CN1281816C - 生物纸 - Google Patents
生物纸 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1281816C CN1281816C CN 03121886 CN03121886A CN1281816C CN 1281816 C CN1281816 C CN 1281816C CN 03121886 CN03121886 CN 03121886 CN 03121886 A CN03121886 A CN 03121886A CN 1281816 C CN1281816 C CN 1281816C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- biodegradable
- biopaper
- paper
- biochargeable
- biochargeable paper
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000004568 cement Substances 0.000 claims description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- -1 amino oligosaccharide Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- RFLONTWGLSGGOZ-UHFFFAOYSA-N C(C)N=C=N.C1(CCCCC1)C1N(CCOC1)C Chemical compound C(C)N=C=N.C1(CCCCC1)C1N(CCOC1)C RFLONTWGLSGGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 abstract 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 abstract 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000005213 imbibition Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明涉及一种生物可降解的生物纸(Biopaper)及其制备方法。采用纤维素、壳聚糖和透明质酸等天然多糖材料以及胶原材料，经适当交联成水凝胶后脱水干燥制成纸片状。生物纸经生物学评价证明无细胞毒性，无全身急性毒性，无皮内刺激和致敏作用，体内植入炎症反应轻微，并且可被机体分解成单糖吸收降解，但体内存留时间足以保证伤口愈合前体内组织不会发生粘连。经动物和临床试用证明具有快速止血效果，对术后组织粘连具有抑制作用，可用于临床各外科的术中止血和防粘连使用。
Description
1.背景说明
本发明涉及一种可体内降解的生物纸及其制备方法，具体的说是一种采用天然高分子材料，经交联加工、干燥和挤压制成的纸片。用于外科和创伤病人的局部止血和防止临床外科各科术后防粘连作用。
生物可降解材料正引起人们越来越广泛的兴趣，尤其在医药卫生领域内，生物可降解的医用材料得到了大力开发，被广泛用于组织工程、体内缝合线、外科正骨材料等领域。可降解生物医用材料一般都是对人体无毒无害，能在人体内部自行分解后被吸收或排出体外。
目前在临床上对局部止血和术后防粘连有非常大的要求，特别是在临床外科，局部止血剂的应用可以大大减少病人的输血和交叉感染的机会，防粘连的应用可以明显减少术后并发症以及二次手术。在脊髓外科，由于术后局部粘连可以引起病人疼痛以及运动障碍等并发症；肌腱骨外科的局部粘连可以引起运动障碍；腹腔内组织粘连可以引起肠梗阻等严重并发症；妇产科的粘连可引起不孕症；心胸部的粘连可以引起胸痛和心包狭窄等并发症，显然术后防粘连在临床上有着广泛的用途。
目前临床使用的局部止血材料和防粘连膜已有商品化产品在临床上使用。纤维蛋白胶有良好的止血作用，但使用前配制复杂，局部炎症反应明显，特别是在材料周围有较多的淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性细胞；胶原海绵材料也是由异种蛋白制成，局部炎症反应特别明显，不适合用于防粘连使用；国内也有厂家采用聚乳酸材料制成防粘连膜，但是在国外未发现采用聚乳酸材料用于制备防粘连膜，聚乳酸在体内降解时产生局部酸性环境，不利于组织愈合。总之目前虽然有一些止血防粘连材料在临床使用，但均不理想，显然研制开发具有良好止血和防粘连的材料是非常重要的，也是市场所迫切需要的。
理想的止血防粘连材料应满足多项要求，首先对人体是安全的，无细胞毒性，无全身急性毒性，无刺激作用，植入反应轻微，要有良好的生物相容性，无免疫原性；同时要有良好的生物可吸收性，但体内存留时间要足以保证伤口愈合前体内组织不会发生粘连；能加工成便于使用的剂型以及满足使用的力学性能。
国外的相关报道包括，如美国专利US5532221，采用氯化铁交联透明质酸钠，做成胶体，但只能用于预防输卵管粘连。
在美国专利US5760200，US6030958，US6235726中，采用含羧基的聚阴离子化合物如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、透明质酸与氨基酸及其衍生物如亮氨酸甲酯盐酸盐、苯氨酸、亮氨酸氨基盐酸盐，赖氨酸及其酯在活化剂如EDC、ETC的作用下交联成凝胶，常温下空气干燥，水分挥发后成膜。
在美国专利US6096727中，采用含羧基的聚阴离子化合物如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、透明质酸直接与活化剂如EDC、ETC的作用交联成凝胶，常温下用乙醇脱水，然后分散于水中，脱水干燥成海绵。
上述专利的交联过程采用小分子物质，即使把它们制成纸状，也非常脆，没有强度，不能使用。况且其制品在水中的吸水量太大，不符合使用要求。小分子物质如活化剂等大量遗留在凝胶中，需要复杂的清洗过程才能除掉。
上述专利制成的产品进行生物学评价实验，植入实验表明，在体内的存留时间太短，在体内生理液和多种酶等的条件下，7-10天完全消失或降解，不能满足伤口愈合10-20天的临床要求。
本发明不存在上述缺点。本发明中采用大分子量的含氨基高分子物质，包括聚赖氨酸，壳聚糖及其衍生物，寡聚糖，胶原以及明胶及其生物蛋白物质，足够的凝胶强度便于除掉活化剂及副产物，适宜的交联密度保证成品的吸水性和体内存留时间符合使用要求，成品可加工成柔软纸状物，并且具有较好的力学性能。这是上述专利做不到的。因此本专利在组成成分、加工方法、成品的形式以及体内使用性能四个方面完全不同于上述专利。
本发明涉及的生物可降解生物纸，采用天然多糖制成，对创面和出血具有较强的粘合作用，不易从创面脱落，止血效果明显，生物纸在局部吸收体液后成为凝胶，起到隔离屏障作用，抑制局部纤维组织的增生和粘连，因此具有良好的止血和防粘连效果，经一定时间后生物纸被机体降解成单糖成分，吸收和排出体外。
2.本发明的内容
本发明的目的是这样实现的，生物可降解生物纸，采用含有羧基的高分子化合物和含有氨基的高分子化合物经交联制成胶浆，经冷冻干燥脱水处理后加压成纸片。
本发明所指含羧基高分子化合物包括羧甲基纤维素，果胶及其衍生物，海藻酸及其衍生物，透明质酸及其衍生物。这些高分子化合物必须是水溶性的，从人体安全和降解性看，海藻酸及其衍生物和透明质酸及其衍生物是比较理想的。
本发明采用的氨基高分子化合物包括聚赖氨酸，寡聚糖，胶原，壳聚糖及其衍生物，明胶及其生物蛋白物质，这些高分子化合物必须是水溶性的，它们作为亲核试剂在活化剂的作用下，与含羧基高分子化合物反应通过酰胺键结合。
本发明采用的活化剂包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，二甲基氨丙基乙基碳二亚胺(ETC)，环己基甲基吗啉乙基碳二亚胺ρ-丁烯硫酸化物(CMC)，亚苯基乙基碳二亚胺和1.6-环六亚甲基二(碳二亚胺)。
本发明所指的水凝胶由含羧基高分子化合物与氨基高分子化合物氨化反应制的，羧基和氨基的摩尔比直接影响凝胶形成时间、凝胶力学性能和吸水性能。羧基和氨基的摩尔比控制在0.01-100比较理想，摩尔比越大，凝胶的吸水性能越好。
首先将羧基高分子化合物和氨基高分子化合物制成一定浓度的溶液，在氨基化合物溶液中加入活化剂，然后将氨基化合物加入羧基高分子化合物的溶液中，放置一定时间，形成水凝胶，先用稀盐酸溶去未反应的氨基化合物，然后用大量水冲洗，除去未反应的活化剂及反应副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具中，在-30℃冰箱中冷冻，然后采用冷冻干燥机干燥24小时-48小时，按每平方厘米适当的压力加压成型。然后切割成适当大小，采用塑料纸盒包装，用γ射线消毒。
采用本发明制成的生物纸，满足临床各项指标和性能的要求，在体内生理和多种酶等的条件下，体内存留时间足以保证伤口愈合前体内组织不会发生粘连。
3.本发明可用下列实例说明，但不局限于下列实例。
实例1. 10％聚赖氨酸(PLLA)水溶液2.4ml中加入EDC220mg，搅拌均匀后，慢慢加入到30g2％的海藻酸(MW＝30000)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用50ml0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例2. 10％聚赖氨酸(PLLA)水溶液2.4ml中加入EDC220mg，搅拌均匀后，慢慢加入到30g1％的羧甲基纤维素(MW＝2.5×105)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用50ml0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例3. 100ml0.65mg/ml的壳聚糖(中黏度)盐酸水溶液中，加入EDC60mg，充分搅拌后，加入到高酯化果胶(酯化度≥80％)溶于水制成100ml0.2％的水溶液中，充分搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例4. 1％的胶原盐酸水溶液100ml加入EDC120mg，搅拌均匀后，加入到透明质酸HA(MW＝2.6×106)溶于水制成100ml0.8％的水溶液中，充分搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例5.1％的胶原盐酸水溶液100ml加入ETC290mg，搅拌均匀后，加入到100ml0.4％的羧甲基纤维素(MW＝2.5×105)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例6. 10％聚赖氨酸(PLLA)水溶液2.4ml中加入ETC290g，搅拌均匀后，慢慢加入到透明质酸HA(MW＝2.6×106)溶于水制成100ml0.8％的水溶液中，充分搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例7. 1％寡聚糖水溶液100ml中加入ETC290mg，搅拌均匀后，慢慢加入到100ml0.4％的羧甲基纤维素(MW＝2.5×105)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
4.实施例的效果评价
1)强度：将实施例中的样品制备成50mm×12.5mm的样品，采用材料试验机进行拉伸强度测定。样品的强度：例1：0.15kg；例2：0.10kg；例3：0.20kg；例4：0.16kg；例5：0.12kg；例6：0.05kg；例7：0.10kg。
2)吸水性：将实施例中的样品制成1cm×1cm，称量后放在37℃生理盐水中放置2小时后称重，计算吸水率：
结果：例1：20倍；例2：26倍；例3：35倍；例4：27倍；例5：26倍；例6：25倍；例7：30倍。
3)体外降解：将实施例中的样品1cm×1cm称重后，放入10mg/ml溶菌酶的生理盐水中一周后，用水冲洗，干燥并恒重后称量，计算降解率。结果：例1：15％；例2：20％；例3：18％；例4：19％；例5：20％；例6：22％；例7：21％。
4)皮肤刺激：将样品的实验液注射0.2ml于皮肤，注射后2小时、24小时和72小时观察水肿及红肿情况，所有实例的反应在0-1级。
5)细胞毒性：将样品按GB/T16886.5中规定的细胞毒性试验采用琼脂覆盖法测定，细胞毒性均在0-1级范围内。
6)致敏试验：将样品按GB/T16886.10中规定的方法进行皮肤致敏试验，均未观察到致敏作用。
7)植入试验：采用实验4和6的样品肌肉内植入4周，有较轻炎症反应，4周后可见材料部分吸收。
上述数据表明，根据本发明专利制造的生物纸，无细胞毒性，无全身急性毒性，无刺激作用，植入反应轻微，有良好的生物相容性，无免疫原性；同时有良好的生物可吸收性，体内存留时间足以保证伤口愈合前体内组织不会发生粘连；能加工成纸片型，便于使用，满足了临床使用的各项要求。
Claims (8)
1.生物可降解生物纸，采用含有羧基的高分子化合物和含氨基高分子物质在活化剂作用下交联成凝胶，经脱水加工和加压成纸而成，所述含氨基高分子物质为含氨基寡聚糖，胶原，壳聚糖或其衍生物，或明胶。
2.根据权利要求1所述的生物可降解生物纸，所述含有羧基的高分子化合物包括羧甲基纤维素，果胶及其衍生物，海藻酸及其衍生物，透明质酸及其衍生物中的一种。
3.根据权利要求1所述的生物可降解生物纸，所述活化剂包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐，二甲基氨丙基乙基碳二亚胺，环己基甲基吗啉乙基碳二亚胺ρ-丁烯硫酸化物，亚苯基乙基碳二亚胺和1.6-环六亚甲基二(碳二亚胺)中的一种。
4.根据权利要求1至3所述的任一生物可降解生物纸，所述凝胶用均质器制成均匀胶浆。
5.根据权利要求1所述的生物可降解生物纸，所述脱水加工方法为低温冷冻干燥技术。
6.根据权利要求1所述的生物可降解生物纸，所述加压为水平加压和滚动加压技术。
7.根据权利要求1所述的生物可降解生物纸，所述生物纸为柔软纸片。
8.权利要求1所述的生物可降解生物纸在临床手术、外伤的局部止血和防粘连上的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03121886 CN1281816C (zh) | 2003-04-17 | 2003-04-17 | 生物纸 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03121886 CN1281816C (zh) | 2003-04-17 | 2003-04-17 | 生物纸 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1538006A CN1538006A (zh) | 2004-10-20 |
| CN1281816C true CN1281816C (zh) | 2006-10-25 |
Family
ID=34320887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 03121886 Expired - Lifetime CN1281816C (zh) | 2003-04-17 | 2003-04-17 | 生物纸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1281816C (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459351A (zh) * | 2009-04-17 | 2012-05-16 | 帝人株式会社 | 多糖类衍生物及其水凝胶 |
| CN102517975B (zh) * | 2011-12-21 | 2014-09-03 | 烟台万利医用品有限公司 | 一种生物纸 |
| CN104208741A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 陆建国 | 一种壳聚糖基创口贴 |
| CN103850152B (zh) * | 2014-03-18 | 2017-01-18 | 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 | 一种纳米纸材料及其制备方法 |
| CN106421879A (zh) * | 2016-10-27 | 2017-02-22 | 烟台正海生物科技股份有限公司 | 一种高膨可降解鼻腔填充止血材料及其制备方法 |
-
2003
- 2003-04-17 CN CN 03121886 patent/CN1281816C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1538006A (zh) | 2004-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10195312B2 (en) | Modified starch material of biocompatible hemostasis | |
| Pang et al. | Mechanically and functionally strengthened tissue adhesive of chitin whisker complexed chitosan/dextran derivatives based hydrogel | |
| JP6868314B2 (ja) | ヒアルロン酸−カルシウム及びポリリシンを含む創傷被覆材及びその製造方法 | |
| CN104874029B (zh) | 一种止血防粘连材料及其制备方法 | |
| RU2230073C2 (ru) | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов | |
| RU2207882C2 (ru) | Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения | |
| EP3199025A1 (en) | Modified starch material of biocompatible hemostasis | |
| US20210338577A1 (en) | Bio-inspired degradable tough adhesives for diverse wet surfaces | |
| KR101649792B1 (ko) | 비압박 지혈용 고분자 폼 제조용 조성물, 이를 이용한 비압박 지혈용 고분자 폼의 제조방법 및 비압박 지혈 팩킹용 고분자 폼 | |
| US20230348699A1 (en) | Hydrophobically modified chitosan compositions | |
| WO2014152796A2 (en) | Biocompatible and bioabsorbable derivatized chitosan compositions | |
| CN102558600A (zh) | 交联透明质酸海绵及其制备方法 | |
| CN103897206A (zh) | N,o-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶及其用途 | |
| WO2019195324A1 (en) | Poly (ionic liquid) compositions and their use as tissue adhesives | |
| CA3135980A1 (en) | System and method to reduce tissue or organ adhesion | |
| Wang et al. | An antibacterial and antiadhesion in situ forming hydrogel with sol–spray system for noncompressible hemostasis | |
| CN1281816C (zh) | 生物纸 | |
| Zhu et al. | Biological application of novel biodegradable cellulose composite as a hemostatic material | |
| US10835635B2 (en) | Natural polymer based tissue adhesive with healing promoting properties | |
| CN112007202A (zh) | 一种可粘附促愈合止血海绵及其制备方法 | |
| CN105363075A (zh) | 一种用于止血和防粘连的可吸收医用材料及其制备方法 | |
| JP2003019194A (ja) | ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースからなる共架橋ゲル組成物 | |
| CN102517975B (zh) | 一种生物纸 | |
| Sanli et al. | Biocompatibility of polymers | |
| Scognamiglio | Nano-engineered adhesive biomaterials for biomedical applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Tao Document name: Notification that Application Deemed not to be Proposed |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING DA QING BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHANG QING Effective date: 20080222 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20080222 Address after: B701, Beijing grand Biological Technology Co., Ltd., nine Ka Wah building, 3rd Street, Haidian District, Beijing, China Patentee after: BEIJING DATSING BIO-TECH Co.,Ltd. Address before: Beijing City, Chaoyang District anzhen three District 14 Building 1507 Patentee before: Zhang Qing |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 100085 Beijing city Haidian District Third Street No. 9 C-701 Wah Building Patentee after: BEIJING DATSING BIO-TECH Co.,Ltd. Address before: 100085 Beijing grand Biological Technology Co., Ltd., B701, Ka Wah building, No. nine, 3rd Street, Haidian District, Beijing Patentee before: BEIJING DATSING BIO-TECH Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20061025 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |