CN102459351A - 多糖类衍生物及其水凝胶 - Google Patents

多糖类衍生物及其水凝胶 Download PDF

Info

Publication number
CN102459351A
CN102459351A CN201080027644XA CN201080027644A CN102459351A CN 102459351 A CN102459351 A CN 102459351A CN 201080027644X A CN201080027644X A CN 201080027644XA CN 201080027644 A CN201080027644 A CN 201080027644A CN 102459351 A CN102459351 A CN 102459351A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogel
polysaccharide
reaction
water
carboxylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201080027644XA
Other languages
English (en)
Inventor
兼子博章
伊东雅弥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of CN102459351A publication Critical patent/CN102459351A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

本发明是一种羧基多糖类的羧基的一部分被-NH-X-CO-Y-Z取代而得的多糖类衍生物及其水凝胶。式中，X是碳数1～10的烃基，Y是两末端具有氧原子的聚氧化烯，Z是碳数1～24的烃基或-CO-R2，R2是碳数1～23的烃基。该水凝胶的粘弹性好，且可用注射器等注入器注入规定位置，因此可用作医疗用凝胶或防粘连材料。

Description

多糖类衍生物及其水凝胶
技术领域
本发明涉及一种羧基多糖的羧基被特定的取代基取代的多糖类衍生物及其水凝胶。本发明的多糖类衍生物在水中形成水凝胶。该水凝胶的粘弹性好，且能形成可用注射器等注入器注入规定位置的无定形的可注射凝胶，可很好地用作医疗用凝胶或防粘连材料(癒着防止材)。
背景技术
以透明质酸和海藻酸为代表的羧基多糖类显示出其优异的水中溶解性、合适的粘性、粘着性、保湿性和生物相容性，因此被广泛用作食品添加剂、医疗材料、化妆品和日用品的添加剂，尤其是用作增稠材料。
这些羧基多糖类中，作为通常被广泛利用的化合物，有透明质酸，透明质酸是水溶性的聚合物，分散性和保水性好，因此被应用于食品和化妆品、医药品等各种领域。此外，透明质酸的安全性高，因此在医疗领域被用作关节润滑剂、防粘连材料的原料等。
已知对透明质酸的羧基进行修饰而形成不溶性的衍生物的例子，例如专利文献1中记载了一种聚阴离子型多糖的非水溶性衍生物及其制造方法，其通过将含透明质酸的聚阴离子型多糖、亲核试剂和活化剂在水性混合液中混合而成。
此外，专利文献2中记载了一种透明质酸酰胺及其衍生物以及其制造方法。但是，关于提供具有本发明这样高的粘弹性的可注射凝胶这一点并无记载。
另外，专利文献3中揭示了一种天然的伤口治疗产品，该产品具有多糖类高分子和附着在一个多糖高分子上的脂肪酸链，能由凝胶状态向溶液状态进行可逆的状态变化。
但是，这些文献中揭示的多糖类在水溶液中的粘弹性差，难以用作能经由注射针之类的细管注入体内的水凝胶。
此外，专利文献4中记载，用磷脂酰乙醇胺对羧甲基纤维素的侧链进行修饰而得的产物可用作防粘连剂，专利文献5中记载，用磷脂酰乙醇胺对透明质酸的侧链进行修饰而得的产物可用作防粘连剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO01/046265号说明书
专利文献2：国际公开WO00/01733号说明书
专利文献3：日本专利特开2000-051343号公报
专利文献4：国际公开WO07/015579号说明书
专利文献5：日本专利特开2006-296916号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题是提供具有高粘弹性、能用作可用注射器等注入器注入规定位置的可注射凝胶的机体内消化性的多糖类衍生物。迄今为止揭示的技术中，如果为了获得具有高粘弹性的凝胶而提高取代基的引入比例(取代度)，则会发生凝集或沉淀，无法获得粘弹性高的凝胶。但是，如果能获得高粘弹性的凝胶，则可任意地使其在体内的特定位置滞留一定时间，因此可用于伤口的保护及脏器间的物理性隔离屏障的形成。此外，通过使药物浸透至该凝胶内，可实现局部的药物释放系统。而且，如果具有注入机体内后会最终被分解或吸收的特性，则可很好地用作外科手术时使用的注入用凝胶材料或再生医疗的支架材料(足場材料)等。
解决课题用的手段
发明人为了找出能在机体内使用且安全性好、处理性好的可注射凝胶进行了认真研究，结果发现，通过用特定的官能团对羧基多糖类的羧基进行化学修饰，能获得在具有高粘弹性的同时处理性也好的可注射凝胶，并且继续深入研究，从而完成了本发明。
即，本发明是羧基多糖类的羧基的一部分被
-NH-X-CO-Y-Z    (a)
取代的羧基多糖类的衍生物；
式中，X是碳数1～10的2价烃基，Y是由两末端具有氧原子的聚氧化烯衍生的2价基团，Z是碳数1～24的烃基或-CO-R2，R2是碳数1～23的烃基。
这里，“羧基的一部分”是指羧基多糖类所具有的多个羧基中的一部分羧基，羧基“被取代”是指该羧基中的羰基与上述式(a)表示的取代氨基键合而形成酰胺。
发明的效果
本发明的可注射凝胶是具有高粘弹性且处理性好的凝胶，能很好地用作覆盖伤口或创伤部位的封闭剂、防粘连凝胶等医疗材料。此外，本发明的可注射凝胶能与细胞或蛋白质混合，因此也可用作用于将体外培养的细胞导入体内的支架材料和DDS载体等。
具体实施方式
本发明的“羧基多糖类”是指侧链具有羧基的多糖类。具体可例举透明质酸、海藻酸、果胶、聚半乳糖醛酸等天然多糖类，羧甲基普鲁兰多糖、羧甲基壳多糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基甘露聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖等羧基烷基多糖类，氧化纤维素和氧化淀粉等氧化多糖类等。
作为羧基多糖类，优选透明质酸，此时，可例举以下式表示的化学结构作为重复单元的透明质酸衍生物。
Figure BPA00001481891900031
式中，R是下述(a)或(b)表示的基团，至少一部分是(a)表示的基团。
-NH-X-CO-Y-Z    (a)
-OM             (b)
M是氢原子、碱金属或碱土金属。
作为碱金属，可例举钠、钾、锂等，作为碱土金属，可例举镁、钙等。优选钠。
式(a)中的X是碳数1～10的2价烃基。具体可例举亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基等。优选亚甲基。
Y是由两末端具有氧原子的聚氧化烯衍生的2价基团。聚氧化烯具体是指以聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等为例的聚亚烷基醚类。聚氧化烯中的亚烷基部分的碳数优选为2～4。两末端具有氧原子是指从聚氧化烯的两末端的羟基除去氢原子而得的基团参与了与相邻基团的结合这样的结构。具体可例举由以-(O-CH2-CH(CH3)-)p-O-表示的1，2-聚丙二醇类、以-(O-CH2-CH2-CH2-)p-O-表示的1，3-聚丙二醇类、以-(O-CH2-CH2-)p-O-表示的聚乙二醇类等衍生的基团。此外，也可以是由上述聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、例如以PEO-PPO等表示的共聚物衍生的基团。式中，p表示重复单元数。该重复单元数p优选为2～100，更优选为3～70。
Z是碳数1～24的烃基或-CO-R2，R2是碳数1～23的烃基。
作为Z的碳数1～24的烃基，具体可例举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、月桂基、硬脂基等直链状烷基，环己基、环戊基、环己基壬基、胆甾烯基等具有环状结构的烷基，油基等不饱和烷基，苯基、萘基、苄基等芳香族烃基。其中优选硬脂基、油基等。
