KR20210018183A - 지혈재 - Google Patents

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KR20210018183A
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크레이그 하디
앤드류 호가쓰
매튜 그리스트
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메드트레이드 프로덕츠 리미티드
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Abstract

본 발명은 표준 및 응고장애 상처 부상에서 줄어든 압박 시간을 유지하고, 소생유체의 필요성을 최소화하고, 사용이 용이하고 안전하게 하면서도 혈액 흐름을 제어하는데 효과적인 지혈재에 관한 것이다.

Description

지혈재
본 발명은 출혈을 제어하는데 사용되는 지혈재에 관한 것이다.
동물, 인간 및 비인간들에게 출혈을 야기하는 상처 또는 부상이 발생할 수 있는 많은 환경들이 있다. 작은 부상의 경우에, 출혈은 손상된 혈관의 출혈을 막고 회복을 돕는 고형 덩어리를 형성하는 혈액의 응고를 유도하는 신체의 자연 지혈 메커니즘에 의해 줄기화 될 수 있다.
전통적으로 상처로부터 혈류를 줄기화하기 위해 사용된 우선적 기술들은 상처에 지속적인 압력을 가하는 것이다. 이것으로 상처난 부위에 응고 인자들이 수집되고 응고된 혈액 덩어리들을 형성하여 혈류를 줄기화하는 것이다. 그러나 이러한 기술은 심각한 상처 및 다발성 출혈 점들을 갖는 상처에는 적당하지 않다. 그러므로, 출혈과다는 지속적으로 사망의 주요 원인이다.
과다 출혈로 야기된 사망은 전투에서 특히 문제이다. 전형적으로 이러한 상황에서 발생한 상처는 심각한 출혈을 동반하고, 많은 경우 사망에 이르게 된다. 과다 출혈은 또한 트라우마가 있는 시민 집단들 중에서 사망의 주요 원인들이다.
상처로부터 혈류를 용이하게 줄기화하는 제품을 제조하려는 시도가 있어왔다. 이들은 상품명 Quick-clot®으로 시판된 제품을 포함한다. 매우 단순하게는 이 제품은 압력과 함께 상처에 적용될 때 혈류를 줄기화할 수 있는 활성 화합물로 코팅된 담체 물질을 포함한다.
보다 구체적으로, Quick-clot®는 혈액에 존재하는 응고 인자들이 농축되고 혈액이 보다 빠르게 응고되어 제올라이트 및 응고된 혈액이 함께 응고물을 형성하여 혈액을 줄기화하도록 상처로부터 흘러나오는 혈액의 물을 흡수하는 제올라이트 화합물을 포함한다.
효과적이지만, 이들 조성물은 문제가 없지는 않으며, 이들은 출혈을 제어하기 위하여 연속적으로 압력을 주어야 한다. 2009년 11월 TCCC(Tactical Combat Casualty Care)에서 제공한 가이드에 의하면, 지혈 밴드, 특히 Combat Gauze®을 사용할 때 3분 압박이 최소한 사용되어야 한다고 지침을 주고 있다. 최소 3분 압박을 요구하는 지혈 제품의 다른 예는, 이에 한정되지는 않지만, Celox® Gauze (Medtrade Products Ltd) 및 Chitogauze® (Hemcon)을 포함한다.
최근, 특허 US2014/105950에 설명된, 생체접착제가 사용되었고 상술된 지혈 드레싱에 통합되어 압력 시간을 줄이고 잠재적으로 혈액 손실을 줄여 전체적으로 치료 시간을 줄인다.
위생병에 의해 강조된 작업에 대한 추가 양상은 응고장애(coagulopathy)로 인한 출혈을 제어하는 인체 능력의 손상이다. 응고장애는 응고(응고물을 형성)하는 혈액의 능력이 손상되는 상태로 정의될 수 있다. 이 상태는 지속적이거나 또는 과도한 출혈 경향성을 야기할 수 있고, 이는 부상이나 의학적 절차를 일으킬 수 있다. 상술된 지혈 제품을 사용하는 치료에 나타나는 효과는 압력에 필요한 시간의 연장, 즉 비-응고장애 사람에 비하여 보다 길어진 압력 시간이다.
이 사람이 응고장애인 상황에서, 외과병원 치료(필드 또는 시민) 전에 의료 개입이 더 요구되는 치료 후에 장기화된 출혈이 일어날 수도 있다. 응고장애인 사람에게서 지혈하기까지 치료 시간이 증가하여 그 결과 전쟁터에서 치료할 때 위생병의 삶을 위험에 빠트리게 되거나 또는 다른 피해자나 부상자에 늦게 반응하게 될 수 있다.
출혈 상처에 대한 추가 양상은 투여할 유체 및 회복 유체의 필요이다.
USA의 the Institute for Surgical Research가 맡은 시험은 생체접착제를 포함하는 제품에 대해 인비보 응고장애 모델 또는 길어진 압박을 사용하는 몇가지 기존 제품에서 지혈 부족을 보고하였다.
그러므로 본 발명의 목적은 표준 및 응고장애 상처 부상 모두의 혈액 흐름을 제어하는데 효과적이면서 줄어든 압박 시간을 유지하면서, 회복 유체의 필요성을 최소화하고 사용에 용이하면서도 안전한 지혈재를 제공하는 것이다.
그러므로, 본 발명의 제1 양상은 지혈제, 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 포함하는 지혈 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 이에 한정되지는 않지만, 과립, 분말, 플레이크, 기포, 용액, 또는 젤을 포함하는 몇 가지 형태일 수 있으며, 이들은 상처에 직접적으로 사용되거나 또는 담체 물질로 코팅, 수송 또는 이송될 수 있디.
"지혈제"는, 지혈을 촉진하는 물질을 의미한다. 지혈제는 혈액과 접촉하거나 들어갈 때 출혈을 멈추거나 줄이는 응고 또는 플러그를 제조할 수 있다.
지혈재에 대한 생리학적 표적 사이트는 동물 신체 내 또는 위에 임의 부위일 수 있다. 동물은 인간 또는 비인간 동물일 수 있다. 생리학적 표적 사이트는 상처이거나 또는 의학적 과정 동안, 예를들어 외과 수술 동안 야기된 신체 개방 부분일 수 있다. 이후, 생리학적 표적 부위는 편의상 및 설명 목적으로만 상처라고 말한다.
유리하게 본 발명의 지혈재는 단지 기본적인 의학적 훈련을 받은 사람에 의해서도 사용될 수 있다. 압력 후 생리학적 표적 사이트에 단순히 물질을 사용하는 문제이다.
추가로, 지혈재은 다루기 쉽고 사용하기 쉽다. 이것은 전형적으로 사용 전 건조되어 저장된다.
생물학적 과정을 이용하는 제품은 온도 종속적인 경향이 있다. 때때로 혈액 손실로 고통을 받는 환자들은 전장에서 전투로 인하여 매우 뜨겁거나 또는 차가운 조건에 노출되어 매우 차가울 수 있다. 현실적으로 이용가능한 제품은 그러한 극단적인 온도에서 덜 효과적일 수 있다. 유리하게 본 발명의 물질은 온도 변화에 실질적으로 덜 영향을 받으므로 정상 체온보다 높고 낮은 온도에서 잘 작동한다. "정상 체온"은 약 37℃을 의미한다.
본 발명의 지혈 조성물은 정상 및 응고장애 조건 모두에서 지혈 밴드를 사용하여 패킹 후 최소 3분 압박의 TCCC 가이드에 비하여 치료 기간을 줄여서 효과적으로 출혈을 줄일 수 있다. 유리하게, 이것은 결과적으로 의료 지역에 배치하기 전에 보다 짧은 시간에 대상을 안정화시킬 수 있다. '치료'는 출혈 부위의 압박과 관련된 상처 또는 절개를 지혈 조성물로 채우거나 충진하는 시간을 의미한다.
본 발명은 TCCC 가이드에서 나타낸 적어도 3분에 비하여, 약 45초의 치료 시간으로 효과적으로 출혈을 제어할 수 있다.
지혈제는 지혈 성질을 갖는 임의 물질일 수 있다. 지혈제는 그 안에 하나 이상의 글루코사민을 포함하는 폴리머를 포함할 수 있다. 지혈제의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 산화된 재생 셀룰로오스, 카올린, 젤라틴, 칼슘 이온, 제올라이트, 콜라겐, 키틴, 키토산 또는 키토산 염, 키토산의 유도체, 키틴의 유도체, 및 이들의 조합을 포함한다. 글루코사민은 물론 키토산 및 키틴의 구조체의 일부이다. 지혈제는 바람직하게는 키토산염이다.
여기 사용된 용어 '유도체'는 하나 이상의 화학 반응 또는 변형 후 키토산 또는 키틴으로부터 유도된 화합물을 의미한다. 하나 이상의 화학 반응 또는 변형은 키토산 또는 키틴에서 하나 이상의 아미노 또는 히드록실 프로톤의 치환; 또는 키틴의 부분적 탈아세틸화와 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 키틴 유도체는 부분적으로 탈아세틸화된 키틴을 포함하며, 이는 필요에 따라 다른 퍼센트로 탈아세틸화될 수 있다. 전형적으로 본 발명에 사용하기에 적당한 부분적으로 탈아세틸화된 키틴은 약 50% 이상의 탈아실화도, 보다 전형적으로 약 75% 이상, 및 가장 전형적으로 약 85% 이상의 탈아실화도를 갖는다. 용어 '키토산 또는 키틴 유도체'는 다른 화합물과 키토산 또는 키틴의 반응 생성물이 포함된다. 그러한 반응 생성물은, 이에 한정되지는 않지만, 카르복시메틸 키토산, 히드록시 부틸 키틴, N-아실 키토산, O-아실 키토산, N-알킬 키토산, O-알킬 키토산, N-알킬리덴 키토산, O-술포닐 키토산, 설페이티드 키토산, 인산화된 키토산, 질산염화된 키토산, 알칼리키틴, 알칼리키토산, 또는 키토산과의 금속 킬레이트 등을 포함한다.
키토산은 조개류 가공시 고체 폐기물의 유도체이며 곰팡이 배양액으로부터 추출될 수 있다. 이것은 수불용해성 폴리머 물질이다. 그러므로 본 발명에 사용되는 키토산은 1차적으로 수용해성 염으로 전환된다. 키토산염은 혈액에서 용해성이어서 혈류를 바꾸어 젤을 형성한다.
키토산 염은 키토산이 신체 내에서 쉽게 분해되므로 여기 설명된 사용에 이상적으로 적당하다. 키토산은 효소 리소자임에 의해 글루코사민으로 전환되므로 신체로부터 자연적으로 분비된다. 신체에서 키토산을 제거하려고 손쓸 필요가 없다.
게다가 키토산 염은 항균 성질을 나타내므로 이러한 이들의 용도는 감염 위험도 줄인다.
본 발명에 사용하기에 적당한 키토산 염의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 이하의 것들 단독 또는 조합해서 포함한다: 아세테이트, 락테이트, 숙시네이트, 말레이트, 설페이트 또는 아크릴레이트. 이들은 전형적으로 분말 형태이다.
우수한 결과는 키토산염이 키토산 락테이트를 포함하거나 키토산락테이트일 때 관찰되었다.
키토산 염은 적당한 산과 키토산을 혼합하여 제조된다. 산은 인간 또는 동물 신체, 특히 혈액에 관련된 조건 하에서 용해가능한 키토산염을 제조하는 임의 무기산 또는 유기산일 수 있는 것으로 평가될 것이다. 적당한 산은 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어 키토산 포스페이트는 그러한 조건하에서 불용성이므로, 인산은 적당하지 않다.
지혈제는 적어도 지혈재의 20중량%, 또는 전형적으로 적어도 지혈재의 약 80중량%으로 구성할 수 있다. 전형적으로 지혈제는 지혈재의 20~99중량%, 바람직하게는 지혈재의 45~95중량%로 구성한다.
지혈제는 전형적으로 과립이나, 단섬유, 스폰지, 패브릭, 필름, 분말, 액체, 겔 또는 액체 코팅을 포함할 수 있다. 단섬유는 약 7.5mm 이하 길이, 전형적으로 약 5mm 이하 길이일 수 있다.
지혈제는 전형적으로 약 3.5 내지 약 8.0pH를 갖는다. 상기 pH는 사용된 특정 지혈제에 크게 종속되며 이는 이들이 각각 다른 pH를 갖기 때문이다.
"생체접착제"는 생물학적 물질에 결합하는 천연 또는 합성 생체적합가능한 기질을 의미한다. 생물학적 기질은, 예를 들어, 상처 부위에서 젖은 조직일 수 있다. 사실상 생체접착제는 긴 시간 동안 물질들이 서로 고정되도록 2개 물질들 사이에서 접착력을 촉진시킬 수 있고, 이들 중 하나는 자연에서 생물학적이다. 생체접착제는 전형적으로 건조한 표면, 예를 들어 장갑 또는 온전한 피부에 대해서는 접착력이 낮고, 젖고/습기있는 표면, 예를 들어 상처나거나 내부 장기에 대해서는 높은 접착력을 나타낸다. 결과적으로, 생체접착제 및 지혈제를 포함하는 지혈재은 바람직하게는 건조한 표면에 낮은 접착력을 나타내고 젖고/습기찬 표면에는 높은 접착력을 나타내야만 한다. 바람직하게는 지혈재은 건조한 표면에는 접착력이 없다. 유리하게 생체접착제의 성질은 최소 3분 압박의 TCCC 가이드에 비하여 줄어든 압박 기간 내에 효과적으로 출혈을 제어할 수 있고 다루기 쉬운 지혈재를 제공한다.
생체접착제는 바람직하게는 지혈제와 적합가능하고 지혈재의 효능에 관여하지 않아야 한다. 생체접착제는 전형적으로 고체, 건조한 물질이다.
'낮은 접착력'은, 물질 25mm 당 0.05N 박리력 이하의 표면에 대한 접착력(0.05N/25mm로 표시)을 의미한다. 접착력이 없다는 것은 0.0N/25mm으로 측정된다.
'높은 접착력'은 0.25N/25mm 이상의 박리력의 표면에 대한 접착력을 의미한다. 바람직하게는, 젖은/습기찬 표면에 대한 접착력은 0.7/25mm 이상 및 바람직하게는 1.0N/25mm 이상의 박리력을 나타낸다. 젖은/습기찬 표면에 대한 접착력은 전형적으로 0.6-2.0N/25mm의 박리력을 나타낸다.
그러므로, 생체접착제는 상처 부위의 습기찬 조직에 지혈제의 접착력을 촉진할 수 있다. 이것으로 유리하게 상처 부위에서 지혈제를 누르는 혈압없이 응고에 필요한 압박 시간을 줄일 수 있게 한다.
생체적합제는 지혈재의 90중량% 이하까지 구성할 수 있다. 바람직하게는 생체적합제는 지혈재의 20중량%, 보다 바람직하게는 지혈재의 2~20중량%, 보다 바람직하게는 지혈재의 5~10중량% 및 보다 더 바람직하게는 지혈재의 7~8중량%로 구성할 수 있다. 이들 바람직한 범위에서, 상기 생체적합제는 제거시 부작용, 예를 들어 상처가 다시 벌어지지 않고 젖거나 습기찬 조직에 대한 접착력이 최적화된다.
생체접착제는 젖고/습기찬 기질에 사용될 때 높은 접착력을 내는 물질이어야만 한다. 생체접착제는 다음 물질들 단독 또는 조합한 것들로부터 선택될 수 있다: 카보머, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술폰산, 또는 디비닐 글리콜과 가교된 고분자량 아크릴산 폴리머 또는 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산의 염. 바람직하게는 생체접착제는 아크릴산의 고분자량 가교된 폴리머를 포함한다. '고분자량'은 적어도 50,000g/mol의 분자량을 의미한다. 바람직하게는 분자량은 적어도 60,000 g/mol 및 보다 바람직하게는 100,000 내지 300,000 g/mol이다. 그러한 실시예에서, 상기 생체적합제는 알릴 수크로오스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산 폴리머를 포함하는 호모폴리머; 알릴 펜타에리트리톨과 가교된 C10-C30 알킬 아크릴레이트 및 아크릴산의 폴리머를 포함하는 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 및 긴사슬 알킬산 에스테르의 블록 코폴리머를 포함하는 코폴리머 또는 카보머 호모폴리머; 또는 이들의 혼합물. 그러한 폴리머의 예는 Carbopol® NF934, NF974, NF971 및 NF980을 포함한다.
생체접착제는 우수한 습식 접착 성질을 갖는 본 발명의 조성물을 제공한다. "습식 접착성"은 젖음 또는 습기 조직에 대한 접착력을 의미한다. 이는 생체접착제가 지혈제 및 상처 부위의 습기 조직 사이에 접착력을 촉진하게 한다.
일부 실시예에서, 지혈제 및 생체접착제는 전형적으로 적어도 3:1의 비로 존재한다. 전형적으로, 지혈제 및 생체접착제는 적어도 4:1 및 보다 바람직하게는 적어도 9:1의 비로 존재한다.
'항섬유용해제'는 섬유용해를 억제하는 천연 또는 합성 물질을 의미한다. 섬유용해는 혈액 응고를 막는 과정이다. 이 과정은 2가지 타입이 있다: 1차 섬유용해 및 2차 섬유용해. 1차 타입은 정상적인 신체 과정인 반면에 2차 섬유용해는 의약, 의학적 질병, 또는 일부 다른 원인에 의한 응고의 분해이다. 그러므로 항섬유용해제는 혈액응고의 분해를 막고, 이는 항섬유소용해제가 존재하지 않았을때보다 더 강하고 더 오래 지속되어야만 한다.
항섬유소용해제는 지혈제와 화학적으로 결합, 염화 또는 관련될 수 있거나 또는 지혈 및 생체접착제와 종속될 수 있다.
항섬유소용해제는 세린 프로테아제 억제제와 같은 플라스미노겐 활성화제 억제제를 포함할 수 있다. 그러한 세린 프로테아제 억제제의 비제한적 예는 플라스미노겐 활성화제 억제제-(PA 1-1)를 포함하며, 이는 또한 내피 플라스미노겐 활성화제 억제제, 또는 세르핀 E1, 또는 아프로티닌으로 알려져 있다. PAI-1는 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA) 및 우로키나아제(uPA), 플라스미노겐의 활성화제들의 주요 억제제로서 기능하는 세린 프로테아제 억제제이므로 섬유소용해이다. 아프로티닌은 약 125,000 IU/ml 농도의 몇 가지 세린 프로테아제의 경쟁적 억제제, 특히 트립신, 키모트립신 및 플라스민이고 300,000 lU/ml의 농도의 칼리크레인이다. 칼리크레인에 대한 작용은 인자 XIIa의 형성의 억제를 유도한다. 결과로서, 응고 및 섬유소용해의 본질적 경로가 저해된다. 플라스민에 대한 작용은 독립적으로 섬유소용해를 느리게 한다.
대안적으로, 항섬유소용해제는 글리코프로테인, 예를 들어 피브리노겐; 또는 트라넥삼산을 포함할 수 있다.
대안적으로, 항섬유소용해제는 C2-C12 아미노카르복실산, C4-C8 아미노카르복실산, 또는 C5-C7 아미노카르복실산, 예를 들어 C6 아미노카르복실산, e.g. 아미노카프로산 또는 엡실론-아미노카프로산을 포함할 수 있다.
대안적으로, 상기 항섬유소용해제는 아미노벤조산, 예를 들어 아미노메틸벤조산을 포함할 수 있다.
임의의 하나 이상의 이들 항섬유소용해제, 또는 이들의 유도체는 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다.
항섬유소용해제와 관련하여 사용된 용어 '유도체'는 상기 목록의 임의 화합물로부터 직접적으로 유도된 임의 화합물 또는 유도가능한 화합물이고 항섬유소용해적 행동을 나타낸다.
항섬유소용해제는 전형적으로 지혈제 조성물의 약 0.01 내지 약 99.9 wt%; 보다 전형적으로 약 0.1 내지 약 90 wt%, 보다 전형적으로 약 1 내지 약 80 wt%, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 70 wt %, 보다 전형적으로 약 5 내지 약 60 wt%, 보다 전형적으로 약 10 내지 약 50 wt%, 보다 전형적으로 약 12 내지 약 40 wt%, 보다 전형적으로 약 15 내지 약 35 wt%, 보다 전형적으로 약 20 내지 약 30 wt%, 보다 전형적으로 약 22 내지 약 28 wt%, 예를 들어 약 25 wt%의 함량으로 존재한다.
상기 지혈제는 불활성 물질을 더 포함할 수 있다. "불활성"은 비-지혈 또는 좋지못한 지혈 성질을 갖고 젖은/습기찬 표면에 대한 낮은 접착력을 갖는 물질, 즉 단독으로는 약 3분, 5분, 또는 심지어 10분에서도 출혈 부위에 사용시 상당한 지혈을 보이지 않는 물질이다.
예시적 불활성 물질은, 이에 한정되지는 않지만, 비-지혈 셀룰로오스, 비-지혈 모래, 비-지혈 점토, 비-지혈 알지네이트, 미세결정질 셀룰로오스, 구아검, 잔탄검, 비-지혈 키토산, 비-지혈 키틴, 텍스트란, 수크로오스, 갈아진 옥수수 가루, 폴리아크릴산, 바륨 설페이트, 전분, 또는 임의 이들 2개 또는 3개의 조합을 포함한다. 전형적으로, 비지혈 키토산, 비지혈 키틴 및 카르복실메틸셀룰로오스로부터 선택된 하나 이상의 불활성 물질이 사용된다.
불활성 물질은 총 조성물의 약 95중량% 이하, 전형적으로 약 80중량% 이하, 보다 전형적으로 약 50중량% 이하의 함량까지 지혈제에 첨가될 수 있다. 상기 불활성 물질은 전형적으로 지혈제와 혼합되나 지헐제와 용액내에서 분산되고 건조될 수 있다.
전형적으로, 불활성 물질은 과립이나 분말, 기포, 섬유 또는 필름 형태일 수 있다.
지혈제는 의학적 계면활성제를 더 포함할 수 있다. "의학적 계면활성제"는 인간 및 동물 신체와 접촉 또는 투여를 위하여 약제학적으로 허용가능하고 인간 또는 동물 신체에 큰 해로운 효과를 일으키지 않는 임의 계면활성제를 의미한다. 본 발명에 사용되는 예시적 의학적 계면활성제는 다음 것들 단독 또는 조합해서 포함한다: 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 기반한 블록 코폴리머(e.g. BASF Pluronics®), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 지방산, 예를 들어 라우르산, 올레산, 다른 지방산 및 지방산 염, 실리콘-계 계면활성제 및 에멀젼화제. 전형적으로, 의학적 계면활성제는 라우르산 및 올레산을 포함한다.
상기 의학적 계면활성제는 전형적으로 지혈제의 약 0.001 내지 약 10중량%를 구성할 수 있다.
보다 유리하게, 의학적 계면활성제는 지혈제의 약 0.5 내지 약 1중량%를 구성한다. 유리하게, 계면활성제의 존재는 우수한 웨팅아웃(wetting out) 성질을 부여한다. 지혈제가 젖는 방법은 그의 성능에 중요하다. 즉 지혈제는 너무나 빠르게 혈액을 흡수하여 혈류를 줄기화할 수 있는 겔 응고물을 형성하도록 충분한 겔화가 일어나는 것 없이 혈액과 단순히 혼합될 수 있다. 다른 한편, 지혈제가 혈액을 너무 느리게 흡수하면, 겔화는 단지 소량의 지혈제에서만, 일반적으로 상처 부위 가장 가까운 지혈제의 몇 밀리미터 깊이에서만 겔화가 일어난다. 이 경우에 형성하는 겔 응고물은 환자가 의학 센터로 이동될 수 있도록 충분한 기간 동안 혈류를 줄기화할만큼 충분히 조밀하지 않다. 전형적으로, 그러한 겔 응고물은 환자가 움직일 때 부셔져서 출열이 재개될 것이다.
지혈제에 일정량의 불활성 물질 및/또는 일정량의 의학적 계면활성제를 첨가하는 것, 즉 지혈제의 량을 희석시키는 효과에서 지혈제의 성능은 실질적으로 더 증가된다는 것이 밝혀졌다. 불활성 물질 및 의학적 계면활성제를 함께 조합하는 것은 불활성 물질의 존재가 의학적 계면활성제의 성질을 더 증가시키기 때문에 특히 유리하며 그 반대도 같다.
지혈제의 입자 크기는 본 발명의 지혈재의 성능에 영향을 미칠 수 있다. 입자 크기는 입자가 통과하거나 또는 보유되는 체의 크기에 의해 측정된다.
예를 들어, 지혈제가 입자이거나 또는 과립 형태일 때, 200메시 체를 통과하지 않도록 약 200메시보다 큰 평균 입자크기를 가질 수 있다. 평균 입자 크기는 전형적으로 약 100 메시보다 크고, 보다 전형적으로 약 50메시보다 클 수 있으며, 40메시 체를 통과할 수 있는 입자 또는 과립은 바람직하지 않다.
보다 유리하게, 불활성 물질의 입자 크기는 실질적으로 지혈제의 것과 동등할 것이다. "실질적으로 동등"은 입자의 상대적 크기가 약 25%보다 넘게, 보다 전형적으로 약 10%보다 넘게 다르지 않다는 것을 의미한다. 최적 입자 크기는 지혈제를 분쇄하고 적당한 수단, 예를 들어 체로 분류하여 얻어진다. 그러한 크기 분류 과정은 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에게 잘 알려져 있으므로 이후 설명되지 않을 것이다.
지혈 조성물은 임의 특정 형태, 예를 들어 건조한 분말, 용액, 기포 또는 젤 형태로 상처에 투여될 수 있다.
지혈 조성물은 상처 부위에 사용하기 위해 담체 물질에 사용될 수 있다. 담체 물질은 직물, 또는 비스코스 부직포 물질을 포함할 수 있고, 또는 대안적으로 얇은 유연한 기질, 직물 거즈, 필름, 기포, 용액 또는 시트젤을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 냉동건조 포맷일 수 있다.
상기 조성물은 인간 또는 동물 신체에서 상처와 관련된 상태에서 분해될 수 없거나 분해될 수 있다. 일 실시예에서, 담체 물질은 전체 지혈재 조각이 외과 용도 또는 치료 후 제자리에 놓여지도록 합리적인 기간, 예를들어 약 30일 내에 신체 내에서 안전하게 분해될 수 있다. 조성물 내에서 사용하기에 안전하고 분해가능한 물질의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 산화된 셀룰로오스, 젤라틴, 덱스트란, 콜라겐, 폴리카프리락톤, 폴리락티드 산, 폴리락티드-co-글리콜리드, 폴리글리콜리드, 키틴, 등을 포함한다.
지혈제는 다양한 방법으로 담체 물질에 적용될 수 있다. 이들은 접착제를 사용하여 담체 물질에 지혈제를 결합시키는 단계; 지혈제를 포함하는 용액을 담체 물질에 적용시키는 단계; 담체 물질을 코팅시키고 상기 용액을 건조시키는 단계; 또는 열결합시키는 단계를 포함한다. 상기 지혈제는 또한 담체 물질의 가공 동안 담체 물질 내로 통합될 수 있다.
상기 조성물은 임의 적당한 형태를 취할 수 있고, 상처 치료에 필요에 따라 다른 크기 범위, 형상 및 두께로 제공될 수 있으며, 예를 들어 사각형, 직사각형, 원형 또는 타원형으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 물질은 일반적으로 이들의 폭과/깊이에 비하여 약간의 높이를 갖는 편평한 형상일 수 있다. 임의 규칙적이거나 비규칙적인 형상이 사용될 수 있다. 원하는 크기로 절단될 수 있는 큰 시트로 제공될 수도 있다.
지혈 조성물은 멸균 또는 비멸균 형태로 제공될 수 있다. 물질이 멸균 형태로 제공되는 경우에는, 멸균은 기존 알려진 임의 방법을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 감마 방사선, 전자빔 처리, 열처리, 에틸렌옥시드(EtO) 멸균화 등으로 수행될 수 있다. 비멸균 형태의 물질은 하나 이상의 방부제 또는 항균제, 예를 들어 은 및 이들의 염과 조합하여 제공될 수 있다.
지혈 조성물이 에틸렌 옥시드를 사용하여 멸균될 때, 이는 기체 에틸렌옥시드에 중간 장치를 노출시키는 단계를 포함할 수 있다. 멸균화 단계는 챔버 내에서 수행될 수 있으며, 이는 바람직하게는 멸균된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라 지혈 방법을 제공하며, 상기 방법은 지혈제, 생체접착제 및 항섬유용해제 또는 이들의 유도체를 여기 설명된 것처럼 포함하는 지혈 조성물을 생리학적 표적 부위에 사용하는 단계; 및 상기 지혈재에 약 1분 미만으로 압력을 가하거나, 또는 약 55초 미만, 또는 약 50초 미만, 또는 약 45초 미만으로 압력을 가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 생리학적 표적 부위의 혈류를 줄기화하는데 사용하기 위한 지혈제, 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 포함하는 지혈 조성물이 제공된다.
압력은 약 30초 내지 1분 동안 표적 부위에 적용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 압력은 상처 부위에 약 35초 내지 약 55초, 또는 약 40초 내지 약 50초, 또는 약 45초 동안 상처 부위에 적용될 수 있다. 본 발명의 장점은 상처 부위로부터 흐르는 피를 충분히 응고시키는데 걸리는 짧은 시간이다. 그러므로 보다 짧은 시간 동안 원하는 효과를 얻을 수 있도록 표적 부위에 압력을 가하도록 약 1분 내에 충분한 응고가 형성한다. 일부 실시예에서, 상기 압력은 원하는 효과를 갖도록 약 55초 미만, 및 바람직하게는 약 50초 미만 동안 상처 부위에 적용될 수 있다.
본 발명의 추가 양상에 따라, 지혈제, 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 담체 물질에 적용된 이들의 유도체를 포함하는 지혈 조성물을 포함하는 담체 물질을 제공한다.
상기 담체 물질은 이전에 설명된 담체 물질의 특징들을 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 담체 물질은 비스코스 거즈를 포함한다.
본 발명의 추가 양상에 따라, 지혈제, 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 포함하는 지혈 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 지혈제와 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 조합하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 지혈재를 제조하는 방법은 다음 단계들을 포함한다: (1) 기설정된 중량의 지혈제 및 선택적으로 불활성 물질을 혼합 용기 내로 분배하는 단계; (2) 기설정된 중량의 생체접착제를 지혈제 및 선택적 불활성 물질을 포함하는 상기 혼합 용기 내로 분배하는 단계; (3) 기설정된 중량의 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 분배하는 단계; 및 (4) 상기 지혈제, 생체적합제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 혼합하는 단계.
본 발명은 다음 실시예를 참조로 더 설명될 것이며, 이는 단지 설명을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
7 wt% 생체접착제 (아크릴산의 고분자량 가교된 폴리머(Carbopol® 980NF))를 키토산 유도체/비지혈 키토산 혼합물과 혼합하였다. 키토산 유도체는 키토산 락테이트 및 키토산 트라넥사메이트으로 구성되며, 이로 인하여 키토산이 키토산, 락트산 및 트라넥삼산의 조합으로 염화되었다. 혼합물은 45gsm의 코트 중량으로 비스코스 거스 위로 이중 코팅되었다. 이는 본 발명에 따른 지혈 조성물로 제공되었다.
인비트로
본 발명이 압박 시간에서 실제 장점이 있고, 총 팩킹에서 효능의 증거 및 45초의 압박 시간의 증거를 제공한다는 것을 확인하기 위하여, 실시예 1의 조성물을 정상 및 응고장애 상태에서 ISR 모델에서 처럼 6mm 대퇴부 동맥 절단 모델(femoral artery sever model)을 사용하여 돼지 모델에서 시험하였다.
정상 상태에서, 6mm 절단은 돼지 모델의 대퇴부 동맥에 외과적으로 이루어졌다. 동맥은 45초 동안 피가 흐르게 하고, 이후 지혈재를 피가 흐르는 부위에 사용하고 종합적인 패킹을 하고 45초 압박을 하였다. 압박 기간 후 상처를 출혈에 대해 평가하였다. 만약 출혈이 다시 발생하면, 지혈재로 추가 1분 압박하였다. 이후 재출혈은 실패로 분류하였다.
응고장애 상태에서, 돼지 피 부피의 25%를 Hextend fluid(25% 혈청희석)으로 교체하고 저체온증(중심 온도 34~35℃)이 동맥 상처 및 출혈 전에 돼지에서 유도되었다. 돼지 모델의 대퇴부 동맥에서 6mm 절단이 외과적으로 이루어졌다. 대퇴부는 45초 동안 피가 흐르게 하고, 이후 지혈 조성물을 피가 흐르는 부위에 적용시키고 종합적인 패킹 및 45초 압박을 하였다. 압박 시간 후, 상처를 출혈에 대해 평가하였다. 만약 출혈이 다시 일어나면, 지혈재를 추가 1분 압력으로 다시 압박하였다. 이후 재출혈이 일어나면 실패로 분류하였다.
결과는 정상 상태 및 응고장애 상태에서 치료된 모델의 66%가 45초의 초기 기간 내에 대퇴부 동맥 모델에서 프로토콜 내에서 지혈을 하였다는 것을 나타냈다. 1분 추가 압력 후에 정상 상태하에서 치료된 모델의 82%가 대퇴부 동맥 모델에서 프로토콜 내에서 지혈을 한 반면에 응고장애 상태하에서 치료된 모델의 83%가 대퇴부 동맥 모델에서 프로토콜 내에서 지혈을 하였다.
정상 상태 하에서, 현재 시판되는 Celox Rapid 지혈제 제품은 1분 동안 지속적인 압박과 이후 추가 1분의 압박(필요한 경우)을 하여 지혈하는 프로토콜이 필요한 반면에, 최근 ISR에 따라 응고장애 조건에서는 Celox Rapid는 2분 지속적인 압박을 하여 지혈할 수 있다.
대조적으로 본 발명의 조성물은 대부분의 시간인 45초 내에서는 정상 및 응고장애 상태 하에서 66%, 및 추가 1분 압력으로는 정상에서는 82%, 응고 장애하에서는 83%를 지혈할 수 있다. 이는 커다란 개선이며, 특히 상처로부터 출혈을 줄기화하는데 필요한 시간이 중요한 기술 분야에서 매우 중요한 개선이며 환자에게는 삶과 죽음 사이에 큰 차이일 수 있다.
본 발명은 앞선 실시예에 의해 제한하려는 의도는 아니며 단지 예시의 방법으로 설명된 것으로 이해된다.

Claims (17)

  1. 지혈제, 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 포함하는 지혈 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항섬유소용해제는 트라넥삼산, 아미노카프로산, 아미노메틸벤조산, 아프로티닌, 엡실론-아미노카프로산 및 피브리노겐로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 지혈 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지혈제는 산화된 재생 셀룰로오스, 카올린, 젤라틴, 칼슘 이온, 제올라이트, 콜라겐, 키토산 또는 키토산 염으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 지혈 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 지혈제는 키토산염을 포함하는 지혈 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 키토산염은 키토산 아세테이트, 키토산 락테이트, 키토산 숙시네이트, 키토산 말레이트, 키토산 설페이트 또는 키토산 아크릴레이트로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 지혈 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 키토산염은 라게테이트 및/또는 키토산 숙시네이트를 포함하는 지혈 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착제는 카보머, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술폰산, 또는 디비닐글리콜로 가교된 고분자량 아크릴산 폴리머 또는 디비닐글리콜로 가교된 폴리아크릴산의 염로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 지혈 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 생체접착제는 아크릴산의 가교된 폴리머를 포함하고, 상기 폴리머는 적어도 약 50,000g/mol의 분자 중량을 갖는, 지혈 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생체접착제는 알릴 수크로오스 또는 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산의 폴리머를 포함하는 호모폴리머; 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산 및 C10-C30 알킬아크릴레이트의 폴리머를 포함하는 코폴리머; 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 및 긴사슬 알킬산에스테르의 블록 코폴리머를 포함하는 코폴리머 또는 카보머 호모폴리머;로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 지혈 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 담체 물질에 적용한, 지혈 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 담체 물질은 직물, 부직포 물질, 유연한 기질, 필름, 기포 또는 시트 젤로부터 선택된, 지혈 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 표적 부위로부터 혈류를 줄기화하기 위하여 사용되는, 지혈 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항에 따른 지혈 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 지혈제와 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 조합하는 단계를 포함하는, 지혈 조성물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 방법은 다음 단계들을 포함하는 지혈 조성물의 제조방법: (1) 기설정된 중량의 지혈제 및 선택적으로 불활성 물질을 혼합 용기 내로 분배하는 단계; (2) 기설정된 생체접착제를 지혈제 및 선택적 불활성 물질을 포함하는 혼합 용기 내로 분배하는 단계; (3) 기설정된 중량의 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 분배하는 단계; 및 (4) 지혈제, 생체접착제 및 항섬유소용해제 또는 이들의 유도체를 혼합하는 단계.
  15. 지혈 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제11항에 따른 지혈 조성물을 생리학적 표적 부위에 사용하는 단계; 및 상기 지혈재에 압력을 가하는 단계를 포함하는, 지혈 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 압력은 약 1분 이하로 적용되는, 지혈 방법.
  17. 담체 물질이 적용된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 지혈 조성물을 포함하는 담체 물질.
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