CN104874029A - 一种止血防粘连材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种止血防粘连材料及其制备方法，该材料包括致密结构的防粘连层和疏松结构的止血层，其中防粘连层包括至少两层逐层包裹的防粘连子层，各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构，止血层也具有海绵状小孔。该方法分别采用晾干和冻干以及活化和络合的方式，制备得到具有致密结构的防粘连层和疏松结构的止血层，显著提高了材料的止血和防粘连效果，便于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种止血防粘连材料及其制备方法。
背景技术
粘连是临床上外科手术后高发的并发症，尤其是腹盆腔手术的肠粘连、子宫粘连和脊柱外科手术的脊髓粘连，容易引起肠梗塞、疼痛、继发性不孕症等严重并发症，甚至危及生命。所谓粘连是结缔组织纤维与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构，其大小可以从一片纤维的薄膜到稠密的血管疤痕。
造成粘连的原因包括手术创伤、局部缺血、异物反应、出血和伤口表面暴露及细菌感染。为了防止产生术后粘连现象，一般采用具有优良相容性且可生物降解吸收的防粘连膜覆盖和保护可能发生粘连的组织。
目前市场上的此类防粘连类材料主要以膜类形式使用，通过与组织部位紧密粘合而达到物理阻隔和抗血管长入的效果。单层的防粘连材料用于手术部位可以满足临床对预防组织粘连的要求，但不能起到止血作用，或由于机械强度较低，不便于手术操作；而双层材料尽管添加了聚合物止血层，增强了防粘连材料的粘附性，但是其孔径小且无阶梯吸收，对于大量渗血和术后二次出血等仍不能有效防治，部分材料还不易吸收，且双层材料结构制备工艺复杂，往往会改变材料的自身结构从而影响该防粘连材料的使用效果。
发明内容
本发明提供一种止血防粘连材料及其制备方法，以解决现有技术中的防粘连类材料防粘连效果及止血效果不佳的问题。
第一方面，本发明实施例提供一种止血防粘连材料，包括致密结构的防粘连层和疏松结构的止血层，所述防粘连层以第一类可吸收聚合物材料为主体材料制成，所述防粘连层包括至少两层逐层包裹的防粘连子层，所述防粘连子层具有海绵状小孔，各所述防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构；所述止血层以第二类可吸收聚合物材料为主体材料制成，所述止血层具有海绵状小孔。
结合第一方面，在第一种可能的实现方式中，所述防粘连层还包括基质子层，所述防粘连子层逐层包裹在所述基质子层的外部。
结合第一方面的第一种可能的实现方式，在第二种可能的实现方式中，所述基质子层以生物膜材料为主体材料制成，所述生物膜材料选自哺乳动物的心包膜、腹膜、隔膜和小肠粘膜中的任意一种。
结合第一方面，在第三种可能的实现方式中，所述第一类可吸收聚合物材料由氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、几丁质、胶原纤维、明胶、透明质酸钠、聚乳酸、聚乙醇酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物中的至少两种制成。
结合第一方面，在第四种可能的实现方式中，所述第二类可吸收聚合物材料由氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙纤维素、壳聚糖、胶原纤维、明胶、纤维蛋白胶、改性淀粉和海藻酸钙中的至少两种制成。
结合第一方面至第一方面的第四种可能的实现方式，在第五种可能的实现方式中，所述防粘连层的小孔的孔径为0.5~10μm；所述止血层的小孔的孔径为50～200μm。
结合第一方面至第一方面的第四种可能的实现方式，在第六种可能的实现方式中，所述止血防粘连材料的厚度为0.5~1.5mm。
第二方面，本发明提供一种止血防粘连材料的制备方法，包括：
将由第一类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与活化剂进行活化交联反应，得到防粘连凝胶；
将所述防粘连凝胶通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层；
