RU2207882C2 - Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения - Google Patents
Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207882C2 RU2207882C2 RU99106523/14A RU99106523A RU2207882C2 RU 2207882 C2 RU2207882 C2 RU 2207882C2 RU 99106523/14 A RU99106523/14 A RU 99106523/14A RU 99106523 A RU99106523 A RU 99106523A RU 2207882 C2 RU2207882 C2 RU 2207882C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tissue
- polymer
- composition
- hydrogel
- composition according
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к молекулярно-сшитым гелям, содержащим разнообразные биологические и небиологические полимеры, например протеины, полисахариды и синтетические полимеры. Такие молекулярные гели можно нанести на необходимые участки в теле пациента путем выдавливания геля через отверстие на участок мишени. Гели можно механически разрушить и использовать их в таких имплантируемых изделиях, как, например, протезы для груди. Применение в живом теле (in vivo) таких гелей является полезным для предупреждения образования послеоперационных спинальных и других спаек ткани, для заполнения дефектов ткани путем ткани, полостей тела, хирургических дефектов и т.п. 11 с. и 33 з.п.ф-лы, 5 ил., 4 табл.
Description
1. Область настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится по существу к сшитым полимерным композициям и, в частности, к применению таких композиций для предотвращения образования спаек ткани, а также для других целей.
Настоящее изобретение относится по существу к сшитым полимерным композициям и, в частности, к применению таких композиций для предотвращения образования спаек ткани, а также для других целей.
Часто после хирургических операций образуются спайки на тканях, которые могут привести к достижению компромиссных результатов хирургической операции, а также к возникновению послеоперационных осложнений. Спайки тканей могут быть следствием образования нежелательной или чрезмерной рубцовой ткани, причем они могут образовываться в различных частях тела пациента, включая ткани таза, брюшины, позвоночника, сухожилий, глаз, мочеиспускательной системы и сердечно-сосудистой системы, когда нормальная ткань соединена с поверхностями внутренних органов пациента, которые были травмированы либо были повреждены во время хирургической операции. Такие спайки могут соединять органы или другие ткани тела, которые обычно разделены. Для устранения таких спаек потребуется дополнительная операция, а это связано с дополнительными затратами, риском и/или дискомфортом для пациента.
Особый интерес для настоящей заявки имеют спайки ткани, которые часто возникают после хирургической операции на позвоночнике в результате образования рубцовой ткани между спинно-мозговыми нервами и расположенными снизу смежными тканями. Образование такой рубцовой ткани может привести к сжатию нервных корешков, создавая тем самым невральные осложнения, такие как, например, постоянная боль в нижней части спины и ишиалгия (боль по ходу седалищного нерва). В настоящее время, перидуральную рубцовую ткань следует удалять дополнительной хирургической операцией.
Для уменьшения или исключения послеоперационных спаек предлагались различные способы и материалы. Такие способы включают в себя ввод таких барьерных материалов как, например, металлов, полимеров и природных материалов на участок данной мишени. В настоящее время имеется, для этой цели, тканный материал из регенерированной целлюлозы, поставляемый фирмой Джонсон энд Джонсон под торговой маркой "Interceed®". Однако этот материал не соответствует достаточно хорошо расположенной внизу ткани. Другие полимерные материалы, которые пытались применять для этой цели, включают в себя найлон, целлофан, политетрафторэтилен (ПТФЭ), полиэтилен, силоксан, эластомеры и пленки сополимеров полимолочной кислоты. Многие из этих материалов не способны к биодеструкции и поэтому они остаются в теле с непредсказуемыми и потенциально нежелательными последствиями.
Уменьшение и исключение послеоперационных спаек на позвоночнике являются особенно проблематичными. Предлагалось применять различные постоянно вживленные устройства такие как, например, те, которые описаны в патентах США 5437672 и 4013078. Однако применение постоянных имплантатов нежелательно. Предлагали также применять способные к рассасыванию барьеры и пленки. Однако применение таких барьеров и пленок является также проблематичным. Области между смежными позвонками являются труднодоступными и поэтому очень трудно точно разместить и фиксировать барьеры и пленки. Сомнительным также является применение нетвердых материалов против спаек, поскольку такие материалы должны быть достаточно текучими, чтобы они могли входить и приспосабливаться к обрабатываемым областям и при этом они должны быть достаточно вязкими и стойкими, чтобы они могли оставаться в пространстве до тех пор, пока ткань не зарубцуется. Эти цели должны быть сбалансированны также с требованием биосовместимости и рассасываемостью композиций против образования спаек.
По этим причинам желательно получить улучшенные композиции, способы и изделия для предупреждения образования спаек ткани после хирургической операции и другой травмы. В частности, желательно получить композиции и способы ввода таких композиций в живое тело (in vivo) для исключения и предупреждения образования перидуральных спаек после иссечения дуги позвонка или других хирургических операций на позвоночном столбе. Желательно также то, чтобы такие композиции были полезными для предупреждения или исключения образования спаек в другом месте тела, а также для других целей in vivo, например, в качестве заполнителя пустот в ткани, например пустот, образующихся в результате взятия биопсии ткани или других травм ткани с неровными краями, в качестве наполнителя протезов, например грудных протезов, уплотнения и/или для остановки кровотечения (гемостаз) при подкожном впрыскивании и заполнения, а также заполнения других ограниченных областей внутри тела пациента. Композиции и способы, согласно настоящему изобретению, должны быть также приспособлены для подачи лекарств и других биологически активных веществ к поверхностям ткани смежно с областями, где были имплантированы настоящие композиции. По меньшей мере, некоторые из этих целей достигаются за счет вариантов настоящего изобретения, раскрытого в настоящей заявке, которые будут описаны далее.
2. Описание известных технических решений
Барьерные пленки и материалы, применяемые для предупреждения или исключения образования спаек на позвоночнике или других спаек описаны в патентах США 5350173, 5140016; 5135751; 5134229; 5126141; 5080893; 5017916; в публикациях PCT WO 95/21354; WO 92/15747; WO 86/00912; а также у Бойерз и др. , (1988), "Fert. Ster., 49; 1066-1070, в патентах США 5437672 и 4013078, в каждом из которых описаны межпозвоночные защитные устройства, которые остаются в качестве постоянных имплантантов на спинном мозге.
Барьерные пленки и материалы, применяемые для предупреждения или исключения образования спаек на позвоночнике или других спаек описаны в патентах США 5350173, 5140016; 5135751; 5134229; 5126141; 5080893; 5017916; в публикациях PCT WO 95/21354; WO 92/15747; WO 86/00912; а также у Бойерз и др. , (1988), "Fert. Ster., 49; 1066-1070, в патентах США 5437672 и 4013078, в каждом из которых описаны межпозвоночные защитные устройства, которые остаются в качестве постоянных имплантантов на спинном мозге.
Коллагенные и другие полимерные вкладыши, предназначенные для закрытия подкожных проникновении, например тканевых путей, образованных при доступе к бедренной артерии, описаны в ряде патентов, включая патенты США 5540715; 5531759; 5478352; 5275616; 5192300; 5108421 и 5061274.
Коллагенсодержащие композиции, которые механически разрушают для изменения их физических свойств, описаны в патентах США 5428024; 5352715 и 5204382. Эти патенты относятся, в общем, к фибриллярным и нерастворимым коллагенам. Впрыскиваемая коллагеновая композиция описана в патента США 4803075. Композиция, которую можно впрыскивать в кость/хрящ, описана в патентах США 5516532. Подающая матрица на основе коллагена, содержащая сухие частицы размером в интервале от 5 до 850 мкм, которые могут быть взвешенными в воде и имеют конкретную плотность поверхностного заряда, описана в патенте WO 96/39159. Коллагеновый препарат, имеющий размер частиц от 1 до 50 мкм, который полезен в качестве аэрозоля для образования повязки для раны, описан в патенте США 5196185.
Полимерный неэродируемый гидрогель, который может быть сшитым и который можно вводить через шприц, описан в WO 96/06883. Полиоксиалкиленовый полимер для предупреждения образования спаек описан в патенте США 5126141.
Следующие заявки, находящиеся на рассмотрении, которые переуступлены правопреемнику настоящей заявки, содержат родственный предмет: USSN 60/050437, поданная 18 июня, 1997; 08/704852, поданная 27 августа, 1996; 08/673710, поданная 19 июня, 1996; USSN 60/011898, поданная 20 февраля, 1996; USSN 60/006321, поданная 7 ноября, 1996; USSN 60/006322, поданная 7 ноября, 1996; USSN 60/006324, поданная 7 ноября, 1996; и USSN 08/481712, поданная 7 июня, 1995. Полное раскрытие каждой из этих заявок дано здесь в качестве ссылки.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены улучшенные биосовместимые полимерные композиции и способы нанесения таких композиций на участки мишени в теле пациента. Настоящие способы и композиции особенно пригодны для предупреждения или сдерживания образования спаек тканей, например спаек ткани на позвоночнике после хирургической операции и травматического ушиба, К тому же, настоящие композиции и способы могут также найти применения в остановке или в прекращении кровотечения (гемостаз), особенно когда их применяют в комбинации с соответствующим гемостазным средством, например тромбин, фибриноген, факторы свертывающей системы крови и т.п. Настоящие композиции будут также полезны для заполнения тканей, особенно для заполнения областей мягких и твердых тканей, включая каналы, пути, полости тела и т.п., которые присутствуют в мышцах, коже, эпителиальной ткани, соединительной или опорной ткани, нервной ткани, глазной и в других тканях чувствительных органов, сосудистых и сердечных тканях, желудочно-кишечных органах и тканях, плевре и другой легочной ткани, почках, железах внутренней секреции, мужских и женских половых органах, в жировой ткани, печени, поджелудочных железах, лимфе, хрящах, кости, внутриротовой ткани и в студенистой соединительной ткани. Композиции, согласно настоящему изобретению, будут также полезны для заполнения мягких имплантируемых устройств как, например, протезов для грудей, где материал будет защищен от деструкции ячеистым/непроницаемым для фермента барьером или обкладкой. Настоящие композиции будут также полезными в других операциях, где желательно заполнять ограниченную полость биосовместимым и рассасывающимся полимерным материалом. К тому же, настоящие композиции можно комбинировать с лекарственными препаратами и другими биологически активными средствами, где лекарственные средства могут выделяться через некоторый период времени на данном участке мишени.
Согласно настоящему изобретению предложены улучшенные биосовместимые полимерные композиции и способы нанесения таких композиций на участки мишени в теле пациента. Настоящие способы и композиции особенно пригодны для предупреждения или сдерживания образования спаек тканей, например спаек ткани на позвоночнике после хирургической операции и травматического ушиба, К тому же, настоящие композиции и способы могут также найти применения в остановке или в прекращении кровотечения (гемостаз), особенно когда их применяют в комбинации с соответствующим гемостазным средством, например тромбин, фибриноген, факторы свертывающей системы крови и т.п. Настоящие композиции будут также полезны для заполнения тканей, особенно для заполнения областей мягких и твердых тканей, включая каналы, пути, полости тела и т.п., которые присутствуют в мышцах, коже, эпителиальной ткани, соединительной или опорной ткани, нервной ткани, глазной и в других тканях чувствительных органов, сосудистых и сердечных тканях, желудочно-кишечных органах и тканях, плевре и другой легочной ткани, почках, железах внутренней секреции, мужских и женских половых органах, в жировой ткани, печени, поджелудочных железах, лимфе, хрящах, кости, внутриротовой ткани и в студенистой соединительной ткани. Композиции, согласно настоящему изобретению, будут также полезны для заполнения мягких имплантируемых устройств как, например, протезов для грудей, где материал будет защищен от деструкции ячеистым/непроницаемым для фермента барьером или обкладкой. Настоящие композиции будут также полезными в других операциях, где желательно заполнять ограниченную полость биосовместимым и рассасывающимся полимерным материалом. К тому же, настоящие композиции можно комбинировать с лекарственными препаратами и другими биологически активными средствами, где лекарственные средства могут выделяться через некоторый период времени на данном участке мишени.
Композиции, согласно настоящему изобретению, содержат молекулярно сшитый гидрогель, который способен рассасываться и содержит небольшие производные единицы, имеющие некоторый размер и другие физические свойства, которые улучшают текучесть геля (например, его способность к выдавливанию через шприц) и способность течь и приспосабливаться к участкам на/или внутри ткани, включая поверхности ткани и образованные полости, например промежутки между позвонками, полости, отверстия, карманы и т.п. в тканях. В частности, производные единицы (подгруппы) имеют размер, позволяющий им течь, когда композиции подвергаются напряжениям выше порогового уровня, например во время их выдавливания через отверстие или канюлю или когда их уплотняют на участке подачи с использованием лопаточки или т.п. Пороговые напряжения находятся обычно в интервале от 3•104 Па до 5•105 Па. Однако настоящие композиции будут оставаться по существу неподвижными во время подвергания их напряжениям ниже порогового уровня.
Настоящие композиции могут быть сухими, частично гидратированными или полностью гидратированными, и они будут демонстрировать степень набухания от 0 до 100% в зависимости от степени гидратации. Полностью гидратированный материал будет поглощать примерно 400-1300% воды или водного буферного раствора по массе, что соответствует номинальному увеличению в диаметре или ширине отдельной частицы производной единицы в интервале примерно от 50% до примерно 500%, обычно примерно 50-250%. Таким образом, размер частиц исходного материала сухого порошка (до гидратации) будет определять размер частично или полностью гидратированной производной единицы (в зависимости от описанных далее факторов). Типичные и предпочтительные интервалы размеров для сухих частиц и полностью гидратированных производных единиц приведена в табл.1
Композиции, согласно настоящему изобретению, будут присутствовать обычно в форме сухого порошка, частично гидратированного геля или полностью гидратированного геля. Сухой порошок (имеет содержание влаги ниже 20% по массе) будет полезным в качестве исходного материала для приготовления гидрогелей, как будет описано далее. Частично гидратированные гели, имеющие обычно 50-80% гидратации, являются полезными для тех применений, в которых требуется, чтобы материал набухал далее после его нанесения на влажный участок мишени, например на отверстие в ткани. Полностью гидратированные формы будут полезными для тех применений, где набухание на месте (in situ) не требуется, например в позвоночном столбе и в других областях, в которых присутствуют нервы и другие чувствительные структуры.
Композиции, согласно настоящему изобретению, будут присутствовать обычно в форме сухого порошка, частично гидратированного геля или полностью гидратированного геля. Сухой порошок (имеет содержание влаги ниже 20% по массе) будет полезным в качестве исходного материала для приготовления гидрогелей, как будет описано далее. Частично гидратированные гели, имеющие обычно 50-80% гидратации, являются полезными для тех применений, в которых требуется, чтобы материал набухал далее после его нанесения на влажный участок мишени, например на отверстие в ткани. Полностью гидратированные формы будут полезными для тех применений, где набухание на месте (in situ) не требуется, например в позвоночном столбе и в других областях, в которых присутствуют нервы и другие чувствительные структуры.
Размеры производных единиц (подгрупп) можно получить различными путями. Например, сшитый гидрогель, имеющий размеры, превышающие диапазон мишени (как будет определено далее), можно механически разрушить в ряде точек во время процесса изготовления. Настоящую композицию можно разрушить, в частности, (1) до или после сшивки исходного материала полимера и (2) до или после гидратации сшитого или несшитого полимерного исходного материала, например, в качестве полностью или частично гидратированного материала или сухого порошка частиц. Термин "сухой" будет означать, что содержание влаги достаточно низкое, обычно ниже 20% по массе воды, таким образом, порошок будет свободнотекучим, и что отдельные частицы не будут агрегироваться. Термин "гидратированный" будет означать, что содержание влаги достаточно высокое, обычно свыше 50% уровня равновесной гидратации, причем обычно в интервале от 80 до 95% уровня равновесной гидратации, таким образом, материал будет действовать как гидрогель.
Механическое разрушение полимерного материала в сухом состоянии предпочтительно в тех случаях, где желательно регулировать размер частиц и/или распределение размера частиц. Легче регулировать измельчение сухих частиц, чем гидратированных гидрогельных материалов, таким образом, более легко можно регулировать размер полученных уменьшенных частиц. Наоборот, механическое разрушение гидратированных сшитых гидрогелей обычно достигается более просто и оно включает в себя меньше стадий, чем измельчение сухого полимерного исходного материала. Таким образом, разрушение гидратированных гелей может быть предпочтительным в тех случаях, когда конечный размер и/или распределение размера производной единицы геля не являются критическими.
В первом типичном способе изготовления сухой несшитый полимерный исходный материал, например порошок сухого желатина, подвергают механическому разрушению во время обычной операции в агрегате, например, путем гомогенизации, измельчения, коацервации, размола, размола на струйной мельнице и т. п. Порошок будет достаточно измельчаться для достижения размера сухих частиц, который будет обеспечивать размеры производных единиц гидрогеля в требуемых интервалах, когда продукт частично или полностью гидратирован. Взаимосвязь между размером сухих частиц и размером полностью гидратированной подгруппой будет зависеть от набухаемости полимерного материала, как будет определено далее.