R2是碳数1～23的烃基。作为R2的具体例子，可例举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、十七烷基、十七碳烯基、月桂基、硬脂基等直链状烷基，环己基、环戊基、环己基壬基、胆甾烯基等具有环状结构的烷基，油基等不饱和烷基，苯基、萘基、苄基等芳香族烃基。其中优选十七烷基、十七碳烯基等。
R2是脂肪族烷基时，Z的-CO-R2是来源于脂肪酸的酰基。作为该酰基的优选的具体例子，可例举月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基。另一方面，R2是芳香族基团时，Z的-CO-R2是来源于芳香族脂肪酸的酰基。作为其优选的具体例子，可例举苯甲酰基、萘甲酰基。其中，优选使用硬脂酰基、油酰基。
本发明的取代度是指将取代基(a)、取代基(b)的当量之和设为1时的取代基(a)的当量。取代基(a)的取代度优选为0.01～0.80，更优选为0.03～0.60，进一步优选为0.05～0.40。
通过将取代基(a)的取代度控制在该范围内，能获得粘弹性好、可用注射器等具有细管的器具进行注入的凝胶。取代基(a)的取代度可根据通过元素分析得到的碳含量和氮含量的比值求得。
此外，多糖类衍生物的重均分子量为5×103～5×106，优选为5×104～5×106，更优选为5×104～1×106。关于多糖类衍生物的重均分子量，所引入的取代基(a)的引入会导致分子量的变化，分子量与引入取代基(a)前的羧基多糖类相比有所增大。通过适当地选择作为原料的羧基多糖类的分子量，能获得具有目标分子量的多糖类衍生物。
作为原料的多糖类可以是来源于动物的多糖类，也可以是来源于植物的多糖类，还可以是通过发酵法制成的多糖类，通过对这些多糖类进行化学修饰而引入羧基时，其合成方法没有特别限制。
本发明的羧基多糖的衍生物可通过(i)羧基多糖或其金属盐和(ii)下式(2)表示的成分P的缩合反应获得。
这里，成分P是指下式(2)表示的单末端具有氨基的化合物。
H2N-X-CO-Y-Z    (2)
这里，X、Y及Z的定义与上述式(a)中的定义相同。
该氨基既可以与合适的酸类形成盐，也可以是游离的氨基，没有特别限制。式(2)表示的化合物可以优选通过以下反应制造。A表示氨基的保护基。
反应1)：
A-NH-X-COOH+H-Y-Z→A-NH-X-CO-Y-Z
反应2)：
A-NH-X-CO-Y-Z→H2N-X-CO-Y-Z
反应1)是以A-NH-X-COO-表示的氨基被保护的氨基酸衍生物与具有H-Y-Z结构的单末端为羟基的化合物的偶联反应。反应中优选使用形成酯键的缩合剂，优选使用碳二亚胺类等缩合剂。作为优选的具体例子，可例举二环己基碳二亚胺。
作为氨基的保护基A，具体可使用苄基、叔丁氧基羰基(Boc基)等公知的保护基。其中优选Boc基。
通过反应1)得到的A-NH-X-CO-Y-Z不限于上述偶联反应(反应1))，可采用公知的各种合成方法。例如也可以通过氨基被保护且羧基成为活性酯的氨基酸衍生物与具有H-Y-Z结构的单末端为羟基的化合物的酯交换反应来合成。
反应2)是氨基的脱保护反应，只要是常规的肽合成中采用的公知的反应即可，可采用任意反应。A是Boc基时，只要是使用酸的脱保护反应即可，优选使用三氟乙酸等酸。反应物的纯化方法没有特别限制，可根据需要用色谱法进行分离纯化。
上述反应1)和2)既可以是液相合成也可以是固相合成，反应方法和纯化方法没有特别限制。
通过上述反应中得到的化合物H2N-X-CO-Y-Z的单末端氨基与羧基多糖类的羧基的偶联反应，可以获得本发明的多糖类衍生物。
H2N-X-CO-Y-Z按照相对于作为起始物质的羧基多糖类的羧基的摩尔当量为0.01～0.8当量的条件引入反应体系。此时，考虑到反应效率，H2N-X-CO-Y-Z的投入量可以过量。
根据羧基多糖类的特性，偶联反应优选在含水的溶液中进行反应。此时，反应溶剂既可以仅为水，也可以将水和与水相容的有机溶剂混合，还可以使用水和与水不相容的有机溶剂进行双层体系反应。作为与水相容的有机溶剂，可例举甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二