将由第二类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与络合剂进行络合交联反应，得到止血凝胶；
将所述止血凝胶在所述防粘连层的表面成膜，然后通过冻干的方式，得到止血防粘连材料。
结合第二方面，在第一种可能的实现方式中，所述将所述防粘连凝胶通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层包括：
将生物膜材料通过脱细胞去抗原的方式，得到基质子层；
将所述基质子层置于所述防粘连凝胶中，并通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层。
结合第二方面或第二方面的第一种可能实现方式，在第二种可能的实现方式中，所述活化剂包括氨基类活化剂，所述氨基类活化剂选自1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺和亚苯基乙基碳二亚胺中的任意一种；所述络合剂包括无机钙盐，所述无机钙盐选自氯化钙、草酸钙和硫酸钙中的任意一种。
与现有材料相比较，本发明的优势在于：
（1）本发明采用晾干和冻干联用的方式制备得到具有致密结构的防粘连层和疏松结构的止血层，制备方法简便易行，便于手术操作，且造价成本低，有利于临床推广应用；
（2）本发明通过逐层包裹并依次晾干的方式使得各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构，该结构能有效降低人体组织的长入和迁出，抑制术后炎症及纤维化，增加了材料的防粘连效果；同时，该梯度结构具有毛细血管性能，从而能够捕获止血层的渗液并将渗液垂直吸收并固定在其内部，进一步增加了止血层材料的吸附性能；
（3）本发明的制备方法分别采用活化和络合的方法，其中防粘连层与活化剂进行充分活化，使得材料的降解时间与组织生长时间相匹配，确保了材料的防粘连效果；而止血层通过与Ca2+发生络合反应进行轻度交联，不仅增加了止血效果，而且无交联剂残留，便于生产制备；
（4）本发明根据临床要求确定是否添加基质子层，该基质子层的存在可有效提高材料的力学强度，对于材料由于吸附作用而产生的位移，能够采用缝合方式辅助材料术后的防粘连效用，提高了材料在临床手术中使用的便捷性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的止血防粘连材料的结构示意图；
图2为本发明实施例提供的止血防粘连材料和对照组材料分别进行兔子肝出血试验的试验结果照片；其中，图2-1为本发明实施例提供的止血防粘连材料进行兔子肝出血试验的止血效果照片，图2-2为对照组材料进行兔子肝出血试验的止血效果照片；
图3为本发明实施例提供的止血防粘连材料和对照组材料分别进行大鼠肠粘连试验3周后的试验结果照片；其中，图3-1和图3-2分别为本发明实施例提供的止血防粘连材料进行大鼠肠粘连试验3周后的取材结果照片和组织学形态照片，图3-3和图3-4分别为对照组材料进行大鼠肠粘连试验3周后的取材结果照片和组织学形态照片。
图中：1、防粘连层，2、止血层。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
如图1所示，本发明提供一种止血防粘连材料，包括致密结构的防粘连层和疏松结构的止血层，防粘连层以第一类可吸收聚合物材料为主体材料制成，防粘连层包括至少两层逐层包裹的防粘连子层，防粘连子层具有海绵状小孔，各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构；止血层以第二类可吸收聚合物材料为主体材料制成，止血层具有海绵状小孔。
在本发明中，第一类可吸收聚合物材料由氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、几丁质、胶原纤维、明胶、透明质酸、聚乳酸钠、聚乙醇酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物中的至少两种制成。第二类可吸收聚合物材料由氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙纤维素、壳聚糖、胶原纤维、明胶、纤维蛋白胶、改性淀粉和海藻酸钙中的至少两种制成。
本发明中提供的止血防粘连材料中，防粘连层的小孔的孔径为0.5~10μm，止血层的小孔的孔径为50～200μm；止血防粘连材料的厚度为0.5~1.5mm。
防粘连层中，各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构，该梯度结构能有效降低人体组织的长入和迁出，抑制术后炎症及纤维化的发生，增加了材料的防粘连效果。同时，该梯度结构具有毛细血管性能，能够捕获止血层的渗液并将渗液垂直吸收后固定到其内部结构中，增加了材料的吸附性能。
此外，在一些临床上对材料的力学强度有要求的情况下，可进一步在防粘连层中添加基质子层，以提高材料的力学强度。为达到较高的力学强度，防粘连层还包括基质子层，防粘连子层逐层包裹在基质子层的外部。其中，基质子层以生物膜材料为主体材料制成，生物膜材料选自哺乳动物的心包膜、腹膜、隔膜和小肠粘膜中的任意一种。
基质子层的存在可有效提高材料的力学强度，对于材料由于吸附作用而产生的位移，能够采用缝合方式辅助材料术后的防粘连效用，提高了材料在临床手术中使用的便捷性。
本发明还提供一种止血防粘连材料的制备方法，包括：
将由第一类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与活化剂进行活化交联反应，得到防粘连凝胶；
将防粘连凝胶通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层；
将由第二类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与络合剂进行络合交联反应，得到止血凝胶；
将止血凝胶在防粘连层的表面成膜，然后通过冻干的方式，得到止血防粘连材料。
本发明提供的制备方法，在制备防粘连凝胶的步骤中，先将第一类可吸收聚合物材料制备成2～10%（w/w）的成膜溶液，然后加入0.1～10%（w/w）的活化剂溶液在室温下进行活化交联反应，反应进行2～20小时，形成防粘连凝胶后，置于超纯水中进行3～10次反复清洗后至均质，此时溶液呈均匀的乳状不透明状，肉眼观察无颗粒。
本步骤中选用的活化剂包括氨基类活化剂，该氨基类活化剂选自1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）、二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺（ETC）、亚苯基乙基碳二亚胺中的任意一种。
本步骤中制备成的成膜溶液浓度的一个较优范围为2～5%（w/w），虽然较高的成膜溶液浓度可使溶液中分子间作用力加强，但成膜溶液浓度过高可使最终制备成的防粘连层材料硬度过高，不利于临床使用。另外，成膜溶液充分交联后形成凝胶，分子间的作用力增强，因而制备得到的防粘连层材料在人体内的降解时间较长，物理屏障时间持久，从而达到良好的防粘连效果。
在制备防粘连层的步骤中，将制备的防粘连凝胶直接于模具中流延成膜，于室温下晾干0.5～4小时后，得到一层防粘连子层；然后将其浸泡0.5～4小时使其表面吸附一层防粘连凝胶，于室温下晾干1～4小时。重复上述过程2～4次，通过对比浸没后材料的重量和室温晾干后材料的重量，控制其在晾干过程中的干燥失水量为30～50%。防粘连凝胶逐层包裹形成具有“回”字型多层结构的防粘连层，该防粘连层中的各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构。
本步骤通过晾干的方式使得各防粘连子层的膜组织缓慢失水，分子链发生弹性回缩，分子间距变小，因此形成致密结构，同时逐层包裹并依次晾干的方式使得防粘连层中的各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构。该方式不仅简单易行、成本低、无添加其他添加剂，并且保留了可吸收聚合物材料的天然结构。如此形成的梯度结构能有效阻止人体组织的长入，抑制术后炎症及纤维化的发生，增加了材料的防粘连效果。
在制备止血凝胶的步骤中，先将第二类可吸收聚合物材料制备成浓度为1～5%（w/w）的成膜溶液，然后加入络合剂溶液在室温下进行络合交联反应，反应进行40～120分钟，可通过逐滴滴加络合剂溶液进行反应，然后再次补加该成膜溶液，使得络合剂溶液的终浓度为1～5%（w/w）；或者将浓度为1～5%（w/w）的络合剂溶液直接加入到该成膜溶液中进行络合交联反应。最后用去离子水反复清洗后至均质，此时溶液呈均匀的乳状不透明状，肉眼观察无颗粒。
本步骤中选用的络合剂包括无机钙盐，该无机钙盐选自氯化钙、草酸钙和硫酸钙中的任意一种。
本步骤中选作络合剂的无机钙盐中引入了Ca2+，可与成膜溶液发生络合交联反应，使得无机钙盐与第二类可吸收聚合物材料进行轻度交联。适量无机钙盐的引入，既能控制最终制备成的止血层材料的降解速率，又可为血液凝固提供必要的Ca2+，与止血层材料的止血效用产生协同作用，加速止血速度，且无交联剂的残留，制备方法简单。本步骤提供的两种交联反应的区别在于，将无机钙盐逐滴加入，充分交联后，再用成膜溶液进行稀释，可以控制无机钙盐的使用量和交联度；而将定量无机钙盐直接加入，则操作更为简便。
在最终制备止血防粘连材料的步骤中，利用流延成膜方法将上述制备的止血凝胶在制备好的防粘连层表面成膜，在室温下静置30～60分钟，然后控制冻干程序以5~12℃/min的速率降至-80~-20℃，保持1～4小时后，冷冻干燥24～36小时，得到具有双层结构的止血防粘连材料。
本步骤通过冻干的方式在防粘连层表面上制备止血层，水分子由固态直接升华并散出材料，内部高分子链未发生弹性回缩，从而使止血层材料形成疏松多孔结构，有利于水分子扩散充满孔洞，防止造成手术部位渗液堵塞止血层；同时，通过吸附血液中的水分使其流动性下降而止血，对于创面出现术后渗血能够快速止血。
前述制备的防粘连层晾干失水后，防粘连层材料内部已经达到一定的形态，但其内部还是含有部分水分，因此在本步骤中经再次冻干后，防粘连层材料中剩余水分会迅速升华干燥，可使其保持冻干前形态。防粘连层中的各防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层逐步减小，具有毛细管性能，从而能够捕获止血层的渗液并将渗液垂直吸收并固定在其内部，进一步增加了止血层材料的吸附性能，因此对于大量渗血和术后二次出血等仍能有效防治。
此外，还要保证制备好的止血防粘连材料具有合适的厚度，该止血防粘连材料厚度若过小，吸附作用效果变弱，无法有效吸附血液和体液；若过大，材料易变得坚硬和易碎，从而影响其的使用效果。优选地，止血防粘连材料的厚度为0.5~1.5mm。
整个制备过程结束后，将最终得到的止血防粘连材料裁切好后，在其呈疏松结构的止血层表面设置压纹，作为创面止血的一面使用；另外，呈致密结构的防粘连层表面没有压纹，作为防粘连的一面使用。设置压纹后更容易区分止血层和防粘连层，便于正确放置。包装好的止血防粘连材料还要采用γ射线消毒灭菌。采用γ射线消毒灭菌，既可以保证该止血防粘连材料达到无菌水平，同时也可对该止血防粘连材料的交联结构造成适度破坏，从而控制其在体内的降解速率，使其能够在降解前发挥良好的止血和物理屏障作用，避免因降解过快而无法有效发挥防粘连作用，或是由于降解过慢而导致多种并发症发生。
此外，为使材料达到较高的力学强度，即止血防粘连材料中包含基质子层，本发明还优选提供了一种止血防粘连材料的制备方法，包括：
将由第一类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与活化剂进行活化交联反应，得到防粘连凝胶；
将生物膜材料通过脱细胞去抗原的方式，得到基质子层；
将基质子层置于防粘连凝胶中，并通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层；
将由第二类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与络合剂进行络合交联反应，得到止血凝胶；
将止血凝胶在防粘连层的表面成膜，然后通过冻干的方式，得到止血防粘连材料。
利用上述方法制备基质子层的步骤中，先将生物膜材料于-20～-80℃冷冻2～24小时，于室温下解冻，如此反复冻融2～3次。对生物膜材料采用脱细胞去抗原的方式得到作为基质子层的基质材料，即将生物膜材料消毒处理后置于酸性或碱性溶液中反复震荡0.5~20小时，其中，所述的酸性溶液为浓度为0.5~5M的NaCl和0.01~0.5M 的HCl溶液，所述的碱性溶液为浓度为0.5~5M的 NaCl和0.05~1M 的NaOH溶液。
本步骤制备的基质子层材料具有与人体组织相似的天然结构，机械强度高，便于临床应用，可满足止血防粘连材料由于吸附作用与作用部位发生位移的情况下的缝合使用，提高了材料在临床手术中使用的便捷性。本步骤针对临床上对于止血防粘连材料的强度有严格要求的情况下。
利用上述方法制备防粘连层的步骤中，将制备的基质子层材料置于防粘连凝胶液中浸泡0.5～4小时使其表面吸附一层防粘连凝胶，于室温下晾干1～4小时，继续浸泡0.5～4小时后再次于室温下晾干1～4小时，得到一层防粘连子层。重复上述过程2～4次，通过对比浸没后材料的重量和室温晾干后材料的重量，控制其在晾干过程中的干燥失水量为30～50%，使得防粘连凝胶逐层包裹在基质子层材料上形成具有“回”字型多层结构的防粘连层。
其余步骤的具体内容与不包含基质子层的止血防粘连材料的制备方法中的步骤的具体内容一致，在此不再赘述。
得到本发明所述的止血防粘连材料后，本发明对其进行力学性能、物理性能、降解性能、医学性能和防粘连效果等测试。测试结果表明，本发明提供的止血防粘连材料柔韧性良好，止血和防粘连效果良好，具有一定的抗拉强度，且降解时间更好调控，利于应用于各种外科手术中。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的止血防粘连材料及其制备方法进行具体描述。
实施例1
以制备壳聚糖-羧甲基纤维素钠/小肠粘膜止血防粘连膜为例。
将2g羧甲基纤维素钠溶于98g蒸馏水中，搅拌溶解得到2%（w/w）的羧甲基纤维素钠溶液，然后加入0.1%（w/w）1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC），在室温下活化10小时后形成凝胶，置于超纯水中反复清洗10次后均质；
将小肠粘膜于-30℃冷冻16小时后于室温下解冻，如此反复冻融3次，将其消毒处理后，置于1M的NaCl和0.5M 的HCl溶液中反复震荡10小时，得到脱细胞小肠粘膜基质子层材料；
将制备得到的小肠粘膜基质子层材料置于羧甲基纤维素钠溶液中2小时后取出，于室温下搁置2小时，如此反复此过程3次；
将1g壳聚糖溶解于99g盐酸水溶液中，形成浓度为1%（w/w）的壳聚糖溶液，然后将浓度为1.4%（w/w）氯化钙水溶液直接加入到壳聚糖溶液中搅拌均匀后，络合交联40分钟；
将配制的壳聚糖溶液于羧甲基纤维素钠-小肠粘膜表面流延成膜，在室温下静置30分钟，然后控制冻干程序以5℃/min的速率降至-40℃，预冻时间为2小时，冷冻干燥36小时后得到具有双层结构的止血防粘连材料；
将得到的止血防粘连材料裁切好后，在其呈疏松结构的止血层表面设置压纹，包装好后还要采用γ射线消毒灭菌。
实施例2
以制备羟乙基纤维素-聚乳酸/腹膜止血防粘连膜为例。
将5g聚乳酸粉在70℃干燥后，溶于95g二氯甲烷中，剧烈搅拌溶解得到5%（w/w）的聚乳酸溶液，然后加入0.8%（w/w）二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺（ETC），在室温下活化5小时后形成凝胶后，置于超纯水中反复清洗5次后均质；
将猪腹膜于-80℃冷冻24小时后于室温下解冻，如此反复冻融2次，将其消毒处理后，置于0.5M的NaCl和0.1M 的NaOH溶液中反复震荡6小时，得到猪腹膜基质子层材料；
将制备得到的猪腹膜基质子层材料置于聚乳酸溶液中1小时后取出，于室温下搁置1小时，如此反复此过程4次；
将4g羟乙基纤维素溶解于96g水溶液中，形成浓度为4%（w/w）的羟乙基纤维素溶液，然后将浓度为2.0%（w/w）硫酸钙水溶液逐滴加入到羟乙基纤维素溶液中搅拌均匀，络合交联100分钟；
将配制的羟乙基纤维素溶液于聚乳酸-腹膜表面流延成膜，在室温下静置60分钟，然后控制冻干程序以5℃/min的速率降至-80℃，预冻时间为4小时，冷冻干燥24小时后得到具有双层结构的止血防粘连材料；
将得到的止血防粘连材料裁切好后，在其呈疏松结构的止血层表面设置压纹，包装好后还要采用γ射线消毒灭菌。
实施例3
以制备壳聚糖-透明质酸钠止血防粘连膜为例。
将5g透明质酸钠溶于95g蒸馏水中，搅拌溶解得到5%（w/w）的透明质酸钠溶液，然后加入2%（w/w） 1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC），在室温下活化15小时后形成凝胶，置于超纯水中反复清洗8次后均质；
将得到的透明质酸钠溶液流延成膜后，于室温下搁置2小时后，将其浸泡于透明质酸钠溶液中2小时，如此反复此过程4次；
将5g壳聚糖溶于95g盐酸水溶液中，搅拌溶解得到5%（w/w）的壳聚糖溶液，然后将浓度为2.0%（w/w）草酸钙水溶液直接加入到壳聚糖溶液中搅拌均匀，络合交联120分钟；
将配制的壳聚糖溶液于透明质酸钠溶液表面流延成膜，在室温下静置30分钟，然后控制冻干程序以5℃/min的速率降至-60℃，预冻时间为3小时；冷冻干燥36小时后得到具有双层结构的止血防粘连材料；
将得到的止血防粘连材料裁切好后，在其呈疏松结构的止血层表面设置压纹，包装好后还要采用γ射线消毒灭菌。
本实施例所制备的止血防粘连材料同时采用晾干和冻干两种干燥工艺，制备得到同时具有疏松结构和致密结构的止血防粘连材料。其中，本实施例1~3中分别制备的三种止血防粘连材料中，致密结构的防粘连层中小孔的孔径分别为3～5μm，4～7μm和5～10μm，疏松结构的止血层中小孔的孔径分别为100～120μm，70～90μm和65～90μm，止血防粘连材料的平均厚度分别为0.82mm、0.79mm和0.65mm。该止血防粘连材料的多孔结构，能够有效吸附创面的渗液和出血，同时可抑制血液和细胞的渗出或迁移，达到有效止血和防止术后粘连的效果。
对实施例1~3中制备的止血防粘连材料进行基本性能评价，具体包括以下几项内容：
（1）吸水率：将实施例1~3中各个材料样品裁切成2cm×2cm，称量后放入37℃无菌生理盐水中24小时后称重，计算吸水率；
吸水率的测试结果为：实施例1为32倍，实施例2为29倍，实施例3为28倍。
（2）强度：将实施例1~3中各个材料样品裁切成50mm×10mm，按照GB/T 13022中的测试方法测试拉伸强度；
拉伸强度的测试结果为：实施例1为1.8MPa，实施例2为1.5MPa，实施例3为0.5MPa。
（3）体外降解：将实施例1~3中各个材料样品裁切成2cm×2cm，称重后放入20mg/ml的溶菌酶溶的PBS溶液中，于37℃恒温摇床中模拟降解，1周后将材料样品干燥恒重后称量，计算降解率；
降解率的测试结果为：实施例1为23%，实施例2为19%，实施例3为17%。
（4）细胞毒性：将实施例1~3中各个材料样品按照GB/T16886.5中细胞毒性试验方法的进行测试，测试结果为实施例1~3中细胞毒性均为1级。
（5）致敏试验：将实施例1~3中各个材料样品按照GB/T16886.10中的方法进行皮肤刺激测试，均未观察到致敏作用。
（6）急性全身毒性：将实施例1~3中各个材料样品按照GB/T16886.11中的方法采用腹腔方法进行测试，注射剂量为50 mL/kg，均未观察到急性全身毒性。
上述测试结果表明，根据本发明制备的止血防粘连材料，无细胞毒性、无致敏性、无急性全身毒性，具有良好生物的相容性，无免疫原性；同时还具有良好的可吸收性，体内存留时间足以保证创口愈合前组织部不会发生粘连。
另外，还对制备的止血防粘连材料进行止血和防粘连的有效性进行测试，采用实施例1制备的止血防粘连材料进行兔子肝出血试验和大鼠肠粘连试验，具体操作过程如下：
（1）肝出血试验：采用10只新西兰兔为实验动物，分成两组，将实施例1制备的止血防粘连材料作为试验组材料，壳聚糖止血海绵作为试验对照组材料；在新西兰兔的腹腔制作肝脏渗血创面模型，切除部分左叶，形成长20 mm、深2mm的创面，将试验组材料或对照组材料直接包裹在出血伤口上，按压1分钟后记录止血时间和出血量。
试验结果：试验组材料与对照组材料的止血时间和出血量见表1所示，由表1中可以得知，试验组材料的平均止血时间为72秒，平均出血量为0.12g，对照组材料的平均止血时间为140秒，平均出血量为0.46g。如图2-1和图2-2所示，与对照组材料相比，试验组材料具有良好的止血性能。
表1 试验组材料和对照组材料的止血性能对比结果
| 材料 | 出血量（g） | 止血时间（秒） |
| 止血防粘连材料 | 0.12±0.3 | 72.2±0.2 |
| 壳聚糖止血海绵 | 0.46±0.3 | 140.3±0.2 |
（2）大鼠肠粘连试验：采用10只体重180～200g大鼠，分成两组，实施例1制备的止血防粘连材料作为试验组材料，聚乳酸防粘连膜作为试验对照组材料；在大鼠小肠制作肠粘连创面模型，用纱布轻刮盲肠前浆膜面，造成轻度渗血，将试验组材料或对照组材料直接包裹在创面上，3周后观察创口表面的粘连情况和组织学形态。
试验结果：如图3-1和图3-2所示，取材时，可以明显看出试验组材料在作用部位并未与腹腔壁和周围的肠系膜间发生粘连，创口表面仍有部分试验组材料剩余；而对照组中，如图3-3和图3-4所示，创口表面与周围肠系膜间发生大面积粘连，难以分离，属于Ⅲ级粘连，此时对照组材料已基本降解。
由此可见，试验组的止血防粘连材料与创口粘附性好，能够在3分钟之内进行有效止血，并对术后粘连的发生起到抑制作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种止血防粘连材料，其特征在于，包括致密结构的防粘连层和疏松结构的止血层，所述防粘连层以第一类可吸收聚合物材料为主体材料制成，所述防粘连层包括至少两层逐层包裹的防粘连子层，所述防粘连子层具有海绵状小孔，各所述防粘连子层的小孔的孔径由外层向内层呈逐步减小的梯度结构；所述止血层以第二类可吸收聚合物材料为主体材料制成，所述止血层具有海绵状小孔。
2.根据权利要求1所述的止血防粘连材料，其特征在于，所述防粘连层还包括基质子层，所述防粘连子层逐层包裹在所述基质子层的外部。
3.根据权利要求2所述的止血防粘连材料，其特征在于，所述基质子层以生物膜材料为主体材料制成，所述生物膜材料选自哺乳动物的心包膜、腹膜、隔膜和小肠粘膜中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的止血防粘连材料，其特征在于，所述第一类可吸收聚合物材料由氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、几丁质、胶原纤维、明胶、透明质酸钠、聚乳酸、聚乙醇酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物中的至少两种制成。
5.根据权利要求1所述的止血防粘连材料，其特征在于，所述第二类可吸收聚合物材料由氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙纤维素、壳聚糖、胶原纤维、明胶、纤维蛋白胶、改性淀粉和海藻酸钙中的至少两种制成。
6.根据权利要求1-5任一所述的止血防粘连材料，其特征在于，所述防粘连层的小孔的孔径为0.5~10μm；所述止血层的小孔的孔径为50～200μm。
7.根据权利要求1-5任一所述的止血防粘连材料，其特征在于，所述止血防粘连材料的厚度为0.5~1.5mm。
8.一种如权利要求1所述的止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，包括：
将由第一类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与活化剂进行活化交联反应，得到防粘连凝胶；
将所述防粘连凝胶通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层；
将由第二类可吸收聚合物材料制备成的成膜溶液与络合剂进行络合交联反应，得到止血凝胶；
将所述止血凝胶在所述防粘连层的表面成膜，然后通过冻干的方式，得到止血防粘连材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述将所述防粘连凝胶通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层包括：
将生物膜材料通过脱细胞去抗原的方式，得到基质子层；
将所述基质子层置于所述防粘连凝胶中，并通过逐层包裹并依次晾干的方式，得到防粘连层。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂包括氨基类活化剂，所述氨基类活化剂选自1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺和亚苯基乙基碳二亚胺中的任意一种；所述络合剂包括无机钙盐，所述无机钙盐选自氯化钙、草酸钙和硫酸钙中的任意一种。
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