Или же порошкообразный полимерный исходный материал можно получить сушкой распылением. Способы сушки распылением основаны на потоке раствора через небольшое отверстие, например сопло для образования капель, которые выпускают в поток газа в противотоке или в одном направлении потока, обычно в подогретом потоке газа. Газ испаряет растворитель из жидкого исходного материала, который может представлять раствор, дисперсию или т.п. Применение сушки распылением для формирования исходного материала сухого порошка является альтернативой механическому разрушению исходного материала. Операция сушки распылением будет обычно образовывать несшитый продукт сухого порошка с очень равномерным размером частиц. Как будет описано далее, частицы можно сшить затем.
Во многих случаях, операцию механического разрушения можно регулировать достаточно для получения размера и распределения размера частиц в пределах требуемого интервала. Однако в других случаях, когда требуется более точное распределение размера частиц, измельченный материал можно обработать дополнительно или отобрать его, с целью обеспечения требуемого распределения размера частиц, например, путем просеивания, агрегации или т.п. Механически измельченный полимерный исходный материал затем сшивают, как будет описано более подробно, и сушат. Высушенный материал может быть требуемым конечным продуктом, когда он может быть повторно гидратирован и может набухать сразу же до применения. Либо механически измельченный сшитый материал можно подвергнуть повторной гидратации и затем упаковать повторно гидратированный материал для его хранения и последующего использования. Далее описаны конкретные способы упаковки и применения этих материалов.
Там, где размер производной единицы измельченного гидрогеля менее важен, высушенный полимерный исходный материал можно гидратировать, растворять или взвешивать в соответствующем буферном растворе и сшить до механического разрушения. Механическое разрушение предварительно формированного гидрогеля обычно достигается путем пропускания гидрогеля через отверстие, где размер отверстия и сила экструдирования определяют вместе размер частиц и распределение размера частиц. Хотя этот способ часто более простой в работе, чем механическое разрушение сухих полимерных частиц до гидратации и сшивания, однако возможность регулирования размера частиц геля менее точная.
В данном аспекте механического разрушения предварительно формированных гелей их можно поместить в шприц или в другой аппликатор до механического разрушения. Материалы будут затем механически разрушаться во время их подачи через шприц на участок мишени на ткани, как будет описано подробно далее. Или же неизмельченный сшитый полимерный материал можно хранить в сухой форме до его применения. Сухой материал можно затем загрузить в шприц или в другой соответствующий аппликатор, гидратировать внутри аппликатора и механически измельчить во время подачи материала на участок мишени, причем снова обычно через отверстие или небольшую полость трубчатого органа.
Полимер можно сшивать и гидратировать для образования гидрогеля, как будет описано более подробно далее. Типичные полимеры включают в себя протеины, выбранные из желатина, коллагена (например, растворимый коллаген), альбумина, гемоглобина, фибриногена, фибрина, фибронектина, эластина, кератина, ламинина, казеина и их производных и комбинаций. Либо полимер может содержать полисахарид, например гликозаминогликан, производное крахмала, производное целлюлозы, производное гемицеллюлоэы, ксилан, агорозу, альгинат, хитозан и их комбинации. В качестве другой альтернативы полимер может содержать небиологический полимер, образующий гидрогель, например полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые полимеры, полилактид-гликолиды, поликапролактоны, полиоксиэтилены и их производные и комбинации.
Сшивание полимера может достигаться любым известным способом. Например, в случае с протеинами сшивание может достигаться с использованием соответствующего сшивающего агента, например альдегида, периодата натрия, эпоксидных соединений и т.п. Или же, сшивание может вызываться путем подвергания облучению, например, γ-облучению или электроннолучевому облучению. Применяя соответствующие сшивающие агенты и облучение, можно также сшивать полисахариды и небиологические полимеры. Небиологические полимеры можно также синтезировать как сшитые полимеры и сополимеры. Например, реакции между моно- и полиненасыщенными мономерами могут привести к образованию синтетических полимеров, имеющих регулируемую степень сшивания. Типично, молекулы полимера имеет каждая молекулярную массу в интервале от 20 до 200 кД и имеет, по меньшей мере, одну связь с другой молекулой полимера в структурной сетке, причем часто она имеет от 1 до 5 связей, где истинный уровень сшивания выбирают частично для обеспечения требуемой скорости биодеструкции в интервалах, которые будут указаны далее.
Степень сшивания полимера влияет на некоторые функциональные свойства гидрогеля, включая его способность к экструдированию, поглощению окружающих биологических жидкостей, когезионную способность, способность к заполнению полости, способность к набуханию и способность к прилипанию к участку ткани. Степень сшивания полимерной гелевой композиции можно регулировать путем регулирования концентрации сшивающего агента, подвергания облучению для сшивания, изменения относительного количества моно- и полиненасыщенных мономеров, изменения условий реакции и т.п. Обычно степень сшивания регулируют путем регулирования концентрации сшивающего агента.
Подвергание облучению, например, γ-облучению можно также применять для стерилизации композиций до или после упаковки. В том случае, если композиции состоят из чувствительных к излучению материалов, композиции необходимо защищать от облучения для стерилизации. Например, в некоторых случаях будет необходимо добавлять аскорбиновую кислоту для исключения дальнейшего сшивания материалов в результате свободно-радикальных механизмов.
Гидрогельные композиции, согласно настоящему изобретению, имеют содержание твердых частиц в интервале от 1% по массе до 70% по массе, предпочтительно 5-20% по массе, лучше от 5 до 16% по массе. Для гелей, имеющих более высокое содержание твердых частиц, обычно свыше 16% по массе, предпочтительно включать в композицию пластификатор в количестве обычно от 0,1% по массе до 30% по массе, предпочтительно 1% по массе - 5% по массе. Соответствующие пластификаторы включают в себя полиэтиленгликоли, сорбит, глицерин и т.п.
Равновесное набухание сшитых полимеров, согласно настоящему изобретению, будет находиться обычно в интервале 400%-1300%, предпочтительно 500-1100% в зависимости от их намеченных применений. Такое равновесное набухание можно регулировать путем изменения степени сшивания, которое достигается, в свою очередь, путем изменения условий сшивания, например типа способа сшивания, продолжительности подвергания действию сшивающего агента, концентрации сшивающего агента, температуры сшивающего агента и т.п.
В разделе "Эксперименты" описаны и приготовлены материалы, имеющие значения равновесного набухания примерно 400-1300%. Установлено, что материалы, имеющие различные значения равновесного набухания, действуют различно в различных применениях. Например, способность останавливать кровотечение в модели divot печени легко достигалась со сшитыми желатиновыми материалами, имеющими степень набухания в интервале 700-950%. Для бедренной артерии более успешными были значения равновесного набухания тампона в интервале 500-600%. Таким образом, способность регулировать сшивание и равновесного набухания позволяет оптимизировать композиции, согласно настоящему изобретению, для разнообразных применений.
Помимо равновесного набухания важно также регулировать гидратацию материала непосредственно до его нанесения на участок мишени. Конечно, гидратация и равновесное набухание тесно связаны между собой. Материал с 0% гидратацией не будет набухать. Материал со 100% гидратацией будет находиться при его равновесном содержании воды. Гидратации между 0% и 100% будут соответствовать набуханию между минимальным и максимальным количествами. Исходя из практики, многие сухие ненабухшие материалы, согласно настоящему изобретению, будут иметь некоторое содержание остаточной влаги обычно меньше 20% по массе, часто от 8 до 15% по массе. Когда используют здесь термин "сухой", то он обозначает материалы, имеющие низкое содержание влаги, где отдельные частицы являются свободно текучими и обычно ненабухшими.
Гидратацию можно очень просто регулировать путем регулирования количества водного буферного раствора, добавляемого в сухой или частично гидратированный сшитый материал до его применения. Обычно, как минимум, желательно вводить достаточное количество водного буферного раствора, чтобы материал можно было выдавливать через шприц или другое подающее устройство. Однако в других случаях возможно будет желательно применять лопаточку или другой аппликатор для подачи менее текучих материалов. Требуемую степень гидратации поможет определить также намеченное применение. В тех случаях, когда необходимо заполнять или уплотнять влажную полость, обычно предпочтительно применять частично гидратированный гель, который может набухать и заполнять полость за счет поглощения влаги с участка мишени. Наоборот, полностью или по существу полностью гидратированные гели являются предпочтительными для применения на мозге, вблизи позвоночного столба и на участках мишени вблизи нервов и других чувствительных структур тела, которые могут повредиться во время набухания после нанесения геля. Можно также приготовить гелевые композиции, согласно настоящему изобретению, с избыточным содержанием буферного раствора, получив двухфазную композицию, имеющую полностью гидратированный гель и свободную фазу буферного раствора.
Предпочтительным гидрогелевым материалом, согласно настоящему изобретению, является желатин, который сшили для достижения 700-950% набухания при равновесной гидратации. Материал будут измельчать, чтобы иметь размер частиц геля в интервале от 0,01 до 1,5 мм, предпочтительно 0,05-0,5 мм, а с целью достижения 70-100% равновесного набухания до нанесения его на участок, его будут предпочтительно подвергать гидратации до достаточного уровня.
В некоторых случаях гидрогелевые композиции, согласно настоящему изобретению, могут содержать комбинацию из двух или более различных материалов, например, комбинации протеинов и полисахаридов и/или небиополимеров, а также комбинации двух или более отдельных материалов из каждого типа полимера, например двух или более протеинов, полисахаридов и т.п.
Полимерные композиции согласно настоящему изобретению могут содержать также комбинации измельченных сшитых полимерных гидрогелей, которые были описаны, и несшитые полимерные материалы. Измельченные сшитые полимерные гидрогели состоят из множеств подгрупп, имеющих размер, определенный способом приготовления. Выбирают такой размер, чтобы он был пригодным для уплотнения ограниченного объема, имел текучесть и описанную далее скорость биодеструкции. Дискретная природа сшитых производных единиц, однако, оставляет области пустот, которые могут заполняться комбинацией с несшитым полимерным материалом. Несшитый полимерный или другой материал наполнителя может содержать любой из вышеперечисленных полимерных материалов, и он может, но необязательно, быть тем же полимерным материалом, который сшили для получения сшитого механически разрушаемого геля. Выбирают относительное количество сшитого полимера и несшитого полимера для получения относительно сплошной (свободной от пустот) композиции после необязательного механического разрушения и подачи на участок мишени, имеющего весовое отношение в интервале от 20: 1 до 1:1 (отношение сшитого полимера к несшитому полимеру), обычно в интервале от 10:1 до 2:1, предпочтительно от 5:1 до 2:1.
Гидрогели, согласно настоящему изобретению, можно наносить с применением шприца, лопаточки, щетки, распылителя, вручную путем приложения усилия или любыми другими известными средствами. Гели обычно наносят при помощи шприца или подобного аппликатора, способного выдавливать гель через сопло, отверстие, иглу, трубку или другой канал для образования бусинки, слоя или подобной части материала. Механическое разрушение гелей может происходить во время выдавливания геля через отверстие шприца или другого аппликатора, обычно имеющее размер в интервале от 0,01 до 5,0 мм, предпочтительно 0,5-2,5 мм. Предпочтительно, однако, сначала приготовить полимерный гидрогель из порошка, имеющего требуемый размер частиц (который после гидратации дает производные единицы гидрогеля требуемого размера), либо его можно частично или полностью механически измельчить до заданного размера до стадии конечного выдавливания или другого способа нанесения.
Композиции можно наносить при различных степенях гидратации, обычно, но необязательно, по меньшей мере, при частичной гидратации. Если их наносят в негидратированной форме, композиции будут набухать до их значения полного равновесного набухания, то есть от примерно 400 до 1300%, как было указано выше. Когда их наносят при уровни их равновесной гидратации композиции будут демонстрировать по существу равновесную гидратацию и незначительное, либо совсем без набухания, набухание во время нанесения их на ткань. Набухание негидратированных и частично гидратированных композиций является следствием поглощения влаги из ткани и окружающей среды, в которой наносят композицию.
Согласно настоящему изобретению предложены также комплекты, содержащие любой из вышеописанных гидратированных или негидратированных материалов геля в комбинации с написанными инструкциями для применения, которые указывают любой из вышеописанных способов нанесения геля на намеченный участок ткани. Композиция и написанные инструкции будут помещены вместе в обычный контейнер, например коробку, банку, мешок, лоток или т.п. Написанные инструкции могут быть напечатаны на отдельном листке бумаги или другом материале и помещены на/или внутри контейнера, либо они могут быть напечатаны на самом контейнере. Композицию (композиции) помещают обычно в отдельную стерильную бутылку, сосуд, пузырек или т. п. Когда гелевый материал не гидратирован, комплект может включать отдельный контейнер с соответствующим водным буферным раствором для гидратации. Он может включать в себя другие элементы системы, например аппликатор, то есть шприц.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 показывает нанесение молекулярно-сшитого полимерного геля, согласно настоящему изобретению, на образованный во время хирургической операции дефект на вертебральном теле для исключения образования спаек после хирургической операции на позвоночнике.
Фигура 1 показывает нанесение молекулярно-сшитого полимерного геля, согласно настоящему изобретению, на образованный во время хирургической операции дефект на вертебральном теле для исключения образования спаек после хирургической операции на позвоночнике.
Фигуры 2А и 2В показывают нанесение композиций молекулярно-сшитого полимерного геля, согласно настоящему изобретению, на изъян в мягкой ткани, где обработанную область возможно покрывают защитной накладкой после заполнения дефекта полимерной композицией.
Фигуры 3А и 3В показывают применение молекулярно-сшитых полимерных композиций, согласно настоящему изобретению, для заполнения подкожного проникновения ткани в кровеносный сосуд, например тканевого пути, образованного как часть процедуры ввода катетера внутрь кровеносного сосуда.
Фигура 4 показывает комплект, содержащий стерильную упаковку для аппликатора, включающего в себя молекулярную сшитую полимерную композицию, согласно настоящему изобретению.
Фигура 5 показывает связь между набуханием в процентах и процентным содержанием твердых частиц в полимерном геле.
Описание предпочтительных вариантов
Композиции, согласно настоящему изобретению, содержат рассасывающиеся биосовместимые молекулярно сшитые гидрогели. Термин "биосовместимые" означает, что материалы будут отвечать критерию стандарта # ИСО 10993-1, опубликованного Международной Организацией Стандартизации (NAМSА, Нортвуд, Огайо). Термин "рассасывающиеся" означает, что композиции будут разлагаться или растворяться, когда их помещают непосредственно на участок мишени на теле пациента (а не защищены внутри имплантируемого устройства, например в протезе для груди) на протяжении некоторого периода времени, например, в течение одного года или меньше, обычно от 1 дня до 1 года, а чаще от 1 дня до 120 дней. Конкретный протокол измерения ресобции и деструкции представлен в разделе "Эксперименты". Термин "молекулярно-сшитый" означает, что материалы содержат молекулы полимера (то есть отдельные цепи), которые присоединены мостиками, состоящими из элемента, группы или соединения, где атомы основной цепи молекул полимера соединены первичными химическими связями. Как будет подробно описано далее, сшивание может достигаться различными путями.
Композиции, согласно настоящему изобретению, содержат рассасывающиеся биосовместимые молекулярно сшитые гидрогели. Термин "биосовместимые" означает, что материалы будут отвечать критерию стандарта # ИСО 10993-1, опубликованного Международной Организацией Стандартизации (NAМSА, Нортвуд, Огайо). Термин "рассасывающиеся" означает, что композиции будут разлагаться или растворяться, когда их помещают непосредственно на участок мишени на теле пациента (а не защищены внутри имплантируемого устройства, например в протезе для груди) на протяжении некоторого периода времени, например, в течение одного года или меньше, обычно от 1 дня до 1 года, а чаще от 1 дня до 120 дней. Конкретный протокол измерения ресобции и деструкции представлен в разделе "Эксперименты". Термин "молекулярно-сшитый" означает, что материалы содержат молекулы полимера (то есть отдельные цепи), которые присоединены мостиками, состоящими из элемента, группы или соединения, где атомы основной цепи молекул полимера соединены первичными химическими связями. Как будет подробно описано далее, сшивание может достигаться различными путями.
Термин "гидрогель" означает, что данная композиция содержит однофазный водный коллоид, в котором биополимер или небиополимер, как будет определено более подробно дальше, поглощает воду или водный буферный раствор. Гидрогель содержит многократные "звенья", где каждое звено представляет молекулярно-сшитый гидрогель, имеющий размеры, которые зависят от степени гидратации и находятся в вышеуказанных интервалах. Предпочтительно, гидрогели имеют мало или совсем не имеют свободной воды, то есть воду нельзя удалить из гидрогеля простым фильтрованием.
Термин "процент набухания" означает, что сухой вес (масса) вычитают из массы в мокром состоянии, делят на сухой вес и умножают на 100, где "мокрый вес" измеряют после удаления смачивающего агента, по возможности полностью, снаружи материала, например, путем фильтрования, а сухой вес измеряют после подвергания повышенной температурой в течение времени, достаточного для испарения смачивающего агента, например 2 часа при 120oС.
"Равновесное набухание" определено как процент набухания в условиях равновесия после погружения полимерного материала в смачивающий агент в течение периода времени, достаточного, чтобы содержание воды стало постоянным, обычно 18-24 часа.
"Участок мишени" представляет собой место, в которое должен подаваться гелевый материал. Обычно участок мишени является местом ткани, представляющим интерес, однако в некоторых случаях гель можно вводить или раздавать в точку, расположенную вблизи места, представляющего интерес, например, когда материал набухает на месте (in situ), для закрытия места, представляющего интерес.
Гидрогели, согласно настоящему изобретению, можно получить из биополимеров и небиополимеров. Соответствующие биополимеры включают в себя протеины, например желатин, растворимый коллаген, альбумин, гемоглобин, казеин, фибриноген, фибрин, фибронектин, эластин, кератин, ламинин и их производные и комбинации. Особенно предпочтительным является применение желатина или растворимого нефибриллярного коллагена, а лучше желатина; типичные составы желатина указаны далее. Другие соответствующие биополимеры включают в себя полисахариды, например гликозаминогликаны, производные крахмала, ксилан, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, агарозу, альгинат хитозан и их производные и комбинации. Соответствующие небиополимеры выбирают такие, которые способны к деструкции любым из двух механизмов: то есть (1) разрыв главной цепи полимера или (2) деструкция боковых цепей, результатом которой является растворимость в воде. Типичные небиополимеры для образования гидрогелей включают в себя синтетические материалы, например, полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые смолы, полилактидглико-лиды, поликапролактоны, полиоксиэтилены и их производные и комбинации.
Молекулы полимера можно сшить любым способом, пригодным для образования водного гидрогеля, согласно настоящему изобретению. Например, полимерные молекулы можно сшить, применяя би- или полифункциональные сшивающие агенты, которые ковалентно присоединяются к двум или более цепям молекул полимера. Типичные бифункциональные сшивающие агенты включают в себя альдегиды, эпоксиды, сукцинимиды, карбодиимиды, малеинимиды, азиды, карбонаты, изоцианаты, дивинилсульфон, спирты, амины, имидаты, ангидриды, галоиды, силаны, диазоацетат, азиридины и т.п. Сшивание может достигаться с использованием окислительных или других агентов, например периодатов, которые активируют боковые цепи или части на полимере, таким образом они могут реагировать с другими боковыми цепями или частями для образования поперечных связей. Дополнительный способ сшивания заключается в подвергании полимеров облучению, например, гамма-излучением с целью активирования полимера, чтобы осуществлялись реакции сшивания. Можно также применять дегидротермические способы сшивания. Дегидротермическое сшивание желатина может достигаться путем его поддержания при повышенной температуре, обычно 120oС, в течение периода времени, по меньшей мере, 8 часов. Увеличение степени сшивания, по мере того как снижается процент набухания в состоянии равновесия, может достигаться за счет повышения температуры, увеличения времени выдержки или комбинации обоих. Реакцию сшивания может ускорить работа при пониженном давлении. Далее описаны предпочтительные способы сшивания молекул желатина.
Молекулярно-сшитый гидрогель может включать в себя пластификатор для улучшения пластичности, гибкости и скорости деструкции геля. В качестве пластификатора может быть спирт, например полиэтиленгликоль, сорбит или глицерин, причем предпочтителен полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в интервале примерно от 200 до 1000 Д, предпочтительно, примерно 400 Д. Пластификаторы будут присутствовать в композициях в количестве примерно 0,1% по массе - 30% по массе, предпочтительно, от 1% по массе до 5% по массе композиции. Пластификаторы особенно полезны для применения с гелями, имеющими высокое содержание твердых частиц, обычно свыше 10% по массе композиции (без пластификатора).
Далее следует описание типичных способов получения молекулярно-сшитых желатинов. Получают желатин и его помещают в водный буферный раствор для образования несшитого геля, обычно имеющего содержание твердых частиц от 1 до 70% по массе, часто от 3 до 10% по массе. Желатин сшивают обычно путем подвергания его действию глутарового альдегида (например, 0,01-0,05% по массе, в течение всей ночи, при температуре 0-8oС в водном буферном растворе), периодата натрия (например, 0,05 М, при температуре 0-8oС в течение 48 часов) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида ("ЕДС") (например, 0,5-1,5% по массе, в течение всей ночи при комнатной температуре), либо его подвергают облучению до примерно 0,3-3 мегарад гамма- или электроннолучевого излучения. Или же частицы желатина можно суспендировать в спирте, предпочтительно в метиловом или этиловом спирте при содержании твердых частиц 1-70% по массе, обычно 3-10% по массе, и сшивать путем подвергания действию сшивающего агента, обычно глутаровый альдегид (например, 0,01-0,1% весовых по массе, всю ночь при комнатной температуре). При сшивании глутаровым альдегидом образуются поперечные связи (мостики) через шиффовые основания, которые можно стабилизировать последующей обработкой борогидридом натрия. В случае применения альдегидов, следует поддерживать рН на значении примерно 6-11, предпочтительно 7-10. После сшивки полученные гранулы можно промыть в дистиллированной воде и возможно прополоскать в спирте, высушить и снова суспендировать до заданной степени гидратации в водной среде, имеющей требуемый буферный раствор и рН. Полученные гидрогели можно загрузить затем в аппликаторы, согласно настоящему изобретению, как будет описано более подробно далее. Или же гидрогели можно механически измельчить до/либо после сшивания, как будет подробно описано.
Далее следуют типичные способы получения молекулярно-сшитых желатиновых композиций, имеющих процент равновесного набухания в интервале примерно 400-1300%, предпочтительно 600-950%. Получают желатин, который помещают в водный буферный раствор (обычно при рН от 6 до 11, предпочтительно при рН между 7 и 10), содержащий сшивающий агент в растворе (обычно глутаровый альдегид, предпочтительно в концентрации 0,01-0,1% по массе) для образования геля, обычно имеющего содержание твердых частиц от 1 до 70% по массе, типично 3-10% по массе. Гель хорошо перемешивают и поддерживают при температуре 0-8oС всю ночь во время осуществления сшивания. Его промывают затем деионизированной водой три раза, дважды спиртом (предпочтительно метиловый, этиловый или изопропиловый спирт) и позволяют ему высыхать при комнатной температуре. С целью дальнейшей стабилизации сшивания гель можно обработать борогидридом натрия.
Композиции, согласно настоящему изобретению, можно также соединить с другими материалами и компонентами, например, биоактивным компонентом (компонентами), вводимым пациенту, с модификаторами вязкости, например карбогидратами и спиртами, а также с другими материалами, предназначенными для других целей, например, с целью регулирования ресорбции. Типичные биоактивные компоненты включают в себя, но без ограничения, протеины, карбогидраты, нуклеиновые кислоты, а также неорганические и органические биологически активные молекулы, например ферменты, антибиотики, антинеопластические агенты, бактериостатические агенты, бактериоцидные агенты, противовирусные агенты, гемостатические агенты, локальные анестетики, противовоспламеняющие средства, гормоны, антиангиогенные вещества, антитела, нейропередатчики, психоактивные лекарственные препараты, лекарства, воздействующие на половые органы, и олигонуклеотиды, например противочувствительные олигонуклеотиды. Такие биоактивные компоненты присутствуют обычно в относительно низкой концентрации, типично меньше 10% по массе композиций, по существу меньше 5% по массе, а часто ниже 1% по массе.
Типичные гемостатические агенты включают в себя тромбин, фибриноген и факторы свертывающей системы крови. Гемостатические агенты, подобные тромбину, можно добавлять в концентрации от 50 до 10000 единиц тромбина на миллилитр геля, предпочтительно примерно от 100 единиц тромбина на мл геля до примерно 1000 единиц тромбина на мл геля.
Молекулярно-сшитые гидрогели, согласно настоящему изобретению, можно подвергнуть механическому разрушению во время их подачи на участок мишени путем их выдавливания через отверстие или другое ограничение потока, либо их можно механически разрушить во время периодического процесса до их подачи на участок мишени. Основной целью этой стадии механического разрушения является образование множества подгрупп гидрогеля, имеющих размер, который увеличивает их способность заполнять и уплотнять полость, в которую подают гидрогель. Другой целью механического разрушения является упрощение прохождения геля через трубки, канюли и/или другие аппликаторы небольшого диаметра к участку мишени. Без механического разрушения молекулярным сшитым гидрогелям будет трудно приспосабливаться и заполнять неравномерные полости обрабатываемой мишени, например, межпозвоночные промежутки в позвоночном столбе, тканевые полости, подкожные тканевые пути и т.п. Благодаря измельчению геля на частицы меньшего размера такие промежутки могут заполняться более эффективно, при этом сохраняется механическая цельность и стойкость сшитого геля, что является существенным для него, позволяя ему действовать в качестве средства против образования спаек, заполнителя для ткани или т.п. Неожиданно было обнаружено, что простое выдавливание вручную композиции, обычно с применением шприца, имеющего отверстие размером в интервале от 0,01 до 5,0 мм, предпочтительно от 0,1 до 2,5 мм, обеспечивает соответствующее количество механического разрушения для улучшения свойств геля, как было описано выше.
Гелевые композиции, согласно настоящему изобретению, можно подвергнуть механическому разрушению также до их конечного применения или подачи. Молекулярное сшивание полимерных цепей геля можно осуществлять до или после его механического разрушения. Настоящие гели можно подвергнуть механическому разрушению во время таких периодических операций как, например, смешение, поскольку композицию геля дробят на подгруппы, имеющие размер в вышеуказанном интервале 0,01-5,0 мм. Когда композицию геля подвергают разрушению до ее применения,
гель можно наносить или вводить другими способами, а не выдавливанием, например, при помощи лопаточки, ложки или т.п. Другие периодические способы механического разрушения включают в себя накачку через гомогенизатор, смеситель или насос, который сжимает, растягивает или подвергает его сдвигающему усилию до уровня, который превышает предел текучести гидрогеля при разрушении. В некоторых случаях экструзия полимерной композиции заставляет гель превращаться из, по существу, непрерывной структурной сетки, то есть сетки, которая увеличивает размеры первоначальной массы геля, в совокупность подструктурных сеток или подгрупп, имеющих размеры в вышеуказанных интервалах. В других случаях может потребоваться частично разрушать гелевые композиции до их загрузки в шприц или другой аппликатор. В таких случаях материал геля будет достигать требуемого размера подгруппы до окончательной экструзии.
гель можно наносить или вводить другими способами, а не выдавливанием, например, при помощи лопаточки, ложки или т.п. Другие периодические способы механического разрушения включают в себя накачку через гомогенизатор, смеситель или насос, который сжимает, растягивает или подвергает его сдвигающему усилию до уровня, который превышает предел текучести гидрогеля при разрушении. В некоторых случаях экструзия полимерной композиции заставляет гель превращаться из, по существу, непрерывной структурной сетки, то есть сетки, которая увеличивает размеры первоначальной массы геля, в совокупность подструктурных сеток или подгрупп, имеющих размеры в вышеуказанных интервалах. В других случаях может потребоваться частично разрушать гелевые композиции до их загрузки в шприц или другой аппликатор. В таких случаях материал геля будет достигать требуемого размера подгруппы до окончательной экструзии.
В предпочтительном теперь варианте можно сначала приготовить полимер (например, сушкой, распылением) и/или механически разрушить его до сшивания, часто обычно до гидратации для образования геля. Полимер можно получить в виде тонкоизмельченного или порошкообразного сухого твердого материала, который можно разрушить путем дальнейшего измельчения для образования частиц, имеющих требуемый размер, который обычно ограничен узко пределами небольшого интервала. Можно также осуществлять, к тому же, стадии выбора размера и модификации, например просеивание, циклонная классификация и т.п. Для описанных далее типичных желатиновых материалов размер сухих частиц находится, предпочтительно, в интервале от 0,01 до 1,5 мм, более предпочтительно от 0,05 до 1,0 мм. Типичное распределение размера частиц будет таким, что свыше 95% по массе частиц будут находиться в интервале 0,05-0,7 мм. Способы измельчения полимерного исходного материала включают в себя гомогенизацию, измельчение, коацервацию, дробление, размол на струйной мельнице и т.п. Порошкообразные полимерные исходные материалы можно также получить путем сушки распылением. Распределение размера частиц можно также регулировать и улучшать известными способами, например просеиванием, агрегацией, дополнительным измельчением и т.п.
Сухой порошкообразный твердый материал можно затем суспендировать в водном буферном растворе, как описано здесь, и сшить. В других случаях полимер можно суспендировать в водном буферном растворе, сшить, а затем высушить. Сшитый высушенный полимер можно затем измельчить, а измельченный материал можно снова суспендировать в водном буферном растворе. Во всех случаях полученный материал содержит сшитый гидрогель, имеющий дискретные подсетки с вышеуказанными размерами.
Композиции, согласно настоящему изобретению, после механического измельчения, будут способны к рассасыванию, то есть они будут способны к биодеструкции в теле пациента в течение периода времени менее одного года, обычно от 1 до 120 дней, предпочтительно, от 1 до 90 дней, а более предпочтительно от 2 до 30 дней после их начального нанесения. Это, в частности, действительно так, когда настоящие материалы применяют для предупреждения образования послеоперационных и других спаек, когда необходим барьер только между обрабатываемыми поверхностями ткани, пока будет происходить заживление ткани. Методы измерения отрезка времени, необходимого для ресорбции, указаны в Примере 11 в разделе "Эксперименты". В других случаях, например, когда настоящие композиции содержатся внутри имплантируемого устройства, например протезе для груди, ресорбция материала будет предотвращаться мембраной или другой механической преградой, окружающей композиции (если только не нарушена целостность).
Обратимся теперь к Фигуре 1, где описан способ предупреждения образования спаек после операции по иссечению дуги позвонка. Применяют шприц 10, содержащий рассасывающийся молекулярно-сшитый гель, согласно настоящему изобретению, для нанесения геля таким образом, чтобы он покрывал открытую твердую оболочку мозга. Обычно гель будет рассасываться в течение периода времени в интервале от 7 до 60 дней.
Обратимся теперь к Фигурам 2А и 2В, на которых показано, что молекулярно-сшитые гидрогели, согласно настоящему изобретению, можно также применять для заполнения полостей Д в мягкой ткани Т. Шприц 50, включающий в себя цилиндр 52, поршень 54 и канюлю 56, содержит молекулярно сшитый гидрогель внутри цилиндра 52. Гидрогель С вылавливается через канюлю 56 путем нажатия на поршень 54 известным способом. Как показано на Фигуре 2В, выдавливается достаточное количество геля для заполнения этой полости. Предпочтительно, будет применять частично гидратированный гидрогель, который будет дальше набухать во время его подвергания действию влажной окружающей ткань среды. Возможно будет желательно поместить накладку Р поверх наружной поверхности геля, как показано на Фигуре 2В. В качестве накладки может быть клейкая или другая обычная самоприклеивающаяся накладка. Однако предпочтительно, накладка содержит коллаген, желатин или другую пленку, которую можно зафиксировать путем приложения к ней энергии, например оптической или радиочастотной энергии, как описано в опубликованных заявках РСТ, WO 96/07355 и WO 92/14513.
Обратимся теперь к Фигурам 3А и 3В, которые показывают, что композиции и способы, согласно настоящему изобретению, можно также применять для заполнения подкожных тканевых путей ТТ, которые образуют через расположенную сверху ткань для получения доступа к кровеносным сосудам BV. На дистальном конце канала в ткани ТТ можно поместить, на внутренней стенке кровеносного сосуда, барьерный элемент 70. Для удержания барьерного элемента 70 на месте можно использовать нить 72. Для выдавливания молекулярно-сшитого гидрогелевого материала, согласно настоящему изобретению, в канал ткани на барьерном элементе 70 применяют шприц 74, содержащий цилиндр 76, поршень 78 и канюлю 80. Как показано на Фигуре 3В, для заполнения всего внутреннего объема канала в ткани применяют гидрогель С, который предпочтительно частично гидратирован с целью его набухания после размещения, как было описано выше. На незащищенную поверхность канала ткани (не показана) можно поместить накладку или другое покрытие.