Figure BPA00001481891900061
烷等环状醚类，聚环氧乙烷化合物等醚类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，吡啶、哌啶等有机碱类，二甲亚砜等二烷基砜类，丙酮等酮类。优选在水和与水相容的有机溶剂混合而成的均一反应体系内进行羧基多糖类与H2N-X-CO-Y-Z的反应，作为与水相容的有机溶剂，优选四氢呋喃。
偶联中使用的催化剂可以使用公知的任意化合物，优选使用羧基活化剂或缩合剂。作为羧基活化剂，可例举N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基苯并三唑、N-羟基哌啶、N-羟基琥珀酰胺、2，4，5-三氯苯酚、N，N-二甲基氨基吡啶等。作为缩合剂，可例举1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺或其盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺等。
其中，作为羧基活化剂，优选使用N-羟基苯并三唑，作为缩合剂，优选使用1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺的盐酸盐。
反应温度优选为0～60℃。为了抑制副产物，更优选在0～10℃下进行反应。反应环境优选为弱酸性下，更优选为pH6～7。
本发明的水凝胶是通过使本发明的羧基多糖类衍生物含水而形成的水凝胶，相对于100重量份水，羧基多糖类的含量为0.05～3.0重量份，优选为0.1～2.0重量份，更优选为0.3～1.0重量份。
本发明的水凝胶中，优选具有即使将装有凝胶的容器倾斜也不会流出的程度的粘弹性的水凝胶，更优选用调药刀等金属刮刀触碰时能容易地变形、处于容易涂于病灶的状态、且可用注射器等具有细管的器具进行注入的水凝胶。本发明的水凝胶的粘弹性可通过改变本发明的透明质酸衍生物相对于水的含量来调整，可根据使用目的进行优化。
此外，本发明的水凝胶呈无色透明，当制造过程中有垃圾等异物混入时，能检测到该垃圾，在工业生产方面具有优势。
此外，本发明的水凝胶即使用水稀释也会吸收水，凝胶的体积根据水量的增加而相应增大。而且如果用水稀释，则最终能溶于水，失去凝胶的性状，具有水溶液的特征。
作为本发明的水凝胶中所含的水以外的其它成分，含有用作催化剂的缩合剂类、缩合剂经由一定的化学反应生成的尿素等副产物类、羧基活化剂、未反应的胺类、可能在反应各阶段混入的异物、用于调节pH的离子类等，这些成分中的任一种化合物最好都抑制在进入机体内时不会作为异物反应被识别的程度的含量以下的低水平。
在水中的聚合物浓度为0.5重量％、温度37℃的条件下用动态粘弹性测定装置(流变仪)以10rad/sec的角速度进行测定时，由本发明的羧基多糖类衍生物得到的水凝胶的优选复数模量优选为50～900N/m2，更优选为100～700N/m2。这里，复数模量是指表示弹性体的应力与形变的比值的常数。
本发明的羧基多糖类通过适当地选择化学物种而显示出温度响应性。温度响应性是指对羧基多糖类衍生物的水凝胶施加温度变化时、凝胶的粘度以特定的温度为界上升或下降的特性。特别是温度以体温附近的30℃左右为界上升的水凝胶能很好地用作注入至体内时的可注射凝胶。作为本发明的具有温度响应性的多糖类衍生物的优选例子，可例举多糖类为透明质酸、上述式(a)的Y为聚环氧乙烷、其重复单元数p为5～40的多糖类衍生物。
本发明的多糖类衍生物的温度响应性受到多糖类的种类、取代度、侧链的种类及其长度等的影响，只要是能理解为了制备具有温度响应性的多糖类衍生物而应当研究的因素的本领域技术人员，即可通过简单的实验容易地获得上述透明质酸衍生物以外的具有温度响应性的羧基多糖类。
作为本发明的羧基多糖类衍生物及其水凝胶的用途，可用于包括医用材料在内的医疗用途、护发产品或肌肤的保湿剂等日用品用途、化妆品用途等。其中，因为本发明的水凝胶能通过注射器注入，所以可用于微创医疗用途，特别是能很好地用作再生医疗用的细胞的载体、保持并缓慢释放生长因子等体液因子的载体、保持并缓慢释放可用作医药品的低分子化合物的载体、防粘连材料和封闭剂等医用材料。还能很好地用作细胞培养载体、微生物培养载体、牙科用种植材料等。培养细胞的成型品与细胞的复合体也能很好地用于细胞芯片等传感及诊断等用途。
本发明的羧基多糖类衍生物及其水凝胶可以用公知的各种灭菌方法进行灭菌处理。优选使用的灭菌方法是电子射线照射、采用环氧乙烷的气体灭菌、高压蒸气灭菌等。
实施例
[实施例1]
H 2 N-CH 2 -CO-(O-CH 2 CH 2 ) 7 -O-C 18 H 35 的合成
相对于1毫摩尔的油醇聚乙二醇醚(H-(O-CH2CH2)7-O-C18H35、和光纯药株式会社制)，将1毫摩尔的N-丁氧基羰基甘氨酸(Boc-Gly-OH、和光纯药株式会社制)溶解于二氯甲烷，作为缩合剂，在室温下滴加含有1毫摩尔二环己基碳二亚胺(和光纯药株式会社制)的二氯甲烷溶液。过滤反应液，去除作为副产物的二环己基脲，浓缩，干燥，得到氨基被保护的中间体(Boc-NH-CH2-CO-(O-CH2CH2)7-O-C18H35)。
在该中间体中添加1～2ml左右的三氟乙酸(和光纯药株式会社制)，在室温下进行2小时的采用酸处理的脱Boc反应。通过TLC确认反应的进行。减压浓缩反应液，去除过量的三氟乙酸，得到作为目标产物的胺化合物的三氟乙酸盐。生成物通过1H-NMR确认。
[实施例2]
透明质酸(HA-Na)与H 2 N-CH 2 -CO-(O-CH 2 CH 2 ) 7 -O-C 18 H 35 的偶联
将200mg的HA-Na(纪文食品化学(紀文フ一ドケミフア)株式会社制，FCH120)溶解于40ml水，再添加40ml四氢呋喃并混合，得到均匀的溶液。在该溶液中添加相对于1当量的HA-Na的羧基为0.2当量的实施例1中合成的H2N-CH2-CO-(O-CH2CH2)7-O-C18H35的三氟盐酸盐，混合。
将相对于H2N-CH2-CO-(O-CH2CH2)7-O-C18H35分别为1.1当量的EDC(1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺·HCl、和光纯药工业株式会社制)及HOBt·H2O(1-羟基苯并三唑·一水和物、和光纯药工业株式会社制)溶解于10ml的四氢呋喃/水＝1/1中，添加至反应体系内后搅拌过夜。搅拌后，用旋转蒸发器浓缩反应液，从而除去四氢呋喃，使水蒸发，在将总量浓缩至约1/3时，将反应溶液添加至乙醇中，形成沉淀。将沉淀过滤分离，使该沉淀物悬浮在乙醇中，搅拌24小时，回收沉淀物，真空干燥，从而得到136mg的透明质酸衍生物。进行所得透明质酸衍生物的元素分析，根据碳和氮的比例算出取代度。其结果是，取代度为0.09。
[实施例3]
水凝胶的制备
将实施例2中得到的透明质酸衍生物10mg溶解于990mg的离子交换水，调制成浓度1.0重量％的水凝胶。所得水凝胶呈无色透明，即使将容器倾斜也不流动，能将调药刀等金属刮刀简单地插入，能容易地通过25G的注射针而挤出。
此外，测定了所得水凝胶的复数模量，结果为365N/m2。水凝胶的复数模量采用动态粘弹性测定装置Rheometer RFIII(TA仪器公司(TAInstrument))，用25mmΦ的锥板型测定器具在37℃、角速度10rad/sec的条件下测定。
[实施例4]
水凝胶的温度响应性
将实施例2中得到的水凝胶设置于实施例3的动态粘弹性测定装置，以10rad/sec的角速度测定动态粘弹性，并同时使样品的温度从20℃开始上升。其结果是，在30℃至55℃的范围内，复数模量从281N/m2上升至909N/m2，由此可以确认，该凝胶显示出温度响应性，随着温度的上升，复数模量上升。
综上所述，该水凝胶显示出温度响应性，在体温附近发生复数模量的上升，因此能很好地用于使其滞留在体内的特定位置。
工业适用性
本发明的羧基多糖类衍生物通过形成具有高粘弹性的水凝胶，能滞留在体内的特定位置，因此可用于伤口的保护及脏器间的物理性隔离屏障的形成。
此外，通过使药物浸透至本发明的水凝胶内，可实现局部的药物释放系统。
此外，本发明的水凝胶均具有注入机体内后会最终被分解或吸收的特性，可很好地用作外科手术时使用的注入用凝胶材料或再生医疗的支架材料等。
作为其它用途，可用于护发产品或肌肤的保湿剂等日用品、化妆品等。还能用作细胞培养载体、微生物培养载体、牙科用种植材料等。而且，培养细胞的成型品与细胞的复合体也能用于细胞芯片等传感及诊断等用途。

Claims (8)

1.一种羧基多糖类衍生物，其中，羧基多糖类的羧基的一部分被
-NH-X-CO-Y-Z    (a)
取代；
式中，X是碳数1～10的2价烃基，Y是由两末端具有氧原子的聚氧化烯衍生的2价基团，Z是碳数1～24的烃基或-CO-R2，R2是碳数1～23的烃基。
2.权利要求1所述的多糖类衍生物，其中，羧基多糖类是透明质酸。
3.权利要求1或2所述的多糖类衍生物，其中，取代基(a)的取代度为0.01～0.80。
4.权利要求1～3中任一项所述的多糖类衍生物，其中，Y的聚氧化烯的重复单元数为2～100。
5.一种水凝胶，其中，相对于100重量份水，含有权利要求1～4中任一项所述的多糖类衍生物0.1～2.0重量份。
6.权利要求5所述的水凝胶，其特征在于，具有温度响应性。
7.一种医疗用材料，其含有权利要求1～4中任一项所述的多糖类衍生物。
8.一种防粘连材料，其含有权利要求1～4中任一项所述的多糖类衍生物。
CN201080027644XA 2009-04-17 2010-04-19 多糖类衍生物及其水凝胶 Pending CN102459351A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-101081 2009-04-17
JP2009101081 2009-04-17
PCT/JP2010/057301 WO2010119994A1 (ja) 2009-04-17 2010-04-19 多糖類誘導体およびそのハイドロゲル

