KR102472705B1 - 상처 처치제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간이나 동물 신체에서 나오는 액체와 접촉하여 겔화(gelling) 가능하며, 약 24시간을 초과하는 기간 동안 겔의 보전성(integrity)을 유지할 수 있는 상처 처치제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간이나 동물 신체에서 나오는 액체와 접촉하여 겔화(gelling) 가능하며, 약 24시간을 초과하는 기간 동안 겔의 보전성(integrity)을 유지할 수 있는 상처 처치제 조성물에 관한 것이다.
인간이나 동물 신체 내외의 생리학적 대상 부위에서 혈액 및/또는 기타 체액이 흘러나오는 상처나 기타 절개부(opening)의 치료에 사용하기 위한 상처 처치제 물질이 얼마 전부터 알려져 왔다. 이러한 상처 처치제 물질은 혈액 및/또는 기타 체액을 흡수하고, 또한 신체로부터 그들의 흐름을 억제하도록 작용한다. 이러한 용도의 상처 처치제 물질은 예를 들어 메드트레이드 프로덕츠 리미티드(MedTrade Products Ltd.)의 WO2010031995에 기술되어 있으며, 상업적으로 이용 가능하다.
상처 치료와 외과 수술 동안에 삼출액(exudate)의 관리는 매우 필수적이고 중요하다. 삼출액을 관리하는 목적은 필수적으로 상처면에 습윤 상처 환경을 제공하고 해리(maceration)의 위험을 최소화하며, 그 결과 인간이나 동물의 신체에 대한 부정적인 영향을 감소시키고, 또한 환자가 회복하는데 걸리는 시간을 짧게 할 수 있다.
상처 치료에 효능이 있다고 알려진 물질 중 하나가 키토산(chitosan)이다. 키토산은 상처 처치제 물질에 사용하기 위한 지혈제로 알려져 있으며, 갑각류 가공에서 발생하는 고형 폐기물의 파생물이고, 균류 배양(fungus culture)으로부터 추출되어질 수 있다. 이것은 비수용성의 양이온성 고분자 물질(cationic polymeric material)이다.
다양한 상처 처치 및 흡수 특성을 지니고 상처 처치제 물질로 사용될 수 있는 많은 종류의 키토산이 존재한다. 다양한 종류의 키토산은 다양한 분자량, 다양한 탈아세틸화(deacetylation) 정도, 두 단량체(two monomers)의 다양한 배열, 다양한 키랄(chiral) 형태를 가질 것이며, 또는 다양한 종(species)이나 근원(source)(그리고 균류)으로부터 파생되거나, 또는 제조과정에서 다르게 처리되어질 수 있다. 이러한 키토산 물질의 다양한 변경 각각 또는 모두는 본 발명 내에서 사용될 것으로 예상된다.
인간이나 동물의 신체에서 나오는 액체와 접촉하여 겔화 특성을 나타내는 키토산 물질은 통상적으로 키토산으로 구성되어 있고, 섬유질 형태일 것이며, 예를 들어 젖산(lactic acid)일 것이다. 그러나, 이러한 키토산 섬유질이 모의 상처액(simulated wound fluid)과 라이소자임 용액(lysozyme solution)에 담가졌을 때, 이 섬유질은 실제로 겔화 되지만, 24시간 이내에 그 섬유질은 액체 보유(fluid retention) 능력을 상실하게 되며, 이는 상기 겔의 붕괴를 야기한다. 이러한 붕괴는 체액 내의 효소에 의한 겔 구조의 분해에 기인한 것으로 여겨진다.
겔의 붕괴는 상처 처치제에 의한 낮은 액체 보유의 결과를 초래하고, 잠재적으로 신체에서 흘러나오는 액체뿐만 아니라 겔이 분해될 때 새어나오는 액체에 환자의 상처나 피부가 노출됨에 따라, 상처의 해리로 이어지기 때문에, 이러한 분해는 상처 처치제에 분명히 바람직하지 않다.
그러므로, 현존하는 상처 처치제 조성물 보다 긴 기간동안 겔 보전성과 겔 구조를 유지할 수 있으나, 상처가 치유될 수 있는 소망하는 기간 후에 분해될 수 있는 상처 처치제 조성물에 대한 필요성이 존재해 왔다. 이러한 상처 처치제 조성물은 이전에 전혀 개발되지 않았다.
따라서, 본 발명에 의하면, 키토산, 키토산 염(chitosan salt) 또는 키토산 파생물(chitosan derivative)을 포함하는 상처 처치제 조성물이 제공되며, 여기에서 상처 처치제 조성물은 인간이나 동물 신체로부터의 액체와 접촉하여 겔을 형성하며, 그리고 적어도 약 24시간 동안 겔의 보전성을 유지할 수 있다.
통상적으로, 상처 처치제 조성물은 키토산 염을 포함한다.
여기에서 '겔 보전성'은, 상처 처치제 조성물이 약 40㎜Hg 압력의 압축 하에 있을 때, 상처 처치제 조성물의 액체 보유율이 적어도 약 70%, 그리고 보다 통상적으로는 적어도 약 80%인 것을 의미한다. 이 압축은 일반적으로 이 압력 하에서 약 2~4분, 통상적으로 3분 동안 가해진다. 이러한 압력 수준은, 발목에 대한 압박치료(compression therapy)의 압력과 같이 일반적으로 간주되는 압력에서 선택된다.
또한, '겔 보전성'을 유지하는 상처 처치제 조성물이란, 형성된 겔이 평평하지 않은 표면을 따를 수 있는 것, 즉 적용된 임의의 평평하지 않은 표면의 형상을 취하여 유지할 수 있는 것을 의미하며, 이에 반해, 겔 보전성을 잃은 상처 처치제 조성물은 보다 액체 형태를 가짐으로 인하여 이와 같이 할 수 없게 된다.
더욱이, '겔 보전성'을 유지하는 상처 처치제 조성물이란, 압축 하에서 상기 상처 처치제 조성물이 마르지 않는 것, 즉 상기 상처 처치제 조성물의 모습이 건조 물질이나 섬유질이 되듯이 상기 조성물이 수분을 상실하지 않는 것을 의미한다.
만약, 상처 처치제 조성물의 겔 보전성이 상실된다면, 이는 상기한 것들 중 하나 또는 그 이상이 적용되지 않은 것, 즉 압축 하에서 액체 보유율이 약 70% 미만이거나; 상기 상처 처치제 조성물의 적응성이 평평하지 않은 표면에 적응할 수 없거나; 그리고 상기 상처 처치제 조성물이 압축되어 액체 보유의 충분한 양을 상실하여 건조한 외관으로 진전되는 것을 의미한다.
본 발명의 상처 처치제 조성물은 이러한 겔 보전성의 손실 발생을 방지하도록, 인간이나 동물의 신체에서 액체를 흡수할 때, 상처 처치제 조성물이 겔을 형성하고 적어도 24시간 동안 위에서 정의한 기준에 의하여 결정된 겔의 보전성을 유지함으로써, 상처와 상처 주위 피부의 해리의 발생을 피하고, 또한 상처의 초기 치료 기간 동안 포화현상(saturation)으로 인하여 상처 처치제의 급격하게 증가된 교체의 필요성을 피한다. 이 기간이 지나면, 분해되고 그 보전성을 상실하며, 상기에서 언급한 겔 보전성의 상실에 대한 특성을 나타낸다.
통상적으로, 본 발명의 상처 처치제는 그 겔 보전성을 약 48시간, 72시간, 4일, 5일, 6일 또는 최소 약 7일의 기간 동안 유지할 수 있다. 본 발명의 상처 처치제는 그 겔 보전성을 약 14일 또는 21일 동안 유지할 수 있다. 물론, 겔 보전성의 지속성은 생리학적 대상 부위로부터 나오는 삼출액의 수준에 의존할 것이다.
여기에서 "상처 처치제"는 인간이나 동물 신체의 생리학적 대상 부위로부터의 혈액이나 기타 체액과 접촉했을 때, 겔을 형성할 수 있는 임의의 약제를 의미한다.
여기에서 "지혈제"는 인간이나 동물의 생리학적 대상 부위로부터의 혈액이나 기타 체액과 접촉했을 때, 출혈을 멈추게 하거나 감소시키는 혈전(clot)이나 막힘(plug)을 생성할 수 있는 임의의 약제를 의미한다.
생리학적 대상 부위는 외과 수술 중에 또는 상처로 인해 노출되어지는 동물 신체의 임의 부위일 수 있다. 상기 동물은 인간이나 인간이 아닌 동물일 수 있다.
여기에서 '키토산 파생물'은 부분적으로 탈아세틸화된 키틴(chitin)을 의미하며, 이것은 소망하는 다양한 백분율의 탈아세틸화 정도를 가질 것이다. 일반적으로 본 발명에 사용하기에 적합한 부분적으로 탈아세틸화된 키틴은 약 50%를 초과하며, 보다 통상적으로는 약 75%를 초과하고, 가장 통상적으로는 약 85%를 초과하는 탈아세틸화 정도를 가진다.
또한, 여기에서 키토산과 다른 화합물의 반응 생성물은 '키토산 파생물'이라는 용어 내에 포함되어 진다. 이러한 반응 생성물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 카르복시 메틸 키토산(carboxy methyl chitosan), 하이드록실 부틸 키틴(hydroxyl butyl chitin), N-아실 키토산(N-acyl chitosan), O-아실 키토산(O-acyl chitosan), N-알킬 키토산(N-alkyl chitosan), O-알킬 키토산(O-alkyl chitosan), N-알킬리덴 키토산(N-alkylidene chitosan), O-설포닐 키토산(O-sulfonyl chitosan), 황산 키토산(sulfated chitosan), 인산 키토산(phosphorylated chitosan), 질산 키토산(nitrated chitosan), 알칼리 키틴(alkalichitin), 알칼리 키토산(alkalichitosan), 또는 키토산을 지닌 금속 킬레이트(metal chelates) 등을 포함한다.
키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은, 섬유질(fibres), 낟알(granules), 분말(powder), 시트(sheet), 폼(foam), 냉동 건조 폼(freeze dried foam), 압축 폼(compressed foam), 필름(film), 유공 필름(perforated film), 비즈(beads)와 같은 임의의 형태일 것이지만; 상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은 통상적으로는 섬유질의 형태이다.
일반적으로, 본 발명의 상처 처치제는 구조적으로 상처에 하나의 조각으로 붙이거나 뗄 수 있는 부직포의 형태와 같은 섬유질 형태이다. 그렇지 않으면, 겔 보전성을 유지하며 겔 상태의 낟알로 상처 표면을 덮는 것도 가능하다. 겔 보전성을 유지하고 액체와 접촉하여 겔화되는(하이드로겔 시트 같은) 건조 시트를 제조하는 것 또한 실현 가능하다.
일반적으로, 본 발명의 상처 처치제 조성물은 또한 음이온 계면활성제(anionic surfactant)를 포함하고 있다. 추가로, 본 발명의 상처 처치제 조성물은 공유결합(covalent bond)에 의하여 연결된 둘 또는 그 이상의 동종중합체 부차적 단위(homopolymer sub-units)로 이루어진 공중합체(copolymer)를 포함할 수도 있다. 물론, 음이온 계면활성제와 폴록사머(poloxamer)는 인간이나 동물에 대해 생리학적으로 수용 가능해야만 한다.
폴록사머가 또한 라이소자임 활동(lysozyme activity)을 비활성화 하는데 사용되는 동안, 상기 음이온 계면활성제는 키토산을 교차 결합(cross-link) 시키고 라이소자임 활동을 비활성화 할 뿐 아니라 습윤제이다. 라이소자임의 불활성화는 효소에 의한 겔의 분해를 지연시킨다.
본 발명에 사용되어질 수 있는 음이온 계면활성제의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate)(SDS), 암모늄 라우릴 설페이트(ammonium lauryl sulphate), 디옥틸 소듐 설포썩시네이트(dioctyl sodium sulfosuccinate), 칼륨 라우릴 설페이트(potassium lauryl sulphate), 소듐 도데실벤젠설포네이트(sodium dodecylbenzenesulfonate), 소듐 로레 설페이트(sodium laureth sulphate), 소듐 라우로일 사코시네이트(sodium lauroyl sarcosinate), 소듐 미레스 설페이트(sodium myreth sulphate), 소듐 파레스 설페이트(sodium pareth sulphate), 소듐 스테아레이트(sodium stearate), 그리고 이들 중 임의의 둘 또는 그 이상의 조합을 포함한다. 일반적으로, 음이온 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트이거나 이를 포함한다.
상기 음이온 계면활성제는 일반적으로 상기 상처 처치제 조성물의 중량에 대해 약 0.01%에서 약 10.00% 사이의 양으로 존재한다. 보다 일반적으로, 상기 음이온 계면활성제는 약 1.00%에서 약 5.00% 사이, 보다 일반적으로 약 1.50%에서 약 3.00% 사이의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 공유결합에 의하여 연결된 둘 또는 그 이상의 동종중합체 부차적 단위로 이루어진 공중합체는, 백분율 약 10%에서 약 80%의 폴리(에틸렌 옥사이드) 함량을 가진 근사 분자 질량 100g/mol에서 400g/mol 사이의 폴리(프로필렌 옥사이드)를 함유하며, 보다 더 바람직하게는 백분율 약 50%에서 약 80%의 폴리(에틸렌 옥사이드) 함량을 가진 근사 분자 질량 150g/mol에서 250g/mol 사이의 폴리(프로필렌 옥사이드)를 함유한다.
통상적으로, 공유결합에 의하여 연결된 둘 또는 그 이상의 동종중합체 부차적 단위로 이루어진 공중합체는 폴록사머다. 폴록사머는 폴리(에틸렌 옥사이드)의 두 친수성 사슬(hydrophilic chain)이 양측에 배치된 폴리(프로필렌 옥사이드)의 중앙 소수성 사슬(central hydrophobic chain)로 구성된 비이온성 삼중블록 공중합체(nonionic triblock copolymer)이다. 상업적으로 이용 가능한 폴록사머는 예를 들어, 상표명 Synperonics, Pluronics, 그리고 Kolliphor가 알려져 있다. 중합체 블록의 길이는 필요에 맞추어서 만들어질 수 있기 때문에, 다양한 폴록사머가 존재하며 조금씩 다른 특성을 가질 수 있다.
본 발명에 사용되어 질 수 있는 폴록사머의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, Poloxamer 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 407, 그리고 이들 중 임의의 둘 또는 그 이상의 조합을 포함한다. Poloxamer 188이 일반적으로 폴록사머로 사용되어진다.
중합체 블록의 길이는 필요에 맞추어서 만들어질 수 있기 때문에, 다양한 폴록사머가 존재하고, 조금씩 다른 특성을 가진다. 해당 분야에서 허용된 폴록사머의 명명법은, 이들 공중합체에 문자 'P'('Poloxamer'에 대한)를 앞에 붙이고 3개의 숫자가 뒤따른다. 인수 100으로 곱한 앞의 2자리 수는 폴리옥시프로필렌 중심부(polyoxypropylene core)의 근사 분자 질량을 나타내며, 인수 10으로 곱한 마지막 자리 수는 공중합체의 폴리옥시에틸렌 함량 백분율을 나타낸다.
폴록사머와 같이, 공유결합에 의하여 연결된 둘 또는 그 이상의 동종중합체 부차적 단위로 이루어진 공중합체는 전형적으로는 상처 처치제 조성물 중량의 약 0.01%에서 약 5.00% 사이의 양으로 존재한다. 보다 전형적으로, 공중합체는 약 1.00%에서 약 3.00% 사이의 양으로 존재하고, 보다 더 전형적으로는 약 1.50%에서 약 2.50% 사이이고, 가장 전형적으로는 약 2.0%이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상처 처치제 조성물은 생리학적으로 수용 가능한 산 또한 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만 카르복시산, 1가(monovalent), 2가(divalent) 또는 다가(multivalent) 산을 포함하는 유기산 및/또는 무기산을 포함한다. 이에 한정되는 것은 아니지만 카르복시산의 예는, 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 할로겐 아세트산(halogen acetic acid)(플루오르- 또는 클로로아세트 산과 같은), 프로피온산(propanoic acid), 프로페노익산(propenoic acid), 젖산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 아크릴산(acrylic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 피루브산(pyruvic acid)이나 하이드록시 프로피온/부탄 산(hydroxy propionic/butanoic acid), 또는 이들 중 임의의 둘 또는 그 이상의 조합을 포함한다. 보다 일반적으로, 사용되는 상기 카르복시산은 젖산, 아세트산 그리고 숙신산으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 산이다. 가장 일반적으로, 사용되는 상기 카르복시산은 젖산 및/또는 아세트산, 특히 젖산으로 이루어진다. 이에 한정되는 것은 아니지만 무기산의 예는, 염산(hydrochloric acid)과 황산(sulphuric acid)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상을 포함한다. 인간 또는 동물의 체내에 이미 존재하는 산의 사용은, 그것이 분해됨에 따라 상기 상처 처치제 조성물의 생체 허용성을 촉진시키는데 유리하다.
생리학적으로 수용 가능한 산은 일반적으로 상처 처치제 조성물 중량의 약 15%에서 약 55% 사이의 양으로 존재한다. 보다 전형적으로, 산은 상처 처치제 조성물 중량의 약 20%에서 약 50% 사이, 또는 약 22%에서 약 40% 사이, 또는 보다 전형적으로 약 25%에서 약 30% 사이의 양으로 존재한다. 만약 15% 미만 수준의 산이 사용되어지면, 겔이 24시간 이내에 '붕괴'되고, 예를 들어 상기 물질은 겔 형태에서 섬유질로 변화하고, 이는 액체 보유율의 불충분한 수준(< 70%)과 연관되어 있다.
본 발명의 상처 처치제 조성물은 정상 체온(37℃)에서 효과적으로 작용한다.
상처 처치제 조성물 내에 존재할 수 있는 계면활성제, 공중합체 그리고 생리학적으로 수용 가능한 산의 양은 조성물의 분해 특성에 중대하게 영향을 미칠 수 있고, 또한 바람직한 분해 특성을 위한 계면활성제, 공중합체 그리고 생리학적으로 수용 가능한 산의 적절한 양은 그들의 다양하고 구체적인 화합물에 따라 변경될 수 있으며, 또한 키토산의 다양한 등급(예를 들어, 상이한 분자량 및/또는 탈아세틸화 정도를 갖는)에 따라 변경될 수 있는 것으로 이해되어진다. 바람직한 분해 특성을 위해 요구되어지는 계면활성제, 공중합체 그리고 생리학적으로 수용 가능한 산의 적절한 양은 또한 기타 인자들 중에 키토산 상처 처치제의 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물, 음이온 계면활성제, 그리고 폴록사머를 포함하는 상처 처치제 조성물이 제공되어 진다. 이 조성물은 생리학적으로 수용 가능한 산의 일정량 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상처 처치제 조성물은 섬유질 형태의 키토산, 젖산, 소듐 도데실 설페이트, 그리고 Pluronic F68(Poloxamer 188)과 같은 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 단위로 이루어진 블록 공중합체를 포함하는 폴록사머로 구성된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상처 처치제 조성물은 키토산 염이다. 만약 키토산 염이 사용되어 진다면, 그 염은 통상적으로 키토산이 적절한 생리학적으로 수용 가능한 산과 접촉하였을 때, 그 자리에서 만들어 진다. 상기 산은, 체액 내에 용해 가능하고, 인간이나 동물의 체내에서 안전하게 분해될 수 있는 키토산 염을 생성하는 임의의 유기산 또는 무기산일 것임을 알 수 있을 것이다. 용해 가능한 키토산 염을 생성하기 위한 적절한 산 또는 산의 조합은 당업자에게 명백할 것이다. 예들 들어, 인산 키토산은 대체로 비수용성이므로, 인산의 단독 사용은 이런 이유로 이 목적을 위한 상기 산으로 덜 적합하다. 여기에서 일반적인 키토산 염은 이에 한정되는 것은 아니지만, 키토산 아세테이트(chitosan acetate), 키토산 락테이트(chitosan lactate), 키토산 숙시네이트(chitosan succinate), 키토산 말레이트(chitosan malate), 키토산 아크릴레이트(chitosan acrylate), 키토산 포르메이트(chitosan formate), 키토산 아스코르베이트(chitosan ascorbate), 키토산 플루오르아세테이트(chitosan fluoroacetate), 키토산 클로로아세테이트(chitosan chloroacetate), 키토산 프로파노에이트(chitosan propanoate), 키토산 글리옥실레이트(chitosan glyoxylate), 키토산 피루베이트(chitosan pyruvate), 키토산 설페이트(chitosan sulphate) 또는 키토산 클로로라이드(chitosan chloride)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 염을 포함한다. 보다 일반적으로는, 본 발명에 사용되는 상기 키토산 염은 키토산 락테이트이다.
게다가, 키토산 염은 약간의 항박테리아 특성을 나타내며, 그래서 이들의 사용은 감염의 위험성을 감소시킨다.
일반적으로, 본 발명에 따른 상처 처치제 조성물의 제조를 위해 사용되는 상기 키토산의 분자량은 약 2,000,000 미만, 보다 일반적으로는 약 1,000,000 미만, 보다 더 일반적으로는 약 500,000 미만, 그리고 가장 일반적으로는 약 175,000 미만이다.
본 발명에 따라 사용되는 키토산의 점도는 일반적으로 약 1000cps 미만, 보다 일반적으로는 약 500cps 미만, 보다 더 일반적으로는 약 300cps 미만일 것이다. 유리하게는, 20℃에서 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정하였을 때, 상기 점도는 약 40cps에서 약 200cps까지이다.
상기 키토산은 일반적으로 약 6.0에서 약 8.0까지의 pH를 갖는다. 키토산 염은 약 3.5에서 약 8.0까지의 pH를 가질 수 있다. 상기 pH는 사용되어진 특정 키토산 또는 키토산 염에 크게 의존하기 때문에, 그들 각각은 다양한 pH를 가진다.
통상적으로, 본 발명의 상처 처치제 조성물은 섬유질 형태이다. 여기에서, 섬유질 형태란, 상기 키토산이 소망하는 사이즈 또는 사이즈들의 섬유질로 구성되어 있으며, 그리고 사용을 위한 직물(textile fabric)이나 패드로 형성되는 것을 의미한다. 상기 직물이나 패드는 직포나 부직포이다.
만약 상처 처치제 조성물이 섬유질 형태로 제공되어 진다면, 그 섬유질은 통상적으로 약 3㎜의 최소 평균 길이와 약 500㎜의 최대 길이를, 보다 통상적으로는 약 76㎜ 미만을 갖는다, 통상적으로 섬유질의 바람직한 길이는 적어도 10㎜; 보다 바람직하게는 적어도 38㎜이고, 가장 바람직하게는 적어도 51㎜이다.
그렇지 않으면, 본 발명의 상처 처치제 조성물은 나노 섬유질, 즉 약 100 마이크로미터 미만의 직경을 가진 섬유질로 구성될 수 있다. 유사하게, 상기 나노 섬유질의 길이는 100 마이크로미터 미만이다.
여기에서 기술한 상처 처치제 조성물은, 삼출액 관리가 요구되는 상처나 삼출액 관리가 요구되는 외과적 절개부에 적용할 때, 효과적인 흡수 특성을 제공하고 유지한다.
임의의 상처 처치제 제품의 제거 시 외상이 생기지 않는 것을 보장하면서, 또한 신체 조직에 접착되지 않을 수 있는 상처 처치제 조성물을 제공하는 것이 유리하며; 본 발명은 또한 이러한 요건을 실현할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 상처 처치제 조성물은 예들 들어 폴리우레탄 폼, 폴리우레탄 필름, 즉 이차적 처치제와 같은 기타 생리학적으로 안전한 물질과 함께 적용될 수 있다. 상기 상처 처치제 조성물과 조합될 수 있는 기타 적절하고 안전한 물질은 해당 분야의 당업자에게 분명할 것이다.
상기 상처 처치제 조성물에 첨가될 수 있는 추가적인 성분은 이에 한정되는 것은 아니지만, 제약제(pharmaceutical agents); 계면활성제 같은 습윤제(wetting agents); 착색제(colouring agent); 가공 보조제(processing aids); 증량제(bulking agents); 흡수용 합성제(absorbent polymer); 항균제(antimicrobial agent); 생장 인자(growth factors); 생화학제(cytokines); MMP's(matrix metalloproteinases) 및 엘라스타아제(elastase)와 같이 치료를 지연시키는 약제를 흡수하는 약제; 및/또는 칼슘, 비타민 K, 피브리노겐(fibrinogen), 스롬빔(thrombim), 제Ⅶ인자(factor Ⅶ), 제Ⅷ인자(factor Ⅷ), 고령토(kaolin)와 같은 점토(clays), 산화 재생 셀룰로오스(oxidised regenerated cellulose), 겔라틴(gelatin), 또는 콜라겐(collagen) 등과 같은 기타 상처 처치제 성분으로부터 선택된 하나 또는 그 이상을 포함한다.
이러한 임의의 성분의 일반적인 수준은 약 50ppm으로부터 상처 처치제 조성물의 중량에 대해 약 50%까지일 수 있다. 보다 일반적인 수준은 상기 상처 처치제 조성물의 중량에 대해 약 10% 미만, 보다 더 일반적으로는 약 5% 미만일 것이다. 상기 상처 처치제 조성물 중량에 대해 약 1% 미만의 이러한 성분 또한 본 발명 이내의 것으로 예상된다.
본 발명의 추가적인 실시예는 상처 처치제의 몸체를 통하여 구조적 보전성을 제공하는 기타 섬유질이나 직물을 포함하는 것으로, 포화현상 이후에 상처로부터 제거되는 제품을 가능하게 한다.
본 발명의 추가적인 관점에 따르면, 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물로 이루어진 상처 처치제 조성물의 제조방법을 제공하며, 여기에서, 상기 상처 처치제 조성물은 인간이나 동물 신체로부터의 액체와 접촉하여 겔을 형성하며, 적어도 약 24시간 동안 겔의 보전성을 유지할 수 있다.
이 방법은 일반적으로 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 수용 가능한 산, 음이온 계면활성제 및/또는 공유결합에 의하여 연결된 둘 또는 그 이상의 동종중합체 부차적 단위로 이루어진 공중합체를 포함하는 용액에 접촉시키는 것으로 구성되며; 통상적으로 음이온 계면활성제가 첨가되고, 산과 공중합체 중 하나 또는 둘 모두가 첨가되어, 이들 세 성분 모두가 첨가된다. 생리학적으로 수용 가능한 산, 음이온 계면활성제, 그리고 폴록사머는 이미 앞서 정의한 임의의 물질일 것이다. 용액은 또한 이에 한정되는 것은 아니지만 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol) 또는 에탄올(ethanol)과 같은 1가 알코올(monohydric alcohols)과 같은 생리학적으로 수용 가능한 용제(solvent)를 포함할 수 있다.
키토산 물질은 일반적으로 섬유질 형태이고, 용액과 접촉하기 이전에 항균제 및/또는 소망하는 임의의 기타 추가 성분을 이미 함유할 수 있다. 만약 키토산 물질이 섬유질 형태라면, 부직 섬유(non-woven textile)(50~300 gsm)와 같이 사용하기 위해 텍스타일 패브릭(textile fabric) 또는 패드로 가지런히 한다.
상기 용액은 예를 들어 딥 배치(dip batch)나 스프레이(spray) 시스템, 또는 당업자에게 알려진 임의의 기타 적절한 코팅 기술을 사용하여 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물에 통상적으로 코팅되어 진다. 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을 용액에 접촉시킨 후, 코팅된 키토산 물질이 건조된다.
상기 키토산 물질은 살균 또는 무살균 형태로 제공될 수 있다. 상기 물질이 초기에 살균 형태로 제공되는 경우, 감마선 조사, 전자빔 처리, 열처리, x-ray 등과 같이 해당 분야에 알려진 전통적인 임의의 방법을 이용하여 살균이 수행되거나, 그 대신에 산화에틸렌을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다. 산화에틸렌을 사용한 살균이 바람직하다. 무살균 형태의 물질은 하나 또는 그 이상의 방부제와 조합되어 제공될 수 있다. 그러나, 상기 상처 처치제 조성물은 예비 살균된 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
일 실시예에서, 상기 코팅 단계 이전에 내독소의 잔존을 저감시키기 위하여 우선 상기 키토산 원료 물질이 세척될 것이다. 이는 혼합물을 형성하기 위하여 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을 알칼리 용액에 접촉시킨 후, 최종적으로 상기 혼합물을 건조하기 이전에, 약 1분 정도의 짧은 시간으로부터 약 12시간을 초과할 때까지의 기간 동안 상기 혼합물을 유지하는 것에 의해 수행될 수 있다. '알칼리 용액'이란 pH 7.5를 초과하는 pH 값을 가진 용액을 의미한다.
상기 공정에서 사용된 알칼리 용액의 농도는 약 0.01M에서 약 1M까지일 것이다. 일반적으로, 상기 알칼리 용액의 농도는 약 0.02M에서 약 0.2M까지이며, 보다 일반적으로는 약 0.1M이다.
키토산에 대한 상기 알칼리 용액의 양은, 키토산 약 1에 대하여 알칼리 용액 약 10의 비율로부터 키토산 약 10에 대하여 알칼리 용액 약 1의 비율까지의 범위일 수 있다. 일반적으로, 키토산에 대한 상기 알칼리 용액의 양은, 알칼리 용액 약 1에 대하여 키토산 약 2의 비율이며, 보다 일반적으로는 알칼리 용액 약 1에 대하여 키토산 약 1의 비율이다.
상기 알칼리 용액은 수산화금속(metal hydroxide), 탄화금속(metal carbonate), 이황화금속(metal bisulphite), 과규산화금속(metal persilicate), 짝염기(conjugate base) 및 수산화암모늄(ammonium hydroxide) 단독 또는 조합으로부터 선택된 알칼리 또는 알칼리성 지구 성분(earth component)으로 구성될 수 있다.
적합한 금속은 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium), 또는 마그네슘(magnesium)을 포함한다. 일반적으로, 상기 알칼리 성분은 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide) 또는 탄산나트륨(sodium carbonate)이다. 일반적으로, 수산화나트륨이 사용된다.
추가적으로, 본 발명의 최종적인 상기 상처 처치제 조성물은 상술한 바와 같이 내독소의 잔존을 줄이기 위하여 세척될 것이다. 일반적으로, 이 세척 단계가 수행된다.
각 실시예에서, 의료진이 그 포장으로부터 상기 조성물을 바로 사용할 수 있도록, 상기 상처 처치제 조성물은 또한 일반적으로 포장되기 이전에 살균될 것이다.
본 발명은, 여기에서 기재한 바와 같은 상처 처치제 조성물을 대상 부위에 적용하는 것으로 구성되어, 사람이나 동물의 신체로부터 나오는 혈액과 같은 액체의 배출을 흡수하는 방법과, 사람이나 동물 신체의 생리학적 대상 부위로부터 나오는 액체의 흐름을 억제하는 방법 또한 제공한다.
본 발명의 추가적인 관점에 따르면, 인간이나 동물의 신체로부터 나오는 액체에 여기에서 기재한 바와 같은 상처 처치제 조성물을 노출시켜 적어도 약 24시간의 기간 동안 겔의 보전성을 유지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 관점에 따르면, 사람이나 동물 신체의 생리학적 대상 부위로부터 체액의 배출을 흡수하거나, 사람이나 동물의 생리학적 대상 부위로부터 배출된 액체의 흐름을 억제하는 데 여기에서 기술한 바와 같은 상처 처치제 조성물의 사용이 제공되어 진다.
본 발명은 인간이나 동물의 신체에서 나오는 액체와 접촉하여 겔화 가능하며, 약 24시간을 초과하는 기간 동안 겔의 보전성을 유지할 수 있는 상처 처치제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 이제 다음의 실시예를 참고하여 예를 드는 방식으로 설명될 것이며, 이는 오직 설명을 위한 의도로서 본 발명의 요지를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상처 처치제 조성물을 제조하기 위하여, 하기의 과정이 수행될 것이다:
1. 키토산 섬유질(소망에 따라, 항균제를 함유하거나 또는 함유하지 않은)을 부직포(50~300gsm)로 가지런히 한다;
2. 젖산, SDS, Pluronic® 폴록사머 그리고 용제(이소프로필 알코올과 같은)의 용액을 준비한다(용액 SLP);
3. 딥 배치나 스프레이 시스템 또는 기타를 이용하여, 용액 SLP가 키토산 부직포에 코팅되고 건조된다; 그리고
4. 이후 상기 부직포는 절단되어 포장되고, 감마선 조사 또는 산화에틸렌으로 상기 부직포를 처리하는 것에 의해 살균될 것이며, 후자가 바람직하다.
상처 처치제 조성물의 겔 특성을 평가하기 위하여, 이 조성물이 사용되어지는 인간이나 동물의 신체로부터의 액체에 노출되는 조건을 매우 유사하게 모사한 용액 내에서 시험되어 진다. 그렇게 하여, 본 발명의 상처 처치제 조성물은 라이소자임 용액, 혈청 그리고 모의 상처액에 노출되었다. 상기 모의 상처액은 50% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum), 50% 펩톤수(Peptone water)(0.9% NaCl + 탈이온수(deionised H2O) 내의 0.1% 펩톤)를 함유한다.
우선, 본 발명의 상처 처치제 조성물은, 라이소자임 용액, 혈청 그리고 모의 상처액 각각의 용액에 담가진다. 각각의 경우에, 용액의 부피는 조성물의 최대 흡수량 보다 크다.
그 다음, 상처 처치제 조성물과 용액은 밀봉되고 관찰을 위한 기간 동안 37℃ 즉 체온에서 배양된다.
이 기간 동안, 초기 침수(submersion)에 겔의 형성이 관찰되며, 조성물의 점진적인 분해와 겔 보전성의 손실이 많은 시점에서 시각적으로 평가되었다.
분석과 실험은, 다양한 수준의 젖산을 더한 100% 키토산 부직포를 함유한 실시예에 대하여 37℃에서 배양했을 때, SWF에서 일정 범위의 성능을 제공하는 것으로 나타났다.
예를 들어 12.5% 부가되어 함유한 샘플과 같이, 만약 상기 샘플이 낮은 수준의 젖산을 함유한다면, 상기 겔은 24시간 이내에 '붕괴', 예를 들어 그 물질이 겔 형태에서 섬유질로 변화되며, 이는 액체 보유율의 감소와 관련되어 있다(<70%).
만약 25% 젖산이 부직포에 더해지면, 그 물질은 겔을 형성할 것이며(흡수성 30g/㎠, 보유율>80%), 이는 약 72시간의 기간에 걸쳐서 용해/분해될 것이다.
비스코스 섬유와 같은 지지 구조의 존재는 샘플의 완전한 용해를 막을 수 있지만; 겔은 유지되지 않는다. 낮은 수준의 젖산(<25%) 부가 시 키토산/비스코스 부직포는 겔 붕괴와 관련되어 있으며, 이는 낮은 젖산 수준이 모의 상처액 내에서 대생물 작용(bioactive)에 의해 사용되거나 격리되기 때문인 것으로 생각된다.
높은 수준의 젖산(>25%)을 함유한 키토산/비스코스 부직포는 또한 겔 붕괴와 관련되어 있으며, 이는 키토산의 겔 특성 없이 그 자리에서 비스코스 섬유를 남기는 키토산 분해 때문인 것으로 생각된다.
본 발명에 따라, SDS와 같은 음이온 계면활성제와 Pluronic 폴록사머(Poloxamer 188과 같은)와 같은 폴록사머의 첨가로, 37℃에서 모의 상처액 내에서 배양되었을 때, 겔을 며칠 동안 흡수성과 보유율을 수용 가능한 수준으로 유지시키는 물질을 얻는 것이 가능하다.
이러한 샘플들의 겔화 특성은 주관적 점수화 접근법(subjective scoring approach)을 사용하여 다수의 평가자에 의하여 평가되었다. 37℃에서 며칠 동안 모의 상처액의 초과 배양 이후, 1에서 5 사이의 점수가 샘플에 주어졌다. 이 점수화 접근법이 아래의 표 1에 나타나 있다.
| 점수 | 상처 처치제의 형상 |
| 1 | 부직포 섬유 느낌 |
| 2 | 약간의 겔 느낌 및 형상, 낮은 보유율, 섬유질 관찰 |
| 3 | 겔 느낌 및 형상, 낮은 보유율, 압축되었을 때 섬유질 관찰 |
| 4 | 겔 느낌, 손가락으로 눌렸을 때 양호한 보유율, 압축되었을 때 섬유질 관찰되지 않음 |
| 5 | 겔의 선명도 증가 이외에는 '4'와 동일 |
18.7%의 젖산, 2%의 SDS 그리고 2%의 Pluronic Poloxamer 188이 부가된 키토산 부직포 샘플은 며칠 동안 겔을 유지하였다; 즉 0일째에 5점, 그리고 5일째에 4점을 기록할 수 있었다. 이 제제(formulation)는 염류용액(saline) 및 모의 상처액 내에서 우수한 액체 처리 특성(fluid handling properties), 예를 들어, 압축 하에서 32g/100㎠의 흡수성, 그리고 압축 하에서 85%의 액체 보유율 수준을 보여주었다.
유사하게, 키토산 부직포 + 21.7%의 젖산, 2.1%의 SDS 그리고 2.1%의 Poloxamer 188로 이루어진 다른 제제는 SWF 내에서 5일째에 4점을 기록하면서 며칠 동안 겔을 유지하였다. 이는 또한 염류용액 및 모의 상처액 내에서 우수한 액체 처리 특성, 예를 들어, 압축 하에서 35g/100㎠의 흡수성, 그리고 압축 하에서 85%의 액체 보유율 수준을 보여주었다.
따라서, 본 발명에 따른 상처 처치제 조성물은 24시간을 초과하는 기간 동안 겔 보전성을 유지하는 반면, 음이온 계면활성제와 폴록사머가 없는 것은 그렇지 않음을 알 수 있었다.
물론 본 발명은 오직 예를 드는 방식으로 기재된 상기 실시예로 한정하기 위한 의도가 아니라는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (36)
- 키토산(chitosan), 키토산 염(chitosan salt) 또는 키토산과 다른 화합물의 반응 생성물인 키토산 파생물(chitosan derivative);
소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate)(SDS), 암모늄 라우릴 설페이트(ammonium lauryl sulphate), 디옥틸 소듐 설포썩시네이트(dioctyl sodium sulfosuccinate), 칼륨 라우릴 설페이트(potassium lauryl sulphate), 소듐 도데실벤젠설포네이트(sodium dodecylbenzenesulfonate), 소듐 로레 설페이트(sodium laureth sulphate), 소듐 미레스 설페이트(sodium myreth sulphate), 소듐 파레스 설페이트(sodium pareth sulphate), 그리고 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 음이온 계면활성제(anionic surfactant);
폴리(에틸렌 옥사이드)의 두 친수성 사슬(hydrophilic chains)이 양측에 배치된 폴리(프로필렌 옥사이드)의 중앙 소수성 사슬(central hydrophobic chain)로 구성된 비이온성 삼중블록 공중합체(nonionic triblock copolymer)를 포함하는 공중합체(copolymer);
상처 처치제 조성물 중량의 15%에서 55% 사이의 양으로 존재하는 생리학적으로 수용 가능한 산(physiologically acceptable acid)을 포함하며,
인간이나 동물 신체로부터의 액체와 접촉하여 겔(gel)을 형성하며, 그리고 적어도 24시간 동안 겔 보전성(gell integrity)을 유지할 수 있는 상처 처치제 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 음이온 계면활성제와 공중합체는 상처 처치제 조성물의 중량에 대해 0.01%에서 1.00% 사이의 양으로 각각 개별적으로 존재하는 상처 처치제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 공중합체는, Poloxamer 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 407, 그리고 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 폴록사머인 상처 처치제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생리학적으로 수용 가능한 산은, 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 할로겐 아세트산(halogen acetic acid), 프로피온산(propanoic acid), 프로페노익산(propenoic acid), 젖산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 아크릴산(acrylic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 피루브산(pyruvic acid)이나 하이드록시 프로피온/부탄 산(hydroxy propionic/butanoic acid), 그리고 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택적으로 선택되는 유기산 또는 무기산을 포함하는 상처 처치제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 상처 처치제 조성물은 섬유질 형태이며 또는 상기 상처 처치제 조성물은 상기 키토산 염을 포함하며,
상기 키토산 염은, 키토산 아세테이트(chitosan acetate), 키토산 락테이트(chitosan lactate), 키토산 숙시네이트(chitosan succinate), 키토산 말레이트(chitosan malate), 키토산 아크릴레이트(chitosan acrylate), 키토산 포르메이트(chitosan formate), 키토산 아스코르베이트(chitosan ascorbate), 키토산 플루오르아세테이트(chitosan fluoroacetate), 키토산 클로로아세테이트(chitosan chloroacetate), 키토산 프로파노에이트(chitosan propanoate), 키토산 글리옥실레이트(chitosan glyoxylate), 키토산 피루베이트(chitosan pyruvate), 키토산 설페이트(chitosan sulphate) 또는 키토산 클로로라이드(chitosan chloride)로부터 선택된 하나 이상의 염을 선택적으로 포함하는 상처 처치제 조성물. - 제3항에 있어서, 상기 상처 처치제 조성물은 키토산 염으로 이루어지고, 상기 음이온 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트로 이루어지고, 상기 폴록사머는 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 단위로 이루어진 블록 공중합체를 포함하고, 상기 생리학적으로 수용 가능한 산은 젖산이며, 그리고 상기 상처 처치제 조성물은 섬유질 형태인 상처 처치제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 상처 처치제 조성물의 제조를 위해 사용되는 상기 키토산의 분자량은 500,000 미만; 또는
상기 상처 처치제 조성물의 제조를 위해 사용되는 상기 키토산의 점도는, 20℃에서 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정하였을 때, 40에서 200mPa·s까지(40cps에서 200cps까지)인 상처 처치제 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 상처 처치제 조성물은 살균되며 또는
제약제(pharmaceutical agents); 습윤제(wetting agents); 착색제(colouring agent); 가공 보조제(processing aids); 증량제(bulking agents); 흡수용 합성제(absorbent polymer); 항균제(antimicrobial agent); 생장 인자(growth factors); 생화학제(cytokines); 치료를 지연시키는 약제를 흡수하는 약제, 및 기타 상처 처치제 성분으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 상처 처치제 조성물. - 제1항의 상처 처치제 조성물을 포함하는 상처 처치제.
- 키토산, 키토산 염 또는 키토산과 다른 화합물의 반응 생성물인 키토산 파생물을
소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate)(SDS), 암모늄 라우릴 설페이트(ammonium lauryl sulphate), 디옥틸 소듐 설포썩시네이트(dioctyl sodium sulfosuccinate), 칼륨 라우릴 설페이트(potassium lauryl sulphate), 소듐 도데실벤젠설포네이트(sodium dodecylbenzenesulfonate), 소듐 로레 설페이트(sodium laureth sulphate), 소듐 미레스 설페이트(sodium myreth sulphate), 소듐 파레스 설페이트(sodium pareth sulphate), 그리고 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 음이온 계면활성제(anionic surfactant)와;
폴리(에틸렌 옥사이드)의 두 친수성 사슬(hydrophilic chains)이 양측에 배치된 폴리(프로필렌 옥사이드)의 중앙 소수성 사슬(central hydrophobic chain)로 구성된 비이온성 삼중블록 공중합체(nonionic triblock copolymer)를 포함하는 공중합체(copolymer)와;
상처 처치제 조성물 중량의 15%에서 55% 사이의 양으로 존재하는 생리학적으로 수용 가능한 산(physiologically acceptable acid);
을 포함하는 용액에 접촉시키는 것을 포함하는 제1항의 상처 처치제 조성물을 제조하는 방법. - 제10항에 있어서, 상기 용액은 생리학적으로 수용 가능한 용제를 더 포함하며; 상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은 상기 용액으로 선택적으로 코팅되며 그 뒤에 건조되는 방법.
- 제1항에 있어서, 생리학적 대상으로부터 배출되는 액체를 흡수하거나, 생리학적 대상 부위로부터 배출되는 액체의 흐름을 억제하는 데에 사용하기 위한 상처 처치제 조성물.
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