Обратимся теперь к Фигуре 4, на которой показаны комплекты, согласно настоящему изобретению, содержащие гидратированные, частично гидратированные и/или негидратированные описанные полимерные композиции, упакованные в соответствующем контейнере обычно с написанной инструкцией для применения, например, настоящая композиция может быть упакована в аппликатор 90, который содержит предварительно выдавленный молекулярно-сшитый гидрогель, согласно настоящему изобретению. Аппликатор может принимать разнообразные формы, включая шприцы, как было описано. На Фигуре 4 показан аппликатор 90, содержащий трубку 92, имеющую горловину 94, которая образует отверстие для выдавливания гидрогеля. Гель содержится внутри трубки и его можно выдавить через горловину 94 путем сжимания трубки. Аппликатор 90 содержится предпочтительно в стерильной упаковке 96. Стерильная упаковка может иметь различные формы, но она показана в виде оболочки, содержащей подкладочный лист и прозрачную пластмассовую крышку. Такие упаковки можно стерилизовать известным способом. Облучение, применяемое для сшивания гидрогеля, можно использовать также для стерилизации всей упаковки. Инструкции для применения могут быть напечатаны на упаковке либо на отдельном листе, вложенном в упаковку.
Настоящее изобретение можно также использовать для остановки кровотечения (вызывает гемостаз) на поврежденной поверхности ткани, например на поверхности любого органа, включая печень, селезенку, сердце, почки, кишечник, кровеносные сосуды, сосудистые органы и т.п. Для нанесения геля на изношенную или поврежденную ткань применяют шприц, содержащий рассасывающийся молекулярно-сшитый гель в комбинации с кровоостанавливающим средством. Гель наносят так, что активно кровоточащая изношенная или поврежденная область полностью закрывается рассасывающимся молекулярно-сшитым гелем. Соответствующие кровоостанавливающие средства включают в себя тромбин, фибриноген и другие факторы свертывающей системы крови, как описано, например, в патентах США 5411885; 4627879; 4265233; 4298598; 4362567; 4377572 и 4442655, которые указаны здесь для справки. Каталитические компоненты кровоостанавливающего средства, например тромбина, можно соединить по существу в шприце непосредственно до применения, таким образом их комбинированные активности будут сохраняться до тех пор, пока они не будут нанесены на ткань.
Когда их используют в областях, окружающих нервы и другие чувствительные структуры тела, применяют предпочтительно полностью гидратированные гидрогели (то есть с > 95% гидратацией при равновесном набухании) с целью исключения повреждения нервов из-за набухания в замкнутой среде.
Для иллюстрации, а не для ограничения предлагаются следующее примеры.
Экспериментальные
ПРИМЕР 1: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗМЕЛЬЧЕННОГО ПОЛИМЕРНОГО ПРОДУКТА
Измельченные полимерные композиции получают, в общем, следующим образом.
ПРИМЕР 1: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗМЕЛЬЧЕННОГО ПОЛИМЕРНОГО ПРОДУКТА
Измельченные полимерные композиции получают, в общем, следующим образом.
Применяя свободную от пирогена стеклопосуду и дистиллированную воду везде, пищевому желатину (300 Bloom, Уоберн Ко., Уоберн, Миннесота), имеющему содержание твердых частиц 10%, позволили набухать в 0,1 N водной гидроокиси натрия и 0,05 периодата натрия и выдерживали при температуре 0-8oС в течение 2-3 дней. Набухшие гранулы промыли в дистиллированной воде, пока не получили рН 8. Нейтрализованные набухшие гранулы высушили в вытяжном шкафу с ламинированным потоком и снова суспендировали их в 0,05 М фосфата натрия, 0,15 М хлорида натрия при рН 7,2 +/- 0,2 и 10% - содержания твердых частиц. Композицию загрузили затем в шприцы объемом 3,0 см3 и облучали электроннолучевым излучением величиной 3,0 мегарад для ее стерилизации.
ПРИМЕР 2: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗМЕЛЬЧЕННОГО ПОЛИМЕРНОГО ПРОДУКТА
Желатину (Woburn) позволили набухать в водном буферном растворе (например, 0,05 М фосфата натрия, 0,15 М хлорида натрия при рН 7,2 +/- 0,2) при содержании твердых частиц 1-10%, а затем его подвергли сшиванию с применением глутарового альдегида (0,01-0,05% весовых по массе, в течение всей ночи при комнатной температуре), периодата натрия (0,05 М, 0-8oС, в течение 48 часов) или путем облучения 3,0 мегарад гамма- или электроннолучевого излучения. Гели выдавливали затем из шприца путем приложения нормального ручного усилия.
Желатину (Woburn) позволили набухать в водном буферном растворе (например, 0,05 М фосфата натрия, 0,15 М хлорида натрия при рН 7,2 +/- 0,2) при содержании твердых частиц 1-10%, а затем его подвергли сшиванию с применением глутарового альдегида (0,01-0,05% весовых по массе, в течение всей ночи при комнатной температуре), периодата натрия (0,05 М, 0-8oС, в течение 48 часов) или путем облучения 3,0 мегарад гамма- или электроннолучевого излучения. Гели выдавливали затем из шприца путем приложения нормального ручного усилия.
ПРИМЕР 3: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗМЕЛЬЧЕННОГО ПОЛИМЕРНОГО ПРОДУКТА
Желатину (Woburn) позволили набухать в дистиллированной воде при содержании твердых частиц 1-10% (весовых/по массе), охлажденной до 5oС. Полученный гель измельчили путем перемешивания мешалкой, приводимой двигателем. Затем добавили периодат натрия и гидроокись натрия и перемешали для получения 0,05 М периодата натрия и 0,10 М гидроокиси натрия. Охлажденную смесь поддерживали при температуре 0-8oС в течение 2-3 дней. Частицы сшитого геля промыли затем водой при температуре 5oC для достижения рН 8. Наконец, частицы геля промыли водным буферным раствором (например, 0,05 фосфата натрия и 0,15 хлорида натрия при рН 7,2+/-0,2) и оставили при температуре 0-8oС для доведения до равновесного состояния буферным раствором. Свободный буферный раствор слили из массы фрагментированного геля, а частицы геля загрузили в шприцы и подвергли электроннолучевому или гамма-облучению при 3,0 мегарад для их стерилизации. Такие стерилизованные частицы геля выдавливали прямо из шприца, заставляя их дальше измельчаться.
Желатину (Woburn) позволили набухать в дистиллированной воде при содержании твердых частиц 1-10% (весовых/по массе), охлажденной до 5oС. Полученный гель измельчили путем перемешивания мешалкой, приводимой двигателем. Затем добавили периодат натрия и гидроокись натрия и перемешали для получения 0,05 М периодата натрия и 0,10 М гидроокиси натрия. Охлажденную смесь поддерживали при температуре 0-8oС в течение 2-3 дней. Частицы сшитого геля промыли затем водой при температуре 5oC для достижения рН 8. Наконец, частицы геля промыли водным буферным раствором (например, 0,05 фосфата натрия и 0,15 хлорида натрия при рН 7,2+/-0,2) и оставили при температуре 0-8oС для доведения до равновесного состояния буферным раствором. Свободный буферный раствор слили из массы фрагментированного геля, а частицы геля загрузили в шприцы и подвергли электроннолучевому или гамма-облучению при 3,0 мегарад для их стерилизации. Такие стерилизованные частицы геля выдавливали прямо из шприца, заставляя их дальше измельчаться.
ПРИМЕР 4: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ СПАЕК ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ НА ПОЗВОНОЧНИКЕ
Это исследование продемонстрировало эффективность применения измельченной полимерной композиции геля для исключения или уменьшения образования рубцов после иссечения дуги позвонка. С целью исследования применяли белые кролики из Новой Зеландии, которые имели вес примерно 3,0-4,0 кг. Путем внутримышечной инъекции гидрохлорида кетамина в комбинации с ксилазином осуществили анестезию. Каждому кролику ввели внутримышечно 5 мг/кг дозу Baytril®. От середины грудной клетки (примерно Т-10) до хвоста обрили спину у каждого кролика. Для соответствующей подготовки эпидермы расширили достаточно далеко выбритую область на брюшной полости. Кролика поместили на подушечку, обогреваемую циркулирующей водой, в лежачем положении в стерильных условиях. Для получения небольшого прогиба в области поясницы вокруг ее разместили небольшое полотенце. Эпидерму на пояснично-крестцовой области подготовили путем очистки йодоформом и промывкой 70%-ным спиртом. В середине эпидермы сделали надрез размером от L-1 до L-5 и нанесли на него повязку, предназначенную для пояснично-крестцовой области. Гемостазия была достигнута путем комбинации механического сжатия и электрокаутерии. В повязке сделали надрез для выставления кончиков отростков спинного мозга. Мышцы вокруг спинного мозга отделили от отростков спинного мозга путем вскрытия и пластины L-4 с применением перистеального элеватора. Мышцы удерживали на некотором рассеянии при помощи ретрактора с кремальерой. Общую дорсальную ламин-эктомию L-4 осуществляли путем удаления остистого отростка костными кусачками и осторожного иссечения билатерально пластины до основания сосцевидного отростка. Были приняты меры для исключения повреждения спинного мозга или корешков поясничного и крестцового сплетений в спинном мозгу. Дефект ламинэктомии промыли стерильным физиологическим раствором и удалили любые оставшиеся фрагменты кости. Удалили желтый жир и эпидуральный жир связок, оставив чистую твердую мозговую оболочку, открытую для некоторой степени ламинэктомии.
Это исследование продемонстрировало эффективность применения измельченной полимерной композиции геля для исключения или уменьшения образования рубцов после иссечения дуги позвонка. С целью исследования применяли белые кролики из Новой Зеландии, которые имели вес примерно 3,0-4,0 кг. Путем внутримышечной инъекции гидрохлорида кетамина в комбинации с ксилазином осуществили анестезию. Каждому кролику ввели внутримышечно 5 мг/кг дозу Baytril®. От середины грудной клетки (примерно Т-10) до хвоста обрили спину у каждого кролика. Для соответствующей подготовки эпидермы расширили достаточно далеко выбритую область на брюшной полости. Кролика поместили на подушечку, обогреваемую циркулирующей водой, в лежачем положении в стерильных условиях. Для получения небольшого прогиба в области поясницы вокруг ее разместили небольшое полотенце. Эпидерму на пояснично-крестцовой области подготовили путем очистки йодоформом и промывкой 70%-ным спиртом. В середине эпидермы сделали надрез размером от L-1 до L-5 и нанесли на него повязку, предназначенную для пояснично-крестцовой области. Гемостазия была достигнута путем комбинации механического сжатия и электрокаутерии. В повязке сделали надрез для выставления кончиков отростков спинного мозга. Мышцы вокруг спинного мозга отделили от отростков спинного мозга путем вскрытия и пластины L-4 с применением перистеального элеватора. Мышцы удерживали на некотором рассеянии при помощи ретрактора с кремальерой. Общую дорсальную ламин-эктомию L-4 осуществляли путем удаления остистого отростка костными кусачками и осторожного иссечения билатерально пластины до основания сосцевидного отростка. Были приняты меры для исключения повреждения спинного мозга или корешков поясничного и крестцового сплетений в спинном мозгу. Дефект ламинэктомии промыли стерильным физиологическим раствором и удалили любые оставшиеся фрагменты кости. Удалили желтый жир и эпидуральный жир связок, оставив чистую твердую мозговую оболочку, открытую для некоторой степени ламинэктомии.
После завершения операции на участке L-4 осуществляли идентичную ламинэктомию на уровни L-2. Во время этой операции участок L-4 защитили от высушивания тампоном, пропитанным стерильным физиологическим раствором. Полость L-3 не подвергали обработке, чтобы обеспечить между двумя обрабатываемыми участками барьер из мягкой ткани. После приготовления обоих участков эти участки подвергали обработке испытываемым материалом или оставляли их в качестве контрольных образцов согласно случайно выбранному коду.
Кроликов определили в экспериментальные группы и после проведения ламинэктомии осуществили следующие операции. Незащищенную твердую мозговую оболочку на участке поясницы обработали 0,5-0,9 мл фрагментированной желатиновой композицией из Примера 1. Материал разместили таким образом, что вся открытая твердая мозговая оболочка была закрыта испытываемым материалом. На другом участке поясницы незащищенная твердая мозговая оболочка мозга не подвергалась обработке.
Рану закрыли слоями без дополнительного ее промывания. Пояснично-крестцовую повязку (фасция) закрыли впитывающим швом соответствующего размера (например, 4-0) с простым прерывистым рисунком. Подкожную ткань закрыли путем наложения впитывающего шва с простым непрерывным рисунком, а кожу закрыли соответствующим шовным материалом или хирургическими скобками.
В течение первых пяти дней после операции животным вводили дважды в день внутримышечно 5 мг/кг Бейтрила (Baytril®).
На 7 или 28 день после операции животных умертвили и подвергли вскрытию. Сделали свободный хирургический разрез и исследовали область иссечения дуги позвонка.
Спайки на твердой мозговой оболочке сортировали и отмечали согласно степени и тяжести и их счет вели следующим образом:
Спайки на твердой мозговой оболочке: приклеивание соединительной ткани между костью или глубоким шрамом и твердой мозговой оболочкой внутри спинального канала. Это было определено путем ввода зонда между костью и твердой мозговой оболочкой для отделения двух структур (см. табл.2).
Спайки на твердой мозговой оболочке: приклеивание соединительной ткани между костью или глубоким шрамом и твердой мозговой оболочкой внутри спинального канала. Это было определено путем ввода зонда между костью и твердой мозговой оболочкой для отделения двух структур (см. табл.2).
Ни в одном случае, в котором применяли фрагментированную желатиновую композицию, не было отмечено образование спаек после хирургической операции. Однако спайки (адгезии) образовывались на 71% контрольных участках. Результаты испытаний участков на всех подопытных животных объединены и суммированы в табл.3.
ПРИМЕР 5: "ПЛОМБИРОВАНИЕ" КРОВЕНОСНОГО СОСУДА
Это исследование продемонстрировало эффективность применения фрагментированной полимерной композиции для пломбирования (уплотнения) отверстия в сосуде в результате укола. Исследовали бедренную артерию у скрещенной белой свиньи Гемпширской/Йоркширской пород, которую вырастили на ферме (Порк Пауер Фармз, Терпок, Калифорния), бедренную артерию идентифицировали и канюлировали при помощи иглы (СмартНидлТМ, КардиоВаскуляр Динамике, Ирвин, Калифорния). Для образования прохода к сосуду и увеличения отверстия бедренной артерии применяли расширитель (дилатор) 9 Френч после того, как разместили направляющий проводник. Затем расширитель удалили и ввели оболочку 7 Френч в бедренную артерию. После этого удалили направляющий проводник. Проверили установку путем отвода крови в боковую ветвь оболочки. Пульсирующее артериальное кровотечение было отмечено также в точке ввода оболочки на месте надреза на кожи. После удаления оболочки вводили в канал фрагментированную желатиновую композицию из Примера 1 при помощи тефлонового наконечника катетера (18 калибра), прикрепленного к шприцу для подкожных инъекций. В точке выхода наконечника катетера кровотечения не обнаружили, и это продемонстрировало эффективность применения фрагментированной желатиновой композиции для уплотнения места укола и окружающей сосуд ткани.
Это исследование продемонстрировало эффективность применения фрагментированной полимерной композиции для пломбирования (уплотнения) отверстия в сосуде в результате укола. Исследовали бедренную артерию у скрещенной белой свиньи Гемпширской/Йоркширской пород, которую вырастили на ферме (Порк Пауер Фармз, Терпок, Калифорния), бедренную артерию идентифицировали и канюлировали при помощи иглы (СмартНидлТМ, КардиоВаскуляр Динамике, Ирвин, Калифорния). Для образования прохода к сосуду и увеличения отверстия бедренной артерии применяли расширитель (дилатор) 9 Френч после того, как разместили направляющий проводник. Затем расширитель удалили и ввели оболочку 7 Френч в бедренную артерию. После этого удалили направляющий проводник. Проверили установку путем отвода крови в боковую ветвь оболочки. Пульсирующее артериальное кровотечение было отмечено также в точке ввода оболочки на месте надреза на кожи. После удаления оболочки вводили в канал фрагментированную желатиновую композицию из Примера 1 при помощи тефлонового наконечника катетера (18 калибра), прикрепленного к шприцу для подкожных инъекций. В точке выхода наконечника катетера кровотечения не обнаружили, и это продемонстрировало эффективность применения фрагментированной желатиновой композиции для уплотнения места укола и окружающей сосуд ткани.
ПРИМЕР 6: ФРАГМЕНТИРОВАННАЯ ПОЛИМЕРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ В КАЧЕСТВЕ НОСИТЕЛЯ
Эффективность применения фрагментированной полимерной композиции из Примера 1 в качестве носителя для заполнения и пломбирования отверстия в ткани печени была продемонстрирована этим исследованием. В печени белой скрещенной свиньи Гемпширской/Йоркширской пород (Порк Пауер Фармз, Терлок, Калифорния) вызвали образования трех ран (2 отверстия в ткани и 1 укол в ткань).
Эффективность применения фрагментированной полимерной композиции из Примера 1 в качестве носителя для заполнения и пломбирования отверстия в ткани печени была продемонстрирована этим исследованием. В печени белой скрещенной свиньи Гемпширской/Йоркширской пород (Порк Пауер Фармз, Терлок, Калифорния) вызвали образования трех ран (2 отверстия в ткани и 1 укол в ткань).
После хирургического образования раны в ткани #1 печени она активно кровоточила. Для полного заполнения дефекта в ткани на него выдавливали фрагментированную желатиновую композицию, содержащуюся в количестве 1 мл в шприце, включающем в себя также примерно 500 единиц тромбина - 1000 единиц/мл. Спустя 2-3 минуты образовался сгусток, вызвавший немедленное прекращение кровотечения. Когда нанесенную композицию захватили пинцетами, оказалось, что она достаточно хорошо прилипла к ткани и имеет хорошую целостность. Против ручного использования пломбировочного материала возражали, а дополнительное кровотечение не наблюдалось.
После хирургического образования отверстия #2 в ткани печени оно активно кровоточило. Примерно 1 мл фрагментированной желатиновой композиции, содержащей тромбин (приблизительно, 500 единиц/мл), выдавили из шприца и нанесли для полного заполнения дефекта в ткани. Применяя аргоновый лучевой коагулятор (Вэллилаб, Боулдер, Колорадо или Бертчер Медикл Системз, Ирвин, Калифорния), наложили накладку Раписил (RapiseаlТМ) (Фьюжин Медикл Текнолоджиэ). Наблюдалось немедленное прекращение кровотечения.
После хирургического образования тупого отверстия прокол в печени #1 активно кровоточил. Для полного заполнения дефекта ткани из шприца выдавили и нанесли на дефект примерно 0,8 мл фрагментированного желатиновой композиции, содержащей тромбин (примерно 500 единиц/мл). После подачи фрагментированной желатиновой композиции все кровотечение прекратилось примерно спустя 2 минуты.
После хирургического образования тупого отверстия отмечалось активное кровотечение из отверстия #1 в селезенке. Для полного заполнения дефекта в ткани на него нанесли при помощи шприца примерно 0,8 мл фрагментированной желатиновой композиции, содержащей тромбин (приблизительно 500 единиц/мл). Примерно через 2 минуты после нанесения фрагментированной желатиновой композиции все кровотечение прекратилось.
Во всех четырех вышеописанных примерах применяемой системой подачи был шприц объемом 3 см3 (Бэктон Дикинсон, Фрэнк-лин Лейке, Нью Джерси). Он содержал фрагментированную желатиновую композицию из Примера 1.
Материал, согласно настоящему изобретению, для заполнения отверстий и других дефектов ткани можно приготовить следующим образом. Раствор тромбина (0,5 мл; 4000-10000 единиц/мл) добавляют к 4,5 мл текучего геля с целью получения 5 мл геля, содержащего 400-1000 единиц/мл тромбина. Применять гель можно в любом удобном количестве, например, в количестве от 0,5 до 5 мл.
ПРИМЕР 7; ФРАГМЕНТИРОВАННАЯ ПОЛИМЕРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ В КАЧЕСТВЕ ЗАПОЛНИТЕЛЯ ДЛЯ ТКАНИ И АНАТОМИЧЕСКОГО ПЛОМБИРОВОЧНОГО МАТЕРИАЛА
Это исследование продемонстрировало эффективность применения фрагментированной желатиновой композиции в качестве системы для закрытия раны, которая заполняет и герметизирует дефекты ткани. Образовали хирургическим путем четыре отверстия в ткани: 1 - в легком, 2 - в печени и 1 - селезенке белой скрещенной Гемпширской/Йоркширской породы свиней, выращенной на ферме (Порк Паур Фармз, Терлок, Калифорния).
Это исследование продемонстрировало эффективность применения фрагментированной желатиновой композиции в качестве системы для закрытия раны, которая заполняет и герметизирует дефекты ткани. Образовали хирургическим путем четыре отверстия в ткани: 1 - в легком, 2 - в печени и 1 - селезенке белой скрещенной Гемпширской/Йоркширской породы свиней, выращенной на ферме (Порк Паур Фармз, Терлок, Калифорния).
После образования прокола в ткани хирургическим путем наблюдалась утечка воздуха из легкого. Для полного заполнения дефекта ткани нанесли примерно 1 мл фрагментированной желатиновой композиции из Примера 1 с применением шприца. Нанесли накладку "РаписилТМ" (Фьюжин Медикл Текнолоджиз, Инк., Маунтин Вью, Калифорния) с применением аргонового лучевого коагулятора (Веллилэб, Боулдер, Колорадо или Бертчер Медикл Сис-темз, Ирвин, Калифорния). Немедленно прекратилась утечка воздуха. Когда наложенную накладку захватили пинцетами, оказалось, что она достаточно прочно прилипла к ткани и имела хорошую целостность. Решение вопроса о фрагментированной желатиновой композиции было получено путем вентилирования легкого до давления 28 см водяного столба.
После хирургического образования отверстия в ткани на печени было отмечено сильное кровотечение. Для полного заполнения дефекта ткани из шприца выдавили примерно 1 мл фрагментированной желатиновой композиции и нанесли ее на дефект ткани. Фрагментированная композиция набухла и соответственно остановила кровотечение, хотя все же наблюдалась некоторая утечка кровотечения.
На печени было отмечено сильное кровотечение после хирургического образования отверстия в ткани. Из шприца выдавили примерно 1 мл фрагментированной желатиновой композиции и нанесли ее для полного заполнения дефекта ткани. Применяя аргоновый лучевой коагулятор (Вэллилэб, Боулдер, Колорадо или Бертчер Медикл Системз, Ирвин, Калифорния), нанесли накладку "РаписилТМ" (Фьюжин Медикл Текнолоджиз, Инк., Маунтин Вью, Калифорния). Произошло немедленное прекращение кровотечения. Когда накладку захватили пинцетами, оказалось, что она достаточно прочно прилипла к ткани и имеет хорошую целостность.
Прокол 1 в селезенке активно кровоточил после хирургического образования тупого прокола. Чтобы полностью заполнить дефект ткани, из шприца выдавили примерно 0,8 мл фрагментированной желатиновой композиции и нанесли ее на дефект. Примерно через 2 минуты после нанесения фрагментированной желатиновой композиции все кровотечение прекратилось.
При соответствующей анестезии использовали молодую самку козы ферменской породы (Кловертоп Дайри, Мадера, Калифорния). Вскрыли правую сонную артерию (картоидная). Для удаления любой соединительной ткани тщательно рассекли кровеносный сосуд. Сосуд зажали с применением нетравмических зажимов для кровеносных сосудов, разделенных расстоянием примерно 2-3 см. Сосуд рассекли с помощью лезвия стандартного скальпеля для раскрытия двух свободных концов кровеносных сосудов. Применяя 6-0 проленовый прерывный шов, осуществили анастомоз конца с концом. После завершения анастомоза зажимы удалили. На участке проведения анастомоза было отмечено кровотечение. Вокруг анастомоза выдавили из шприца примерно 2 см3 фрагментированной желатиновой композиции, содержащей тромбин (примерно 500 единиц/мл). На композицию поместили марлевую повязку. Примерно через 3 минуты после нанесения фрагментированной желатиновой композиции все кровотечение прекратилось. Надрез закрыли соответственно и животному позволили восстановиться для его последующей проверки.
ПРИМЕР 8: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ СПАЕК НА ЖИВОТЕ
Это исследование продемонстрировало эффективность применения фрагментированной желатиновой композиции для исключения и/или уменьшения образования спаек в полости живота, когда ее применяют отдельно или в комбинации с накладкой "РэписилТМ" (Фьюжин Медикл Текнолоджиз, Инк., Маунтин Вью, Калифорния).
Это исследование продемонстрировало эффективность применения фрагментированной желатиновой композиции для исключения и/или уменьшения образования спаек в полости живота, когда ее применяют отдельно или в комбинации с накладкой "РэписилТМ" (Фьюжин Медикл Текнолоджиз, Инк., Маунтин Вью, Калифорния).
Для оценки хирургических спаек разработали стандартную модель животного с использованием крысы Sprague Dawley (Харрис, Е.С.(1995) "Анализ кинетики образования перитонитовых спаек у крысы и оценка потенциальных средств против спаек", Хирургия, 117: 663-669). На этой модели измерить объективно можно единственную конкретную спайку.
Для этого исследования применяли 15 крыс Sprague Dawley. Анестезию сделали путем внутримышечной инъекции кетамингидрохлорида в комбинации с ксилазином. После анестезии в соответствующей подготовки к операции провели среднюю линию. Дефект в стенке брюшной полости образовали примерно на расстоянии 1 см поперечно надрезу по средней линии. Дефект образовали путем выреза сегмента 1х2 см париетальной брюшины, включая поверхностный слой мышцы. Дефект размером 1х2 см образовали затем на серозной поверхности слепой кишки. Слепую кишку подвергли выскабливанию лезвием скальпеля так, что на выскобленной поверхности образовалась однородная поверхность точечного кровотечения. Слепую кишку затем подняли и разместили так, что при закрытии слепая кишка будет контактировать с дефектом стенки брюшины. Дефект в стенке брюшины выскоблили аналогичным образом. Обе выскобленные области выставили на воздух на 10 минут.
Установили следующие 3 экспериментальные группы. Каждая группа состояла из 5 животных.
Группа 1: Контрольная обработка/Отсутствие обработки до закрытия
Группа 2: Фрагментированная желатиновая композиция из Примера 1, размещенная между дефектом стенки брюшины и дефектом слепой кишки до закрытия.
Группа 2: Фрагментированная желатиновая композиция из Примера 1, размещенная между дефектом стенки брюшины и дефектом слепой кишки до закрытия.
Группа 3: Фрагментированная желатиновая композиция (из Примера 1) + накладка "РаписилТМ", размещенные на дефекте слепой кишки до закрытия.
Надрез на средней линии закрыли наложением впитывающего 4-0 шва, а кожу закрыли швом 4-0 из шелковой нити. Всех животных подвергли восстановлению после хирургической операции и наблюдению в течение 7 дней.
На 7 день после хирургической операции крысы подвергли эйтаназии, а брюшину вскрыли для оценки хирургически образованного дефекта. Спайки между дефектом стенки брюшины и дефектом слепой кишки, если они присутствовали, подвергли оценке на прочность путем отрывания двух тканей. Для измерения усилия, необходимого для разрыва спаек, применяли тензометр.
Обе обработки фрагметированной желатиновой композиции как в отдельности, так и в комбинации с накладкой Раписил привели к уменьшению количества животных, имеющих спайки, по сравнению с контрольной группой. Процентное содержание животных в каждой группе, которые имели спайки, представлено в Таблице 4.
ПРИМЕР 9: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ (ВВОДА) ДОБАВКИ АСКОРБАТА В ГЕЛЬ ДО ОБЛУЧЕНИЯ
Частицы желатина (300 Bloom, Уоберн Ко., Уоберн, Миннесота) суспендировали в количестве 5-15% по массе в метиловом спирте (Олдрич, Милуоки, Висконсин), содержащем 0,01-0,1% по массе глутарового альдегида (Сигма, улица Лоуиса, Миссури), и перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Альтернативно, частицы желатина, полученного из экстракта телячьей кожи (Спиер Ко., Пенсильвания), суспендировали в количестве 5-15% по массе в водном буферном растворе, при рН 9, содержащем 0,01-0,1% по массе глутарового альдегида (Сигма), для образования геля, который хорошо перемешали и охлаждали всю ночь. Частицы сшитого желатина затем промыли три раза спиртом и высушили при температуре окружающей среды. После этого измерили равновесное набухание промытого сшитого желатина и 0,5-1,0 г частей этого материала упаковали в 5 шприцев емкостью 5 см3, 3,0 мл - 4,5 мл водного буферного раствора, содержащего аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, например, 0,02 М фосфата натрия (Дж.Т.Бейкер, Филлипсберг, Нью-Джерси), 0,15 М хлорида натрия (WR, Вест Честер, Пенсильвания), 0,005 М аскорбата натрия (Олдрич) при рН 7,0, добавили в шприцы, содержащие сшитый желатин, с использованием второго шприца и трехходовой проходной кран, при этом были приняты меры против проникновения наружного воздуха в шприцы для образования гидрогеля внутри нескольких шприцов. Наоборот, в другие шприцы, содержащие сшитый желатин, добавляли водный буферный раствор, который не содержал аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, но, однако, имел подобный состав и значение рН, для образования геля внутри их. Шприцы, содержащие гидрогель, подвергли затем гамма-облучению, в условиях замороженного состояния, при 3,0±0,3 мегарад. После облучения измерили равновесное набухание гидрогеля, содержащегося внутри шприцов. Гидрогели, полученные с применением буферных растворов, которые содержали аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, обычно имели значения равновесного набухания, после облучения, в пределах ±20% и обычно ±10% значения до облучения, тогда как гели, образованные с применением буферных растворов, не содержащих аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, продемонстрировали снижение значения равновесного набухания до 25-30% от его значения до облучения.
Частицы желатина (300 Bloom, Уоберн Ко., Уоберн, Миннесота) суспендировали в количестве 5-15% по массе в метиловом спирте (Олдрич, Милуоки, Висконсин), содержащем 0,01-0,1% по массе глутарового альдегида (Сигма, улица Лоуиса, Миссури), и перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Альтернативно, частицы желатина, полученного из экстракта телячьей кожи (Спиер Ко., Пенсильвания), суспендировали в количестве 5-15% по массе в водном буферном растворе, при рН 9, содержащем 0,01-0,1% по массе глутарового альдегида (Сигма), для образования геля, который хорошо перемешали и охлаждали всю ночь. Частицы сшитого желатина затем промыли три раза спиртом и высушили при температуре окружающей среды. После этого измерили равновесное набухание промытого сшитого желатина и 0,5-1,0 г частей этого материала упаковали в 5 шприцев емкостью 5 см3, 3,0 мл - 4,5 мл водного буферного раствора, содержащего аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, например, 0,02 М фосфата натрия (Дж.Т.Бейкер, Филлипсберг, Нью-Джерси), 0,15 М хлорида натрия (WR, Вест Честер, Пенсильвания), 0,005 М аскорбата натрия (Олдрич) при рН 7,0, добавили в шприцы, содержащие сшитый желатин, с использованием второго шприца и трехходовой проходной кран, при этом были приняты меры против проникновения наружного воздуха в шприцы для образования гидрогеля внутри нескольких шприцов. Наоборот, в другие шприцы, содержащие сшитый желатин, добавляли водный буферный раствор, который не содержал аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, но, однако, имел подобный состав и значение рН, для образования геля внутри их. Шприцы, содержащие гидрогель, подвергли затем гамма-облучению, в условиях замороженного состояния, при 3,0±0,3 мегарад. После облучения измерили равновесное набухание гидрогеля, содержащегося внутри шприцов. Гидрогели, полученные с применением буферных растворов, которые содержали аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, обычно имели значения равновесного набухания, после облучения, в пределах ±20% и обычно ±10% значения до облучения, тогда как гели, образованные с применением буферных растворов, не содержащих аскорбиновую кислоту или соль аскорбиновой кислоты, продемонстрировали снижение значения равновесного набухания до 25-30% от его значения до облучения.
ПРИМЕР 10: МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ СШИВАНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ ПРОЦЕНТА НАБУХАНИЯ
Частицам желатина позволили набухать в водном буферном растворе (например, 0,2 М фосфата натрия, рН 9,2), содержащем сшивающий агент (например, 0,005-0,5% по массе глутарового альдегида). Реакционную смесь поддерживали всю ночь в охлажденном состоянии, а затем ее три раза промыли деионизированной водой и дважды этиловым спиртом и позволили ей высушиться при температуре окружающей среды. Высушенный сшитый желатин снова суспендировали в водном буферном растворе при низкой концентрации твердых частиц (2-3%) при температуре окружающей среды в течение фиксированного периода времени. Буферный раствор находился больше, чем при концентрации, необходимой для равновесного набухания, и присутствовали две фазы (фаза гидрогеля и фаза буферного раствора). Затем аликвоту суспензии, содержащей мокрый гидрогель, подвергли фильтрованию путем приложения вакуума 0,8 мкм номинальных на мембране фильтра с ограниченной полосой пропускания (Миллипор, Бедфорд, Массачусетс). После удаления постороннего буферного раствора записали общий вес удержанного мокрого гидрогеля и мокрой мембраны фильтра. Гидрогель и мембрану затем высушили при температуре примерно 120oС в течение, по меньшей мере, двух часов и записали общий вес остатка высушенного гидрогеля и высушенной мембраны фильтра. Провели также несколько измерений образцов мокрой мембраны фильтра без остатка гидрогеля и высушенной мембраны фильтра без гидрогеля и использовали их для выведения формулы чистого веса мокрого гидрогеля и сухого гидрогеля. Затем вычислили "Процент набухания" следующим образом:
Измерения набухания проводили трижды и их усереднили для данного образца желатина. Значение набухания, выраженное в процентах, для образцов, повторно суспендированных в буферном растворе в течение 18-24 часов до измерения веса в мокром состоянии, было определено как "равновесное набухание".
Частицам желатина позволили набухать в водном буферном растворе (например, 0,2 М фосфата натрия, рН 9,2), содержащем сшивающий агент (например, 0,005-0,5% по массе глутарового альдегида). Реакционную смесь поддерживали всю ночь в охлажденном состоянии, а затем ее три раза промыли деионизированной водой и дважды этиловым спиртом и позволили ей высушиться при температуре окружающей среды. Высушенный сшитый желатин снова суспендировали в водном буферном растворе при низкой концентрации твердых частиц (2-3%) при температуре окружающей среды в течение фиксированного периода времени. Буферный раствор находился больше, чем при концентрации, необходимой для равновесного набухания, и присутствовали две фазы (фаза гидрогеля и фаза буферного раствора). Затем аликвоту суспензии, содержащей мокрый гидрогель, подвергли фильтрованию путем приложения вакуума 0,8 мкм номинальных на мембране фильтра с ограниченной полосой пропускания (Миллипор, Бедфорд, Массачусетс). После удаления постороннего буферного раствора записали общий вес удержанного мокрого гидрогеля и мокрой мембраны фильтра. Гидрогель и мембрану затем высушили при температуре примерно 120oС в течение, по меньшей мере, двух часов и записали общий вес остатка высушенного гидрогеля и высушенной мембраны фильтра. Провели также несколько измерений образцов мокрой мембраны фильтра без остатка гидрогеля и высушенной мембраны фильтра без гидрогеля и использовали их для выведения формулы чистого веса мокрого гидрогеля и сухого гидрогеля. Затем вычислили "Процент набухания" следующим образом:
Измерения набухания проводили трижды и их усереднили для данного образца желатина. Значение набухания, выраженное в процентах, для образцов, повторно суспендированных в буферном растворе в течение 18-24 часов до измерения веса в мокром состоянии, было определено как "равновесное набухание".
Полученные сшитые желатиновые материалы продемонстрировали значения равновесного набухания в интервале от 400 до 1300%. Степень равновесного набухания зависит от конкретного способа и степени сшивания.
ПРИМЕР 11: ДЕСТРУКЦИЯ
Тридцать кроликов (15 необработанных контрольных животных и 15 животных, обработанных фрагментированной желатиновой композицией) подвергли хирургической операции для имитирования повреждения селезенки и кровотечения. Поражение селезенки создали путем образования регулированной раны посредством 6-мм шприца для биопсии. В "Обработанной" группе образованное экспериментальным путем повреждение сразу же обработали фрагментированной желатиновой композицией, чтобы вызвать гемостаз раны. "Контрольную" группу животных не подвергали обработке в течение первых 7,5 минут, чтобы продемонстрировать количество кровотечения в результате поражения органа. Спустя 7,5 минут после образования повреждения применили фрагментированную желатиновую композицию для останова кровотечения из раны с целью предупреждения самопроизвольного обескровливания и смерти животного. Всем животным позволили вылечиться. Каждое из десяти животных подвергли эйтаназии на 14 и 28 день после операции. Окончательную дату вскрытия трупа для остальных животных определили после того, как оценили животных на 28 день. У животных, собранных на 28 день, было трудно определить путем простого исследования присутствует или нет испытываемый материал, поэтому часть оставшихся животных брали на исследование на 42-й день, а другую часть - на 56-й день. Во время вскрытия трупа область поражения селезенки и полость брюшины исследовали макроскопически. Было отмечено и оценено присутствие фрагментированной желатиновой композиции в полости брюшины на некотором расстоянии от места ее размещения, а также ее присутствие или отсутствие в области поражения селезенки. Отмечали и оценивали также присутствие или отсутствие послеоперационных спаек в области поражения селезенки. Селезенку осторожно рассекли и обработали для гистологической оценки биосовместимости и биодеструкции.
Тридцать кроликов (15 необработанных контрольных животных и 15 животных, обработанных фрагментированной желатиновой композицией) подвергли хирургической операции для имитирования повреждения селезенки и кровотечения. Поражение селезенки создали путем образования регулированной раны посредством 6-мм шприца для биопсии. В "Обработанной" группе образованное экспериментальным путем повреждение сразу же обработали фрагментированной желатиновой композицией, чтобы вызвать гемостаз раны. "Контрольную" группу животных не подвергали обработке в течение первых 7,5 минут, чтобы продемонстрировать количество кровотечения в результате поражения органа. Спустя 7,5 минут после образования повреждения применили фрагментированную желатиновую композицию для останова кровотечения из раны с целью предупреждения самопроизвольного обескровливания и смерти животного. Всем животным позволили вылечиться. Каждое из десяти животных подвергли эйтаназии на 14 и 28 день после операции. Окончательную дату вскрытия трупа для остальных животных определили после того, как оценили животных на 28 день. У животных, собранных на 28 день, было трудно определить путем простого исследования присутствует или нет испытываемый материал, поэтому часть оставшихся животных брали на исследование на 42-й день, а другую часть - на 56-й день. Во время вскрытия трупа область поражения селезенки и полость брюшины исследовали макроскопически. Было отмечено и оценено присутствие фрагментированной желатиновой композиции в полости брюшины на некотором расстоянии от места ее размещения, а также ее присутствие или отсутствие в области поражения селезенки. Отмечали и оценивали также присутствие или отсутствие послеоперационных спаек в области поражения селезенки. Селезенку осторожно рассекли и обработали для гистологической оценки биосовместимости и биодеструкции.
Нанесение фрагментированной желатиновой композиции на образованные хирургическим путем раны на селезенке позволило получить хорошее средство тампонирования для прекращения кровотечения. После нанесения фрагментированной желатиновой композиции во время хирургической операции кролики оставались живыми в течение 14, 28, 42 и 56 дней после операции. Один кролик умер от не связанной с этим пневмонии на 5-й день после операции и его селезенку не брали для гистопатологического исследования.
При вскрытии трупа область поражения селезенки, а также брюшной полости были исследованы полностью. Оценили присутствие фрагментированной желатиновой композиции в брюшной полости на некотором расстоянии от области ее размещения, а также присутствие или отсутствие фрагментированной желатиновой композиции на поражении селезенки. Было отмечено и оценено присутствие или отсутствие спаек на участке поражения селезенки. Селезенку осторожно рассекли и обработали для гистологического анализа.
Во время всех временных точках была полностью видима область поражения селезенки у всех животных. Макроскопически, фрагментированная желатиновая композиция отсутствовала в двух из десяти животных, взятых на 14-й день. При всех других временных точках было невозможно определить макроскопически фрагментированную желатиновую композицию. Отсутствие гидрогелевого материала, измеренное макроскопически на этой модели кролика, определяет деструкцию гидрогеля согласно термину, используемому здесь и в формуле изобретения.
В трех из десяти животных, умерщвленных на 14-й день после хирургической операции, обнаружили небольшое количество фрагментированной желатиновой композиции, свободно плавающей в брюшной полости. По всей вероятности это представляет избыточный материал, который мигрировал из области его размещения на участке поражения селезенки. Ни в коем случае, когда этот материал обнаруживали на некотором расстоянии от области поражения селезенки, это не было каким-либо доказательством реакции ткани от внутренностей или сальника. У животных, взятых в любое другое время, материал не был обнаружен на некотором расстоянии от области поражения селезенки.
На участке поражения печени у какого-либо животного не были обнаружены послеоперационные спайки, связанные с применением фрагментированного желатинового материала. Как это ожидали, у всех животных был сальник, прикрепленный к области поражения селезенки. Другие спайки, затрагивающие селезенку, были редкими, а когда их обнаруживали, то они были случайными и обычно связанными с разрезанием стенки тела.
У двух из десяти животных, взятых из 14-дневного временного периода, фрагментированная желатиновая композиция отсутствовала макроскопически и микроскопически. На 28-й день после имплантирования фрагментированная желатиновая композиция не была видимой при грубом наблюдении, а микроскопически она полностью отсутствовала у пяти из десяти кроликов, подверженных исследованию, у остальных животных она присутствовала в минимальном количестве и это указывало на то, что фрагментированная желатиновая биодеструктировалась по существу к 28 дню. Фрагментированная желатиновая композиция полностью отсутствовала у всех пяти животных, исследованных на 42-й день после ее имплантирования, и ее обнаружили в минимальном количестве только у одного из четырех кроликов, исследованных на 56 день после ее ввода. Заживление раны в селезенке протекало нормально на 42-й день, а более быстро - на 56 день.
Хотя настоящее изобретение было описано подробно путем иллюстрации и примера с целью достижения ясности его понимания, однако очевидно, что в объеме приложенной формулы изобретения возможны определенные изменения и модификации.
Claims (44)
1. Измельченная полимерная композиция, содержащая биосовместимый сшитый гидрогель, имеющий размер частиц, когда он полностью гидратирован, 0,05 - 5 мм; равновесное набухание 400 - 1300% и время деструкции в живом теле (in vivo) во влажной окружающей среде ткани от 1 дня до 1 года.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит сухой порошок, имеющий размер частиц 0,01 - 1,5 мм, а содержание влаги ниже 20% по массе.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит частично гидратированный гидрогель, имеющий степень гидратации 50 - 95% гидратации при равновесном набухании.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит полностью гидротированный гидрогель, имеющий степень гидратации свыше 95%.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что гидрогель измельчают после сшивания.
6. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что гидрогель измельчают до сшивания.
7. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно пластификатор, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сорбита и глицерина.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что пластификатор присутствует в количестве 0,1 - 30% по массе композиции полимерного компонента.
9. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно активный агент.
10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что активный агент является кровоостанавливающим средством.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что активный агент является тромбином.
12. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что молекулярно сшитый гель содержит сшитый протеиновый гидрогель.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что протеин выбран из группы, состоящей из желатина, растворимого коллагена, альбумина, гемоглобина, фиброгера, фибрина, казеина, фибронектина, эластина, кератина, ламинина и их производных и комбинаций.
14. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что молекулярно-сшитый гель содержит сшитый полисахарид.
15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что полисахарид выбран из группы, состоящей из гликозаминогликанов, производных крахмала, целлюлозы, производных гемицеллюлозы, ксилана, агарозы, альгината и хитозана и их производных и комбинаций.
16. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что молекулярно-сшитый гель содержит сшитый небиополимер.
17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что полимер выбран из группы, состоящей из полиакрилатов, полиметакрилатов, полиакриламидов, поливиниловых смол, полилактид-гликолидов, поликапролактонов, полиоксиэтиленов и их производных и комбинаций.
18. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что способный к ресорбции молекулярно-сшитый гидрогель содержит, по меньшей мере, два компонента, выбранных из группы, состоящей из сшитых протеинов, сшитых полисахаридов и сшитых небиополимеров.
19. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что молекулярно-сшитый гидрогель содержит полимер и сшивающий агент, причем полимер и сшивающий агент реагируют в условиях, которые обеспечивают сшивание молекул полимера.
20. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что молекулярно-сшитый гидрогель получают путем облучения полимера в условиях, которые обеспечивают сшивание молекул полимера.
21. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что молекулярно-сшитый гидрогель получен путем реакции мононенасыщенных и полиненасыщенных мономеров в условиях, которые обеспечивают сшивание молекул полимера.
22. Способ получения полимерной композиции, отличающийся тем, что он заключается в изготовлении биосовместимого, способного к ресорбции полимера; соединении полимера с водным буферным раствором для образования геля, сшивании геля и измельчении сшитого геля до получения композиции по п.1.
23. Способ получения полимерной композиции, отличающийся тем, что он заключается в изготовлении биосовместимого, способного к ресорбции полимера, измельчении полимера, сшивании измельченного полимера и соединении сшитого измельченного полимера с водным буферным раствором до получения композиции по п.1.
24. Способ по п.22 или 23, отличающийся тем, что стадия сшивания состоит из подвергания полимера облучению.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что он дополнительно включает в себя соединение сшитой композиции с некоторым количеством стабилизатора, эффективного для ингибирования модификации полимера, когда ее подвергают облучению для стерилизации.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что стабилизатор является аскорбиновой кислотой, аскорбатом натрия, другими солями аскорбиновой кислоты или антиоксидантом.
27. Способ уплотнения пути ткани, отличающийся тем, что он заключается в, по меньшей мере, частичном заполнении пути ткани композицией согласно п. 1.
28. Способ сдерживания кровотечения на участке мишени в теле пациента, отличающийся тем, что он заключается в подаче композиции по п.1 на участок мишени в количестве, достаточном, чтобы остановить кровотечение.
29. Способ подачи биоактивного вещества на участок мишени в теле пациента, отличающийся тем, что он заключается в подаче композиции по п.1 в комбинации с биоактивным веществом на участок мишени.
30. Способ подачи на участок мишени ткани набухаемой композиции, отличающийся тем, что он заключается в приготовлении композиции по п.1, при этом композицию гидратируют меньше ее равновесного набухания и наносят композицию на участок мишени, где она набухает до значения равновесного набухания.
31. Комплект, содержащий композицию, включающую в себя стерильный биосовместимый, способный к ресорбции молекулярный сшитый гель по п.1, написанные инструкции для нанесения геля на участок мишени на ткани и контейнер, содержащий композицию и написанную инструкцию.
32. Комплект по п.31, отличающийся тем, что гель дегидратирован.
33. Комплект по п.31, отличающийся тем, что гель гидратирован.
34. Способ нанесения полимерной композиции на участок мишени в теле пациента, отличающийся тем, что он заключается в приготовлении биосовместимого молекулярно сшитого гидрогеля по п.1 и выдавливании геля через отверстие на участке мишени.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что стадия заключается в ручной раздаче гидрогеля через шприц, имеющий размер отверстия 0,01 - 5,0 мм.
36. Способ по п.34, отличающийся тем, что гидрогель измельчают до стадии выдавливания.
37. Способ по п.34, отличающийся тем, что участок мишени в ткани выбирают из группы, состоящей из мышц, кожи, эпиталиальной ткани, соединительной или опорной ткани, нервной ткани, глазной ткани и другой ткани чувствительных органов, сосудистых и сердечных тканей, желудочно-кишечных органов и тканей, плевры и других легочных тканей, тканей почек, желез внутренних секреций, мужских и женских половых органов, жировой ткани, печени, поджелудочных желез, лимфы, хрящей, костной ткани, ротовой ткани и студенистой соединительной ткани, селезенки и других брюшных органов.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что участком мишени является область полости внутри выбранной ткани.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что область полости выбрана из группы, состоящей из каналов, путей в тканях, межпозвоночных промежутков и полостей тела.
40. Способ по п.38, отличающийся тем, что он включает в себя также фиксирование барьерного слоя на полости после выдавливания геля.
41. Способ по п.34, отличающийся тем, что стадия выдавливания заставляет гидрогель разрушаться на подгруппы, имеющие размер 0,05 - 3,0 мм.
42. Аппликатор, содержащий молекулярно-сшитый гидрогель, отличающийся тем, что он содержит корпус аппликатора, имеющий внутренний объем приемника и отверстие для выдавливания, а также некоторое количество молекулярно-сшитого гидрогеля по п.1 во внутреннем приемнике.
43. Аппликатор по п.42, отличающийся тем, что корпус аппликатора является шприцем, имеющим размер отверстия 0,01 - 5,0 мм.
44. Стерильная упаковка, отличающаяся тем, что она содержит контейнер, имеющий уплотненную внутреннюю полость, и аппликатор по п.42 или 43, при этом аппликатор содержится внутри контейнера в стерильных условиях.
Приоритеты по пунктам:
31.07.1997 по пп.1-21; 23-33, 35-41; 43-44;
27.08.1996 по пп.22, 34 и 42.
31.07.1997 по пп.1-21; 23-33, 35-41; 43-44;
27.08.1996 по пп.22, 34 и 42.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70485296A | 1996-08-27 | 1996-08-27 | |
US08/704,852 | 1996-08-27 | ||
US08/903,674 US6063061A (en) | 1996-08-27 | 1997-07-31 | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US08/903,674 | 1997-07-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99106523A RU99106523A (ru) | 2001-01-10 |
RU2207882C2 true RU2207882C2 (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=27107390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99106523/14A RU2207882C2 (ru) | 1996-08-27 | 1997-08-14 | Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6063061A (ru) |
EP (1) | EP0927053B1 (ru) |
JP (3) | JP4418535B2 (ru) |
AU (1) | AU719534B2 (ru) |
BR (1) | BR9711241B8 (ru) |
CA (1) | CA2264647C (ru) |
DE (1) | DE69720479T2 (ru) |
IL (1) | IL128496A (ru) |
RU (1) | RU2207882C2 (ru) |
WO (1) | WO1998008550A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480246C2 (ru) * | 2007-12-18 | 2013-04-27 | Этикон, Инк. | Хирургические барьеры с ингибирующими образование спаек свойствами |
RU2606990C2 (ru) * | 2014-12-26 | 2017-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Проект Экопак" | Биоразлагаемое вещество на основе возобновляемого сырья |
RU2628809C1 (ru) * | 2016-06-30 | 2017-08-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ Минздрава России) | Гемостатическая губка и способ ее получения |
RU2753514C1 (ru) * | 2017-12-29 | 2021-08-17 | Матекс Лаб С.П.А. | Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации |
Families Citing this family (232)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6071300A (en) * | 1995-09-15 | 2000-06-06 | Sub-Q Inc. | Apparatus and method for percutaneous sealing of blood vessel punctures |
US6183497B1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-02-06 | Sub-Q, Inc. | Absorbable sponge with contrasting agent |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8603511B2 (en) * | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7435425B2 (en) * | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US7871637B2 (en) * | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US6063061A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US6706690B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-03-16 | Baxter Healthcare Corporation | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
US7320962B2 (en) | 1996-08-27 | 2008-01-22 | Baxter International Inc. | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
AT407117B (de) * | 1997-09-19 | 2000-12-27 | Immuno Ag | Fibrinschwamm |
US20010045575A1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-29 | Mark Ashby | Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
US6315753B1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-13 | Sub-Q, Inc. | System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge |
AU5247799A (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-28 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Percutaneous tissue track closure assembly and method |
US7790192B2 (en) * | 1998-08-14 | 2010-09-07 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US6605294B2 (en) * | 1998-08-14 | 2003-08-12 | Incept Llc | Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels |
US7347850B2 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-25 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
US6152943A (en) * | 1998-08-14 | 2000-11-28 | Incept Llc | Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels |
GB9826658D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Univ London | Tissue repair |
US20080114092A1 (en) * | 1998-12-04 | 2008-05-15 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
US6679870B1 (en) * | 1999-07-23 | 2004-01-20 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
US6685694B2 (en) * | 1999-07-23 | 2004-02-03 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
US6371984B1 (en) * | 1999-09-13 | 2002-04-16 | Keraplast Technologies, Ltd. | Implantable prosthetic or tissue expanding device |
US6783546B2 (en) | 1999-09-13 | 2004-08-31 | Keraplast Technologies, Ltd. | Implantable prosthetic or tissue expanding device |
US6984219B2 (en) * | 1999-09-23 | 2006-01-10 | Mark Ashby | Depth and puncture control for blood vessel hemostasis system |
EP1253857B1 (en) * | 2000-02-03 | 2009-01-21 | Tissuemed Limited | Device for the closure of a surgical puncture |
GB0011169D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to medicinal compositions |
AU2001295765B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-02-23 | Tissuemed Limited | Self-adhesive hydratable matrix for topical therapeutic use |
US9080146B2 (en) | 2001-01-11 | 2015-07-14 | Celonova Biosciences, Inc. | Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface |
US8187625B2 (en) | 2001-03-12 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent |
FI20010540A0 (fi) * | 2001-03-16 | 2001-03-16 | Yli Urpo Antti | Komposiitti pehmyt- ja kovakudosvammojen korjaamiseksi ja mainitun komposiitin käyttö |
US20020193812A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-12-19 | Concentric Medical | Hydrogel vaso-occlusive device |
US7008440B2 (en) * | 2001-11-08 | 2006-03-07 | Sub-Q, Inc. | System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture site by fluid pressure |
US6592608B2 (en) * | 2001-12-07 | 2003-07-15 | Biopsy Sciences, Llc | Bioabsorbable sealant |
US7001988B2 (en) | 2001-09-25 | 2006-02-21 | Keraplast Technologies, Ltd. | Methods for controlling peptide solubility, chemically modified peptides, and stable solvent systems for producing same |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
ES2426420T3 (es) | 2002-01-28 | 2013-10-23 | Keraplast Technologies Ltd. | Péptidos de queratina bioactivos |
US6914126B2 (en) | 2002-04-10 | 2005-07-05 | Keraplast Technologies, Ltd. | Methods for producing, films comprising, and methods for using heterogenous crosslinked protein networks |
US6989437B2 (en) | 2002-04-10 | 2006-01-24 | Keraplast Technologies, Ltd. | Methods for producing, films comprising, and methods for using heterogeneous crosslinked protein networks |
US7001987B2 (en) | 2002-04-22 | 2006-02-21 | Keraplast Technologies, Ltd. | Hydrogel with controllable mechanical, chemical, and biological properties and method for making same |
US20080226723A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-09-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Therapeutic Use in Erectile Dysfunction and Methods of Preparing and Using the Same |
US7135027B2 (en) * | 2002-10-04 | 2006-11-14 | Baxter International, Inc. | Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions |
EP1573295A2 (en) * | 2002-12-11 | 2005-09-14 | Ferrosan A/S | Gelatine-based materials as swabs |
KR20050107401A (ko) * | 2003-01-24 | 2005-11-11 | 마글레 홀딩 아베 | 점막투과 전달용 조성물 재료 |
SE0302947D0 (sv) | 2003-01-24 | 2003-11-07 | Magle Ab | A composition material for transmucosal delivery |
AU2004226578A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
US7331979B2 (en) * | 2003-06-04 | 2008-02-19 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US9289195B2 (en) | 2003-06-04 | 2016-03-22 | Access Closure, Inc. | Auto-retraction apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
EP1640026A4 (en) * | 2003-06-30 | 2011-12-07 | Denki Kagaku Kogyo Kk | MATERIAL INHIBITING ADHESION IN AN INTERVENTION ON VERTEBRATES / RACHIS |
US20050033157A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Klein Dean A. | Multi-modality marking material and method |
US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
US8440225B2 (en) * | 2003-08-07 | 2013-05-14 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
US20060019868A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-01-26 | Pendharkar Sanyog M | Hemostatic compositions and devices |
US20050036955A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Degould Michael D. | Bioresorbable tooth extraction socket dressing |
EP1691852A2 (en) * | 2003-11-10 | 2006-08-23 | Angiotech International AG | Medical implants and fibrosis-inducing agents |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
US7875043B1 (en) | 2003-12-09 | 2011-01-25 | Sub-Q, Inc. | Cinching loop |
ATE475434T1 (de) * | 2004-01-30 | 2010-08-15 | Ferrosan As | Hämostatische sprays und zusammensetzungen |
US7109163B2 (en) * | 2004-01-30 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Hemostatic compositions and devices |
WO2005081870A2 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Isto Technologies, Inc. | Intervertebral disc repair, methods and devices therefor |
US20060275273A1 (en) * | 2004-02-20 | 2006-12-07 | Seyedin Mitchell S | Intervertebral Disc Repair, Methods and Devices Therefor |
US20050187429A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Poppas Dix P. | Vaginal rejuvenation |
US20050226936A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
US8119160B2 (en) * | 2004-06-29 | 2012-02-21 | Ethicon, Inc. | Hemostatic compositions and devices |
WO2006005340A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Ferrosan A/S | Haemostatic composition comprising hyaluronic acid |
CA2575943A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
WO2007001339A2 (en) | 2004-08-17 | 2007-01-04 | Wake Forest University Health Sciences | Ambient stored blood plasma expanders |
US8348971B2 (en) | 2004-08-27 | 2013-01-08 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for facilitating hemostasis within a vascular puncture |
DE102004047115B9 (de) * | 2004-09-27 | 2007-10-31 | Universität Hamburg | Verfahren zur Herstellung einer Wundauflage |
US7235592B2 (en) | 2004-10-12 | 2007-06-26 | Zimmer Gmbh | PVA hydrogel |
US9114162B2 (en) * | 2004-10-25 | 2015-08-25 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same |
US9107850B2 (en) * | 2004-10-25 | 2015-08-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
DE602005027229D1 (de) | 2004-10-25 | 2011-05-12 | Celonova Biosciences Germany Gmbh | Beladbare polyphosphazenhaltige teilchen für therapeutische und/oder diagnostische anwendungen sowie herstellungs- und verwendungsverfahren dafür |
US20210299056A9 (en) | 2004-10-25 | 2021-09-30 | Varian Medical Systems, Inc. | Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods |
US8262693B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-09-11 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US8663225B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-03-04 | Medtronic, Inc. | Hydrogel bone void filler |
US7530578B2 (en) * | 2004-11-17 | 2009-05-12 | Continental Commercial Products, Llc | Step-on receptacle with tip prevention |
EP1858984A1 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-28 | Zimmer Technology, Inc. | Blend hydrogels and methods of making |
US7857856B2 (en) * | 2005-03-15 | 2010-12-28 | Warsaw Ortho Pedic, Inc. | Composite spinal nucleus implant with water absorption and swelling capabilities |
US20060222596A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Trivascular, Inc. | Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer |
US8257438B2 (en) * | 2005-04-12 | 2012-09-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and devices for preserving motion in an articulating prosthetic disc |
US8414907B2 (en) | 2005-04-28 | 2013-04-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Coatings on medical implants to guide soft tissue healing |
US9119901B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-09-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants |
CN101500606B (zh) | 2005-06-24 | 2013-12-04 | 杜克大学 | 基于热反应生物聚合物的直接药物送递系统 |
SI1940439T1 (sl) | 2005-08-11 | 2011-02-28 | Univ Saskatchewan | Zmanjĺ anje nastanka postoperativne adhezije z intraperotonealnim glutaminom |
US20070074980A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-04-05 | Bankoski Brian R | Implant rehydration packages and methods of use |
US8920827B2 (en) | 2005-10-21 | 2014-12-30 | Wake Forest University Health Sciences | Keratin bioceramic compositions |
BRPI0618022A2 (pt) * | 2005-10-28 | 2011-08-16 | Baxter Int | aplicador e método de uso do mesmo |
US9101742B2 (en) * | 2005-10-28 | 2015-08-11 | Baxter International Inc. | Gastrointestinal applicator and method of using same |
US20070110788A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Hissong James B | Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device |
JP2009518135A (ja) | 2005-12-07 | 2009-05-07 | ズィマー・インコーポレーテッド | 照射を使用してハイドロゲルを結合させるまたは改質する方法 |
US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
JP2009525946A (ja) | 2005-12-20 | 2009-07-16 | デューク・ユニヴァーシティ | 増強された薬理学的性質を有する活性物質を送達するための方法および組成物 |
US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
JP2007177244A (ja) | 2005-12-22 | 2007-07-12 | Zimmer Inc | ペルフルオロシクロブタン架橋ハイドロゲル |
JP2007177074A (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Tohoku Univ | 組成物およびその製造方法 |
KR20080102152A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-24 | 티슈메드 리미티드 | 조직-접착 물질 |
EP1991253B1 (en) | 2006-02-10 | 2013-07-31 | Wake Forest University Health Sciences | Nerve regeneration employing keratin biomaterials |
US8273702B2 (en) | 2006-02-17 | 2012-09-25 | Wake Forest University Health Sciences | Wound healing compositions containing keratin biomaterials |
US9149566B2 (en) | 2006-02-17 | 2015-10-06 | Wake Forest University Health Sciences | Coatings and biomedical implants formed from keratin biomaterials |
US20090018575A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-01-15 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
US8110242B2 (en) | 2006-03-24 | 2012-02-07 | Zimmer, Inc. | Methods of preparing hydrogel coatings |
US8795709B2 (en) * | 2006-03-29 | 2014-08-05 | Incept Llc | Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications |
AU2007243483B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-07-26 | Incept, Llc | Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof |
US7976873B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-07-12 | Medtronic Xomed, Inc. | Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions |
US7959943B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
US20070264296A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Myntti Matthew F | Biofilm extracellular polysachharide solvating system |
US7993675B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
US7872068B2 (en) * | 2006-05-30 | 2011-01-18 | Incept Llc | Materials formable in situ within a medical device |
EP2021045B1 (en) * | 2006-05-31 | 2016-03-16 | Baxter International Inc. | Collagen for use in prevention of peridural fibrosis formation after spinal surgery |
US8167847B2 (en) | 2006-06-22 | 2012-05-01 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap and antiseptic cap equipped plunger and syringe barrel assembly |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
US7671014B2 (en) | 2006-08-14 | 2010-03-02 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable carrier matrix and methods for delivering to a patient |
US9782258B2 (en) * | 2006-09-08 | 2017-10-10 | The Regents Of The University Of California | Intramyocardial patterning for global cardiac resizing and reshaping |
US20090012413A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-01-08 | Sabbah Hani N | Cardiac patterning for improving diastolic function |
US8617204B2 (en) | 2006-09-13 | 2013-12-31 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
EP2111239B1 (en) | 2006-12-15 | 2013-03-06 | Lifebond Ltd. | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants |
US8088095B2 (en) * | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
CA2578647A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-15 | University Of Saskatchewan | Reducing post-operative adhesion formation with intraperitoneal glutamine |
US8932560B2 (en) | 2007-09-04 | 2015-01-13 | University of Maryland, College Parke | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
AU2008239681B2 (en) * | 2007-04-11 | 2013-10-03 | Henry Ford Health System | Cardiac repair, resizing and reshaping using the venous system of the heart |
DE102007038125A1 (de) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Aesculap Ag | Kombination zum Verkleben von biologischen Geweben |
US7731988B2 (en) | 2007-08-03 | 2010-06-08 | Zimmer, Inc. | Multi-polymer hydrogels |
GB0715514D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Tissuemed Ltd | Coated medical devices |
US8062739B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-11-22 | Zimmer, Inc. | Hydrogels with gradient |
US7993367B2 (en) * | 2007-09-28 | 2011-08-09 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US20090110738A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Cosmetic and Reconstructive Tissue Augmentation Applications and Methods of Preparing and Using the Same |
US20090111763A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for bone augmentation and methods of preparing and using the same |
US20090110731A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Microparticles for Therapeutic Use in Alopecia and Methods of Preparing and Using the Same |
CL2008003219A1 (es) | 2007-10-30 | 2009-10-09 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional, multicapas y no porosa, que dirige el crecimiento celular dentro de los intersticios de la biomatriz de colageno, para tratar un defecto de una membrana visceral o parietal; y biomatriz utilizada. |
WO2009059217A2 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Incept, Llc | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US7947784B2 (en) | 2007-11-16 | 2011-05-24 | Zimmer, Inc. | Reactive compounding of hydrogels |
US8034362B2 (en) | 2008-01-04 | 2011-10-11 | Zimmer, Inc. | Chemical composition of hydrogels for use as articulating surfaces |
CN104888264B (zh) * | 2008-01-14 | 2018-01-09 | 北京环球利康科技有限公司 | 生物相容性止血、防粘连、促愈合、外科封闭的变性淀粉材料 |
WO2009109194A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Ferrosan A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
WO2009123903A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Zymogenetics, Inc. | Hemostatic microspheres |
US9364206B2 (en) | 2008-04-04 | 2016-06-14 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US8029533B2 (en) * | 2008-04-04 | 2011-10-04 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US8801665B2 (en) * | 2008-04-10 | 2014-08-12 | Henry Ford Health System | Apparatus and method for controlled depth of injection into myocardial tissue |
US20090259210A1 (en) * | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Sabbah Hani N | Method, apparatus and kits for forming structural members within the cardiac venous system |
ES2759373T3 (es) | 2008-06-12 | 2020-05-08 | Medtronic Xomed Inc | Producto para el tratamiento de heridas crónicas con un sistema extracelular de solvatación de sustancias poliméricas |
EP2543394A1 (en) * | 2008-06-18 | 2013-01-09 | Lifebond Ltd | A method for enzymatic cross-linking of a protein |
CN102124058B (zh) | 2008-06-18 | 2014-05-28 | 生命连结有限公司 | 改进的交联组合物 |
EP2303344A2 (en) * | 2008-06-18 | 2011-04-06 | Lifebond Ltd | Methods and devices for use with sealants |
EP2307038A4 (en) | 2008-06-27 | 2013-03-27 | Univ Duke | THERAPEUTIC AGENTS COMPRISING ELASTINE-LIKE PEPTIDES |
EP2430982B1 (en) | 2008-08-26 | 2020-06-24 | St. Jude Medical, Inc. | System for sealing percutaneous punctures |
WO2010027471A2 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | The General Hospital Corporation | Hydrogels for vocal cord and soft tissue augmentation and repair |
WO2010042427A2 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial composition and methods of making and using same |
US8394122B2 (en) | 2008-11-12 | 2013-03-12 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
WO2010093882A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Wake Forest University Health Sciences | Keratin biomaterials for cell culture and methods of use |
US9463004B2 (en) | 2009-05-04 | 2016-10-11 | Incept, Llc. | Biomaterials for track and puncture closure |
US9039783B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
US9162006B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-10-20 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
JP2011025013A (ja) * | 2009-06-25 | 2011-02-10 | Doshisha | 癒着防止材及びその製造方法 |
BR112012003327A2 (pt) | 2009-08-14 | 2017-06-06 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | peptídeos intestinais vasoativos modificados |
US9649331B2 (en) * | 2009-08-27 | 2017-05-16 | Ara Medical Llc | Sprayable polymers as adhesion barriers |
US8795727B2 (en) | 2009-11-09 | 2014-08-05 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
EP2498763A4 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-07 | Spotlight Technology Partners Llc | HYDROGELS BASED ON POLYSACCHARIDE |
EP2498820B1 (en) | 2009-11-13 | 2019-01-09 | University of Maryland, College Park | Advanced functional biocompatible foam used as a hemostatic agent for compressible and non-compressible acute wounds |
CA3042067C (en) | 2009-12-15 | 2022-10-18 | Incept, Llc | Implants and biodegradable fiducial markers |
CA2784432C (en) | 2009-12-16 | 2019-01-15 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
AU2010334412B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-02-04 | Lifebond Ltd | Modification of enzymatic crosslinkers for controlling properties of crosslinked matrices |
WO2011109730A2 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | The General Hospital Corporation | Methods and systems of matching voice deficits with a tunable mucosal implant to restore and enhance individualized human sound and voice production |
EP2542564B1 (en) | 2010-03-05 | 2018-05-09 | Wake Forest University Health Sciences | Controlled delivery system |
US8545893B2 (en) | 2010-03-08 | 2013-10-01 | Wake Forest University Health Sciences | Keratin biomaterials for treatment of ischemia |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
GB201008404D0 (en) * | 2010-05-20 | 2010-07-07 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Hemostatic compositions |
EP2575770B1 (en) * | 2010-06-01 | 2017-03-22 | Baxter International Inc | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
KR101814841B1 (ko) | 2010-06-01 | 2018-01-03 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
BR112012030457B1 (pt) | 2010-06-01 | 2021-03-09 | Baxter International Inc. | processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, método para prover uma composição hemostática pronta para uso, e, kit para administrar uma composição hemostática |
AU2011287215B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-09-10 | Lifebond Ltd. | Dry composition wound dressings and adhesives |
JP5721379B2 (ja) * | 2010-09-21 | 2015-05-20 | 学校法人同志社 | 親水性高分子を含む自動縫合器用縫合補強材 |
AU2011329839B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-12-08 | Wake Forest University Health Sciences | Keratin compositions for treatment of bone deficiency or injury |
US10182800B2 (en) | 2011-01-19 | 2019-01-22 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US9820728B2 (en) | 2011-01-19 | 2017-11-21 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
KR101272484B1 (ko) * | 2011-01-19 | 2013-06-10 | 세원셀론텍(주) | 방사선 가교화된 콜라겐 겔 및 그 제조방법과 사용방법 |
EP2484387A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
US9447169B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-09-20 | Orthovita, Inc. | Flowable collagen-based hemostat and methods of use |
EP3460064B8 (en) | 2011-04-03 | 2024-03-20 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna) |
BR112013028673B1 (pt) | 2011-05-10 | 2020-06-16 | Next Science IP Holdings Pty Ltd | Sólido antimicrobiano e métodos de fazer e usar o mesmo |
US9386968B2 (en) | 2011-05-11 | 2016-07-12 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
WO2012170524A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
US9149511B2 (en) | 2011-06-30 | 2015-10-06 | Ethicon, Inc. | Procoagulant peptides and their derivatives and uses therefor |
JP5779249B2 (ja) * | 2011-08-02 | 2015-09-16 | 大日精化工業株式会社 | 癒着防止用医用材料及びその製造方法 |
US20130096082A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic compositions |
EP2766060B1 (en) | 2011-10-11 | 2022-11-23 | Baxter International Inc. | Hemostatic composition |
EP4137164A1 (en) | 2011-10-11 | 2023-02-22 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
CA2851321C (en) | 2011-10-11 | 2020-07-07 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
AU2012330450B2 (en) * | 2011-10-27 | 2017-04-27 | Baxter Healthcare Sa | Hemostatic compositions |
US20130129710A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-23 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic compositions |
EP2787973B1 (en) | 2011-12-05 | 2019-10-09 | Incept, LLC | Medical organogel processes and compositions |
US8999376B2 (en) | 2012-02-03 | 2015-04-07 | Xcede Technologies, Inc. | Tissue patch |
EP2822474B1 (en) | 2012-03-06 | 2018-05-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
US8721680B2 (en) | 2012-03-23 | 2014-05-13 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US9757105B2 (en) | 2012-03-23 | 2017-09-12 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
KR20130134447A (ko) * | 2012-05-31 | 2013-12-10 | 리젠프라임 주식회사 | 신규한 나노섬유막 및 이의 제조방법 |
EP2825216B1 (en) | 2012-06-12 | 2015-08-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
CA2914610C (en) | 2013-03-13 | 2022-08-02 | University Of Maryland | Advanced functional biocompatible polymer putty used as a hemostatic agent for treating damaged tissue and cells |
US9724078B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
EP3139949B1 (en) | 2014-05-08 | 2020-07-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising a vip-elp fusion protein for use in treating cystic fibrosis |
WO2016011387A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | The Regents Of The University Of California | Controllable self-annealing microgel particles for biomedical applications |
JP6726852B2 (ja) | 2014-10-13 | 2020-07-22 | フェッローサン メディカル ディバイス エー/エス | 止血および創傷治癒に使用するための乾燥組成物 |
CN107206165B (zh) | 2014-12-24 | 2020-10-23 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于保持并混合第一和第二物质的注射器 |
CN107427556B (zh) | 2015-02-09 | 2022-02-25 | 费斯生物制药公司 | 用于治疗肌肉疾病和病症的方法和组合物 |
CN104892864B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-09-22 | 西北师范大学 | 一种角蛋白‑海藻酸钠复合微孔凝胶的制备及作为药物载体的应用 |
CN104861179B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-09-12 | 西北师范大学 | 一种羽毛角蛋白‑海藻酸钠复合高分子双敏感水凝胶的制备及作为药物载体的应用 |
JP6747651B2 (ja) | 2015-07-03 | 2020-08-26 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 保管状態で真空を保持するための、及び2種の成分を混合するためのシリンジ |
US9540548B1 (en) | 2015-08-07 | 2017-01-10 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
US10751444B2 (en) | 2015-08-07 | 2020-08-25 | Victor Matthew Phillips | Flowable hemostatic gel composition and its methods of use |
US9833538B2 (en) | 2015-08-07 | 2017-12-05 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
US10660945B2 (en) | 2015-08-07 | 2020-05-26 | Victor Matthew Phillips | Flowable hemostatic gel composition and its methods of use |
AU2016307447A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-02-22 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
JP6877409B2 (ja) | 2015-09-01 | 2021-05-26 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 止血材 |
US11931480B2 (en) | 2016-02-16 | 2024-03-19 | The Regents Of The University Of California | Microporous annealed particle gels and methods of use |
WO2017149584A1 (ja) * | 2016-02-29 | 2017-09-08 | 川澄化学工業株式会社 | 癒着防止材 |
AU2017394923B2 (en) | 2016-12-29 | 2022-07-14 | Tempo Therapeutics, Inc. | Methods and systems for treating a site of a medical implant |
US11679177B2 (en) | 2017-08-08 | 2023-06-20 | Baxter International Inc. | Polymeric compositions, delivery devices, and methods |
KR102662531B1 (ko) | 2017-11-03 | 2024-05-03 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 중합체 조성물, 전달 장치 및 방법 |
AU2018396037A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Spray-dried thrombin and methods of using and making spray-dried thrombin |
CN108314790A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-07-24 | 东华大学 | 一种用于组织粘合剂的光交联巯基壳聚糖-聚乙二醇甲基丙烯酸酯水凝胶及其制备方法 |
CN108498871A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-09-07 | 中南大学湘雅二医院 | 一种自体生物蛋白水凝胶的制备及其在眼科的应用 |
CN108853598A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-11-23 | 中南大学湘雅二医院 | 一种自体生物蛋白水凝胶的制备及其在视网膜手术中的应用 |
KR20210008479A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-22 | 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 | 지혈 조성물을 제조하는 방법 |
US11998654B2 (en) | 2018-07-12 | 2024-06-04 | Bard Shannon Limited | Securing implants and medical devices |
JP7043369B2 (ja) * | 2018-08-24 | 2022-03-29 | 日立Geニュークリア・エナジー株式会社 | 耐放射線性ハイドロゲル材およびその製造方法 |
JP7042730B2 (ja) | 2018-10-31 | 2022-03-28 | 株式会社ハイレックスコーポレーション | 生体内非分解性癒着阻止材 |
CN109529098A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-03-29 | 广州润虹医药科技股份有限公司 | 一种外科医用粘合剂 |
US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
KR102441137B1 (ko) * | 2022-02-07 | 2022-09-06 | 김환철 | 분해속도 조절이 가능한 에테르기를 포함하는 생체적합성 고분자 하이드로겔 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4013078A (en) * | 1974-11-25 | 1977-03-22 | Feild James Rodney | Intervertebral protector means |
DE3036033A1 (de) * | 1980-09-24 | 1982-05-06 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung |
DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
JPS60222045A (ja) * | 1984-04-20 | 1985-11-06 | 日立化成工業株式会社 | 血管塞栓剤 |
SE456346B (sv) * | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
GB8422950D0 (en) * | 1984-09-11 | 1984-10-17 | Warne K J | Hydrogel |
JPS61122222A (ja) * | 1984-11-19 | 1986-06-10 | Koken:Kk | コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤 |
US4600533A (en) * | 1984-12-24 | 1986-07-15 | Collagen Corporation | Collagen membranes for medical use |
US5007916A (en) * | 1985-08-22 | 1991-04-16 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Method and material for prevention of surgical adhesions |
US4803075A (en) * | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
US5080893A (en) * | 1988-05-31 | 1992-01-14 | University Of Florida | Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US5350573A (en) * | 1988-05-31 | 1994-09-27 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and composition for preventing surgical adhesions |
US5140016A (en) * | 1988-05-31 | 1992-08-18 | University Of Florida | Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
US5126141A (en) * | 1988-11-16 | 1992-06-30 | Mediventures Incorporated | Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides |
US5135751A (en) * | 1988-11-16 | 1992-08-04 | Mediventures Incorporated | Composition for reducing postsurgical adhesions |
US4891359A (en) * | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
US5196185A (en) * | 1989-09-11 | 1993-03-23 | Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. | Collagen-based wound dressing and method for applying same |
US5061274A (en) * | 1989-12-04 | 1991-10-29 | Kensey Nash Corporation | Plug device for sealing openings and method of use |
US5219328A (en) * | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
US5134229A (en) * | 1990-01-12 | 1992-07-28 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use |
JPH0813750B2 (ja) * | 1990-03-01 | 1996-02-14 | 持田製薬株式会社 | 経口用トロンビン製剤 |
US5634943A (en) * | 1990-07-12 | 1997-06-03 | University Of Miami | Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production |
US5108421A (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-28 | Quinton Instrument Company | Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient |
US5192300A (en) * | 1990-10-01 | 1993-03-09 | Quinton Instrument Company | Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient |
US5129882A (en) * | 1990-12-27 | 1992-07-14 | Novoste Corporation | Wound clotting device and method of using same |
US5605938A (en) * | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
NL9101051A (nl) * | 1991-06-18 | 1993-01-18 | Ashridge Ag | Sluitinrichting voor een bloedvat of dergelijke. |
PT632820E (pt) * | 1992-02-28 | 2000-11-30 | Collagen Corp | Composicoes de colagenio homogeneizado de alta concentracao |
JPH07504106A (ja) * | 1992-02-28 | 1995-05-11 | コラーゲン コーポレイション | 注射可能なセラミック組成物及びそれらの製造及び使用のための方法 |
US5468505A (en) * | 1992-02-28 | 1995-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Local delivery of fibrinolysis enhancing agents |
US5204382A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-20 | Collagen Corporation | Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use |
CA2134071C (en) * | 1992-04-23 | 1999-04-27 | Sew Wah Tay | Apparatus and method for sealing vascular punctures |
US5413571A (en) * | 1992-07-16 | 1995-05-09 | Sherwood Medical Company | Device for sealing hemostatic incisions |
EP0668747B1 (en) * | 1992-11-12 | 2001-10-10 | ALLEYNE, Neville | Cardiac protection device |
JP3639593B2 (ja) * | 1993-05-31 | 2005-04-20 | 科研製薬株式会社 | 塩基性線維芽細胞増殖因子含有架橋ゼラチンゲル製剤 |
FR2715309B1 (fr) * | 1994-01-24 | 1996-08-02 | Imedex | Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé. |
US5531759A (en) * | 1994-04-29 | 1996-07-02 | Kensey Nash Corporation | System for closing a percutaneous puncture formed by a trocar to prevent tissue at the puncture from herniating |
US5599735A (en) * | 1994-08-01 | 1997-02-04 | Texas Instruments Incorporated | Method for doped shallow junction formation using direct gas-phase doping |
US5516532A (en) * | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Children's Medical Center Corporation | Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation |
US5677284A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-14 | Regen Biologics, Inc. | Charged collagen particle-based delivery matrix |
US5902832A (en) * | 1996-08-20 | 1999-05-11 | Menlo Care, Inc. | Method of synthesizing swollen hydrogel for sphincter augmentation |
US6063061A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
-
1997
- 1997-07-31 US US08/903,674 patent/US6063061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 CA CA002264647A patent/CA2264647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 AU AU42412/97A patent/AU719534B2/en not_active Expired
- 1997-08-14 WO PCT/US1997/015262 patent/WO1998008550A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-14 DE DE69720479T patent/DE69720479T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 EP EP97940692A patent/EP0927053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 IL IL12849697A patent/IL128496A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 BR BRPI9711241A patent/BR9711241B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 JP JP51197098A patent/JP4418535B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 RU RU99106523/14A patent/RU2207882C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-06 JP JP2006157904A patent/JP4842713B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-08-12 JP JP2009187571A patent/JP4843079B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ТУ 6-05-05-276-88 "Гелевин". * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480246C2 (ru) * | 2007-12-18 | 2013-04-27 | Этикон, Инк. | Хирургические барьеры с ингибирующими образование спаек свойствами |
RU2606990C2 (ru) * | 2014-12-26 | 2017-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Проект Экопак" | Биоразлагаемое вещество на основе возобновляемого сырья |
RU2628809C1 (ru) * | 2016-06-30 | 2017-08-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ Минздрава России) | Гемостатическая губка и способ ее получения |
RU2753514C1 (ru) * | 2017-12-29 | 2021-08-17 | Матекс Лаб С.П.А. | Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2009256391A (ja) | 2009-11-05 |
AU4241297A (en) | 1998-03-19 |
DE69720479D1 (de) | 2003-05-08 |
CA2264647C (en) | 2009-11-24 |
IL128496A (en) | 2004-06-20 |
JP4418535B2 (ja) | 2010-02-17 |
EP0927053B1 (en) | 2003-04-02 |
BR9711241A (pt) | 1999-08-17 |
JP4843079B2 (ja) | 2011-12-21 |
JP2006231090A (ja) | 2006-09-07 |
BR9711241B8 (pt) | 2021-06-22 |
IL128496A0 (en) | 2000-01-31 |
JP2002515086A (ja) | 2002-05-21 |
BRPI9711241B1 (pt) | 2016-12-20 |
JP4842713B2 (ja) | 2011-12-21 |
US6063061A (en) | 2000-05-16 |
CA2264647A1 (en) | 1998-03-05 |
DE69720479T2 (de) | 2004-03-04 |
EP0927053A1 (en) | 1999-07-07 |
AU719534B2 (en) | 2000-05-11 |
WO1998008550A1 (en) | 1998-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2207882C2 (ru) | Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения | |
US6066325A (en) | Fragmented polymeric compositions and methods for their use | |
US8603511B2 (en) | Fragmented polymeric compositions and methods for their use | |
US8303981B2 (en) | Fragmented polymeric compositions and methods for their use | |
JP5232347B2 (ja) | 血液活性組成物ならびにそれらの製造および使用のための方法 | |
US7320962B2 (en) | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use | |
JP2017124315A (ja) | 止血組成物 | |
WO2011057133A1 (en) | Fragmented hydrogels | |
BR112018009306B1 (pt) | Composição de fibras e/ou agregados hemostáticos à base de celulose, método de fabricação, gel, e método para formação de um gel | |
EP1530490A1 (en) | Compositions comprising epithelial cells for the treatment and prevention of tissue adhesions | |
CN106470703B (zh) | 生物粘连剂和密封剂以及其使用方法 | |
JP2011046749A (ja) | 癒着防止用の断片化重合体ヒドロゲルおよびそれらの調製 | |
WO2023215453A1 (en) | Water activated hydrogel-based medical patches, flexible substrates and methods of making and using such patches |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160815 |