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102459351A true CN102459351A (zh) 2012-05-16

Family

ID=42982644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080027644XA Pending CN102459351A (zh) 2009-04-17 2010-04-19 多糖类衍生物及其水凝胶

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8748409B2 (zh)
EP (1) EP2420517A4 (zh)
JP (1) JP5406281B2 (zh)
KR (1) KR20120022944A (zh)
CN (1) CN102459351A (zh)
AU (1) AU2010237752A1 (zh)
CA (1) CA2758907A1 (zh)
MX (1) MX2011010807A (zh)
WO (1) WO2010119994A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116271265A (zh) * 2021-12-21 2023-06-23 四川大学 一种预防术后组织粘连的温敏型水凝胶及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2894173B1 (en) * 2012-09-05 2017-04-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hyaluronic acid derivative having amino acid and steryl group introduced thereinto
JP5867950B2 (ja) 2013-05-01 2016-02-24 株式会社ファルネックス 癒着防止剤
WO2015133439A1 (ja) * 2014-03-07 2015-09-11 日本全薬工業株式会社 プルランゲルならびにその製造方法および利用
US20180086852A1 (en) * 2015-03-31 2018-03-29 Kewpie Corporation Hyaluronic Acid Derivative and Manufacturing Method Therefor and Cosmetics, Food Composition, and Pharmaceutical Composition Containing Hyaluronic Acid Derivative
US10590257B2 (en) 2016-09-26 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Biomimetic, moldable, self-assembled cellulose silica-based trimeric hydrogels and their use as viscosity modifying carriers in industrial applications
US11975123B2 (en) 2018-04-02 2024-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Adhesion prevention with shear-thinning polymeric hydrogels
US11969526B2 (en) 2017-04-03 2024-04-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Adhesion prevention with shear-thinning polymeric hydrogels

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760200A (en) * 1987-09-18 1998-06-02 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
WO2001046265A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
CN1538006A (zh) * 2003-04-17 2004-10-20 张 清 生物纸
EP1589036A1 (en) * 1998-07-06 2005-10-26 Fidia Farmaceutici S.p.A. Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781677B1 (fr) 1998-07-31 2000-10-20 Brothier Lab Dispositif de traitement de plaies et procede de fabrication de ce dispositif
ES2406555T3 (es) 2003-10-29 2013-06-07 Teijin Limited Compuesto de ácido hialurónico, hidrogel del mismo y material para tratar articulaciones
JP4902134B2 (ja) 2005-04-25 2012-03-21 帝人株式会社 癒着防止材
CA2618253C (en) 2005-08-04 2013-05-28 Teijin Limited Cellulose derivative
JP5261680B2 (ja) * 2007-08-09 2013-08-14 キッコーマンバイオケミファ株式会社 ヒアルロン酸プロピレングリコールエステルおよびそれを用いた皮膚外用剤
EP2311883A1 (en) 2008-08-05 2011-04-20 Teijin Limited Hydrogel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760200A (en) * 1987-09-18 1998-06-02 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
EP1589036A1 (en) * 1998-07-06 2005-10-26 Fidia Farmaceutici S.p.A. Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof
WO2001046265A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
CN1538006A (zh) * 2003-04-17 2004-10-20 张 清 生物纸

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨好等: "《交联透明质酸衍生物的制备与应用进展》", 《化工进展》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116271265A (zh) * 2021-12-21 2023-06-23 四川大学 一种预防术后组织粘连的温敏型水凝胶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120022944A (ko) 2012-03-12
JPWO2010119994A1 (ja) 2012-10-22
EP2420517A1 (en) 2012-02-22
CA2758907A1 (en) 2010-10-21
US20120035128A1 (en) 2012-02-09
EP2420517A4 (en) 2013-04-03
MX2011010807A (es) 2011-11-01
US8748409B2 (en) 2014-06-10
AU2010237752A1 (en) 2011-11-03
WO2010119994A1 (ja) 2010-10-21
JP5406281B2 (ja) 2014-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102459351A (zh) 多糖类衍生物及其水凝胶
CN101903407B (zh) 纤维素衍生物及其水凝胶
ES2627856T3 (es) Material compuesto de péptido-hidrogel
CN101903408B (zh) 壳聚糖组合物
RU2360928C2 (ru) Комплексная матрица для медико-биологического применения
JP5059787B2 (ja) セルロース誘導体およびその製造方法
EP4063433B1 (en) Hydrogel of mercapto-modified macromolecular compound, and preparation method therefor and use thereof
KR20110042340A (ko) 하이드로겔
CN112812201A (zh) 巯基改性透明质酸及其制备方法和用途
JP2010209130A (ja) アルギン酸誘導体およびその製造方法
EP4063399A1 (en) Thiol-modified polymer compound, and preparation method therefor and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20120516

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned