mantener la integridad de gel durante al menos aproximadamente 24 horas.

El método comprende poner en contacto el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano con una solución que comprenda el ácido fisiológicamente aceptable, el tensioactivo aniónico y el copolímero. El ácido fisiológicamente aceptable, el tensioactivo aniónico y el poloxámero pueden ser cualquiera de los materiales previamente identificados aquí. La solución también puede comprender un disolvente fisiológicamente aceptable, tal como, entre otros, alcoholes monohídricos, tales como alcohol isopropílico o etanol.

El material de quitosano suele estar presente en forma fibrosa y puede contener ya un agente antimicrobiano y/o cualquier otro componente adicional, según se desee, antes de entrar en contacto con la solución. Si el material de quitosano está presente en forma fibrosa, se suele cardar para transformarlo en una tela textil o una almohadilla para usar, tal como una tela sin tejer (50 a 300 gsm).

Habitualmente, la solución puede aplicarse sobre el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano, usando, por ejemplo, un baño de inmersión o un sistema de pulverización, o cualquier otra técnica de recubrimiento adecuada conocida por el experto en la materia. Después de poner en contacto el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano con la solución, se seca el material de quitosano recubierto.

El material de quitosano se puede proporcionar en forma estéril o no estéril. Cuando el material se proporciona inicialmente en forma estéril, la esterilización se puede llevar a cabo utilizando cualquiera de los métodos convencionalmente conocidos en la técnica, tales como irradiación gamma, tratamiento con haz de electrones, tratamiento térmico, rayos X, etc., o alternativamente se puede llevar a cabo mediante un tratamiento que utiliza óxido de etileno. Se prefiere la esterilización con óxido de etileno. Puede proporcionarse un material en forma no estéril en combinación con uno o más conservantes. Sin embargo, se prefiere que la composición de apósito para heridas se proporcione preesterilizada.

En una realización, la materia prima de quitosano se puede lavar primero para reducir la presencia de endotoxinas antes de la etapa de recubrimiento. Esto se puede llevar a cabo poniendo en contacto el quitosano, la sal de quitosano 0 el derivado de quitosano con una solución alcalina para formar una mezcla, y luego dejando reposar la mezcla durante un período de tiempo, que puede ser desde aproximadamente 1 minuto hasta más de aproximadamente 12 horas, antes de finalmente secar la mezcla. Por «solución alcalina» se entiende una solución que tiene un valor de pH superior a 7.5.

La concentración de solución alcalina usada en el proceso puede ser de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 1 M. Normalmente, la concentración de solución alcalina es de aproximadamente 0,02 M a aproximadamente 0,2 M, más habitualmente de aproximadamente 0,1 M.

El porcentaje de solución alcalina con respecto a quitosano puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 parte de quitosano a aproximadamente 10 partes de solución alcalina hasta aproximadamente 10 partes de quitosano a aproximadamente 1 parte de solución alcalina. Habitualmente, el porcentaje de solución alcalina con respecto a quitosano es de aproximadamente 1 parte de solución alcalina a aproximadamente 2 partes de quitosano, más habitualmente aproximadamente 1 parte de solución alcalina a aproximadamente 1 parte de quitosano.

La solución alcalina puede comprender un componente alcalino o alcalinotérreo seleccionado de entre los siguientes, solo o en combinación: hidróxidos metálicos, carbonatos metálicos, bisulfitos metálicos, persilicatos metálicos, bases conjugadas e hidróxido amónico.

Los metales adecuados incluyen sodio, potasio, calcio o magnesio. Normalmente, el componente alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio. Normalmente, se usa hidróxido de sodio.

Además, la composición final de apósito para heridas de la invención se puede lavar para reducir la presencia de endotoxinas como se describe anteriormente. Esta etapa de lavado se suele llevar a cabo.

En cada realización, la composición de apósito para heridas se suele esterilizar también antes de ser envasada, con el fin de que un médico pueda usar la composición directamente de su envase.

También se describe un método para absorber una descarga de un fluido corporal humano o animal, tal como sangre, y un método para detener un flujo de un fluido corporal humano o animal procedente de un sitio diana fisiológico, que comprende aplicar al sitio diana una composición de apósito para heridas como se describe en el presente documento.

También se describe un método para mantener la integridad de gel durante un período de al menos aproximadamente 24 horas de una composición de apósito para heridas como se describe en este documento tras la exposición a un fluido corporal humano o animal.

También se describe un uso de una composición de apósito para heridas tal como se describe en este documento, para absorber una descarga de un fluido corporal de un sitio diana fisiológico procedente de un cuerpo humano o animal, o para detener un flujo de un fluido descargado de un sitio diana fisiológico de un cuerpo humano o animal.

La invención se describirá ahora con más detalle a modo de ejemplo con referencia a los siguientes ejemplos que pretenden ser únicamente ilustrativos y que de ninguna manera limitan el ámbito de aplicación de la invención.

Ejemplos

Método

Para preparar una composición de apósito para heridas de acuerdo con la invención, se puede seguir el siguiente procedimiento:

1. Se cardan fibras de quitosano (que pueden contener o no un agente antimicrobiano, según se desee) para transformarlas en no tejidos (50 a 300 gsm);

2. Se prepara una solución de ácido láctico, SDS, un poloxámero Pluronic® y un disolvente (tal como alcohol isopropílico) (Solución SLP);

3. La Solución SLP se aplica sobre la tela sin tejer de quitosano usando un baño de inmersión, un sistema de pulverización u otro, y se seca; y

4. A continuación, la tela sin tejer se corta y envasa y se puede esterilizar usando irradiación gamma o tratando la tela sin tejer con óxido de etileno, prefiriéndose este último.

Con el fin de evaluar las propiedades de gel de la composición de apósito para heridas, la composición se ha probado en soluciones que reproducen fielmente las condiciones de exposición a fluidos procedentes del cuerpo humano o animal en el que se utilizarían. De ese modo, la composición de apósito para heridas de la invención se ha expuesto a una solución de lisozima, suero y fluido de heridas simulado. El fluido de heridas simulado contiene el 50% de suero bovino fetal y el 50% de agua de peptona (NaCl al 0,9% peptona al 0,1% en H2O desionizada).

En primer lugar, la composición de apósito para heridas de la invención se sumerge en una solución de cada uno de: solución de lisozima, suero y fluido de heridas simulado. En cada caso, el volumen de la solución es mayor que la absorbencia máxima de la composición.

A continuación, la composición de apósito para heridas y la solución se sellan y se incuban a 37 °C, es decir, la temperatura corporal, durante un período de tiempo para observación.

Durante este período, se observa la formación del gel tras la inmersión inicial, y se evalúa visualmente muchas veces la degradación gradual de la composición y la pérdida de la integridad de gel.

Los análisis y experimentos han demostrado que las muestras que contienen el 100% de una tela sin tejer de quitosano más diferentes niveles de ácido láctico proporcionan un margen de rendimiento en SWF, cuando se incuban a 37 °C.

Si la muestra contiene niveles bajos de ácido láctico, por ejemplo, muestras que contienen un 12,5% adicional, el gel “se contrae” en 24 horas, por ejemplo, el material cambia de una presentación de gel a una tela, lo que se asocia a una reducción en la retención de fluidos. (<70%).

Si se añade ácido láctico al 25% a una tela sin tejer, el material formará un gel (absorbancia 30 g/cm2, retención >80%), que se disolverá/degradará durante un período de aproximadamente 72 horas.

La presencia de una estructura de soporte, tal como una fibra de viscosa, puede evitar la disolución completa de la muestra; sin embargo, no se mantiene un gel. Una tela sin tejer de quitosano/viscosa con niveles bajos de ácido láctico adicional (<25%) se asocia a la contracción del gel, que se cree que se debe a que el nivel bajo de ácido láctico ha sido utilizado o retenido por bioactivos en el fluido de heridas simulado.

Una tela sin tejer de quitosano/viscosa que contiene un nivel más alto (> 25%) de ácido láctico también se asocia a la contracción del gel, que se cree que se debe a que el quitosano se degrada, dejando las fibras de viscosa in situ sin las propiedades gelificantes del quitosano.

De acuerdo con la invención, con la adición de un tensioactivo aniónico tal como SDS y un poloxámero tal como un poloxámero Pluronic (tal como Poloxámero 188), es posible obtener un material que gelifique donde el gel se mantiene con niveles aceptables de absorbancia y retención durante varios días cuando se incuba en fluido de heridas simulado a 37 °C.

Las propiedades gelificantes de tales muestras fueron evaluadas por varios evaluadores utilizando un enfoque de puntuación subjetivo. Se dio una puntuación de entre 1 y 5 a las muestras después de la incubación en un exceso de fluido de heridas simulado durante varios días a 37 °C. El enfoque de puntuación se ilustra en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Las muestras de una tela sin tejer de quitosano a las que se les había añadido ácido láctico al 18,7%, SDS al 2% y Poloxámero Pluronic 188 al 2%, mantienen un gel durante varios días; es decir, pueden registrar una puntuación de 5 en el día 0 y una puntuación de 4 en el día 5. Esta formulación demuestra excelentes propiedades de manipulación en solución salina y fluido de heridas simulado; por ejemplo, una absorbancia bajo compresión de 32 g/100 cm2 y un nivel de retención de fluidos bajo compresión del 85%.

De manera similar, otra formulación compuesta de una tela sin tejer de quitosano ácido láctico al 21,7%, SDS al 2,1% y Poloxámero 188 al 2,1%, mantiene un gel durante varios días en SWF, registrando una puntuación de 4 en el día 5. También demuestra excelentes propiedades de manipulación de fluidos en solución salina y fluido para heridas simulado; por ejemplo, una absorbancia bajo compresión de 35 g/100 cm2 y un nivel de retención de fluidos bajo compresión del 89%.

Por tanto, puede observarse que las composiciones de apósito para heridas según la invención mantienen su integridad de gel durante un período superior a 24 horas, mientras que las que carecen del tensioactivo aniónico y del poloxámero no lo hacen.

Naturalmente, debe entenderse que la presente invención no está destinada a quedar limitada por los ejemplos anteriores que se describen únicamente a modo de ejemplo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición de apósito para heridas que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, siendo el derivado de quitosano una quitina parcialmente desacetilada o un producto de reacción de quitosano con otro compuesto; un tensioactivo aniónico seleccionado de entre dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de potasio, dodecilbencenosulfonato de sodio, laureth sulfato de sodio, mirret sulfato de sodio, pareth sulfato de sodio y combinaciones de dos o más de los mismos; un copolímero que comprende un copolímero tribloque no iónico compuesto de una cadena hidrófoba central de óxido de poli(propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de poli(etileno); y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas; donde la composición de apósito para heridas forma un gel al entrar en contacto con un fluido de un cuerpo humano o animal y puede mantener la integridad de gel durante al menos 24 horas.

2. Composición de apósito para heridas según la reivindicación 1, en la que cada uno del tensioactivo aniónico y el copolímero está presente individualmente en una cantidad de entre el 0,01 y el 1,00% en peso de la composición de apósito para heridas.

3. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el copolímero es un poloxámero seleccionado de poloxámeros 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231,234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407, y combinaciones de dos o más de ellos.

4. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido fisiológicamente aceptable comprende un ácido orgánico opcionalmente seleccionado de entre ácido fórmico, ácido acético, ácido ascórbico, ácidos acéticos halógenos, ácido propanoico, ácido propenoico, ácido láctico, ácido succínico, ácido acrílico, ácido glioxílico, ácido pirúvico o un ácido hidroxipropiónico/butanoico y combinaciones de dos o más de ellos y/o un ácido inorgánico.

5. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición de apósito para heridas tiene forma de fibras y/o en la que la composición de apósito para heridas comprende una sal de quitosano, comprendiendo opcionalmente la sal de quitosano una o más sales seleccionadas de acetato de quitosano, lactato de quitosano, succinato de quitosano, malato de quitosano, acrilato de quitosano, formiato de quitosano, ascorbato de quitosano, fluoroacetato de quitosano, cloroacetato de quitosano, propanoato de quitosano, glioxilato de quitosano, piruvato de quitosano, sulfato de quitosano o cloruro de quitosano.

6. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición de apósito para heridas comprende una sal de quitosano, el tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio, el poloxámero comprende un copolímero de bloques que comprende unidades de óxido de poli(etileno) y de óxido de poli(propileno), el ácido fisiológicamente aceptable es ácido láctico, y la composición de apósito para heridas tiene forma de fibras.

7. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el peso molecular del quitosano usado para la preparación de la composición de apósito para heridas es inferior a 500000; y/o en la que la viscosidad del quitosano utilizado para la preparación de la composición de apósito para heridas es de 40 a 200 mPas (40 a 200 cps) cuando se mide en un viscosímetro Brookfield a 20 °C.

8. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición de apósito para heridas está esterilizada y/o comprende además uno o más componentes seleccionados de entre agentes farmacéuticos; agentes humectantes; agentes colorantes; adyuvantes de procesamiento; agentes espesantes; polímeros absorbentes; agentes antimicrobianos; factores de crecimiento; citoquinas; agentes que absorben agentes que retrasan la cicatrización y/u otro componente de apósito para heridas.

9. Apósito para heridas que comprende una composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Método de preparación de una composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende poner en contacto un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, siendo el derivado de quitosano una quitina parcialmente desacetilada o un producto de reacción de quitosano con otro compuesto, con una solución que comprende un tensioactivo aniónico seleccionado de entre dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de potasio, dodecilbencenosulfonato de sodio, laureth sulfato de sodio, mirret sulfato de sodio, pareth sulfato de sodio y combinaciones de dos o más de ellos, un copolímero que comprende un copolímero tribloque no iónico compuesto de una cadena hidrófoba central de óxido de poli(propileno) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de poli(etileno), y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de entre el 15% y el 55% en peso de la composición de apósito para heridas.

11. Método según la reivindicación 10, en el que la solución comprende además un disolvente fisiológicamente aceptable; y en el que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se recubre opcionalmente con la solución y posteriormente se seca.

12. Composición de apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en la absorción de fluido liberado de una diana fisiológica, o para detener un flujo de un fluido liberado de un sitio diana fisiológico.